DE69030665T2

DE69030665T2 - (1,2n) und (3,2n)-karbozyklische-2-amino-tetralinderivate

Info

Publication number: DE69030665T2
Application number: DE69030665T
Authority: DE
Inventors: Chiu-Hong Portage Mi 49002 Lin
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1989-07-13
Filing date: 1990-06-27
Publication date: 1997-10-02
Anticipated expiration: 2010-06-28
Also published as: AU6145390A; ATE152708T1; AU648032B2; US5491236A; KR0151699B1; EP0482084A1; EP0482084B1; DE69030665D1; KR927003529A; CA2057912C; CA2057912A1; WO1991000856A3; WO1991000856A2; DK0482084T3; JPH04507408A; ES2100886T3; JP3005287B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft (1,2N)- und (3,2N)- carbocyclische 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamine, von denen viele neu sind, deren pharmazeutische Verwendung und die Verwendung derartiger Verbindungen zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Psychiatrische Krankheiten beruhen vermutlich auf Störungen in monoaminergen Nervensystemen, insbesondere welchen, bei denen Serotonin (5-HT) und Dopamin (DA) beteiligt sind.
Angst ist mit erhöhter Aktivität in den 5-HT-Systemen verbunden. In Tieren mit erschöpftem 5-HT-Vorrat sind Anxioltytika auf der Basis von Benzodiazepin in Anti-Angst-Tests, in denen sie sonst wirksam sind, nicht aktiv. Serotoninneuronen besitzen Autorezeptoren, die bei Aktivierung durch Agonisten die Feuerungsraten der 5-HT-Zellen reduzieren. Diese Rezeptoren gehören dem Subtyp 5-HT1A an. Da die 5-HT1A-Agonisten die neuronale Aktivität von 5-HT reduzieren, kann man von ihnen anxiolytische Wirkung erwarten. In klinischen Tests zeigten 5-HT1A-Agonisten anxiolytische Eigenschaften. Das Arzneimittel Buspirone ist zur Zeit der einzige auf dem Markt erhältiche 5-HT1A-Agonist mit anxiolytischer Aktivität. Diese Verbindung wirkt auf die Dopaminrezeptoren antagonistisch in der gleichen Dosis, in der sie die 5-HT1A-Rezeptoren stimuliert. Ein ähnliches Arzneimittel, Gepirone, hat auch gegenüber Dopamin antagonistisch wirkende Eigenschaften. Diese Eigenschaften einer antagonistischen Wirkung gegenüber Dopamin verringern die klinische Verwendbarkeit der Verbindungen, da eine Langzeitbehandlung mit Dopamin-Antagonisten Spätdyskinesie hervorrufen kann.
Depression ist ein psychiatrischer Zustand, der vermutlich mit der verminderten Freisetzung von 5-HT zusammenhängt. Die meisten Antidepressiva verstärken die wirkungen von 5-HT, indem sie das Beenden der Aktivität durch Wiederaufnahme in die Nervenendigungen blockieren. Da einige 5-HT1A-Rezeptoren postsynaptisch durch 5-HT aktiviert werden, können 5-HT1A-Agonisten auch als Antidepressiva wirken. Da der postsynaptische 5-HT1A-Rezeptor weniger empfindlich als der Autorezeptor sein kann, sind hohe Dosen von 5-HT1A-Agonisten, insbesondere von sehr wirksamen (d.h. den 5-HT1A-Rezeptor stärker stimulierenden, was als "Wirksamkeit" bezeichnet wird), vermutlich wirksame Antidepressiva sein. Für Gepirone ist bereits erwiesen, daß es auf einige Patienten bei depressiven Endpunkten eine verbessernde Wirkung hat.
Serotonin ist auch an der Regulation der Nahrungsaufnahme, des Sexualverhaltens und des kardiovaskulären Systems beteiligt. So können 5-HT1A-Agonisten bei der Behandlung von Freß- und Sexualstörungen nützlich sein. Diese Verbindungen ändern erwiesenermaßen das Ernährungs- und Sexualverhalten bei Tieren. 5-HT1A-Agonisten hemmen bekanntlich auch die Erregung der sympathischen Nerven und erniedrigen so den Blutdruck. Sie können daher bei der Behandlung von Bluthochdruck, von Flüssigkeitsansammlung im Herzen (durch Verringern der kardiovaskulären Zufuhr) und von Herzattacken (durch Kappen der sympathischen Reizleitung zum Herzen) von Nutzen sein.
Schizophrenie beruht vermutlich auf Hyperaktivität in den DA-Systemen. So sind die gegenwärtig erhältlichen Antipsychotika DA-Antagonisten. Dopamin-Autorezeptoren reduzieren die DA-Neuronenfeuerungsraten, die Synthese von DA und seine Freisetzung. Daher können Agonisten für DA-Autorezeptoren vermutlich auch als Antipsychotika wirken. Auch DA-Agonisten sind bei der Behandlung der Parkinson'schen Krankheit, einer durch die Degeneration der DA-Neuronen verursachten Krankheit, und der Hyperprolaktinämie nützlich, da DA-Agonisten die Freisetzung von Prolactin unterdrücken.
Antagonisten von Dopamin-Autorezeptoren sind eine neue Klasse von Arzneimitteln, die das Freisetzen von DA fördern, indem sie das DA-Neuron von der Steuerung durch den Autorezeptor entbinden. Daher sollten diese Arzneimittel bei Störungen, die mit Amphetaminen oder anderen ähnlichen direkt DA freisetzenden Stimulant behandelt werden können, nützlich sein. Agonisten* der DA-Autorezeptoren sind jedoch viel mildere Stimulantien, da sie DA nicht direkt freisetzen, sondern einfach das mit der normalen DA-Aktivität verbundene Freisetzen durch Entbinden der Zelle von der Steuerung durch den Autorezeptor erhöhen.
*wahrscheinlich Antagonisten
So sollten Antagonisten der DA-Autorezeptoren bei der Behandlung von Freßsucht, Wahrnehmungsstörungen, psychiatrischen, kognitiven und motorischen Behinderungen bei dementen und älteren Patienten und bei der Behandlung von Übelkeit und Schwindel in der Raumfahrt nützlich sein.
Die Suche nach neuen, auf das Zentralnervensystem aktiv einwirkenden Verbindungen ist verstärkt auf das Finden von Verbindungen mit selektiver agonistischer Wirkung auf 5-HT1A- Rezeptoren ohne schädigende Wirkung auf die zentralen Dopaminrezeptoren gerichtet.
Auf die zentrale Ausbreitung von Dopamin wirkende Arzneimittel haben sich in klinischen Tests bei der Behandlung einer Vielzahl von Störungen des Zentralnervensystems, wie Parkinsonismus, Schizophrenie und manisch-depressivem Verhalten, als wirksam erwiesen. Bei Parkinsonismus kann z.B. die nigroneostriatale Unterfunktion durch eine Steigerung der Stimulierung des postsynaptischen Dopamin-Rezeptors wiederhergestellt werden. Bei Schizophrenie kann die Störung durch eine Reduzierung der Stimulierung des postsynaptischen Dopamin-Rezeptors normalisiert werden. Die klassischen antipsychotischen Wirkstoffe blockieren den postsynaptischen Dopamin-Rezeptor direkt. Die gleiche Wirkung kann durch die Hemmung von intraneuronalen praesynaptischen Vorgängen, die für eine entsprechende Neurotransmission, den Transportmechanismus und die Transmittersynthese nötig sind, erzielt werden.
In den vergangenen Jahren hat eine große Anzahl pharmakologischer, biochemischer und elektrophysikalischer Untersuchungen ergeben, daß wohl eine spezifische Population zentraler selbstregulierender Dopamin-Rezeptoren im mit Dopamin arbeitenden Neuron selbst existieren muß. Diese Rezeptoren sind Teil eines homöostatischen Mechanismus, durch den die Nervenreizleitung und die Transmittersynthese moduliert und die Menge des aus den Nervenendigungen freigesetzten Dopamins reguliert wird.
Direkte Agonisten des Dopamin-Rezeptors, wie Apomorphin, sind zur Aktivierung nicht nur der Dopamin-Autorezeptoren sondem auch der postsynaptischen Dopamin-Rezeptoren fähig. Bei der Verabreichung von Apomorphin in geringer Dosierung dominiert die stimulierende Wirkung gegenüber dem Autorezeptor, während bei höheren Dosierungen die Verstärkung der Stimulierung des postsynaptischen Rezeptors gegenüber der Dämpfung der Dopamin-Transmission überwiegt. Die mit geringen Dosierungen von Apomorphin beim Menschen erreichten antipsychotischen und antidyskinetischen Wirkungen beruhen wahrscheinlich auf den Autorezeptor stimulierenden Eigenschaften dieses Agonisten des Dopamin-Rezeptors. Aus diesem Wissen ergibt sich, daß Stimulantien des Dopamin-Rezeptors mit hoher Selektivität gegenüber Dopamin-Autorezeptoren im Zentralnervensystem bei der Behandlung psychiatrischer Störungen von Wert sein können.
In L.-E. Arvidsson et al., J. Med. Chem., 24, 921 (1981), sind Hydroxy-2-aminotetraline beschrieben, bei denen das Amin mit einem n-Propyl-, einem Benzyl- oder zwei n-Propylsubstituenten substituiert ist. Die 5-, 6- und 7-Hydroxyverbindungen werden als aktive Agonisten der zentralen Dopamin-Rezeptoren und die 8-Hydroxyverbindung als Agonist der zentralen 5-HT- Rezeptoren ohne Dopamin-Rezeptor stimulierende Aktivität beschrieben.
In L.-E. Arvidsson et al., J. Med. Chem., 27, 45 (1984) sind 2-Aminotetraline beschrieben, bei denen das Amin mit einem oder zwei Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl- oder Benzylsubstituenten substituiert ist. Auch 2-Piperidinyltetralin wird beschrieben. Einige dieser Verbindungen erwiesen sich als starke 5-HT-Agonisten ohne mimetische Wirkungen auf Dopamin.
In L.-E. Arvidsson et al., J. Med. Chem., 30, 2105 (1987) sind 8-Hydroxy-1-methyl-2-(di-n-propylamino)-tetraline beschrieben. Diese Verbindungen wirken agonistisch auf 5-HT- Rezeptoren.
Die 8-Hydroxy- und 8-Methoxytetralinverbindungen nach L.-E. Arvidsson et al. sind auch in den Derwent-Dokumenten 00389J/47, 94981D/51 und 045535J.48 beschrieben.
In McDermed et al., J. Med. Chem., 18, 362 (1975) sind 5,6-Dihydroxy-2-aminotetraline beschrieben. Zusätzlich sind auch die 5,8- und 7,8-disubstituierten Verbindungen beschrieben. Das Amin kann mono- oder disubstituiert mit einfachen Alkyl-, Benzyl-, Alkylalkoxygruppen sein oder aus einem 5- oder 6-gliedrigen carbo- oder heterocyclischen Amin bestehen. Diese Verbindungen sollen dopaminerge Eigenschaften besitzen, obwohl einige Verbindungen als inaktiv beschrieben werden.
In McDermed et al., J. Med. Chem., 19, 547 (1976) sind 5-, 6- oder 7-Hydroxy-2-dipropylaminotetraline beschrieben. Diese Verbindungen sind als dopaminerge Verbindungen beschrieben.
