JP3005287B2 - （１，２ｎ）および（３，２ｎ）―炭素環式―２―アミノテトラリン誘導体 - Google Patents

（１，２ｎ）および（３，２ｎ）―炭素環式―２―アミノテトラリン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規（1,2N）および（3,2N）−炭素環式−
２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルア
ミン、該化合物の製造方法、該化合物の医薬調製物およ
び医薬調製物の製造における該化合物の使用に関する。
発明の背景 精神病は、特にセロトニン（５−HT）およびドーパミ
ン（DA）を含むモノアミン作動性ニューロン系における
機能不全によると考えられる。
不安は５−HT系における活性の増大と関係する。５−
HTを欠乏させた動物において、ベンゾジアゼピン抗不安
薬は、他の場合には効果的であるが、抗不安アッセイに
おいて活性ではない。セロトニン性ニューロンは、作動
薬によって活性化されると５−HT細胞の発射率（firing
rates）を抑制する自己レセプターを有する。これらの
レセプターは、５−HT1Aサブタイプのものである。それ
らは５−HTニューロン活性を低下させるので、５−HT1A
作動薬は効果的な抗不安薬であると予想され得る。５−
HT1A作動薬は抗不安薬活性を有することが臨床学的に示
されていた。薬物ブスピロン（Buspirone）は、抗不安
薬活性を有する唯一の現在入手可能な市販の５−HT1A作
動薬である。この化合物は５−HT1Aレセプターを刺激す
るのと同量の投与量でドーパミンレセプターを拮抗す
る。類似の薬物ゲピロン（Gepirone）もドーパミン拮抗
特性を有する。ドーパミン拮抗薬を用いた長期治療によ
って向遅発性口唇ジスキネジーを生じ得るので、これら
のドーパミン拮抗特性によってこれらの化合物の臨床学
的利用が減少している。
鬱病は、５−HT放出の減少に関すると考えられる精神
医学的症状である。ほとんどの抗鬱薬は、神経終末中へ
の再摂取を介して活性の終末をブロックすることによっ
て５−HTの効果を増強する。いくつかの５−HT1Aレセプ
ターは５−HTによってシナプス後部で活性化されるの
で、５−HT1A作動薬は抗鬱薬であり得る。シナプス後部
５−HT1Aレセプターは自己レセプターほど感受性であり
得ないので、５−HT1A作動薬の高い投与量、特に非常に
有効な投与量（すなわち、５−HT1Aレセプターの刺激を
より大きく生じさせるもの、「効力」を表すパラメー
タ）は、効果的な抗鬱薬であると予想され得る。ゲピロ
ン（Gepirone）は、既に、幾人かの患者において抑鬱終
点における改善効果を有することが示された。
セロトニンは、栄養補給および性的行動の調節ならび
に心臓血管調節にも関与する。したがって、５−HT1A作
動薬は、過食および性的機能不全を治療するのに有用で
あり得る。これらの化合物は、動物における栄養補給お
よび性的行動を改善することが分かった。５−HT1A作動
薬は、交感神経放電を抑制し、したがって血圧を低下さ
せることが公知である。したがって、それらは、高血圧
症、うっ血性心不全（心臓血管後負荷を減少させること
による）および心臓発作（心臓への交感神経欲求を除去
することによる）を治療するのに有用であり得る。
精神分裂病は、DA系における機能亢進によると考えら
れる。したがって、現在入手可能な抗精神病薬はDA拮抗
薬である。ドーパミン自己レセプターは、DAニューロン
発射率、DA合成および放出を抑制する。したがって、DA
自己レセプター作動薬も抗精神病薬であると予想され得
る。DA作動薬はプロラクチン放出を抑制するので、DA作
動薬はパーキンソン症候群、DAニューロンの変性によっ
て生じる疾病および過プロラクチン血症を治療するのに
有用でもある。
ドーパミン自己レセプター拮抗薬は、自己レセプター
制御からDAニューロンを放出することによってDAの放出
を増加させる新しいクラスの薬物である。したがって、
これらの薬物は、DAを直接放出するアンフェタミンおよ
び他の類似刺激薬によって治療可能である症状に有用で
あると予想され得る。しかしながら、DA自己レセプター
作動薬は直接放出するDAよりも非常に緩やかな刺激薬で
あるので、それらは自己レセプター制御から細胞を放出
することによって正常なDA活性に関連する放出を増加さ
せるにすぎない。したがって、DA自己レセプター拮抗薬
は、痴呆および初老の患者における過食、注意欠乏障害
（attention deficit disorders）、精神病、認識およ
び運動遅滞の治療ならびに宇宙旅行による吐気および眩
暈感の治療に有用であると予想され得る。
本発明の化合物は、５−HT1AおよびDAレセプターにお
いて種々の効果を有し、これらの活性に関連する種々の
有用性を提供する。
新しいCNS活性化合物の探索は、中枢ドーパミンレセ
プターに有害的に影響を及ぼすことなく選択的５−HT1A
レセプター作動性効果を有する化合物を発見することに
焦点が絞られる。
中枢ドーパミン伝達に作用する薬物は、パーキンソン
症候群、精神分裂病および躁鬱病のような種々の中枢神
経系障害を治療するのに臨床学的に有効である。パーキ
ンソン症候群において、例えば黒質新線状体機能低下
は、シナプス後部ドーパミンレセプター刺激の増大によ
って回復し得る。精神分裂病において、該症状は、シナ
プス後部ドーパミンレセプター刺激の減少を達成するこ
とによって正常化され得る。古典的な抗精神病薬はシナ
プス後部ドーパミンレセプターを直接ブロックする。適
切な神経伝達、輸送機構および伝達物質合成の維持のた
めに必須のニューロン内シナプス前部の事象の抑制によ
って同一の効果が達成され得る。
近年、大量の薬理学的、生化学的および電気生理学的
実証によって、ドーパミン作動性ニューロン自体にある
特定集団の中枢自己調節ドーパミンレセプターの存在を
裏付ける相当な支持が得られた。これらのレセプター
は、神経インパルス流および伝達物質合成を調整し、神
経末端から放出されたドーパミンの量を調節する恒常性
機構の部分である。
アポモルフィンのような直接的ドーパミンレセプター
作動薬は、ドーパミン自己レセプターならびに後部にシ
ナプスドーパミンレセプターを活性化することができ
る。アポモルフィンを低投与量で投与した場合は自己レ
セプター刺激の効果が支配的であると思われる一方、よ
り高投与量ではシナプス後部レセプター刺激の増強によ
るドーパミン伝達の低下がより重要となる。アポモルフ
ィンを低投与量で投与したヒトにおける抗精神病および
抗ジスキネジー効果は、同様に、このドーパミンレセプ
ター作動薬の自己レセプター刺激薬特性による。この知
識を集約すると、中枢神経ドーパミン自己レセプターに
関し高い選択性を有するドーパミンレセプター刺激薬が
精神病を治療するのに有効であろうことが示される。
情報開示ステートメント 以下の文献は、本願の審査において重要であろう。
アービッドソン，エル・イー（Arvidsson,L.−Ｅ）
ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）、24、921（1981）には、アミンが１個
のｎ−プロピル、１個のベンジルまたは２個のｎ−プロ
ピル置換基で置換されているヒドロキシ−２−アミノテ
トラリンが開示されている。活性中枢ドーパミン−レセ
プター作動薬として５−、６−および７−ヒドロキシ化
合物が開示されており、ドーパミンレセプター刺激活性
を欠く中枢５−HTレセプター作動薬として８−ヒドロキ
シ化合物が開示されている。
アービッドソン，エル・−イー（Arvidsson,L.−Ｅ）
ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）、27、45（1984）には、アミンが１個
または２個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、もしくはベンジル置換基で置換され
ている２−アミノテトラリンが開示されている。２−ピ
ペリジニルテトラリンも開示されている。これらの化合
物のいくつかは、ドーパミン擬症効果を欠く優れた５−
HT作動薬であることが判明している。
アービッドソン，エル・−イー（Arvidsson,L.−Ｅ）
ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）30、2105（1987）には、８−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミン）テト
ラリンが開示されている。これらの化合物は５−HTレセ
プター作動薬であった。
アービッドソン，エル・−イー（Arvidsson,L.−Ｅ）
らの８−ヒドロキシおよび８−メトキシテトラリン化合
物は、ダーウェント・ドキュメンツ（Derwent document
s）00389J/47、94981D/51および045535J.48にも開示さ
れている。
マクダームド（McDermed）ら、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、18、362
（1975）には、5,6−ジヒドロキシ−２−アミノテトラ
リンが開示されている。さらに、5,8および7,8二置換化
合物も開示されている。該アミンは、簡単なアルキル
基、ベンジル基、アルキルアルコキシ基で一または二置
換されることができるか、または該アミンは、５または
６員の炭化水素または複素環式アミンであり得る。これ
