AT372957B

AT372957B - Verfahren zur herstellung von neuen 5-subst.-10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohep en-5,10-iminen und von deren salzen sowie optischen isomeren

Info

Publication number: AT372957B
Application number: AT222082A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1977-09-19
Filing date: 1982-06-08
Publication date: 1983-12-12
Also published as: ATA222082A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-subst.-10,11-Dihydro -5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminen, Derivaten, optischen Isomeren und pharmazeutisch verwendbaren Salzen hievon, die als angstlösende Mittel, Antidepressiva, Antikonvulsiva, muskelentspannende Mittel und bei der Behandlung von gemischten Angst- und Depressionszuständen, geringfügigen Funktionsstörungen des Gehirns sowie extrapyramidalen Erkrankungen, wie der Parkinson'schen Krankheit, nützlich sind.

Strukturell verwandte Verbindungen sind dafür bekannt, dass sie qualitativ ähnliche Brauchbarkeit aufweisen. Beispielsweise sind in der US-PS Nr. 3, 892, 756 10, ll-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5, 10-imine und Derivate davon beschrieben, die am 5-Brückenkohlenstoffatom unsubstituiert sind, und aus der BE-PS Nr. 829075 sind 9,10-Dihydroanthracen-9,10-imine und Derivate hievon bekannt.
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ten Analoga, sowie neue Verfahren zu ihrer Synthese und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, zur Verfügung zu stellen.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die Strukturformel
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oder sind pharmazeutisch verwendbare Salze oder optische Isomeren davon, worin R (l) Wasserstoff, (2) Niederalkyl, insbesondere Cl -C5 -Alkyl, vorzugsweise
Methyl oder Äthyl, (3) Niederalkenyl, insbesondere C2 -C3 -Alkenyl, vorzugsweise
Vinyl oder Allyl,
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(7) Niedercycloalkyl, insbesondere C3-6-Cycloalkyl, vorzugsweise
Cyclopropyl oder Cyclohexyl, (8) Nieder- (cycloalkyl-alkyl), insbesondere C3-C6-Cycloalkyl-C1-C3-Alkyl, oder (9) Di- (niederalkyl)-amino-niederalkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, bedeutet,
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Vinyl oder Allyl, (4) Phenyl-niederalkyl, insbesondere Phenyl-Cl-3 -alkyl, vorzugsweise
Benzyl, (5) Niedercycloalkyl, insbesondere C3-6 -Cycloalkyl,

vorzugsweise
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(2) Niederalkenyl, insbesondere C 2-,-Alkenyl, vorzugsweise
Vinyl oder Allyl,
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Phenyl-Cl 3-alkyl,(l) Wasserstoff, (2) Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod, (3) Niederalkoxy, insbesondere C 1- 5 -Alkoxy, vorzugsweise
Methoxy, (4) Trifluormethylthio (5) Cyano, (6) Carboxy, oder (7) Hydroxy symbolisieren.

Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst die Herstellung von Verbindungen, worin R1 Wasserstoff bedeutet.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene, worin K, R und R für Wasserstoff stehen.

Falls R3 3 und/oder R4 4 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweisen, wird es bevor- zugt, dass diese Reste die Stellungen 2,3, 7 oder 8 im tricyclischen Ringsystem einnehmen.

Bevorzugte Bedeutungen für den Rest-CHR sind Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder Hydroxyäthyl.

Bevorzugte Definitionen für den Rest R sind Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl.

Die neuen Verbindungen der Strukturformel (I) und die pharmazeutisch verwendbaren Salze bzw. optischen Isomeren davon werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein 10-NHR-5- - (=CHR@)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten der allgemeinen Formel
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R, R=CHR2 (1) Niederalkylen, (2) Niederalkenylen, (3) Phenyl-niederalkylen,
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Nieder (cycloalkyl-alkylen),(6) Hydroxy-niederalkylen bedeutet, mit einer starken Base behandelt und gegebenenfalls a) eine so erhaltene Verbindung (I) unter Bildung einer entsprechenden Verbindung (I), worin R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, alkyliert oder alkenyliert und/oder b) eine so erhaltene Verbindung (I), worin R und/oderR für Brom oder Jod steht, mit einem Natrium- oder Kaliumniederalkoxyd, mit Kupfer- (I)

-cyanid oder mit Bis- (trifluormethylthio)- - quecksilber und Kupferstaub unter Bildung der Verbindungen, worin R3 und/oder R4 Niederalkoxy, Cyano bzw. Trifluormethylthio bedeuten, behandelt und/oder

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worin RI für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht, und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid.