In Rusterholz et al., J. Med. Chem., 19, 99 (1976) sind 5,8-disubstituierte- 2-Aminotetraline, bei denen das Amin durch Wasserstoff, Methyl- oder Cyanopropylgruppen substituiert ist, beschrieben. Einige dieser Verbindungen sind starke Prolactin-Inhibitoren und vermutlich Dopamin-Agonisten.
In Ames et al., J. Chem. Soc., 2636 (1965) ist die Herstellung einer großen Anzahl von Verbindungen, bei denen der aromatische Ring in 5- oder 8-Position durch eine Methoxy-, Ethoxy-, n- oder iso-Propoxy- oder n-, sek.- oder tert.-Butoxygruppe und das Amin durch Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, beschrieben. Die Verbindungen wurden zu pharmakologischen Testzwecken hergestellt. Für die erwähnten Verbindungen ist jedoch bisher keine Verwendung oder pharmakologische Aktivität bekannt.
In DE-A1-2 803 582 sind 2-Aminotetraline mit wahlweise in 5-, 6-, 7- oder 8-Position substituiertem aromatischem Ring beschrieben. Für die Verbindungen wird eine pharmakodynamische Aktivität, insbesondere eine stimulierende Wirkung auf α- und β-Adrenoceptoren und auf Dopamin-Rezeptoren beschrieben.
In der GB-A-1 377 356 sind auch 2-Aminotetraline mit wahlweise in der 5-, 6-, 7- oder 8-Position substituiertem aromatischem Ring beschrieben. Für diese Verbindungen wird eine analgetische Aktivität angegeben. 1,1-Dimethyl-2-(N,N-dimethylamino)-7-hydroxytetralin wird als ein Beispiel für eine durch das Patent abgedeckte Verbindung angegeben. Diese Verbindung wird auch in Chem. Ab., 79:146294b als Verbindung mit analgetischer und die Darmrestaltik fördernder Wirkung beschrieben.
In J. Pharm. Sci., 67, 880-82 (1978) ist die Verbindung 1-Methyl-2-(cyclopropylamino)-5-methoxytetralin als Verbindung mit lokal anästhetischer Aktivität beschrieben.
Die Derwent-Dokumente 58 2478/32, 40 378A/23, 83- 729388/32, 83-72987/32, 29348D/17 und 06733V/05 betreffen 8-Carboxyaminotetraline. Zusätzlich betrifft 07833V/05 8-Amido- und 8-Alkylamidotetralin.
In EP-A-0 270 947 (1988) sind 8-Hydroxy- und 8-Methoxytetraline beschrieben.
In EP-A-0 272 534 (1988) sind Aminotetraline einschließlich der 8-Amidoverbindungen beschrieben.
Trans-7- und trans-9-Hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzochinoline wurden hergestellt und ihre Wirkungen auf zentrale Dopamin und α-Rezeptoren untersucht (L.-E. Arvidsson et al., J. Med. Chem., 1983, 27, Seite 45).
Octahydrobenzoisochinoline sind auch in Derwent 84- 073373/13 beschrieben.
Hexahydrobenzoisochinoline sind in Derwent 55370A/31 (DT 2801 576) beschrieben.
In Derwent 83-840180/50 und 86-298374/45 sind Tetrahydrobenzoisindolinderivate, die spezifisch mit verschiedenen androgenen* Rezeptoren wechselwirken und zur Behandlung von Bluthochdruck verwendbar sind, beschrieben. In 86-298374/45 ist auch eine sedierende Aktivität der Verbindungen angegeben.
*wahrscheinlich adrenergen
Im französischen Patent 1 555 553 (Derwent 37216) sind 2,3,4,4a,5,6-Hexahydrobenzo(f)chinoline beschrieben.
In US 4 622 405 sind 1,2,3,3α,8,8α-Hexahydroindero(1,2- C)pyrrole beschrieben.
In Derwent 63503T-B, 52201R-B, 23543R, 30016 und 41102 sind Hexahydroinenopyridinole beschrieben.
In Derwent 67323W/41 sind Benzoisoindoline als antiaggressive und analgetische Substanzen beschrieben.
In DE-A-2 044 172 sind Verbindungen der Formel Ia (s. unten) beschrieben, worin
Y H ist,
R&sub1; H, Alkoxy oder OH darstellt,
R&sub2; H oder Alkyl entspricht,
R&sub5; H bedeutet und
n = 1.
Die beschriebene Verwendung besteht in der Schmerzbehandlung.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung umfaßt Verbindungen der Formeln Ia und Ib, worin
Y Wasserstoff oder Halogen,
R&sub1; (a) Wasserstoff
(b) -OR&sub4;
(c) -SR&sub4;
(d) -OSO&sub2;CF&sub3;
(e) -CONR&sub6;R&sub6; oder
(f) -CO-(2-Pyrrolyl);
R&sub2; (a) Wasserstoff
(b) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl
(c) (C&sub3;-C&sub8;)-Alkenyl
(d) (C&sub3;-C&sub8;)-Alkinyl
(e) -(CH&sub2;)m-(C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl
(f) -(CH&sub2;)m-(C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkenyl oder
(g) -(CH&sub2;)m-CO&sub2;R&sub6;;
R&sub4; und R&sub5;
(a) Wasserstoff,
(b) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder
(c) (C&sub2;-C&sub4;)-Alkenyl;
R&sub6; (a) Wasserstoff oder
(b) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl;
und m = 1 bis 4 und
n = 0 oder 1
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel Ib sind neu. Die Verbindungen der Formel Ia sind neu mit Ausnahme davon, daß bei R&sub5; und Y jeweils gleich H, R&sub2; H oder Alkyl und n = 1 sowie R&sub1; J. PJ oder Alkoxy bedeuten.
Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen selektive pharmakologische Eigenschaften und können bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, zu denen antidepressive Symptome, anxiolytische Symptome, Panikattacken, obsessiv-kompulsive Störungen, senile Demenz, auf Demenz beruhende emotionale Störungen gehören, und bei der Stimulation der sexuellen Aktivität verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Verbesserung von aggressivem Verhalten, Verwirrtheitszuständen und Impotenz verwendet werden. Zusätzlich zur pharmakologischen Wirksamkeit gegenüber dem Zentralnervensystem können die erfindungsgemäßen Verbindungen und als Gegenmittel bei Diabetes, Fettleibigkeit, Atherosklerose und Eluthochdruck eingesetzt werden. Die pharmazeutische Verwendung der Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen mit diesen Verbindungen stellen weitere erfindungsgemäße Aspekte dar.
Zum Beispiel zeigt cis-(±)2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-6-methoxy-3-(2-propenyl)-1H-benz[e]indol-hydrochlorid gute selektive Dopamin-Aktivität.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen für therapeutische Zwecke, insbesondere von Verbindungen mit therapeutischer Aktivität gegenüber dem Zentralnervensystem. Eine weitere Aufgabe ist die Bereitstellung von Verbindungen mit Wirkung auf den 5-HT1A-Rezeptor in Säugetieren einschließlich dem Menschen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit Wirksamkeit gegenüber der als D&sub2;-Rezeptor bekannten Unterklasse von Dopamin-Rezeptoren.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf zwei Arten identifiziert: Durch die namentliche Beschreibung und die strukturelle Kennzeichnung in entsprechenden Diagrammen. Gegebenenfalls ist in den Diagrammen auch die richtige Stereochemie dargestellt.
In diesem Dokument bedeutet der Klammerausdruck (Cn-Cm), daß eine (C&sub1;-C&sub8;)-Verbindung Verbindungen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und deren isomere Formen umfaßt. Die verschiedenen Kohlenstoffeinheiten sind wie folgt definiert: Alkyl bedeutet den Rest eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs und schließt verzweigte oder nichtverzweigte Formen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl, Isoheptyl und n-Octyl ein.
Als -OR&sub1; bezeichnetes Alkoxy mit R&sub1; gleich (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl bedeutet einen an das übrige Molekül durch Sauerstoff gebundenen Alkylrest in verzweigten oder nichtverzweigten Formen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, n-Hexoxy, isohexoxy, n-Heptoxy, Isoheptoxy und n-Octoxy.
Alkenyl bedeutet den Rest eines aliphatischen ungesättigten Kohlenwasserstoffs mit einer Doppelbindung und schließt sowohl verzweigte als auch nichtverzweigte Formen ein, wie z.B. Ethenyl, 1-Methyl-1-ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 1-Pentenyl, Allyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 3-Methylallyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 1-Methyl-4-hexenyl, 3-Methyl-1-hexenyl, 3-Methyl-2-hexenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Reptenyl, 1-Methyl-4-heptenyl, 3-Methyl-1-heptenyl, 3-Methyl-2- heptenyl, 1-Octenyl, 2-octenyl oder 3-Octenyl. Cycloalkyl bedeutet den Rest eines gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffs, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
LDA bedeutet Lithiumdiisopropylamid
Dem Fachmann auf diesem Gebiet ist klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen chirale Zentren enthalten können. Der erfindungsgemäße Bereich schließt alle enantiomeren oder diastereomeren Formen der Verbindungen nach Formel I in reiner Form oder als Gemische der Enantiomeren oder Diastereomeren ein. Die Verbindungen der Formel I enthalten im aliphatischen Ring einschließlich der dem Stickstoffatom benachbarten Ringkohlenstoffatome zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Die therapeutischen Eigenschaften der Verbindungen können in größerem oder geringerem Maße von der Stereochemie einer speziellen Verbindung abhängen. Sowohl die reinen Enantiomere als auch Gemische aus Enantiomeren oder Diastereomeren fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Zur Bildung von nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Addition von Säuren können sowohl organische als auch anorganische Säuren verwendet werden. Beispielsweise sind Säuren wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Pamoasäure (palmoic acid), Ethandisulfonsäure, Sulfamsäure, Bernsteinsäure, Cyclohexylsulfamsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure möglich. Diese Salze werden nach dem Fachmann bekannten Verfahren ohne Schwierigkeiten hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem der im folgenden beschriebenen und in den entsprechenden Diagrammen dargestellten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen (1,2N)-carbocyclischen 2-Aminotetraline können nach den in den Schema A, B und C, die (3,2N)-Verbindungen nach den in den Schema D und E dargestellten Verfahren hergestellt werden.