らの化合物は、ドーパミン作動性特性を有することが示
されているが、ある化合物は不活性であることが報告さ
れている。
マクダームド（McDermed）ら、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、19、547
（1976）には、５−、６−または７−ヒドロキシ−２−
ジプロピルアミノテトラリンが開示されている。これら
の化合物はドーパミン作動性化合物として開示されてい
る。
ルスターホルツ（Rusterholz）ら、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem）、19、99
（1976）には、水素原子、メチルまたはシアノプロピル
基で置換されているアミンを有する5,8−二置換−２−
アミノテトラリンが開示されている。これらの化合物の
いくつかは、有効なプロラクチン抑制薬であり、ドーパ
ミン作動薬であると思われる。
アメス（Ames）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイエティ（J.Chem.Soc.）2636（1965）には、芳香族
環が５または８位でメトキシ、エトキシ、ｎ−もしくは
iso−プロポキシ、またはｎ−、sec−もしくはtert−ブ
トキシ基によって置換されており、アミンが水素原子ま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置
換されている多くの化合物の製造が開示されている。該
化合物は、薬理試験のために調製されることが示唆され
ている。しかしながら、言及された化合物に関する有効
性または薬理活性は公知ではない。
ドイツ特許公開DE−A1−2 803 582号には、芳香族環
の５、６、７または８位がR1基で置換されており、該R1
が水素原子、１〜20個の炭素原子を有するアルカノイル
または−CO−（CH2）ｎ−R7基であり、ｎが０〜５であ
り、R7がさらに定義される置換基を有するフェニル基で
あり、R2が水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子または
アルキルスルホニルアミノであり、R3が水素原子であ
り、R4が水素原子、CH2OH、さらなる定義を有するCH2O
−CO−R8またはCH2−Ｏ−CO−（CH2）ｎ−R7であり、R5
およびR6が水素原子、さらに定義されるアルキルまたは
アリールまたはアラルキル基であるかあるいはR5および
R6が一緒になって４〜６個の炭素原子を有するアルキレ
ンを形成する２−アミノテトラリンが開示されている。
該化合物は、薬力学的活性、特にα−およびβ−アドレ
ナリン受容体およびドーパミンレセプターへの刺激効果
を有することが開示されている。開示された化合物のう
ちには、８位にR10基を有し、水素原子以外のR2またはR
4を有する化合物がある。
英国特許第1,377,356号には、芳香族環の５、６、７
または８位がR1によって置換されており、R1が水素原子
またはメチルであり、脂肪族環がR2によって置換されて
おり、R2が１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
り、アミンがR3によって置換されており、R3が水素原子
または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである２−
アミノテトラリンが開示されている。このような化合物
は、鎮痛活性を有することが開示されている。1,1−ジ
メチル−２−（N,N−ジメチルアミノ）−７−ヒドロキ
シテトラリンは、該特許によって包含されている化合物
の一例であると述べられている。この化合物は、鎮痛作
用および腸管運動促進作用を有するとしてケミカル・ア
ブストラクツ（Chem.Ab.）、79:146294bにも開示されて
いる。
ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエ
ンス（J.Pharm.Sci.）、67、880−82（1978）には、化
合物１−メチル−２−（シクロプロピルアミノ）−５−
メトキシテトラリンが開示されており、該化合物は局所
麻酔活性を有することが開示されている。
ダーウェント・ドキュメンツ（Derwent documents）5
8,247B/32、40 378A/23、83−729388/32、83−72987/3
2、29348D/17および06733V/05は、８−カルボキシアミ
ノテトラリンを言及している。さらに07833V/05は８−
アミノおよび８−アルキルアミドテトラリンを言及して
いる。
欧州（EPO）特許出願EPO270 947（1988）には、８−
ヒドロキシおよび８−メトキシ−テトラリンが開示され
ている。
欧州（EPO）特許出願EPO0 272 534（1988）には、８
−アミド化合物を含むアミノテトラリンが開示されてい
る。
ここに挙げる引用文献は、本発明に関する研究を記載
する開示物である。
ヒョルス，エス（Hjorth.S.）；カールソン，エイ（C
arlsson,A.）；リンドバーグ，ピー（Lindberg,P.）；
サンチェス，ディ（Sanchez,D.）；ウィクストロン，エ
イチ（Wikstron,H.）；アービッドソン，エル・−イー
（Arvidsson,L.−E.）；ハックセル，ユー（Hacksell,
U.）；ニルソン，ジェイ・エル・ジー（Nilsson,J.L.
G.）、ジャーナル・オブ・ニューラル・トランスミッシ
ョン（J.Neural Transm.）、1982、55、第169頁。
メリン，シー（Mellin,C.）；ビョルク，エル（Bjor
k,L.）；カーレン，エル（Karlen,A.）；ヨハンソン，
エイ・エム（Johansson,A.M.）；サンデル，エル（Sund
ell,S.）；ケン，エル（Kenne,L.）；ネルソン，ディー
・エル（Nelson,D.L.）；アンデン，エヌ・−イー（And
en,N.−E.）；ハックセル，ユー（Hacksell,U.），ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Ch
em.）、1988、31、第1130頁。
コッサリー，ジェイ・エム（Cossery,J.M.）；ゴズラ
ン，エイチ（Cozlan,H.）；スパンピナト，ユー（Spamp
inato,U.）；パーディカキス，シー（Perdicakis,
C.）；ギロウメット，ジー（Guillaumet,G.）；ピチャ
ット，エル（Pichat,L.）；ハモン，エム（Hamon,
M.）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー（European J.Pharmacol.）、1987、第140頁、第14
3頁。
情報開示ステートメント トランス−７−およびトランス−９−ヒドロキシ−1,
2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ［Ｐ］キノリン
が合成され、中枢ドーパミンおよびα−レセプターへの
それらの効果が研究された。アービッドソン，エル・−
イー（Arvidsson,L.−E.）ら、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、1983、27、
第45頁。
オクタヒドロベンゾ−イソキノリンは、ダーウェント
（Derwent）84−073373/13にも開示されている。
ヘキサヒドロベンゾ−イソキノリンは、ダーウェント
（Derwent）55370A/31（DT2801 576）において開示され
ている。
ダーウェント（Derwent）83−840180/50および86−29
8374/45には、特に種々のアンドロゲンレセプターと相
互に作用し合い、高血圧症を治療するのに有用であるテ
トラ−ヒドロ−ベンゾ−イソインドリン誘導体が開示さ
れている。86−298374/45にも、該化合物が鎮静活性を
有することが開示されている。
フランス国特許第1.555.553号（ダーウェント（Derwe
nt）37216）には2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ−
（ｆ）キノリンが開示されている。
米国特許第4,622,405号には、1,2,3,3α,8,8α−ヘキ
サヒドロインデロ（1,2−Ｃ）ピロール（ｓ）が開示さ
れている。
ダーウェント（Derwent）63503T−Ｂ、52201R−Ｂ、2
3543R、30016および41102には、ヘキサヒドロイネノピ
ペリジノールが開示されている。
ダーウェント（Derwent）67323W/41には、抗攻撃薬お
よび鎮痛薬としてベンゾイソインドリンが開示されてい
る。
発明の概要 本発明は、式Ｉ ［式中、 Ｙは水素原子またはハロゲン原子であり、 R1は （ａ） −水素原子 （ｂ） −OR4 （ｃ） −SR4 （ｄ） −OSO2CF3 （ｅ） −CONR6R6 （ｆ） −CO−（２−ピロリル） であり、 Ａは式ａまたは式ｂで示され、 R2は （ａ） −水素原子 （ｂ） −（C1−C8）アルキル （ｃ） −（C3−C8）アルケニル （ｄ） −（C3−C8）アルキニル （ｅ） −（CH2）ｍ−（C3−C8）シクロアルキル （ｆ） −（CH2）ｍ−（C3−C8）シクロアルケニル （ｊ） −（CH2）ｍ−アリール （ｈ） −（CH2）mCO2R6 であり、 R3は、 （ａ） −水素原子 （ｂ） −（C1−C4）アルキル （ｃ） −アリール （ｄ） −（CH2）ｎ−CO−（C1−C4）アルキル （ｅ） −CO−アリール であり、 R4およびR5は、 （ａ） −水素原子 （ｂ） −（C1−C4）−アルキル （ｃ） −（C2−C4）アルケニル （ｄ） −アリール であり、 R6は、 （ａ） −水素原子 （ｂ） −（C1−C4）アルキル （ｃ） −アリール であり、 ｍは１−４であり、 ｎは０−３である］ で示される化合物が包含される。