Eine weitere Alkylierungsmethode umfasst die Behandlung eines Imins mit einem Aldehyd der Formel
RICHO und Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH3) in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxyäthan oder Di (2-methoxyäthyl)-äther, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei etwa 10 bis 50 C, vorzugsweise 25 C, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist, üblicherweise während etwa 6h bis etwa 3 Tagen, vorzugsweise 2 Tagen.

Neue Verbindungen, die Substituenten in den benzoiden Ringen aufweisen, werden im allgemeinen durch Metathesis der entsprechenden Brom- oder Jodverbindungen hergestellt. Beispielsweise führt eine Behandlung mit Natrium-niederalkoxyd in Gegenwart von Kupferstaub in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid bei 50 bis 150 C innerhalb 1 bis 10 h zur entsprechenden Niederalkoxyverbindung.

Die 2-, 3-, 7- oder 8-Hydroxyverbindungen werden aus den entsprechenden Alkoxy-, vorzugsweise Methoxyverbindungen durch Entätherung erhalten. Die bevorzugte Verfahrensweise umfasst

das Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid bei 200 bis 220 C während 3 bis 10 h.

Die Behandlung einer Brom- oder Jodverbindung mit Kupfer- (I)-cyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Rückflusstemperatur während 1 bis 10 h führt zur entsprechenden Cyanoverbindung.

Durch Hydrolyse der obigen Cyanoverbindungen mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, bei etwa 50 bis 150 C und insbesondere bei Rückflusstemperatur erhält man die entsprechenden carboxysubstituierten Verbindungen.

Ferner führt die Behandlung der Brom- oder Jodverbindungen mit Bis- (trifluormethylthio)- - quecksilber und Kupferstaub in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Chinolin bei etwa 100 bis 200 C während 1 bis 10 h zu den Trifluormethylthioderivaten.
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worin R3 Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder Trifluormethylthio bedeutet.

Die neuen Verbindungen können in ihren optischen Isomeren nach Standardmethoden, wie die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie (-)-Di- -p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure und anschliessende fraktionierte Kristallisation und Regenerierung der feien Base, gespalten werden.

Die Ausgangsmaterialien und Verfahren, die bei der Herstellung der Zwischenprodukte für die oben beschriebenen Verfahren verwendet werden, sind in den Beispielen näher beschrieben.

Im Rahmen der Erfindung liegt auch die Herstellung der nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze der neuen Verbindungen. Säureadditionssalze der Iminverbindungen werden durch Vermischen einer Lösung des Imins mit einer Lösung einer pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure od. dgl., erhalten. Falls die neuen Verbindungen eine Carboxylgruppe tragen, fällt unter die Erfindung auch die Herstellung der Natrium-, Kalium- und Calciumsalze derselben.

Die neuen Imine, wie sie gemäss der Erfindung erhältlich sind, ermöglichen eine Angstlösung, ohne dass dabei eine übermässige Sedierung oder Schlaf bewirkt wird, bei Dosierungswerten von etwa 0, 01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0, 05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht bei ein-bis viermaliger Verabreichung pro Tag. Ausserdem sind die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als muskelentspannende Mittel, Antikonvulsiva und bei der Behandlung von extrapyramidalen Erkrankungen bei vergleichbaren Dosierungswerten, wo dies angezeigt ist, nützlich. Der genaue Behandlungswert wird von der Krankengeschichte des zu behandelnden Tieres oder Patienten abhängen, und die letzte Entscheidung über die genauen Behandlungswerte, die unter die obigen Richtlinien fallen, bleibt dem behandelnden Arzt überlassen.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Imine enthalten, werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen zubereitet, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Körner, sterile Parenterallösungen oder Suspensionen oder Suppositorien für orale, parenterale oder rektale Verabreichung. Eine Einheitsdosierung enthält 0, 1 bis etwa 500 mg Aktivbestandteil.