Schema A

In Stufe 1 reagiert 2-Tetralon (A-1) mit Allylbromid in Gegenwart von LDA und Tetrahydrofuran zu A-2. A-2 wird dann einer reduzierenden Aminierung unterzogen, indem es mit einem entsprechenden Amin in Gegenwart von NaBH&sub3;CN, Essigsäure, Tetrahydrofuran und Methylalkohol zur Verbindung A-3 umgesetzt wird. A-3 wird zuerst mit Quecksilber(II)-acetat und Methanol umgesetzt, und die entstandene Verbindung wird dann durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Natriumhydroxid zur Verbindung A-4 umgesetzt. A-4 wird nach bekannten einschlägigen Verfahren O-demethyliert und ergibt A-5.

Schema B

In Stufe 1 des Verfahrens B wird 2-Tetralon (B-1) mit dem entsprechenden Bromester in Gegenwart von LDA und Tetrahydrouran zu B-2 umgesetzt. In Stufe 2 wird B-2 dem gleichen Schritt einer reduzierenden Aminierung wie in Stufe 2 bei Verfahren A zur Bildung von B-3 unterzogen. In Stufe 3 wird B-3 zu B-4 reduziert. B-4 wird nach bekannten einschlagigen Verfahren O-demethyliert, wobei B-5 entsteht.

Schema C

In Stufe 1 wird 2-Tetralon (C-1) mit Dimethylcarbonat in Gegenwart einer Base zum 1-Carbomethoxy substituierten Tetralonderivat C-2 umgesetzt. In Stufe 2 wird C-2 durch den gleichen Schritt einer reduzierenden Aminierung wie in Stufe 2 bei Verfahren A zu C-3 umgesetzt. In Stufe 3 wird C-3 mit Lithiumaluminiumhydrid zu C-4 umgesetzt. C-4 wurde zur Umwandlung in C-5 mit p-Toluolsulfonylchlorid und Pyridin behandelt.

Schema D

In Stufe 1 wird das Tetralonderivat D-1 dem gleichen Schritt wie in Stufe 1 bei Verfahren C zur Bildung des substituierten Tetralonderivats D-2 unterzogen. Die Allylierung in Gegenwart einer Base in Stufe 2 ergibt das 1-Carbomethoxy-3- allylderivat D-3. Die Decarboxylierung in Stufe 3 ergibt das 3-Allyltetralonderivat D-4. Die reduzierende Aminierung in Stufe 4 ergibt das Aminotetralinderivat D-5. Die Aminomercurierung in Stufe 5 ergibt das 3,2N tricyclische Derivat D-6.

Schema E

In Stufe 1 wird zum Schutz der Ketogruppe im 3-Allyltetralonderivat E-1 (D-4) das Ketalderivat E-2 gebildet. Durch Oxidation der Allylgruppe von E-2 zu einer Säure und die anschließende Esterbildung in Schritt 2 erhält man ein 3- Allyl-2-ketoesterderivat E-3. Es folgen eine reduzierende Aminierung und die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Schritt 3, wobei das 3,2N-tricyclische Derivat E-4 entsteht.
In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbiondungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form pharmazeutischer Zubereitungen, die den aktiven Bestandteil entweder in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen nichttoxischen Säureadditionssalzes, wie z.B. dem Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat, verbunden mit einer pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanz enthalten, verabreicht. Die Verwendung und Verabreichung an einen in der Klinik zu behandelnden Patienten sollte einer auf dem Fachgebiet in üblicher Weise eingearbeiteten Person ohne Schwierigkeiten klar sein.
Bei einer therapeutischen Behandlung sollte die geeignete Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung zweckmäßigerweise 1 - 2000 mg/kg, vorzugsweise 50 - 500 mg und bei parenteraler Verabreichung 1 - 100 mg, vorzugsweise 0,5 - 50 mg betragen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R&sub1; in 8-Position im aromatischen Ring sind sehr selektive Agonisten des 5-HT1A- Rezeptors mit im allgemeinen geringer oder fehlender auf dopaminerger Aktivität. Das in Tabelle I für eine erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 4, Verbindung Nr. 2) gezeigte IC&sub5;&sub0;-Verhältnis der in-vitro-Bindungsdaten von Dopamin D&sub2; gegenüber 5- HT1A zeigt die Selektivität für den 5-HT1A-Rezeptor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R&sub1; in 5-Position im aromatischen Ring haben andererseits dpaminerge Aktivität mit geringer Aktivität als 5-HT1A-Agonisten. Die in Tabelle 1 für eine erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 4, Verbindung Nr. 3) angegebenen Daten zeigen zwar eine geringe Aktivität als S-HT1A- Agonist, aber nach Bewertung der Dopamin- und Serotoninmetaboliten eine selektive Aktivität als Dopamin-Antagonisten. Diese Verbindungen stellen besonders wirksame Anxiolytika und Antidepressiva dar. Weitere Einsatzmöglichkeiten für diese Verbindungen sind Panikattacken, obsessiv-kompulsive Störungen und senile Demenz, insbesondere emotionale Störungen bei Demenz verwirrtheitszuständen. Zusätzlich ist vermutlich die Aktivierung der zentralen S-HT1A-Rezeptoren an der Steuerung des Sexualverhaltens beteiligt. Diese Verbindungen könnten zur Stimulierung der sexuellen Aktivität und zur Besserung von Impotenz verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Minderung von aggressivem Verhalten und von Verwirrtheitszuständen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich auch bei oraler Verabreichung als sehr effektiv und von langanhaltender Wirkung. Beide Eigenschaften sind für eine effektive klinische Behandlung günstig
Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems wird in Verhaltenstests, physiologischen und biochemischen Tests gezeigt. Die Verfahren sind im folgenden angegeben:
Bindung: Hemmung der Bindung von 8-OH-DPAT in einem Rinderhirnhomogenat. Die Wirksamkeit ist als die zur 50%igen Hemmung der Bindung von DPAT nötige nM-Dosis (IC&sub5;&sub0;) angegeben. Dieser Test mißt die Fähigkeit zur Bindung an den 5-Hydroxytryptamin (5-HT1A)-Rezeptor.
Hypothermie: Die Testverbindung wird in einer Dosis von 30 mg/kg vier Mäusen subkutan injiziert. 20 min später wird die Zahl der Tiere, deren Körpertemperatur um 2ºC oder mehr abgenommen hat, gezählt. Für den Fall, daß alle vier Tiere dieses Kriterium erreichen, wird das Arzneimittel als "aktiv" betrachtet, und 60 und 120 min nach der Verabreichung wird erneut gemessen. Die Zeit der letzten statistisch signifikanten Einwirkung des Arzneimittels auf die mittlere Körpertemperatur wird in Minuten angegeben. Bei allen "aktiven" Verbindungen werden die Dosierungen in Intervallen von 0,5 log bis zu einer Dosis, bei der bei keinem Tier eine Reduzierung der Körpertem peratur um 2ºC gefunden wird, reduziert. Die Wirksamkeit wird in mg/kg ED&sub5;&sub0; (notwendige Dosis zur Temperaturreduzierung in zwei von vier Mäusen), nach Spearman-Karber-Statistik gemessen, angegeben.
Entladung der sympathischen Nerven (SND): Die i.v.-Dosis in mg/kg, die bei durch Chioralose betäubten Katzen eine 50%ige Abnahme von SND, bewirkt und die im getesteten Dosiserneuerungsbereich (0,001 - 1,0 mg/kg i.v.) maximale Hemmung der Sympathikus aktivität hervorruft.
BP SND/MAX: Kontrollblutdruck von durch Chioralose betäubten Katzen bei einer eine 50%igen SND-Reduzierung verursachenden Dosis (in Prozent) und maximale Verringerung des Blutdrucks in Prozent des Kontrollblutdrucks derselben Tiere im getesteten Dosisbereich (0,001 - 1,0 mg/kg i.v.).
Die biologischen Daten bezüglich ZNS und Anti-Hypertonie sind in den Tabellen I bzw. II angegeben. TABELLE I Biologische Daten des ZNS TABELLE II Biologische Daten zur Anti-Hypertonie
Unter Verwendung der vorherigen Beschreibung ist es einem auf dem Fachgebiet erfahrenen Fachmann ohne weiteres möglich, die vorliegende Erfindung in vollem Umfang zu nutzen. Im folgenden beschreiben die detaillierten Beispiele die Herstellung der verschiedenen Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedenen erfindungsgemäßen Verfahren. Sie dienen jedoch nur der Erläuterung und sollen die Beschreibung in keiner Weise einschränken. Fachleute auf diesem Gebiet werden sofort erkennen, daß in den Verfahren entsprechende Variationen sowohl hinsichtlich der Reaktanten als auch hinsichtlich der Reaktionsbedingungen und -verfahren möglich sind.