本発明化合物は、選択的薬理特性を有し、抗鬱症状、
抗不安症状、パニック発作、強迫障害、老年痴呆、痴呆
障害に関連した情緒障害および性的活性の刺激を含む中
枢神経系障害を治療するのに有用である。本発明化合物
は、攻撃行動、錯乱せん妄状態およびインポテンスを緩
和するのに有用でもある。それらの中枢神経系薬理活性
に加えて、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、抗肥満症
剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、および抗高血圧症剤
でもある。これらの化合物の製造方法、これらの医薬的
使用およびこのような化合物を用いる医薬調製物は、本
発明のさらなる態様を構成する。
好ましい具体例において、本発明は、式Ｉで示される
化合物に関する。例えば、シス−（±）−2,3,3a,4,5,9
b−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−（２−プロペニ
ル）−1H−ベンズ［ｅ］インドール・塩酸塩は、良好な
選択的ドーパミン活性を呈する。
本発明の目的は、治療的使用のための化合物、特に中
枢神経系において治療的活性を有する化合物を提供する
ことである。他の目的はヒトを含む哺乳動物における５
−HT1Aレセプターへの影響を有する化合物を提供するこ
とである。本発明のさらなる目的はD2レセプターとして
公知であるドーパミンレセプターのサブクラスへの影響
を有する化合物を提供することである。
発明の詳細な記載 本発明の化合物は、２つの方法：名称記述および適切
なチャートに含めた記号を付した構造の参照によって同
一性が確認される。適切な場合、該チャートに適正な立
体化学も表す。
本明細書において、挿入用語（Cn−Cm）は、（C1−
C8）の化合物が１〜８個の炭素を有する化合物またはそ
の異性体を含むごとく包括的なものである。種々の炭素
部分は、以下のように定義する：アルキルとは、脂肪族
炭化水素基をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、neo−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イ
ソヘプチルおよびｎ−オクチルのような分枝鎖形態また
は非分枝鎖形態を含む。
R1が（C1−C8）アルキルである場合に−OR1で表され
るアルコキシとは、酸素によって分子の残部に結合した
アルキル基をいい、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、se
c−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペ
ントキシ、neo−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソヘ
キソキシ、ｎ−ヘプトキシ、イソヘプトキシおよびｎ−
オクトキシのような分枝鎖形態または非分枝鎖形態を含
む。
アルケニルとは、二重結合を有する脂肪族不飽和炭化
水素の基をいい、エテニル、１−メチル−１−エテニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニ
ル、１−ペンテニル、アリル、３−ペンテニル、４−ペ
ンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−
１−ペンテニル、３−メチル−アリル、１−ヘキセニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニ
ル、１−メチル−４−ヘキセニル、３−メチル−１−ヘ
キセニル、３−メチル−２−ヘキセニル、１−ヘプテニ
ル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニ
ル、１−メチル−４−ヘプテニル、３−メチル−１−ヘ
プテニル、３−メチル−２−ヘプテニル、１−オクテニ
ル、２−オクテニル、または３−オクテニルのような分
枝鎖形態または非分枝鎖形態を含む。シクロアルキルと
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチ
ルのような飽和環式炭化水素の基をいう。
LDAは、リチウムジイソプロピルアミドである。
本発明の化合物がキラル中心を含有し得ることは、当
業者には明らかであろう。本発明の範囲は、純粋な形態
または鏡像異性体もしくはジアステレオマーの混合物状
態の式Ｉ化合物の全ての鏡像異性体もしくはジアステレ
オマー形を含む。式Ｉの化合物は、脂肪族環部分に窒素
原子に隣接した環炭素原子を含めた２個の不斉炭素原子
を含有している。該化合物の治療特性は、多かれ少なか
れ、個々の化合物の立体化学に依存する。純粋な鏡像異
性体および鏡像異性体またはジアステレオマー混合物
は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物の非毒性の医薬的に許容される酸付加
塩を形成するために有機酸および無機酸を共に用いるこ
とができる。これらの酸としては、硫酸、硝酸、リン
酸、塩酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パルモン酸
（palmoic acid）、エタンジスルホン酸、スルファミン
酸、コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル
酸、マレイン酸、安息香酸が挙げられる。これらの塩
は、当技術分野において公知の方法によって容易に調製
される。
本発明の化合物は、以下に記載され、かつ適切なチャ
ートに概略記載される以下の方法のうちの１つによって
得ることができる。
本発明の（1,2N）炭素環式２−アミノテトラリンは、
チャートＡ、ＢおよびＣに示される方法に従って製造す
ることができ、（3,2N）化合物は、チャートＤ、Ｅおよ
びＦに示される方法に従って製造することができる。
チャートＡ 工程１において、LDAおよびテトラヒドロフランの存
在下、アリルブロミドと２−テトラロン（Ａ−１）とを
反応させ、Ａ−２を得る。次いで、NaBH3CN、酢酸、テ
トラヒドロフランおよびメチルアルコールの存在下、Ａ
−２を適切なアミンと反応させることによって還元的ア
ミノ化に付し、化合物Ａ−３を得る。まず、Ａ−３を酢
酸水銀と反応させ、得られた化合物を水酸化ナトリウム
中水素化ホウ素ナトリウムによる還元に付して、化合物
Ａ−４を得る。当該技術分野で公知の方法によってＡ−
４をＯ−脱メチルして、Ａ−５を得る。
チャートＢ 方法Ｂの工程１において、LDAおよびテトラヒドロフ
ランの存在下、適切な臭素エステルと２−テトラロン
（Ｂ−１）とを反応させて、Ｂ−２を得る。工程２にお
いて、Ｂ−２を方法Ａの工程２におけると同様に還元ア
ミノ化して、Ｂ−３を得る。工程３において、Ｂ−３を
還元して、Ｂ−４を得る。Ｂ−４を当技術分野において
公知の方法によってＯ−脱メチルして、Ｂ−５を得る。
チャートＣ 工程１において、塩基の存在下、炭酸ジメチルと２−
テトラロン（Ｃ−１）とを反応させて、１−カルボメト
キシ置換テトラロン誘導体Ｃ−２を得る。工程２におい
て、Ｃ−２を方法Ａの工程２におけると同様に還元アミ
ノ化して、Ｃ−３を得る。工程３において、Ｃ−３を水
素化アルミニウムリチウムで処理して、Ｃ−４を得る。
Ｃ−４を塩化ｐ−トルエンスルホニルおよびピリジンで
処理して、Ｃ−５に転換させる。
チャートＤ 工程１において、テトラロン誘導体Ｄ−１を、方法Ｃ
の工程１と同一の工程で処理して、置換テトラロン誘導
体Ｄ−２を得る。工程２において、塩基の存在下でアリ
ル化して、１−カルボメトキシ−３−アリル誘導体Ｄ−
３を得る。工程３において脱カルボキシルして、３−ア
リル−テトラロン誘導体Ｄ−４を得る。工程４において
還元アミノ化して、アミノテトラリン誘導体Ｄ−５を得
る。工程５においてアミノ−水銀化して、3,2N三環式誘
導体Ｄ−６を得る。
チャートＥ 工程１において、３−アリルテトラロン誘導体Ｅ−１
（Ｄ−４）のケト基を保護して、ケタール誘導体Ｅ−２
を形成する。工程２において、Ｅ−２のアリル基を酸に
酸化した後、エステル化して、３−アリル−２−ケト−
エステル誘導体Ｅ−３を得る。工程３において、還元ア
ミノ化の後、水素化アルミニウムリチウム還元して、3,
2N三環式誘導体Ｅ−４を得る。
チャートＦ 工程１において、ケタール誘導体Ｆ−１（Ｅ−２）を
ヒドロホウ素化して、アルコールＦ−２を得る。工程２
において、Ｆ−２を酸化、加水分解およびエステル化し
て、ケト−エステルＦ−３を得る。工程３において、還
元的アミノ化、続いての水素化アルミニウムリチウム還
元により、3,2N−三環式誘導体Ｆ−４を得る。
臨床的診療において、本発明化合物は、通常、遊離塩
基状態または塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルファミン酸
塩のような医薬的に許容される非毒性酸付加塩状態の有