Herstellung der Ausgangsmaterialien der allgemeinen
Formel II :
Stufe A : Herstellung von 10-Amino-5-methylen-l0, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Unter Rühren gibt man in einem auf 65 C erhitzten Ölbad zu einer Aufschlämmung von 0, 9 g (0, 138 Mol) Zinkstaub in 100 ml Eisessig 10 g (42 mMol) 10-Hydroxamino-5-methylen-l0, 1l-dihydro- - 5H-dibenzo [a, d ] cyclohepten hinzu. Die Mischung rührt man im Ölbad 2 h lang, kühlt ab und trägt sie in 500 ml Wasser ein. Man macht die Mischung mit konzentriertem Ammoniak basisch und und extrahiert dann mit Äther. Die vereinigten Ätherschichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, worauf man im Vakuum zur Trockne eindampft.

Den Rückstand kristallisiert man aus Hexan um und erhält dabei 7, 8 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung vom Fp. 84, 5-86, 5 C.

Stufe B : Herstellung von 10- Isocyano-5-methylen-10, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten
Zu einer Lösung von 8, 1 g (36, 6 mmol) 10-Amino-5-methylen-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten in 180 ml Chloroform gibt man 4, 42 g (0, 11 Mol) Natriumhydroxydplätzchen, 0, 42 g (1,8 Mol)
Benzyltriäthylammoniumchlorid und 0, 5 ml Wasser. Man rührt die Mischung unter Stickstoff, bis die Natriumhydroxydplätzchen aufgelöst sind (etwa 4 h), behandelt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein.

Das zurückbleibende Öl wird in 180 ml Chloroform aufgelöst und mit weiteren Mengen von Natriumhydroxyd, nämlich 1, 5 g (37,5 Mol) und Benzyl- triäthylammoniumchlorid, nämlich 0, 2 g (0, 86 g mMol) behandelt und über Nacht unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wird neuerlich über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Öl chromatographiert man über 120 g Kieselsäuregel und eluiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der entstehende Feststoff wird aus Äther umkristallisiert, wobei 4 g Feststoff vom Fp. 96 - 98DC erhalten werden.

Stufe C : Herstellung von 10-Isocyano-10-methyl-5-methylen-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
1, 1 g (10,9 Mol) Diisopropylamin werden in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran in einem Trockeneis/Acetonbad gerührt. Unter einem Stickstoffmantel behandelt man diese Lösung mit 5, 0 ml einer 2, 2 molaren Lösung von n-Butyllithium/Hexan, die man innerhalb von 10 min zutropft. Nach
5 min gibt man 2, 4 g (10,4 Mol) einer Lösung von 10-Isocyano-S-methylen-10, 11-dihydro-SH-di- benzo [a, d] cyclohepten in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise (innerhalb von 45 min) zu der Lithiumdiisopropylamidlösung.

Die entstehende tiefrote Lösung rührt man in der Kälte 15 min lang, worauf mit 4, 65 g (32 mMol) Methyljodid behandelt wird, das auf einmal zugesetzt wird.

Die Mischung wird 2 h in der Kälte gerührt und eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand über 75 g Kieselsäure- gel, das mit Methylenchlorid eluiert wird. Die vereinigten Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft, wobei 2, 2 g (86%) Feststoff erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Äther erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung vom Fp. 146 - 147, SoC.

Stufe D : Herstellung von 10-Methyl-10-methylamino-S-methylen-l0, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-hydrochlorid
1, 8 g (7, 3 mMol) 10-Isocyano-10-methyl-S-methylen-10, 1l-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten, die in 100 ml trockenem Äther gelöst sind, gibt man tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 0, 53 g (14 mMol) Lithiumtetrahydridoaluminat in 40 ml Äther, die unter Stickstoff gerührt wird. Die
Mischung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und das überschüssige Hydrid wird durch vor- sichtigen tropfenweisen Zusatz von 1, 5 ml Eiswasser zersetzt. Die Suspension wird filtriert und die Feststoffe werden zweimal mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherfraktionen werden im
Vakuum zu 1, 8 g Öl eingedampft.

Dieses Öl löst man in 10 ml absolutem Äthanol und behandelt die Lösung mit einem geringen Überschuss an 8 n äthanolischer Salzsäure und kühlt ab, wobei
1, 7 g (81%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines Pulvers vom Fp. 238-240 C (Zers.) erhalten werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne diese zu beschränken.

Beispiel 1 : Herstellung von S, 10, 12-Trimethyl-10, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-S, 10- - imin-hydrochlorid
1, 6 g (6, 4 mMol) 10 Methyl-10-methylamino-5-methylen-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten werden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff 3, 0 ml einer 2, 2 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan tropfenweise innerhalb von 5 min zu. Man rührt die Mischung 10 min, worauf man mit 3 ml Eiswasser behandelt. Das Tetrahydrofuran entfernt man im Vakuum und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Das zurückbleibende Öl chromatographiert man über 120 g Kieselsäuregel, eluiert mit Methylenchlorid und 1, 1, 5, 2,3 und 5% Methanol in Methylenchlorid.