Darstellung 1

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-1-(2-propenyl)-naphthalin und 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-1,1-di-(2-propenyl)-naphthalin (A-2, Schema A).

Zu einer Lösung von 7,3 g (50 mmol) 2-Tetralon in 75 ml TRF in einem Dreihalsrundkolben mit Gaseinlaß und Septum wurden 36,7 ml LDA (55 mmol, 1,5 M in Cyclohexan) bei -30ºC unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Man ließ die Lösung sich innerhalb von 30 min auf 0ºC erwärmen und gab 5,6 ml (65 mmol) Ethylbromid zu. Zur Reaktionskontrolle wurde eine TLC-Analyse eingesetzt. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer 10% Natriumbisulfatlösung auf pH 2 - 3 abgeschreckt. Nach Entfernen des THF unter vermindertem Druck wurde das Gemisch mit 2 x je 1 l Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flüssigkeitschromatographie auf 800 g Silicagel 60 (230 - 400 m) gereinigt. Eluiert wurde mit 1 1 Hexan anschließend mit 5 l 5% Ethylacetat/Hexan, wobei 40 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 41 - 64 lieferten 4,2 g (37%) reines 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo- 1,1-di-(2-propenyl)-naphthalin als farbloses Öl und die Fraktionen 65 - 82 lieferten 3,1 g (33%) reines 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-1-(2-propenyl)-naphthalin als hellgelbes öl.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.27-7.16 (m, 4H); 5.81-4.95 (m, 3H); (s, 3H); 3.54-2.45 (m, 7H).
IR-Film: max 1717, 1640 und 1582 cm&supmin;¹
MS: M&spplus; 186, sonstige Ionen m/z 168, 145, 128 und 117.
TLC (Silicagel GF): Rf = 0,51 Hexan/Ethylacetat (4:1).
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Darstellung 1, aber unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials erhält man 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-oxo-2-(2-propenyl)-naphthalin.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.21-6.76 (m, 3H); 5.73-4.87 (m, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.88-3.82 (m, 1H): 3.32-2.43 (m, 6H).
IR-Film: max 1712, 1640, 1586 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub2;: 216,1150.
Gef.: 216.1151.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;R&sub1;&sub6;O&sub2;:
Ber.: C 77,75 H 7,46
Gef.: C 77,56 H 7,68
TLC (Silicagel GF): Rf = 0,32 in Hexan/Aceton (4:1).

Darstellung 2

Eine Lösung von 2,2 g (8,4 mmol) (+-)-1,2,3,4-Tetrahydro- 5-methoxy-4-oxo-2-naphthalinpropansäure-methylester und 2,5 ml (33,6 mmol) Allylamin in 42 ml Methanol/THF (1:1) wurde mit Essigsäure (ca. 6,7 ml) bei 0 - 5ºC behandelt, bis der pH des Gemischs 4 - 5 betrug. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und 1,06 g (16,8 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 20%iger Natriumhydroxidlösung abgebrochen und die Lösung im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde mit 2 x je 1 l Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flüssigkeitschromatographie auf 400 g Silicagel 60 (230 - 400 m) gereinigt. Eluiert wurde mit Hexan/Aceton (4:1), wobei 40 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die nach TLC homogenen Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum eingeengt. Die Fraktionen 101 - 108 ergaben nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Ethylacetat 0,26 g (11,6%) reines A als weißen Feststoff: Fp 104 - 105ºC. Die Fraktionen 110 - 138 ergaben nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Ethylacetat 1,8 g (79%) reines B als weißen Feststoff Fp 71 - 72ºC.
trans-(+-)-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-9-methoxy-1-(2-propenyl)- 2(1H)-benzo[g]chinolin-2-on (A).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): 7.14-6.14 (m, 3H); 5.88-5.16 (m, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.65-1.52 (m, 12H).
IR (Verreibung): max 1652, 1637, 1602 und 1585 cm&supmin;¹.
MS: M&spplus; 271, sonstige Ionen m/z 271, 256, 214, 186, 172, 159, 144, 134.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;NO&sub2;:
Ber.: C 75,24 H 7,80 N 5,16
Gef.: C 75,36 H 8,09 N 5,21
cis-(+ -)-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-9-methoxy-1-(2-propenyl)2(1H)-benzo[g]chinolin-2-on (B)
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): 7.14-6.14 (m, 3H); 5.88-5.16 (m, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.72-1.58 (m, 12H).
IR (Verreibung): max 1644, 1627, 1601 und 1587 cm&supmin;¹.
MS: M&spplus; 271, sonstige Ionen m/z 256, 214, 186, 172, 159, 144, 134.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;NO&sub2;:
Ber.: C 75,24 H 7,80 N 5,16
Gef.: C 75,36 H 8,09 N 5,21
Die obigen Produkte A und B sind keine Zwischenstufen zu Verbindungen dieser Erfindung. Jedoch erhält man nach einem Verfahren ähnlich Darstellung 2 unter Verwendung des geeigneten Ausgangsstoffs und Substrats:
cis-1-3,3a,4,5,9b-Hexahydro-3-(2-propenyl)-2H-benz[e]indol-2- on als gelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.2-7.0 (m, 4H); 5.80-5.20 (m, 3H); 4.40 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 3.60 (m- 2H); 2.90 (m, 1H); 2.80-2.60 (m, 2H); 2.35 (t, 1H); 2.05 (m, 1H); 1.7 (m, 1H). TLC (Silicagel GF): Rf = 0,29 in Hexan/Aceton (4:1).
cis-(+-)-1-3,3a,4,5,9b-Hexahydro-9-methoxy-3-(2-propenyl)-2H- benz[e]indol-2-on als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.12-6.72 (m, 3H); 5.87-5.22 (m, 3H); 4.10-4.36 (d von d, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.72-1.68 (m, 9H).
IR (Verreibung): max 3580, 3442, 1680, 1598 und 1572 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;NO&sub2;: 257.1416
Gef.: 257.1414
Elementaranalysefür C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;NO&sub2;:
Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5.44
Gef.: C 73,02 H 7,70 N 5,32
cis-(+-)-1,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-6-methoxy-3-(2-propenyl)-2H- benz[e]indol-2-on, weißer Feststoff: Fp 89 - 90ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.19-6.69 (m, 3H); 5.38-5.20 (m, 3H); 4.45-4.34 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.94-1.54(m, 9H).
¹H (Verreibung): max 1684 und 1641 cm&supmin;¹
MS: M&spplus; 257, sonstige Ionen m/z 242, 228, 172, 158. Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;NO&sub2;:
Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,40
Gef.: C 74,40 H 7,46 N 5,60
trans-(+-)-1,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-6-methoxy-3-(2-propenyl)- 2H-benz[e]indol-2-on nach Umkristallisieren aus Hexan/Ethylacetat, weißer Feststoff: Fp 137 - 138ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.20-6.64 (m, 3H); 5.88-5.14 (m, 3H); 4.22-4.14 (d von d, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.83-1.60 (m, 9H).
IR (Verreibung): max 1686, 1603 und 1582 cm&supmin;¹
MS: M&spplus; 257, sonstige Ionen m/z 242, 228, 173.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;NO&sub2;:
Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Gef.: C 74,74 H 7,72 N 5,44
cis-(+-)-1,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-9-methoxy-3-(2-propyl)-2H- benz[e]indol-2-on als gelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.15-6.70 (m, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.79- 1.50 (m, 12H); 0.94 (t, 3H).
MS: M&spplus; 259, sonstige Ionen m/z 244, 230, 216, 202, 188, 173.
TLC (Silicagel GF): Rf = 0,47 in Hexan/Ethylacetat (3:1).
cis-(+ -)-1,4,4a,5,6,10b-Hexahydro-10-methoxy-4-(2-propenyl)benz[f]chinolin-3(2H)-on, Öl.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): 7.13-6.69 (m, 3H); 5.83-5.13 (m, 3H); 4.64-4.59 (d von d, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.60-1.73 (m, 11H). TLC (Silicagel GF): Rf = 0,33 in Hexan/Aceton (2:1).
cis-1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-(2-propenylamino)-1-naphthalincarbonsäure-methylester (C-3, Schema C)
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.25-6.78 (m, 3H); 6.01-5.51 (m, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 4.46-1.82 (m, 9H).
IR (Verreibung): max 1731, 1604 und 1579 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub3;: 275,1521
Gef.: 275,1535
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub3; HCl:
Ber.: C 61,63 H 7,11 N 4,49
Gef.: C 61,98 H 7,34 N 4,73
TLC (Silicagel GF): Rf = 0,26 in Hexan/Ethylacetat (1:1).