効成分および医薬的に許容される担体からなる医薬製剤
の形態で、経口的、直腸内、または注射によって投与さ
れるであろう。臨床的に処置されるべき患者への使用お
よび投与は、当業者に容易に明らかであろう。
治療において、本発明の化合物の適切な日用量は、経
口投与に関しては１〜2000mg/kg、好ましくは50〜500mg
であり、非経口投与に関しては01〜100mg、好ましくは
0.5〜50mgである。
R1が芳香族環の８位にある本発明化合物は、通常、ド
ーパミン作動活性をほとんどまたは全く有しない非常に
選択的な５−HT1Aレセプター作動薬である。本発明の１
の化合物（実施例４、化合物＃２）につき第Ｉ表に示し
た５−HT1Aに対するドーパミンD2のIC50の比in vitro結
合データは、５−HT1Aレセプターに関する選択性を示
す。他方、R1が芳香族環の５位にある本発明の化合物
は、ドーパミン作動活性を有し、５−HT1Aアゴニスト活
性はほとんどない。本発明の１の化合物（実施例４、化
合物＃３）につき第Ｉ表に示したデータは、低い５−HT
1Aアゴニスト活性を示すが、なお、ドーパミンおよびセ
ロトニン代謝物の評価に基づく選択的ドーパミン拮抗活
性を示す。これらの化合物は、特に、効果的な抗不安薬
および抗鬱薬である。これらの化合物に関する他の用途
としては、パニック発作、強迫障害、および老年痴呆、
特に痴呆障害において見られる情緒障害が挙げられる。
さらに、中枢５−HTレセプター活性化は、性的行動を媒
介に関与すると信じられている。これらの化合物は、性
的活性を刺激するのに、およびインポテンスを緩和する
のに有用であると思われる。本発明化合物は、攻撃行
動、錯乱せん妄状態を緩和するのにも有用である。
本発明化合物は、高い経口効力および長い作用期間を
有することも分かった。これらの特徴は共に効果的な臨
床治療に有用である。
中枢神経系障害を治療するための本発明の化合物の有
用性は、行動学的、生理学的および生化学的試験におい
て示される。該方法は、以下のとおりである： 結合：ウシ大脳ホモジネートにおける８−OH−DPAT結
合の抑制。効力は、DPAT結合の50％を抑制するのに必要
とされる用量（IC50）をnMで表す。この試験は、５−ヒ
ドロキシトリプタミン（５−HT1A）レセプターに結合す
る能力を測定する。
体温異常降下:30mg/kgの用量で開始し、４匹のマウス
に試験化合物を皮下注射する。20分後、体温が２℃また
はそれ以上低下した動物の数を計数する。４匹の動物全
てが判定基準に達した場合、該薬物は「活性」であると
みなし、続いて、投薬60分後および120分後に読み取り
を行う。平均体温に与える統計学的に有意な薬物効果の
最後の時間を分で示す。全ての「活性」化合物につき、
全ての動物において体温が２℃低くならない投与量が見
いだされるまで、投与量を0.5logずつ減らす。スピアマ
ン−カーバー（Spear−man−Karber）統計によって測定
されたED50（４匹のうち２匹のマウスの温度が低下する
のに必要な投与量）をmg/kgで示す。
交換神経放電（SDN）：クロラローズ麻酔したネコに
おけるSNDの50％抑制を生じる静脈内（i.v.）投与量mg/
kgおよび試験した投与範囲（0.001〜1.0mg/kg i.v.）に
おいて観察された交換活性の最大抑制。
BP SND/MAX:SNDの50％抑制を生じる投与量での％対
照におけるクロラローズ麻酔したネコの血圧および試験
した投与範囲（0.001〜1.0mg/kg i.v.）において観察さ
れる同一動物における対照血圧％として血圧の最大減
少。
CNSおよび抗高血圧薬生物学的データを、各々、第Ｉ
表および第II表に示す。
さらに詳細に記載せずとも、当業者は、前記のことを
用いて、本発明を最も充分に実施することができると思
われる。以下に詳述する実施例は、種々の化合物を調製
する方法および／または本発明の種々の方法を行う方法
を記載するものであり、単なる説明であり、如何なる場
合であっても前記のことを限定するものではない。当業
者は、反応物ならびに反応条件および方法の両方に関し
て該手段から適当な変形を適宜認識するであろう。
調製例1:1,2,3,4−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
（２−プロペニル）−ナフタレン 1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−1,1−ジ−（２−プロペニル）ナフ
タレン（Ａ−２、チャートＡ） 気体挿入口および隔壁を装着した３つ口丸底フラスコ
中、THF75mlに２−テトラロン7.3g（50ミリモル）を入
れた溶液に、窒素雰囲気下、−30℃で、LDA36.7ml（55
ミリモル、シクロヘキサン中1.5M）を添加した。該溶液
を30分間かけて０℃に温め、臭化エチル5.6ml（65ミリ
モル）を添加した。TLC分析を用いて反応をモニターし
た。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を10％重硫酸
ナトリウムを用いてpH2〜３に急冷した。THFを減圧除去
した後、混合物を酢酸エチル（２×１）で抽出し、合
わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾
過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲル60（230
〜400m）800g上で液体クロマトグラフィーによって精製
し、ヘキサン１で溶離し、次いで５％酢酸エチル／ヘ
キサン５で溶離し、40ml画分を回収した。画分41〜64
から無色油状体の純粋な1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
オキソ−1,1−ジ−（２−プロペニル）ナフタレン4.2g
（37％）を得、画分65〜82から淡黄色油状体の純粋な1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（２−プロペ
ニル）−ナフタレン3.1g（33％）を得た。
1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.27−7.16（m,4H）;5.81−
4.95（m,3H）；（s,3H）;3.54−2.45（m,7H）。
IRフィルム：max1717、1640および1582cm-1。
MS:M+186、m/z168、145、128および117に他のイオ
ン。
TLC（シリカゲルGF）：ヘキサン／酢酸エチル（4:1）
中、Rf＝0.51。
適切な出発物質を用いた以外は、調製例１と同様の方
法を用いて、1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メトキシ−
２−オキソ−２−（２−プロペニル）ナフタレンが得ら
れる。
1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.21−6.76（m,3H）;5.73−
4.87（m,3H）;3.82（s,3H）;3.88−382（m,1H）;3.32−
2.43（m,6h）。
IR（フィルム）：max1712、1640、1586cm-1。
MS（C14H16O2）：理論値:216.1150、 測定値:216.1151。
元素分析（C14H16O2）：理論値:C 77.75;H 7.46、 測定値:C 77.56;H 7.68。
TLC（シリカゲルGF）：ヘキサン／アセトン（4:1）
中、Rf＝0.32。
調製例2:Aとしてトランス−（＋−）−3,4,4a,5,10,10a
−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−１−（２−プロペニル
−２（1H）−ベンゾ［ｇ］キノリン−２−オンおよびＢ
としてシス−（＋−）−3,4,4a,5,10,10a−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−１−（２−プロペニル）−２（1H）
−ベンゾ［ｇ］−キノリン−２−オン（Ｂ−３、チャー
トＢ） メタノール/THF（1:1）42mlに（＋−）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−４−オキソ−２−ナフタレ
ンプロピオン酸メチルエステル（調製例７）2.2g（8.4
ミリモル）およびアリルアミン2.5ml（33.6ミリモル）
を入れた溶液を、混合物のpHが４〜５になるまで、０〜
５℃で、酢酸（約6.7ml）で処理した。該混合物を30分
間撹拌し、シアノホウ素水素化ナトリウム1.06g（16.8
ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で５日間撹
拌した。次いで、反応を20％水酸化ナトリウムで急冷
し、真空濃縮した。濃縮物を塩化メチレン（２×１）
で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgS
O4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル60
（230〜400m）400g上で液体クロマトグラフィーによっ
て精製し、ヘキサン−アセトン（4:1）で溶離し、40ml
画分を回収した。TLCによる均質な画分を合わせて、真
空濃縮した。画分101〜108から、ヘキサン／酢酸エチル
から再結晶した後、白色個体状態の純粋なA 0.26g（11.