Die vereinigten Produktfraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einem geringen Überschuss an 8 n äthanolischer Salzsäure behandelt.

Das Lösungsmittel entfernt man im Vakuum und der zurückbleibende Feststoff wird aus 20 ml ab-
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Ferner erhält man in analoger Weise : 5-Methyl-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo [a, d ] cyclohepten-5, 10-imin, Fp. 203-206 C (Zers.) ; nach
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(Zers.) ;3- (und 7)-Brom-5-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d 1 cyclohepten-5, 10-iminhydrochlorid, Fp. > 300 C.

Beispiel 2 : Fumarsaures Salz des 10, 1l-Dihydro-5, 12-dimethyl-5H-dibenzo [a, d ] cyclohepten- - 5, 10-imins
Stufe A : Herstellung von 10, ll-Dihydro-12-äthoxycarbonyl-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- - 5, 10-imin
Eine Mischung aus 1, 15 g 10, 1l-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d ]cyclohepten-S, 10-imin, 1, 0 g wasserfreiem Natriumcarbonat, 1 ml Chlorameisensäureäthylester und 10 ml trockenem Benzol wird bei Rückflusstemperatur 2 h erhitzt.

Man filtriert die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei 1, 45 g weisses kristallines 10, 11-Dihydro-12-äthoxycarbonyl-S-methyl-SH-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5, 10-imin, Fp. 80-83 C, erhalten werden.
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Eine Lösung des Urethans aus Stufe A in 15 ml absolutem Äther gibt man tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 190 mg Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml absolutem Äther unter Rühren und unter Stickstoff. Nach 24stündiger Behandlung bei Zimmertemperatur wird die Mischung in einem Eisbad gekühlt und unter tropfenweisem Zusatz des Mindestvolumens an Wasser, das wenige Tropfen 5% ige (Gew.-/Vol.) Natronlauge enthält, hydrolysiert. Nach Verdünnen mit Äther wird die Mischung filtriert.

Das Filtrat dampft man im Vakuum ein, wobei 1, 1 g der freien Base des Produkts als farbloses Öl erhalten werden. Dieses wird mit 0, 9 g des gleichen Materials vereinigt und in 25 ml Äthylacetat gelöst. Man versetzt mit einer warmen Lösung von 1, 2 g Fumarsäure in 12 ml Methanol. Das auskristallisierende fumarsaure Salz wird abgetrennt und aus Methanol/ Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 2, 1 g fumarsaures Salz des 10, 11-Dihydro-5, 12-dimethyl-
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Eine Mischung aus 2, 45 g 10,11-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, 1,9 g Benzylchlorid, 3, 2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol rührt man 4 Tage unter Rückflusstemperatur. Man filtriert die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei 3, 1 g des Produkts als öliger Feststoff vom Fp. 107 - 111 C erhalten werden.

Dieses Produkt wird zweimal aus 95% igem Äthanol umkristallisiert, wobei 1, 85 g weisses kristallines 12-Benzyl-l0, 11- - dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin, Fp. 111-114 C, erhalten werden.

Beispiel 4: 12-Allyl-10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
Eine Mischung aus 2, 45 g 10, ll-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin, 1, 8 g Allylbromid, 3, 0 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol rührt man 20 h bei Rückflusstemperatur. Man filtriert die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei 1, 2 g der öligen freien Base des Produkts erhalten werden. Dieses löst man in 5 ml Aceton und versetzt mit einer warmen Lösung von 0, 75 g Fumarsäure in 75 ml Aceton. Das kristallisierende Salz wird gesammelt und aus Aceton umkristallisiert, wobei 1, 45 g weisses kristallines fumarsaures Salz von 12-Allyl-10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin mit dem Fp. 180-182 C erhalten werden.

Wendet man die Verfahrensweise des Beispiels 4 an, ersetzt dabei jedoch das dort verwendete Allylbromid und 10,11-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin durch eine Verbindung der Formel R-J und 5-R CH2-10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, wie in Tabelle I beschrieben, so werden die 5-R CH2 -12-B-10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine, die ebenfalls in Tabelle I beschrieben sind, gemäss der folgenden Reaktion gebildet :

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Beispiel 5 : Optische Spaltung
3, 93 g (0, 0178 Mol) racemisches 5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin und 6, 88 g (0, 0178 Mol) (-) Di-p-toluoyl-d-weinsäure werden in 21 ml Aceton gelöst.