Darstellung 3:

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-1-naphthalinessigsäure-methylester (B-2, Schema B)

Ein Dreihalsrundkolben mit Tropftrichter und Septum wurde mit 6,6 ml (50 mmol) β-Tetralon und 100 ml THF unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt. Die Lösung wurde auf -30ºC gekühlt und tropfenweise mit 36,6 ml (55 minol) LDA (1,5 M in Cyclohexan) versetzt. Die Lösung wurde 30 min gerührt und auf 0ºC erwärmt. Zu dieser Lösung wurden 5,7 ml (60 inmol) Methylbromacetat gegeben. Die Lösung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 3 N HCl geguenscht, bis der pH des Gemischs < 3 war. TRF wurde unter Vakuum entfernt und das Konzentrat mit zweimal je 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), futriert, im Vakuum eingeengt und ergab ein gelbes Öl. Dieses Öl wurde durch Flüssigkeitschromatographie auf 560 g Silicagel 60 (230 - 400 m) gereinigt. Eluiert wurde mit Hexan/Ethylacetat (4:1), wobei 40 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die nach TLC homogenen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Das entstandene Öl benötigte eine zweite Chromatographie und ergab dann 8,22 g (75,4%) > 95% reines Produkt als nahezu farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.28-7.09 (m, 4H); 3.98-3.94 (t, 1H); 3.68 (s, 3H); 3.58-2.42 (m, 6H).
TLC (Silicagel GF): Rf = 0,25 in Hexan/Aceton (4:1).
Nach einem Darstellung 3 ähnlichen Verfahren, aber unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe erhält man
(+ -)-1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-oxo-1-naphthalinessigsäure-methylester
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): 7.19-6.78 (m, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.81 (m, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.29-2.57 (m, 6H).
IR-Film: max 1741, 1713, 1601 und 1587 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub4;: 248,1048
Gef. 248,1049
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub4;:
Ber.: C 67,72 H 6,49
Gef.: C 67,60 H 6,60
(+ -)-1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-2-oxo-1-naphthalinessigsäure-methylester
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.23-6.72 (m, 3H); 3.94 (t, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 3.32-2.42 (m, 6H).
IR-Film: max 1729, 1717, 1686, 1676, 1600 und 1588 cm&supmin;¹.
MS: M&spplus; 248, sonstige Ionen m/z 217, 216, 188, 174.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub4;:
Ber.: C 67,73 H 6,50
Gef.: C 67,73 H 6,73
1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-oxo-1-naphthalincarbonsäuremethylester (D-2, Schema D)
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.23-6.72 (m, 3H); 4.72 (s, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.72-2.17 (m, 7H).
IR-Film: max 1750, 1718 und 1588 cm&supmin;¹.
MS: M&spplus; 234, sonstige Ionen m/z 202, 191, 174, 147, 131, 115, 103, 91.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;O&sub4;:
Ber.: C 66,65 H 6,02
Gef.: C 66,49 H 5,93
TLC (Silicagel GF): Rf = 0,33 in Hexan/Ethylacetat (3:1).

Darstellung 4

(+ -)-3',4'-Dihydro-8,-methoxy-3'-(2-propenyl)-spiro-(1,3-dioxolan-2,2'[1'H]naphthalin) (E-2, Schema E)

Eine Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-3-(2-propenyl)-2-oxo-naphthalin (15 g, 68 mmol), 30 ml (272 mmol) Trimethylorthoformiat, 38 ml (680 mmol) Ethylenglykol, 0,13 g (0,68 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 306 ml Methylenchlorid wurden 24 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die TLC-Analyse zeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequenscht und die Lösung mit zweimal je 1 l Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert, im Vakuum eingeengt und ergab ein gelbes Öl. Dieses Öl wurde durch Blitzchromatographie auf 1 kg Silicagel 60 (230 - 400 m) gereinigt. Eluiert wurde mit 2 l Hexan und 5 l Hexan/Ethylacetat (9:1), wobei 500 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 11 - 14 ergaben 15,5 g (88%) hellgelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): 7.12-6.64 (m, 3H); 5.90-5.50 (m, 3H); 4.13-3.92 (m, 4H); 3.80 (s, 3H); 3.06-1.84 (m, 7H).
IR (Verreibung): max 1640, 1604 und 1587 cm&supmin;¹.
MS: M&spplus; 260, sonstige Ionen m/z 245, 219, 206, 174, 160, 147, 134.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;O&sub3;:
Ber.: C 73,82 H 7,74
Gef.: C 73,48 H 8,07

Darstellung 5

(+ -)-1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-3-oxo-2-naphthalinessigsäure-methylester (E-3, Schema E)

Ein Dreihalsrundkolben mit mechanischem Rührer und Gaseinlaß wurde mit 57,8 g (270 mmol) Natriumperjodat und 1 l Wasser unter Stickstoffatmosphäre beschickt. Das Gemisch wurde 10 min gerührt und mit 2,8 g (18 mmol) Kaliumpermanganat versetzt. Die entstandene purpurfarbene Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Kaliumcarbonat in Pulverform (7,5 g, 54 mmol) zugefügt und das Gemisch 15 min gerührt. Zu dieser Mischung wurden im Verlauf von 10 min 300 ml tert.- Butanol (destilliert) zugegeben, wobei die Temperatur der Mischung bei < 30ºC gehalten wurde. Eine Lösung von 7,8 g (30 minol) 3',4'-Dihydro-8'-methoxy-3-(2-propenyl)-spiro-(1,3- dioxolan-2,2'[1'H]naphthalin) in 300 ml tert.-Butanol wurde dann im Verlauf von 5 min zugegeben. Die Farbe der Mischung änderte sich sofort von Purpur nach Pink. Nach 3-stündigem Rühren der Mischung zeigte die TLC-Analyse, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war (ein Aliquot wurde mit einigen wenigen Tropfen wäßriger Natriumbisulfitlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert). Die Mischung wurde auf 0 - 5 ºC gekühlt und langsam mit pulverisiertem Natriumbisulfit versetzt, bis aus der rosabraunen Suspension eine klare gelbe Lösung wurde. Die Mischung wurde mit 1 l Wasser (pH (3) verdünnt und mit zweimal je 2 l Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;, nicht MgSO&sub4;), filtriert, im Vakuum eingeengt und ergab 7,3 g blaßgelben Feststoff, offensichtlich die Ketalsäure. Dieser Feststoff wurde in 150 ml Acetonitril und 150 ml HCl/MeOH (durch Zugabe von 24 ml Acetylchlorid zu 126 ml Methanol bei 0 - 5ºC hergestellt) gelöst. Die gelbe Lösung wurde über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Die Mischung wurde dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die TLC- Analyse zeigte, daß die Veresterung vollständig war. Zu dieser Lösung wurden 30 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt. Das entstandene gelbe Öl wurde mit zweimal je 1 l Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert, im Vakuum eingeengt und ergab ein gelbes Öl. Das Öl wurde durch Blitzchromatographie auf 1 kg Silicagel 60 (230 - 400 in) gereinigt. Eluiert wurde mit 8 l 5% und 8 l 10% Ethylacetat/Hexan, wobei 500 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 20 - 31 ergaben 4,28 g (57,5% Gesamtausbeute) blaßgelben Feststoff. Ein Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan ergab einen weißen Feststoff: Fp 73 - 74ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.21-6.75 (m, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.71 (2, 3H); 3.79-3.38 (q, 2H); 3.14-2.41 (m,5H).
IR (Verreibung): max 1742, 1717 und 1586 cm&supmin;¹.
MS: M&spplus; 248, sonstige Ionen m/z 230, 216, 199, 188, 174, 159, 146.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;O&sub3;:
Ber.: C 67,73 H 6,50
Gef.: C 67,54 H 6,71.

Darstellung 6

trans-(+-)-1,3,3a,4,9,9b-Hexahydro-8-methoxy-1-(2-propenyl)- 2R-benz[f]indol-2-on und cis-(+-)-1,3,3a,4,9,9b-Hexahydro-8- methoxy-1-(2-propenyl)-2H-benz[f]indol-2-on

Eine Lösung aus 3,97 g (16 mmol) (+-)-1,2,3,4-Tetrahydro- 5-methoxy-3-oxo-2-naphthalinessigsäure-methylester und 4,8 ml (64 mmol) Allylamin in 80 ml MeOH/THF (1:1) wurde mit Essigsäure (ca. 12,8 ml) bei 0 - 5ºC behandelt, bis der pH des Gemischs 4 - 5 betrug. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und 2, g (32 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 20%iger Natriumhydroxidlösung gequenscht und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde mit zweimal je 1 l Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flüssigkeitschromatographie auf 800 g Silicagel 60 (230 - 400 m) gereinigt. Eluiert wurde mit Hexan/Ethylacetat/2-Propanol (10:5:1), wobei 40 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die nach TLC homogenen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Die Fraktionen 57 - 61 ergaben 0,60 g eines gelben Öls, das aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei 0,52 g (13%) reine trans-Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurden: Fp 102 - 104ºC. Die Fraktionen 94 - 140 ergaben ein gelbes Öl, das aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei 2,46 g (60%) reine cis-Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurden: Fp 65 - 67ºC.
Physikalische Daten für das trans-Isomer:
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): 7.16-6.71 (m, 3H); 5.78-5.17 (m, 3H); 4.38-4.28 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.78-2.08 (m, 9H).
IR (Verreibung): max 1683 und 1578 cm&supmin;¹.
MS: M&spplus; 257, sonstige Ionen m/z 242, 226, 214, 199, 172, 158.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;NO&sub2;:
Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Gef.: C 73,79 H 7,37 N 5,24
Physikalische Daten für das cis-Isomer:
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): 7.26-6.75 (m, 3H); 5.81-5.20 (m, 3H); 4.35-4.28 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.56-2.0 (m, 9H).
IR (Verreibung): max 1641 und 1589 cm&supmin;¹.
MS: M&spplus; 257, sonstige Ionen m/z 242, 229, 213, 198, 172, 158.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;NO&sub2;:
Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Gef.: C 74,61 H 7,44 N 5,27
Nach einem Verfahren ähnlich Darstellung 6 aber unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe entsteht:
trans-(+-)-1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-5-methoxy-1-propyl-2H- benz[f]indol-2-on nach Umkristallisieren aus Hexan/Ethylacetat als weißer Feststoff: Fp 121-123ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): 7.19-6.72 (m, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.55- 1.52 (m, 12H); 0.93 (t, 3H).
IR (Verreibung): max 1685 und 1579 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub2;: 259,1572
Gef.: 259,1582
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub2;:
Ber.: C 74,10 H 8,16 N 5,40
Gef.: C 74,13 H 8,50 N 5,31.
trans-(+-)-1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-5-methoxy-1-propyl-2H- benz[f]indol-2-on nach Umkristallisieren aus Hexan/Ethylacetat als weifler Feststoff: Fp 105-107ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): 7.15-6.76 (m, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.99-1.45 (m, 12H); 0.92 (t, 3H).
IR (Verreibung): max 1678 und 1588 cm&supmin;¹
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub2;: 259.1572
Gef.: 259.1568
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub2;:
Ber.: C 74,10 H 8,16 N 5,40
Gef.: C 74,15 H 8,38 N 5,40.