6％）を得た：融点104〜105℃。画分110〜138から、ヘ
キサン／酢酸エチルから再結晶した後、白色個体状態の
純粋なB 1.8g（79％）を得た：融点71〜72℃。
トランス−（＋−）−3,4,4a,5,10,10a−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−１−（２−プロペニル）−２（1H）
−ベンゾ［ｇ］キノリン−２−オン（Ａ）。
1HNMR（CDCl3、TMS）:7.14−6.14（m,3H）;5.88−5.1
6（m,3H）;3.83（s,3H）;4.65−1.52（m,12H）。
IR（マル）：max1652、1637、1602および1585c
m-1。
MS:M+271、m/z271、256、214、186、172、159、144、
134に他のイオン。
元素分析（C17H21NO2）： 理論値:C 75.24;H 7.80;N 5.16、 測定値:C 75.36;H 8.09;N 5.21。
シス−（＋−）−3,4,4a,5,10,10a−ヘキサヒドロ−
９−メトキシ−１−（２−プロペニル）−２（1H）−ベ
ンゾ［ｇ］キノリン−２−オン。
1HNMR（CDCl3、TMS）:7.14−6.14（m,3H）;5.88−5.1
6（m,3H）;3.83（s,3H）;4.72−1.58（m,12H）。
IR（マル）：max1644、1627、1601および1587c
m-1。
MS:M+271、m/z256、214、186、172、159、144、134に
他のイオン。
元素分析（C17H21NO2）： 理論値:C 75.24;H 7.80;N 5.16、 測定値:C 75.36;H 8.09;N 5.21。
調製例２と同様の方法を用い、適切な出発物質および
基質を用いて、以下の化合物が得られる。
黄色油状体のシス−1,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−３
−（２−プロペニル）−2H−ベンゾ［ｅ］−インドール
−２−オン 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.2−7.0（m,4H）;5.80−5.
20（m,3H）;4.40（m,1H）;3.90（m,1H）;3.60（m,2H）;
2.90（m,1H）;2.80−2.60（m,2H）;2.35（t,1H）;2.05
（m,1H）;1.7（m,1H）。
TLC（シリカゲルGF）：ヘキサン−アセトン（4:1）
中、Rf＝0.29。
無色油状体のシス−（＋−）−1,3,3a,4,5,9b−ヘキサ
ヒドロ−９−メトキシ−３−（２−プロペニル）−2H−
ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.12−6.72（m,3H）;5.87−
5.22（m,3H）;4.10−4.36（ｄのd,1H）;3.81（s,3H）;
3.72−1.68（m,9H）。
IR（マル）：max3580、3442、1680、1598および157
2cm-1, MS（C16H19NO2）：理論値:257.1416、 測定値:257.1414。
元素分析（C16H19NO2）： 理論値:C 74.68;H 7.44;N 5.44、 測定値:C 73.02;H 7.70;N 5.32。
白色個体のシス−（＋−）−1,3,3a,4,5,9b−ヘキサ
ヒドロ−６−メトキシ−３−（２−プロペニル）−2H−
ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン：融点89〜90℃ 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.19−6.69（m,3H）;5.38−
5.20（m,3H）;4.45−4.34（m,1H）;3.82（s,3H）;3.94
−1.54m,9H）。
IR（マル）：max1684および1641cm-1。
MS:M+257、m/z242、228、172、158に他のイオン。
元素分析（C16H19NO2）： 理論値:C 74.68;H 7.44;N 5.40、 測定値:C 74.40;H 7.46;N 5.60。
ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して白色個体を得る
トランス−（＋−）−1,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−
６−メトキシ−３−（２−プロペニル）−2H−ベンゾ
［ｅ］インドール−２−オン：融点137〜138℃ 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.20−6.64（m,3H）;5.88−
5.14（m,3H）;4.22−4.14（ｄのd,1H）;3.82（s,3H）;
3.83−1.60（m,9H）。
IR（マル）：max1686、1603、および1582cm-1。
MS:M+257、m/z242、228、173に他のイオン。
元素分析（C16H19NO2）： 理論値:C 74.68;H 7.44;N 5.44、 測定値:C 74.74;H 7.72;N 5.44。
黄色油状体のシス−（＋−）−1,3,3a,4,5,9b−ヘキ
サヒドロ−９−メトキシ−３−（２−プロピル）−2H−
ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.15−6.70（m,3H）;3.81
（s,3H）;3.79−1.50（m,12H）;0.94（t,3H）。
MS:M+259、m/z244、230、216、202、188、173に他の
イオン。
TLC（シリカゲルGF）：ヘキサン−酢酸エチル（3:1）
中、Rf＝0.47。
油状体のシス−（＋−）−1,4,4a,4,5,6,10b−ヘキサ
ヒドロ−10−メトキシ−４−（２−プロペニル）−ベン
ゾ［ｆ］キノリン−３（2H）−オン 1HNMR（CDCl3、TMS）:7.13−6.69（m,3H）;5.83−5.1
3（m,3H）;4.64−4.59（ｄのd,1H）;3.83（s,3H）;3.60
−1.73（m,11H）。
TLC（シリカゲルGF）：ヘキサン−アセトン（2:1）
中、Rf＝0.33。
５％２−シス−1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メトキ
シ−２−（２−プロペニルアミノ）−１−ナフタレンカ
ルボン酸メチル酸メチルエステル（Ｃ−３、チャート
Ｃ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.25−6.78（m,3H）;6.01−
5.51（m,3H）;3.81（s,3H）;3.71（s,3H）;4.46−1.82
（m,9H）。
IR（マル）：max1731、1604および1579cm-1。
MS（C16H21NO3）：理論値:275.1521、 測定値:275.1535。
元素分析（C16H21NO3・HCl）： 理論値:C 61.63;H 7.11;N 4.49、 測定値:C 61.98;H 7.34;N 4.73。
TLC（シリカゲルGF）：ヘキサン：酢酸エチル（1:1）
中、Rf＝0.26。
調製例3:1,2,3,4−テトラヒドロ−２−オキソ−１−ナ
フタレン酢酸メチルエステル（Ｂ−２、チャートＢ） 窒素雰囲気下、滴下漏斗および隔壁を装着した３つ口
丸底フラスコにβ−テトラロン6.6ml（50ミリモル）お
よびTHF100mlを入れた。該溶液を−30℃に冷却し、LDA
（シクロヘキサン中1.5M）36.6ml（55ミリモル）を滴下
した。該溶液を30分間撹拌し、０℃に温めた。この溶液
に、ブロム酢酸メチル5.7ml（60ミリモル）を添加し
た。該溶液を０℃で１時間撹拌した。該反応を、混合物
のpHが＜３になるまで、3N HClで急冷した。THFを真空
除去し、濃縮物を塩化メチレン（２×500ml）で抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過
し、真空濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をシ
リカゲル60（230〜400m）560g上で液体クロマトグラフ
ィーによって精製し、ヘキサン−酢酸エチル（4:1）で
溶離し、40ml画分を回収した。TLCによる均質な画分を
合わせて、真空濃縮した。得られた油状物を第２クロマ
トグラフィー処理し、ほぼ無色の油状体として純度＞95
％の生成物8.22g（75.4％）を得た。
1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.28−7.09（m,4H）;3.98−