Die Lösung wird angeimpft und nach mehreren Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird das kristalline Salz gesammelt. Dieses Produkt wird wiederholt aus Aceton umkristallisiert, bis es konstante Drehung zeigt. Das Salz suspendiert man in kaltem Wasser, rührt mit wässeriger Natronlauge und extrahiert die Base in Äther. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei (-)5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5,10-imin als Feststoff vom Fp. 71, 5-73, 5''C zurückbleibt.

Die Acetonmutterlauge aus der Anfangskristallisation des (-)-Isomeren wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Suspension des zurückbleibenden Glases in kaltem Wasser wird mit wässeriger Natronlauge verrührt und die Base wird in Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wird eingeengt, wobei die optisch unreine (+)-Base als Feststoff zurückbleibt. Dieses Produkt (2, 27 g ; 0, 0103 Mol) und 3, 9 g (0, 0103 Mol) (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure löst man in 20 ml Aceton auf. Nach mehreren Stunden Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das kristalline Salz abgetrennt und wiederholt aus Aceton bis zur konstanten Drehung umkristallisiert.
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Beispiel 6 : Spaltung von (¯)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohpeten-5,10-imin
Linksdrehendes Isomere : Zu einer Lösung von 66, 1 g (0, 299 Mol) racemischen 5-Methyl-10,11- -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin in 107 ml warmem Aceton gibt man 115, 4 g (0, 299 Mol) Di-p-toluoyl-d-weinsäure, die in 163 ml Aceton gelöst sind.

Man rührt die Lösung, bis sie homogen ist, lässt sie 18 h bei 25 C stehen und kühlt dann im Gefrierschrank 4 h auf 0 C. Das sich bildende Salz wird durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, abfiltriert und bei 50 C im Vakuumofen getrocknet, wobei 82, 97 g eines Produkts A als weisser Feststoff erhalten
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wird zur Trockne im Vakuum eingeengt und der feste Rückstand B wird zur Herstellung des rechtsdrehenden Isomeren (s. unten) verwendet.

Das Salz A löst man in 3450 ml siedendem Aceton, filtriert, engt auf 1500 ml ein, lässt 18 h
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(Schaum) erhalten werden.

Das gespaltene Salz C (44, 8 g, 0, 0737 Mol) wird mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml Diäthyl- äther behandelt, worauf die Mischung so lange gerührt wird, bis der Feststoff aufgelöst ist. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 16, 0 g eines dünnschichtchromatographisch (Silica GF, eluiert mit 1 : 9 Metha-
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Diäthyläther gerührt wird, bis der Feststoff verschwunden ist. Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 37, 9 g eines orangegefärbten Öls erhalten werden, das man in 61 ml warmen Aceton löst und mit einer Lösung von 69, 3 g (0, 171 Mol) Di-p-toluoyl-l-weinsäure-monohydrat in 98 ml Aceton behandelt.
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8werden.

Das Salz D löst man in 2900 ml siedendem Aceton, filtriert, engt auf 900 ml ein, lässt 18 h bei 25 C stehen und kühlt dann im Gefrierschrank 4 h auf 0 C. Die Fällung wird durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, gesammelt und bei 60 C im Vakuumofen getrocknet, wobei 36, 5 g eines Produkts E als weisser Feststoff, [a] 589 = +132, 0 (abs. ÄtOH), Fp. 142-144 C (Schaum) erhalten werden.

Das aufgespaltene Salz E (36, 5 g, 0, 0601 Mol) wird mit 300 ml 10% iger NaOH und 300 ml Di- äthyläther behandelt und die Mischung wird gerührt, bis der Feststoff aufgelöst ist. Der Äther wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 12, 6 g eines dünnschichtchromatographisch (Silica GF, eluiert mit 1 : 9 Methanol : Chloroform) homogenen farblosen Öls erhalten werden. Durch Umkristallisation aus 25 ml Cyclohexan erhält
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26Eine Lösung von 10, 05 g (0, 0454 Mol) (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten- - 5, 10-imin in 25 ml absolutem Äthanol wird in einem Kolben filtriert und das Filter wird mit absolutem Äthanol gewaschen, bis ein Endfiltratvolumen von 40 ml erreicht ist.