Beispiel 1

(+-)-2',3',4,5,9b,α-Hexahydro-2-methyl-3-propyl-1H- benz[e]indol-hydrochlorid (A-4, Schema A)

Eine Lösung aus 4,1 g (18 mmol) cis-(+ -)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(2-propenyl)-N-propyl-2-naphthalinamin und 17,2 g (54 mmol) Quecksilber(II)-acetat in 360 ml Methanol wurde unter Stickstoff 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die TLC- Analyse zeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war (ein Aliquot wurde mit einer kleinen Menge Natriumhydroxid/Natriumborhydrid gequencht). Das grau-grüne Gemisch wurde dann mit einer Lösung von 2,72 g (72 mmol) Natriumborhydrid in 20%iger Natriumhxdroxidlösung behandelt und das entstandene Gemisch 3 h lang kräftig gerührt. Methanol wurde bei reduziertem Druck abgezogen und das Konzentrat mit zweimal je 1 l Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das entstandene Öl wurde durch Flüssigkeitschromatographie auf 560 g Silicagel 60 (230 - 400 m) gereinigt. Eluiert wurde mit Hexan/Aceton (4:1), wobei 40 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 17 - 23 ergaben 2,46 g Cyclisierungsprodukt als grünliches Öl. Dieses Öl wurde wieder durch Flüssigkeitschromatographie gereinigt, wobei 2,0 g (48%) des gewünschten Produkts als gelbes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Behandeln mit überschüssigem Rd/Methanol (durch Zugabe von Acetylchlorid zu Methanol bei 0ºC hergestellt) in das HCl-Salz umgewandelt und aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert zu einem weißen Feststoff: Fp 226 - 237ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.20-7.11 (m, 4H); 3.85-1.85 (m, 13H); 1.75 (d, J=7 Hz, 1H); 1,05 (t, J=7 Hz, 3H).
IR (Verreibung): max 1603 und 1578 cm&supmin;¹
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N: 229,1830
Gef.: 229,1817
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N HCl:
Ber.: C 72,29 H 9,10 N 5,27
Gef.: C 72,34 H 9,13 N 5,45.
Nach einem Verfahren hnlich dein von Beispiel 1, aber unter Verwendung des geeigneten Ausgangsstoffs, erhält man:
(+-)-2a,3,3a,a,4,5,9b,α-Hexahydro-9-methoxy-2-methyl-3-propyl- 1H-benz[e]indol-hydrochlorid als weißen Feststoff: Fp 177 - 178ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.28-6.71 (m, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.76- 1.70 (m, 13H); 1.74 (d, J=7 Hz, 3H); 1,04 (t, J=7 Hz, 3H).
IR (Verreibung): max 1603 und 1586 cm&supmin;¹
MS: Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;NO: 259,1936
Gef.: 259,1934
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;NO HCl:
Ber.: C 68,99 H 8,86 N 4,74
Gef.: C 68,99 H 8,84 N 4,85.
2α,3,3a,β,4,5,9b,β-Hexahydro-9-methoxy-2-methyl-3-propyl-1H- benz[e]indol-hydrochlorid als weißen Feststoff Fp 206 - 207ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.27-6.68 (m, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.22- 1.60 (m, 13H); 1.70 (d, J=7 Hz, 3H); 1.03 (t, J=7 Hz, 3H).
IR (Verreibung): max 1609 und 1578 cm&supmin;¹
MS: Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;NO: 259 1936
Gef.: 259 1934
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;NO HCl:
Ber.: C 69,02 H 8,86 N 4,47
Gef.: C 68,14 H 9,24 N 4,87.

Beispiel 2

(+-)-2α,3,3a,α,4,5,9b,a-Hexahydro-2-methyl-3-(2-propenyl)-1H- benz[e]indol-9-ol-hydrochlorid (A-5, Schema A)

Eine Lösung von 1,0 ml (6,0 mmol) Diphenylphosphin in 12 ml THF in einem mit Kühler und Septum ausgestatteten Dreihalsrundkolben wurde bei 0ºC unter Stickstoff mit 4,4 ml (6, inmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) behandelt. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und mit 0,77 g (3, minol) cis-(+ -)-1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-N,1-di-(2-propenyl)-2-naphthalinamin in 12 ml THF versetzt. Die rote Lösung wurde 48 h lang unter Rückfluß erhitzt (70ºC Badtemperatur). Die Reaktion wurde mit Wasser geguencht und die Reaktionslösung mit Ethylacetat (2 x 500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei sich ein gelbes Öl ergab. Dieses Öl wurde durch Flüssigkeitschromatographie auf 400 g Silicagel 60 (230 - 400 m) gereinigt. Es wurde mit 1 l 10%igem und 3 l 33%igem Aceton/Hexan eluiert, wobei 40 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 31 - 50 ergaben 0,32 g (44%) freie Base als hellgelbes Öl. Das Öl wurde mit wasserfreiem HCl/Methanol im Überschuß behandelt und im Vakuum eingeengt. Umkristallisieren aus Ethylacetat/Methanol ergab einen weißen Feststoff: Fp 257 - 258ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.0-6.6 (m, 3H); 6.13-5.61 (m, 3H); 4.03-1.50 (m, 11H); 1.50, 1.48 (d, 3H).
IR (Verreibung): max 1606 und 1584 cm&supmin;¹
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO: 243,1623
Gef.: 243,1621
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO HCl:
Ber.: C 68,68 H 7,93 N 5,01
Gef.: C 68,64 H 8,25 N 5,15.

Beispiel 3

trans-(+-)-2a,3,3a,a,4,5,9b,a-Hexahydro-2-methyl-3-propyl-1H- benz[e]indol-9-ol-hydrochlorid (A-5, Schema A)

Eine Lösung aus 1,3 g (5,0 mmol) der freien Base von (+-)-2α,3,3a,β,4,5,9b,β-Hexahydro-9-methoxy-2-methyl-3-propyl- 1H-benz[e]indol-hydrochlorid und 10 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 120ºC). Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 20%iger NaOH bis pH > 9 behandelt. Das Gemisch wurde mit zweimal je 1 l Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei sich ein gelbbrauner Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mit HCl/MeOH im Überschuß behandelt und aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert, wobei sich 1,26 g (89%) weißer Feststoff ergaben: Fp 212 - 213ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.0-6.6 (m, 3H); 4.08-1.55 (m, 13H); 1.51 (d, J=7 Hz, 3H); 1.07 (t, J=7 Hz, 3H).
IR (Verreibung): max 1610 und 1587 cm&supmin;¹
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO: 245,1780
Gef.: 245,1799
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO - HCl:
Ber.: C 68,19 H 8,58 N 4,97
Gef.: C 67,92 H 8,69 N 5,22.
Nach einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 3, aber unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials, erhält man:
cis-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-3-n-propyl-1H-benz[e]indol-9-ol- hydrochlorid als weißen Feststoff: Fp 223ºC (Zers.) (B-5, Schema B).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.95-6.61 (m, 3H); 3.50-1.50 (m, 14H); 0.97 (t, 3H).
IR (Verreibung): max 3172, 1609 und 1587 cm&supmin;¹
MS: Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO: 231,1623
Gef.: 231,1625
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO HCl:
Ber.: C 67,28 H 8,28 N 5,23
Gef.: C 63,32 H 8,01 N 4,93
trans-(+-)-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-1-propyl-1H-benz[f]indol-5- ol-hydrochlorid als weißen Feststoff Fp 180 - 181ºC (B-5, Schema B).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): 6 7.04-6.58 (m, 3H); 3.38-1.45 (m, 15H); 0.94 (t, J=7 Hz, 3H).
IR (Verreibung): max 1606 und 1580 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO: 231,1623
Gef.: 231,1623
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO HCl:
Ber.. C 77,88 H 9,15 N 6,05
Gef.: C 77,76 H 9,24 N 6,06
cis-(+-)-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-1-propyl-1H-benz[f]indol-5- ol-hydrochlorid als weißen Feststoff: Fp 174 - 175ºC (B-5, Schema B).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.00-6.63 (m, 3H); 3.14-1.42 (m, 15H); 0.92 (t, J=7 Hz, 3H).
IR (Verreibung): max 1611 und 1589 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO: 231,1623
Gef.: 231,1625
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO HCl:
Ber.: C 77,88 H 9,15 N 6,05
Gef.: C 78,00 H 9,03 N 6,20.