3.94（t,1H）;3.68（s,3H）;3.58−2.42（m,6H）。
TLC（シリカゲルGF）：ヘキサン−アセトン（4:1）
中、Rf＝0.25。
適切な出発物質を使用した以外は、調製例３と同様の
方法を用いて、以下の化合物が得られる。
（＋−）−1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メトキシ−２
−オキソ−１−ナフタレン酢酸メチルエステル 1HNMR（CDCl3、TMS）:7.19−6.78（m,3H）;3.83（s,3
H）;3.81（m,1H）;3.56（s,3H）;3.29−2.57（m,6H）。
IR（フィルム）： max1741、1713、1601および1587c
m-1。
MS（C14H16O4）：理論値:248.1048、 測定値:248.1049。
元素分析（C14H16O4）：理論値:C 67.72;H 6.49、 測定値:C 67.60;H 6.60。
（＋−）−1,2,3,4−テトラヒドロ−５−メトキシ−２
−オキソ−１−ナフタレン酢酸メチルエステル 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.23−6.72（m,3H）;3.94
（t,1H）;3.85（s,3H）;3.68（s,3H）;3.32−2.42（m,6
H）。
IR（フィルム）：max1729、1717、1686、1676、160
0および1588cm-1。
MS:248にM+、m/z217、216、188、174に他のイオン。
元素分析（C14H16O4）：理論値:C 67.73;H 6.50、 測定値:C 67.73;H 6.73。
1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−オキソ−
１−ナフタレンカルボン酸メチルエステル（Ｄ−２、チ
ャートＤ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.23−6.72（m,3H）;4.72
（s,1H）;3.80（s,3H）;3.72−2.17（m,7H）。
IR（フィルム）：max1750、1718および1588cm-1。
MS:234にM+、m/z202、191、174、147、131、115、10
3、91に他のイオン。
元素分析（C13H14O4）：理論値:C 66.65;H 6.02、 測定値:C 66.49;H 5.93。
TLC（シリカゲルCF）：ヘキサン／酢酸エチル（3:1）
中、Rf＝0.33。
調製例4:（＋−）−３′,4′−ジヒドロ−８′−メトキ
シ−３′−（２−プロペニル）−スピロ−1,3−ジオキ
ソラン−2,2′［１′Ｈ］ナフタレン（Ｅ−２、チャー
トＥ） 1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メトキシ−３−（２−
プロペニル）−２−オキソ−ナフタレン（15g、68ミリ
モル）、オルソギ酸トリメチル30ml（272ミリモル）、
エチレングリコール38ml（680ミリモル）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物0.13g（0.68ミリモル）および塩
化メチレン306mlからなる溶液を、窒素雰囲気下、室温
で24時間撹拌した。TLC分析によって出発物質が残存し
ていないことが分かった。反応を飽和重炭酸ナトリウム
で急冷し、塩化メチレン（２×１）で抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空
濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲル
60（230〜400m）1kg上でフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、ヘキサン２およびヘキサン−酢酸エ
チル（9:1）５で溶離し、画分500mlを回収した。画分
11〜14から淡黄色油状物15.5g（88％）を得た。
1HNMR（CDCl3、TMS）:7.12−6.64（m,3H）;5.90−5.5
0（m,3H）;4.13−3.92（m,4H）;3.80（s,3H）;3.06−1.
84（m,7H）。
IR（マル）： max1640、1604および1587cm-1。
MS:M+260、m/z245、219、206、174、160、147、134に
他のイオン。
元素分析（C16H20O3）：理論値:C 73.82;H 7.74、 測定値:C 73.48;H 8.07。
調製例5:（＋−）−1,2,3,4−テトラヒドロ−５−メト
キシ−３−オキソ−２−ナフタレン酢酸メチルエステル
（Ｅ−３、チャートＥ） 機械的撹拌器および気体挿入口を装着した３つ口丸底
フラスコに、窒素雰囲気下、過ヨウ化ナトリウム57.8g
（270ミリモル）および水１を入れた。混合物を10分
間撹拌し、過マンガン酸カリウム2.8g（18ミリモル）を
添加した。得られた紫色混合物を室温で30分間撹拌し
た。次いで、炭酸カリウム粉末（7.5g、54ミリモル）を
添加し、混合物を15分間撹拌した。混合物の温度を＜30
℃に維持しながら、この混合物にｔ−ブタノール（蒸
留）300mlを10分間かけて添加した。次いで、ｔ−ブタ
ノール300mlに３′,4′−ジヒドロ−８′−メトキシ−
３−２（プロペニル）−スピロ［1,3−ジオキソラン−
2,2′（１′Ｈ）−ナフタレン7.8g（30ミリモル）を入
れた溶液を５分間かけて添加した。混合物の色は、すぐ
に紫色からピンク色に変わった。混合物を３時間撹拌し
た後、TLC分析によって、出発物質が残存していないこ
とが分かった（微量試料を２、３滴の重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した）。該混合物
を０〜５℃に冷却し、ピンク−茶色の懸濁液が透明な黄
色溶液になるまで、重亜硫酸ナトリウム粉末をゆっくり
添加した。混合物を水１で希釈し（pH＜３）、塩化メ
チレン２×２で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄
し、乾燥し（MgSO4ではなくNa2SO4）、濾過し、真空濃
縮して、ケタール−酸であると思われる薄黄色固体7.3g
を得た。この固体をアセトニトリル150mlおよびHCl/MeO
H 150ml（０〜５℃でメタノール126mlに塩化アセチル2
4mlを添加して調製した）に溶解した。黄色溶液を一晩
冷蔵庫中に放置した。次いで、該混合物を室温で３時間
撹拌し、TLC分析によってエステル化が完了したことが
分かった。この溶液に、水30mlを添加し、該溶液を室温
で24時間撹拌した。次いで溶液を真空除去し、得られた
黄色油状物を酢酸エチル２×１で抽出した。有機層を
食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮
して、黄色油状物を得た。該油状物をシリカゲル60（23
0〜400m）1kg上でフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製し、５％酢酸エチル／ヘキサン８、10％酢酸エ
チル／ヘキサン８で溶離し、画分500mlを回収した。
画分20〜31から、薄黄色固体4.28g（全収率57.5％）を
得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって白色
固体を得た：融点73〜74℃。
1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.21−6.75（m,3H）;3.83
（s,3H）;3.71（s,3H）;3.79−3.38（q,2H）;3.14−2.4
1（m,5H）。
IR（マル）： max1742、1717および1586cm-1。
MS:M+248、m/z230、216、199、188、174、159、146に
他のイオン。
元素分析（C16H20O3）：理論値:C 67.73;H 6.50、 測定値:C 67.54;H 6.71。
調製例6:（＋−）−1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メト
キシ−２−オキソ−１−ナフタレンプロピオン酸メチル
エステル（Ｂ−２、チャートＢ） 窒素雰囲気下、滴下漏斗および隔壁を装着した３つ口
丸底フラスコに８−メトキシ−２−テトラロン1.76g（1
0ミリモル）およびTHF20mlを入れた。該溶液を−30℃に
冷却し、LDA（シクロヘキサン中1.5M）7.5ml（11ミリモ
ル）を滴下した。該溶液を30分間撹拌し、０℃に温め
た。この溶液に、ブロムプロピオン酸メチル1.3ml（12
ミリモル）を添加した。該溶液を室温で２時間撹拌し