In den gleichen Kolben filtriert man eine Lösung von 5, 27 g (0, 0454 Mol) Maleinsäure in 20 ml absolutem Äthanol. Die

vereinigten Filtrate werden vermischt, angeimpft, eine kurze Zeit lang bei Zimmertemperatur gehalten und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Das kristalline Material wird gesammelt und getrocknet, wobei (+)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin-hydrogen- maleat, Fp. 208, 5-210''C ; [a] =+114''C, (C = 0, 0128 g/2 ml Äthanol) erhalten wird.

Beispiel 7: 12-Benzyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
Zu einer Lösung von 2, 35 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und 1, 1 g Benzaldehyd in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1 ml Essigsäure und 1, 0 g Natriumcyanoborhydrid. Die Mischung rührt man 2 Tage, filtriert und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand schlämmt man mit 1 n wässerigem Ammoniak auf und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um und erhält 12-Benzyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, Fp. 111-114 C.
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und 2, 0 g Triäthylamin in 100 ml Äther wird tropfenweise mit 1, 5 g Acetylchlorid behandelt.

Nach 10 h wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml Wasser wieder auf und versetzt mit 400 mg Lithiumaluminiumhydrid. Die entstehende Aufschlämmung wird 24 h gerührt.

Man setzt langsam Wasser zu und filtriert die entstehende Aufschlämmung. Das Filtrat wird über
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schmilzt bei Fp. 275-276 C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen S-subst. -10, 1l-Dihydro-SH-dibenzo [ a, d ] cyclohepten- - 5, 10-minen der allgemeinen Formel EMI9.3 worin R (1) Wasserstoff, (2) Niederalkyl, (3) Niederalkenyl, (4) Phenyl-niederalkyl, (5) Halogenphenyl-niederalkyl, (6) Niederalkylphenyl-niederalkyl (7) Niedercycloalkyl, (8) Nieder (cycloalkyl-alkyl) oder (9) Di (niederalkyl) amino-niederalkyl, R (l) Wasserstoff, (2) Niederalkyl, (3) Niederalkenyl, (4) Phenyl-niederalkyl, (5) Niedercycloalkyl oder (6) Nieder (cycloalkyl-alkyl), <Desc/Clms Page number 10> - CH, R (l) Niederalkyl, (2) Niederalkenyl, (3) Phenyl-niederalkyl, (4)

Nieder (cycloalkyl-alkyl), (5) Di (niederalkyl) amino-niederalkyl oder (6) Hydroxy-niederalkyl und R3 und R4 unabhängig voneinander (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) Niederalkoxy, (4) Trifluormethylthio, (5) Cyano, (6) Carboxy- oder (7) Hydroxy bedeuten, und von deren Salzen sowie optischen Isomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 10-NHR-5- (=CHR2)-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten der allgemeinen Formel EMI10.1 EMI10.2 R, R=CHR 2 (l) Nieder alkylen, (2) Niederalkenylen, (3) Phenyl-niederalkylen, (4) Nieder (cycloalkyl-alkylen), (5) Di (niederalkyl) amino-niederalkylen oder (6) Hydroxy-niederalkylen bedeutet,

mit einer starken Base behandelt und gegebenenfalls a) eine so erhaltene Verbindung (I) unter Bildung einer entsprechenden Verbindung (I), worin R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, alkyliert oder alkenyliert und/oder EMI10.3 einem Natrium- oder Kaliumniederalkoxyd, mit Kupfer- (I)-cyanid oder mit Bis- (trifluormethylthio) - - quecksilber und Kupferstaub unter Bildung der Verbindungen, worin R3 und/oder R4 Niederalkoxy, Cyano bzw. Trifluormethylthio bedeuten, behandelt und/oder EMI10.4 hydrolysiert und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz freisetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optischen Isomeren spaltet. EMI10.5 die oben angegebene Bedeutung hat.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat unter Gewinnung seines (+)-Isomeren spaltet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (+)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d]- <Desc/Clms Page number 11> cyclohepten-S, 10-imin und seines Maleatsalzes, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) 10-Amino-5-methylen-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, dlcyclohepteneinsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5,10,12-Trimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin und von dessen Salzen sowie optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) 10-Methyl-10-methylamino-S-methylen-10, 1l- - dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten einsetzt.