Beispiel 4

cis-(+-)-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-3-(2-propenyl)-1H- benz[e]indol-hydrochlorid (B-4, Schema B)

Zu einer Suspension von 3,15 g (83,2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml TRF wurden bei 0ºC tropfenweise 4,74 g (20,8 mmol) cis-(+-)-1,2,2a,4,5,9b-Hexahydro-3-(2-propenyl)- 2H-benz[e]indol-2-on in 10 ml THF zugegeben. Die Lösung wurde 1,5 h lang unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Die TLC- Analyse zeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in einen Erlenmeyerkolben übertragen und bei 0ºC durch langsame Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung gequencht Das Gemisch wurde mit 1 l Ethylacetat verdünnt und unter kräftigem Rühren über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde dann über ein Celit-Filter filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das entstandene Öl wurde durch Flüssigkeitschromatographie auf 400 g Silicagel 60 (230 - 400 m) gereinigt. Es wurde mit Hexan/Ethylacetat (1,5:1) eluiert. Die nach TLC homogenen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei sich 3 g (68%) des gewünschten Produkts als farbloses Öl ergaben. Dieses Öl wurde mit HCl/MeOH im Überschuß behandelt. Beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/Methanol ergab sich ein weißer Feststoff Fp 170 - 172ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.18-7.12 (m, 4H); 6.36-5.51 (m, 3H); 4.10-3.90 (m, 1H); 3.82-1.98 (m, 11H).
IR (Verreibung): max 1680 und 1598 cm&supmin;¹
MS: Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N: 213,1517
Gef.: 213,1515
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N HCl:
Ber.: C 72,13 H 8,07 N 5,60
Gef.: C 71,82 H 8,06 N 5,55.
Nach einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 4 aber unter Verwendung des geeigneten Ausgangsstoffs, erhält man:
cis-(+-)-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-9-methoxy-3-(2-propenyl)-1H- benz[e]indol-hydrochlorid als weißen Feststoff: Fp 152 - 154ºC (B-4, Schema B).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.26-6.70 (m, 3H); 6.40-5.05 (m, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.90-1.90 (m, 12H).
IR (Verreibung): δ max 1639, 1603 und 1585 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO: 243,1623
Gef.: 243,1618
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO HCl:
Ber.: C 68,68 H 7,92 N 5,01
Gef.: C 68,74 H 8,17 N 4,97
cis-(+-)-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-6-methoxy-3-(2-propenyl)-1H- benz[e]indol-hydrochlorid als weißen Feststoff Fp 173 - 174ºC (B-4, Schema B).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.16-6.70 (m, 3H); 6.73-5.45 (m, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.80-1.36 (m, 12H).
IR (Verreibung): max 1647 und 1591 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO: 243,1623
Gef.: 243,1630
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO HCl:
Ber.: C 68,68 H 7,92 N 5,01
Gef.. C 68,47 H 8,26 N 5,10
trans-(+-)-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-6-methoxy-3-(2-propenyl)- 1H-benz[e]indol-hydrochlorid als weißen Feststoff: Fp 234 - 235ºC (B-4, Schema B).
¹H-NMR (CDCl&sub3;&sub1; TMS): δ 7.18-6.66 (m, 3H); 6.26-5.45 (m, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.12-1.85 (m, 12H).
IR (Verreibung): max 1646 und 1583 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO: 243,1623
Gef.: 243,1635
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO HCl:
Ber.. C 68,68 H 7,92 N 5,01
Gef.. C 68,55 H 7,53 N 5,31
trans-(+-)-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-methoxy-1-(2-propenyl)- 1H-benz[f]indol-hydrochlorid als weißen Feststoff Fp 237 - 239ºC (E-4, Schema E).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.17-6.68 (m, 3H); 6.30-5.51 (m, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.08-1.58 (m, 13H).
IR (Verreibung): max 1602 und 1583 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO: 243,1623
Gef.: 243,1615
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO HCl:
Ber.: C 68,68 H 7,93 N 5,01
Gef.. C 68,38 H 8,00 N 5,01
cis-(+-)-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-methoxy-l-(2-propenyl)-1H- benz[f]indol-hydrochlorid als weißen Feststoff: Fp 173 - 174ºC (B-4, Schema E).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.14-6.75 (m, 3H); 6.38-5.40 (m, 3H); 3.81 (s, 3H); 4.08-1.60 (m, 13H).
IR (Verreibung): max 1603 und 1587 cm&supmin;¹
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO: 243,1623
Gef.: 243,1617
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO HCl:
Ber.: C 68,68 H 7,93 N 5,01
Gef.. C 68,80 H 8,23 N 5,08
trans-(+-)-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-5-methoxy-1-propyl-1H- benz[f]indol-hydrochlorid als weißen Feststoff Fp 264 - 265ºC (E-4, Schema E).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.22-6.76 (m, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.82- 1.62 (m, 15H); 1.07 (t, 3H).
IR (Verreibung): max 1638 und 1582 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO: 245,1780
Gef.: 245,1781
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO HCl:
Ber.: C 68,19 H 8,58 N 4,98
Gef.: C 68,09 H 8,80 N 5,05
cis-(+-)-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-5-methoxy-1-propyl-1H- benz[f]indol-hydrochlorid als weißen Feststoff Fp 250 - 251ºC (E-4, Schema E).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.22-6.86 (m, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.81 1.58 (m, 15H); 1.05 (t, 3H).
IR (Verreibung): max 1605 und 1587 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO: 245,1780
Gef.: 245,1778
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO HCl:
Ber.: C 68,19 H 8,58 N 4,98
Gef.: C 68,30 H 8,72 N 5,10
trans-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-5-methoxy-1(2-propenyl)-1H- benz[f]indol-hydrochlorid als weißen Feststoff Fp 213 - 215ºC (E-4, Schema E).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.20-6.70 (m, 3H); 6.28-5.49 (m, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.08-1.54 (m, 13H).
IR (Verreibung): max 1600 und 1583 cm&supmin;¹
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO: 243,1623
Gef.: 243,1620
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO HCl:
Ber.: C 68,68 H 7,93 N 5,01
Gef.: C 68,44 H 8,06 N 5,20
cis-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-5-methoxy-l-(2-propenyl)-1H- benz[f]indol-hydrochlorid als weißen Feststoff: Fp 189 - 191ºC (E-4, Schema E).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.18-6.77 (m, 3H); 6.38-5.42 (m, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.98-1.60 (m, 13H).
IR (Verreibung): max 1603 und 1588 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO: 243,1623
Gef.: 243,1626
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO HCl:
Ber.: C 68,68 H 7,93 N 5,01
Gef.: C 68,32 H 8,05 N 5,10.

Beispiel 5

(cis)-(+-)-1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-2-(2-propenyl)-amino- 1-naphthalinmethanol-hydrochlorid als A (C-4, Schema 4) und (+-)-1,2,2a,3,4,8b-Hexahydro-8-methoxy-2-(2-propenyl)- naphtho[2,1-B]azetidin-hydrochlorid als B (C-5, Schema C)

Eine Lösung von 2,75 g (10 mmol) cis-(+-)-1,2,3,4- Tetrahydro-8-methoxy-2-(2-propenylamino)-1-naphthalincarbonsäuremethylester in 110 ml TRF wurde langsam unter Stickstoff bei Raumtemperatur zu 1,5 g (40 mmol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in einen 2 l-Erlenmeyerkolben mit magnetischem Rührflügel gegeben und mit 1 l TRF verdünnt. Das Gemisch wurde langsam mit einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung behandelt, bis die graue Suspension weiß wurde. Das Gemisch wurde kräftig gerührt, getrocknet (MgSO&sub4;), durch ein Celit-Filter filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das entstandene gelbe Öl wurde durch Flüssigkeitschromatographie auf 400 g Silicagel 60 (230 - 400 m) gereinigt. Eluiert wurde mit Hexan/Aceton (9:1), wobei 40 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 36 - 62 ergaben 2,37 g (96%) eines später verfestigten Öls. Der Feststoff wurde mit HCl/Methanol behandelt und aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert, wobei sich ein weißer Feststoff A (C-4, Schema C) ergab: Fp = 203 - 204ºC. Eine Lösung aus der freien Base A (C-4, Schema C) (1,24 g, 5,0 mmol) und 1,14 g (60 mmol) p-Tolylsulfonylchlorid in 5 ml Pyridin wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden zusätzlich 1,14 g(6,0 mmol) p-Tolylsulfonylchlorid zugegeben und das Gemisch wurde 3 h lang erhitzt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht, das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flüssigkeitschromatographie gereinigt. Eluiert wurde mit Hexan/Acetat, wobei sich 0,32 g (26%) freie Base B (C-5, Schema C) ergaben. Dieses Öl wurde mit HCl/Methanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Ethylacetat/Methanol ergab sich reines B (C-5, Schema C) als weißer Feststoff: Fp = 161 - 162ºC.
Physikalische Daten für A:
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): 7.20-6.65 (m, 3H); 6.30-5.38 (m, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.12-2.10 (m, 12H).
IR (Verreibung): max 3320, 1645 und 1585 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub2;: 247,1572
Gef. : 247,1574
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub2; HCl:
Ber.: C 63,48 H 7,81 N 4,94
Gef.: C 63,14 H 7,52 N 4,95.
Physikalische Daten für B:
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.22-6.71 (m, 3H); 6.88-5.53 (m, 3H); 3.78 (s, 3H); 4.54-1.82 (m, 10H).
IR (Verreibung): max 1603 und 1587 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub9;NO (M&spplus; + H): 230,1545
Gef. : 230,1545
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO HCl:
Ber.: C 67,79 H 7,59 N 5,27
Gef.: C 69,63 H 7,84 N 5,39.