た。該反応を、混合物のpHが＜３になるまで3N HClで急
冷した。THFを真空除去し、濃縮物を塩化メチレン（２
×500ml）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥
し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を得
た。この油状物を、シリカゲル60（230〜400m）400g上
で液体クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−
アセトン（4:1）で溶離し、40ml画分を回収した。TLCに
よる均質な画分を合わせて、真空濃縮し、黄色油状体の
標記化合物1.63g（63％）を得た。
1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.28−6.75（m,3H）;3.83
（m,1H）;3.80（s,3H）;3.56（s,3H）;3.20−2.05（m,8
H）。
13CNMR:203、173、158、137、127、125、119、108、5
6、51、46、38、31、27.5、27.2。
IR（フィルム）：max1736、1711および1586cm-1。
MS（C154H18O6）：理論値262.1205、 測定値:262.1192。
元素分析（C15H18O4）：理論値:C 68.68;H 6.92、 測定値:C 68.74;H 7.15。
調製例7:（＋−）−1,2,3,4−テトラヒドロ−５−メト
キシ−４−オキソ−２−ナフタレン−プロパン酸メチル
エステル（Ｆ−３、チャートＦ） THF120mlに３′,4′−ジヒドロ−８′−メトキシ−３
−（２−プロペニル）−スピロ［1,3−ジオキソラン−
2,2′（１′Ｈ）−ナフタレン6.25g（24ミリモル）を入
れた溶液を、窒素雰囲気下、０〜５℃に冷却した。次い
で、該溶液を、30分間かけて、THFに入れた９−BBN144m
l（72ミリモル）で滴下処理した。得られた混合物を室
温で３時間撹拌した。該溶液を再度０〜５℃に冷却し、
水7mlを添加した。５分後、混合物を3N水酸化ナトリウ
ム28.8mlで処理し、次いで、30％過酸化水素28.8mlを滴
下した。混合物を室温で１時間撹拌した後、該混合物を
10％重亜硫酸で注意して処理し、過剰の過酸化水素を破
壊した。次いで、該混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを
添加することによってpH8〜９に調節し、塩化メチレン
（２×600ml）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、ほぼ無色の
油状物を得た。該油状物をシリカゲル60（230〜400m）8
00g上でLC（液体クロマトグラフィー）によって精製
し、ヘキサン−アセトン（2:1）で溶離し、画分40mlを
回収した。画分71〜105から無色油状体の純粋なA6.48g
（97％）を得た。次いで、窒素雰囲気下、機械的撹拌器
を装着した３つ口丸底フラスコ中、この油状物（6.12
g、22ミリモル）をアセトン220mlに溶解した。該溶液を
０〜５℃に冷却し、アセトン93.6mlに入れたジョーンズ
（Jones）試薬46.8ml（125ミリモル）を５分のうちに添
加した。該混合物を10分間撹拌した後、茶色が茶色から
緑色に変わる（過剰の試薬を破壊する）まで、反応を10
％重亜硫酸ナトリウムで急冷した。アセトンを真空除去
し、残留物を酢酸エチル（２×１）で抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4ではなくNa2S
O4）、濾過し、真空濃縮し、茶色油状体のカルボン酸を
得た。この油状物をメタノール中アセトニトリルおよび
塩酸110ml（０℃でメタノール93mlに塩化アセチル17.6m
lを添加することによって調製した）に溶解した。得ら
れた混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。
TLCによって、カルボン酸からメチルエステルへの変換
が完全であると思われる。次いで、該溶液を水22mlで処
理し、該混合物を、窒素雰囲気下、室温で24時間撹拌し
た（ケタールを加水分解した）。溶媒を真空除去し、残
留物を酢酸エチル（２×800ml）で抽出した。有機層を
飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO
4）、濾過し、真空濃縮した。濃茶色油状物をシリカゲ
ル60（230〜400m）800g上でLCによって精製し、ヘキサ
ン−酢酸エチル（4:1）で溶離し、40ml画分を回収し
た。画分47〜70から薄黄色油状体の純粋なB2.35g（全41
％）を得た。
Ａ（Ｆ−２、チャートＦ）に関する物理的データ： 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.12−6.64（m,3H）;4.10−
3.74（m,4H）;3.80（s,3H）;3.78−3.63（m,2H）;3.38
−1.10（m,9H）。
IR（フイルム）：max3400および1587cm-1, MS:M+278、m/z247、233、219、206、189、175、161、
143に他のイオン。
元素分析（C16H22O4）：理論値:C 69.04;H 7.97、 測定値:C 69.14;H 7.91。
Ｂ（Ｆ−３、チャートＦ）に関する物理的データ： 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.21−6.74（m,3H）;3.82
（s,3H）;3.66（s,3H）;3.66−1.26（m,9H）。
IR（フィルム）： max1737、1714、1602および1587c
m-1。
MS:M+262、m/z230、175に他のイオン。
元素分析（C15H18O4）：理論値:C 68.68;H 6.92、 測定値:C 68.38;H 7.01。
調製例8:トランス−（＋−）−1,3,3a,4,9,9b−ヘキサ
ヒドロ−８−メトキシ−１−（２−プロペニル）−2H−
ベンゾ［ｆ］インドール−２−オンおよびシス−（＋
−）−1,3,3a,4,9,9b−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−
１−（２−プロペニル）−2H−ベンズ［ｆ］インドール
−２−オン MeOH/THF（1:1）80mlに（＋−）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−５−メトキシ−３−オキソ−２−ナフタレン酢酸
メチルエステル3.97g（16ミリモル）およびアリルアミ
ン4.8ml（64ミリモル）を入れた溶液に、該混合物のpH
が４〜５になるまで、０〜５℃で酢酸（約12.8ml）で処
理した。該混合物を30分間撹拌し、シアノホウ素水素化
ナトリウム2.0g（32ミリモル）を添加した。得られた溶
液を室温で５日間撹拌した。次いで、該反応を20％水酸
化ナトリウムで急冷し、真空濃縮した。濃縮物を塩化メ
チレン（２×１）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成
物を、シリカゲル60（230〜400m）800g上で液体クロマ
トグラフィーによって精製し、ヘキサン／酢酸エチル/2
−プロパノール（10:5:1）で溶離し、40ml画分を回収し
た。TLCによる均質な画分を合わせて、真空濃縮した。
画分57〜61から黄色油状物0.60gを得、これをヘキサン
／酢酸エチルから再結晶して、白色固体の純粋なトラン
ス化合物0.52g（13％）を得た：融点102〜104℃。画分9
4〜140から黄色油状物を得、これをヘキサン／酢酸エチ
ルから再結晶して、白色固体の純粋なシス化合物2.46g
（60％）を得た：融点65〜67℃。
トランス異性体に関する物理的データ： 1HNMR（CDCl3、TMS）:7.16−6.71（m,3H）;5.78−5.1
7（m,3H）;4.38−4.28（m,1H）;3.84（s,3H）;3.78−2.
08（m,9H）。
IR（マル）:vmax1683および1578cm-1。
MS:M+257、m/z242、226、214、199、172、158に他の
イオン。
元素分析（C16H19NO2）： 理論値:C 74.68;H 7.44;N 5.44、 測定値:C 73.79;H 7.37;N 5.24。
シス異性体に関する物理的データ： 1HNMR（CDCl3、TMS）:7.26−6.75（m,3H）;5.81−5.2
0（m,3H）;4.35−4.28（m,1H）;3.82（s,3H）;3.56−2.