Beispiel 6

cis-(+-)-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-9-methoxy-3-n-propyl-1H- benz[e]indol-hydrochlorid (B-4, Schema B)

Zu einer Suspension von 3,63 g (95,7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 140 ml THF wurden bei 0ºC tropfenweise 5,9 g (23,7 mmol) cis-(+-)-1,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-9-methoxy-3-(2- propyl)-2H-benz[e]indol-2-on in 10 ml THF gegeben. Die Lösung wurde 2 h lang unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Die TLC-Analyse zeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in einen Erlenmeyer-Kolben überführt und bei 0ºC durch langsame Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung gequencht. Das Gemisch wurde mit 1 l Ethylacetat verdünnt und unter kräftigem Rühren über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde dann über ein Celit-Filter filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das entstandene Öl wurde durch Flüssigkeitschromatographie auf 400 g Silicagel 60 (230 - 400 m) gereinigt. Eluiert wurde mit Hexan/Aceton (4:1). Die nach TLC homogenen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei sich 4,64 g (83%) des gewünschten Produkts als Öl ergaben. Dieses Öl wurde mit HCl/MeOR im Überschuß behandelt und aus Ethylacetat/Methanol zu einem weißen Feststoff umkristallisiert: Fp = 153 - 156ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.15-6.71 (m, 3H); 4,0 (t, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.65-1.75 (m, 13H); 1.03 (t, 3H).
IR (Verreibung): max 1601 und 1585 cm&supmin;¹
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO: 245,1780
Gef.: 243,1788
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO HCl:
Ber.: C 68,19 H 8,58 N 4,97
Gef.: C 68,00 H 8,56 N 5,02.
Nach einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 6, aber unter Verwendung des geeigneten Ausgangsstoffs, erhält man
cis-(+-)-2,3,3a,4,5,,9b-Hexahydro-6-methoxy-3-n-propyl-1H- benz[e]indol-hydrochlorid als weißen Feststoff: Fp = 197 198ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.16-6.70 (m, 3H); 3.82 (5, 3H); 4.12- 1.92 (m, 14H); 1.03 (t, 3H).
IR (Verreibung): max 1660 und 1590 cm&supmin;¹.
MS: Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO: 245,1780
Gef.: 243,1799
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO - HCl:
Ber.: C 68,19 H 8,58 N 4,97
Gef.: C 67,91 H 8,79 N 5,09.

Beispiel 7

cis-(+-)-2',3,3aα,4,9,9aα-Hexahydro-8-methoxy-2-methyl-1- propyl-1H-benz[f]indol-hydrochlorid als A und trans-(+-)-2α,3,3aβ,4,9,9aβ-Hexahydro-8-methoxy-2-methyl-1- propyl-1H-benz[e]indol-hydrochlorid als B (D-6, Schema D)

Eine Lösung aus 3,89 g (15 minol) cis-1,2,3,4-Tetrahydro- 8-methoxy-3-(2-propenyl)-2-naphthalinamin und 14,3 g (45 mmol) Quecksilber(II)-acetat in 450 ml Methanol wurde 3 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die TLC-Analyse zeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war (ein Aliquot wurde mit einer kleinen Menge Natriumhydroxid/Natriumborhydrid gequencht). Das grün-graue Gemisch wurde dann mit einer Lösung von 2,27 g (60 mmol) Natriumborhydrid in 60 ml 20%iger Natriumhydroxidlösung behandelt und das entstandene Gemisch 3 h lang kräftig gerührt. Methanol wurde unter reduziertem Druck abgezogen und das Konzentrat wurde mit zweimal mit je 1 l Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), futriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das entstandene Öl wurde durch Flüssigkeitschromatographie auf 800 g Silicagel 60 (230 - 400 m) gereinigt. Eluiert wurde mit Hexan/Aceton (4:1), wobei 40 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 26 - 34 ergaben 2,2 g, die nochmals gereinigt wurden, wobei sich 2,05 g (53%) des Cyclisierungsprodukts als hellgelbes Öl (freie Base von A) ergaben, und die Fraktionen 35 - 48 ergaben 0,72 g (18%) braunes Öl, das durch ¹H-NMR als wiedergewonnener Ausgangsstoff identifiziert wurde. Die Fraktionen 49 - 80 ergaben ein braunes Öl, das nochmals gereinigt wurde, wobei sich 0,33 g (8,5%) des anderen Cyclisierungsprodukts als gelbes Öl (freie Base des trans-Isomers B) ergaben. Beide Cyclisierungsprodukte wurden in das HCL-Salz durch Behandeln mit HCl/Methanol (durch Zugabe von Acetylchlorid zu Methanol bei 0 ºC und Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan hergestellt) im Überschuß umgewandelt. Aus dein weniger polaren Produkt (dein Hauptprodukt) wurde das reine cis-Isomer der Titelverbindung A als weißer Feststoff erhalten: Fp = 240 - 242ºC. Aus dem stärker polaren Produkt (dem Nebenprodukt) wurde das reine trans-Isomer der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten: Fp = 180 - 182ºC.
Physikalische Daten für A:
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.13-6.74 (m, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.71 1.72 (m, 13H); 1,69 (d, J= 7 Hz, 3H); 1.08 (t, J=7 Hz, 3H).
IR (Verreibung): max 1605 und 1587 cm&supmin;¹
MS: Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;NO: 259,1936
Gef.: 259,1939
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;NO HCl:
Ber.: C 69,02 H 8,86 N 4,74
Gef.: C 68,38 H 8,69 N 4,98.
Physikalische Daten für B:
¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS): δ 7.16-6.74 (m, 3H); 3.81 (s, 3H); 4.15- 1.60 (m, 13H); 1,23 (d, J= 7 Hz, 3H); 1.04 (t, J=7 Hz, 3H).
IR (Verreibung): max 1603 und 1586 cm&supmin;¹
MS: Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;NO: 259,1936
Gef.: 259,1931
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;NO HCl:
Ber.: C 69,02 H 8,86 N 4,47
Gef.: C 68,30 H 9,09 N 4,75. FORMELN SCHEMA A SCHEMA B SCHEMA C SCHEMA D SCHEMA E

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel Ia

worin bedeuten:

Y Wasserstoff oder Halogen;

R&sub1; (a) Wasserstoff

(b) -OR&sub4;

(c) -SR&sub4;

(d) -OSO&sub2;CF&sub3;

(e) -CONR&sub6;R&sub6; oder

(f) -CO-(2-Pyrrolyl);

R&sub2; (a) Wasserstoff

(b) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl

(c) (C&sub3;-C&sub8;)-Alkenyl

(d) (C&sub3;-C&sub8;)-Alkinyl

(e) (CH&sub2;)m-(C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl

(f) -(CH&sub2;)m-(C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkenyl oder

(g) -(CH&sub2;)m-CO&sub2;R&sub6;;

R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder

(C&sub2;-C&sub4;)-Alkenyl;

R&sub6; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl;

m = 1 bis 4 und

n = 0 oder 1;

zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, von Diabetes, von Fettsucht, von Atherosklerose oder von Bluthochdruck.

2. Verbindung der Formel Ib

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, Y und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei n = 1.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung aus 2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-9-methoxy-2-methyl-3-propyl-1H- benz[e]indol-hydrochlorid,

2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-2-methyl-3-propyl-1H- benz[e]indol-9-ol-hydrochlorid,

2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-2-methyl-3-(2-propenyl)-1H- benz[e]indol-9-ol-hydrochlorid,

cis-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-9-methoxy-3-(2-propenyl)- 1H-benz[e]indol-hydrochlorid,

2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-2-methyl-3-propyl-1H- benz[e]indol-hydrochlorid,

cis-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-6-methoxy-3-(2-propenyl)- 1H-benz[e]indol-hydrochlorid,

trans-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-6-methoxy-3-(2-propenyl)- 1H-benz[e]indol-hydrochlorid,

cis-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-6-methoxy-3-propyl-1H- benz[e]indol-hydrochlorid,

cis-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-3-(2-propenyl)-1H- benz[e]indol-hydrochlorid,

cis-(1S,2H)-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-6-methoxy-3-(2- propenyl)-1H-benz[e]indol-hydrochlorid und

cis-(1H,25)-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-6-methoxy-3-(2- propenyl)-1H-benz[e]indol-hydrochlorid,

ausgewählt ist.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung aus

cis-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-6-methoxy-3-n-propyl-1H- benz[e]indol-hydrochlorid,

cis-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-3-(2-propenyl)-1H- benz[e]indol-hydrochlorid und

cis-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-9-methoxy-3-(2-propenyl)- 1H-benz[e]indol-hydrochlorid

ausgewählt ist.

6. Verbindung der Formel Ia entsprechend der Definition gemäß einem der Ansprüche 1 und 3 bis 5, wobei gilt, daß im Falle, daß R&sub5; und Y jeweils für H stehen, R&sub2; H oder Alkyl bedeutet und n = 1, R&sub1; nicht H, OH oder Alkoxy bedeutet.

7. Verbindung der Formel Ia entsprechend der Definition von Anspruch 1, worin n = 0.

8. Verbindung nach Anspruch 7, ausgewählt aus

cis-1,2,2a,3,4,8b-Hexahydro-8-methoxy-2-(2-propenyl)- naphtho[2,1-b]azetidin-hydrochlorid und

cis-1,2,2a,3,4,8b-Hexahydro-8-methoxy-2-(n-propyl)- naphtho[2,1-b]azetidin-hydrochlorid.

9. Verbindung nach Anspruch 2, worin n = 1.

10. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt aus

trans-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-5-methoxy-1-propyl-2H- benz[f]indol-hydrochlorid,

cis-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-5-methoxy-1-propyl-1H- benz[f]indol-hydrochlorid,

trans-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-propyl-1H-benz[f]indol-5- ol,

cis-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-1-propyl-1H-benz[f]indol-5- ol,

trans-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-methoxy-2-methyl-1- propyl-1H-benz[f]indol-hydrochlorid,

cis-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-methoxy-2-methyl-1- propyl-1H-benz[f]indol-hydrochlorid,

trans-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-methoxy-1-(2-propenyl)- 1H-benz[f]indol-hydrochlorid,

cis-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-methoxy-1-(2-propenyl)- 1H-benz[f]indol-hydrochlorid,

trans-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-5-methoxy-1-(2-propenyl)- 1H-benz[f]indol-hydrochlorid,

cis-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-5-methoxy-1-(2-propenyl)- 1H-benz[f]indol-hydrochlorid,

trans-(2H,3H)-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-5-methoxy-1-(2- propenyl)-1(H)-benz[f]indol-hydrochlorid und

trans-(2S,3S)-2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-5-methoxy-1-(2- propenyl)-1(H)-benz[f]indol-hydrochlorid.

11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 5 und 6 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, von Diabetes, von Fettsucht, von Atherosklerose oder von Bluthochdruck.