0（m,9H）。
IR（マル）:vmax1641および1589cm-1。
MS:M+257、m/z242、229、213、198、172、158に他の
イオン。
元素分析（C16H19NO2）： 理論値:C 74.68;H 7.44;N 5.44、 測定値:C 74.61;H 7.44;N 5.27。
適切な出発物質を使用した以外は、調製例８と同様な
方法を用いて、以下の化合物が得られる。
ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した後、白色固体の
トランス−（＋−）−1,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−
５−メトキシ−１−プロピル−2H−ベンゾ［ｆ］インド
ール−２−オン：融点121〜123℃。
1HNMR（CDCl3、TMS）:7.19−6.72（m,3H）;3.83（s,3
H）;3.55−1.52（m,12H）;0.93（t,3H）。
IR（マル）:vmax1685および1579cm-1。
MS（C16H21NO2）：理論値:259.1572、 測定値:259.1582。
元素分析（C16H21NO2）： 理論値:C 74.10;N 8.16;N 5.40、 測定値:C 74.13;H 8.50;N 5.31。
ヘキサン／酢酸エチルから再結晶した後、白色固体の
シス−（＋−）−1,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−５−
メトキシ−１−プロピル−2H−ベンゾ［ｆ］インドール
−２−オン：融点105〜107℃ 1HNMR（CDCl3、TMS）:7.15−6.76（m,3H）;3.81（s,3
H）;3.99−1.45（m,12H）;0.92（t,3H）。
IR（マル）： max1678および1588cm-1。
MS（C16H21NO2）：理論値:259.1572。
測定値:259.1568。
元素分析（C16H21NO2）： 理論値:C 74.10;H 8.16;N 5.40、 測定値:C 74.15;H 8.38;N 5.40。
実施例1:（＋−）−２α,3α,4,5,9bα−ヘキサヒドロ
−２−メチル−３−プロピル−1H−ベンゾ［ｅ］インド
ール・塩酸塩（Ａ−４、チャートＡ） メタノール360mlにシス−（＋−）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−（２−プロペニル）−Ｎ−プロピル−２−
ナフタレンアミン4.1g（18ミリモル）および酢酸水銀1
7.2g（54ミリモル）を入れた溶液を、窒素雰囲気下、室
温で５日間撹拌した。TLC分析によって出発物質が残存
していないことが分かった（微量試料を少量の水酸化ナ
トリウム／水素化ホウ素ナトリウムで急冷した）。次い
で、緑味灰色の混合物を20％水酸化ナトリウム中に水素
化ホウ素ナトリウム2.72g（72ミリモル）を含有してい
る溶液で処理し、得られた混合物を３時間強く撹拌し
た。メタノールを減圧除去し、濃縮物を塩化メチレン
（２×１）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗
浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。得ら
れた油状物をシリカゲル60（230〜400m）560g上で液体
クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−アセト
ン（4:1）で溶離し、40ml画分を回収した。画分17〜23
から緑色を帯びた油状体の環化生成物2.46gを得た。こ
の油状物をLCによって再度精製し、黄色油状体の所望の
生成物2.0g（48％）を得た。この油状物を過剰量のHCl/
メタノール（０℃でメタノールに塩化アセチルを添加す
ることによって調製した）で処理することによってHCl
塩に変換し、酢酸エチル／メタノールから白色固体状態
に再結晶した：融点226〜237℃。
1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.20−7.11（m,4H）;3.85−
1.85（m,13H）;1.75（d,J＝7Hz,1H）;1.05（t,J＝7Hz,3
H）。
IR（マル）：max1603および1578cm-1。
MS（C16H23N）：理論値:229.1830、 測定値:229.1817。
元素分析（C16H23N・HCl）： 理論値:C 72.29;H 9.10;N 5.27、 測定値:C 72.34;H 9.13;N 5.45。
適切な出発物質を用いる以外は、実施例１と同様な方
法を用いて、以下の化合物が得られる。
白色固体の（＋−）−α,3,3aα,4,5,9bα−ヘキサヒ
ドロ−９−メトキシ−２−メチル−３−プロピル−1H−
ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩・融点177〜178℃。
1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.28−6.71（m,3H）;3.83
（s,3H）;3.76−1.70（m,13H）;1.74（d,J＝7Hz,3H）;
1.04（t,J＝7Hz,3H）。
IR（マル）：max1603および1586cm-1。
MS（C17H25NO）：理論値:259.1936、 測定値:249.1934。
元素分析（C17H25NO・HCl）： 理論値:C 69.02;H 8.86;N 4.74、 測定値:C 68.99;H 8.84;N 4.85。
白色固体の２α,3,3aβ,4,5,9bβ−ヘキサヒドロ−９
−メトキシ−２−メチル−３−プロピル−1H−ベンゾ
［ｅ］インドール・塩酸塩：融点206〜207℃。
1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.27−6.68（m,3H）;3.80
（s,3H）;4.22−1.60（m,13H）;1.70（d,J＝7Hz,3H）;
1.03（t,J＝7Hz,3H）。
IR（マル）：max1609および1578cm-1。
MS（C17H25NO）：理論値:259.1936、 測定値:259.1934。
元素分析（C17H25NO・HCl）： 理論値:C 69.02;H 8.86;N 4.47、 測定値:C 68.14;H 9.24;N 4.87。
実施例2:（＋−）−２α,3,3aα,4,5,9bα−ヘキサヒド
ロ−２−メチル−３−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ
［ｅ］インドール−９−オール・塩酸塩（Ａ−５、チャ
ートＡ） コンデンサーおよび隔壁を装着した３つ口丸底フラス
コ中、THF12mlにジフェニルホスフィン1.0ml（6.0ミリ
モル）を入れた溶液を、窒素雰囲気下、０℃で、ｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中1.6M）4.4ml（6.0ミリモル）
で処理した。該混合物を室温で10分間撹拌し、THF12ml
に入れたシス−（＋−）−1,2,3,4−テトラヒドロ−８
−メトキシ−＜N,1−ジ−（２−プロペニル）−２−ナ
フタレンアミン0.77g（3.0ミリモル）を添加した。赤色
溶液を48時間還流した（浴温70℃）。該反応を水で急冷
し、酢酸エチル（２×500ml）で抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮し
て、黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲル60（23
0〜400m）400g上で液体クロマトグラフィーによって精
製し、10％アセトン／ヘキサン１および33％アセトン
／ヘキサン３で溶離し、40ml画分を回収した。画分31
〜50から、淡黄色油状体の遊離塩基0.32g（44％）を得
た、該油状物を過剰の無水塩酸／メタノールで処理し、
真空濃縮した。酢酸エチル−メタノールから再結晶し
て、白色固体を得た：融点257〜258℃。
1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.0−6.6（m,3H）;6.13−5.
61（m,3H）;4.03−1.50（m,11H）;1.50,1.48（d,3H）。
IR（マル）：max1606および1584cm-1。
MS（C16H21NO）：理論値:243.1623、 測定値:243.1621。
元素分析（C16H21NO・HCl）： 理論値:C 68.68;H 7.93;N 5.01、 測定値:C 68.64;H 8.25;N 5.15。
実施例3:トランス−（＋−）−２α,3,3aα,4,5,9bα−
ヘキサヒドロ−２−メチル−３−プロピル−1H−ベンゾ
［ｅ］インドール−９−オール・塩酸塩（Ａ−５、チャ
ートＡ） （＋−）−２α,3,3aβ,4,5,9bβ−ヘキサヒドロ−９
−メトキシ−２−メチル−３−プロピル−1H−ベンゾ
［ｅ］インドール・塩酸塩の遊離塩基1.3g（5.0ミリモ
ル）および48％臭化水素酸10mlからなる溶液を６時間還
流した（浴温120℃）。該混合物を室温に冷却し、pH＞
９になるまで20％NaOHで処理した。該混合物を酢酸エチ
ル（２×１）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、黄褐色固体
を得た。該固体を過剰HCl/MeOHで処理し、酢酸エチル／
メタノールから再結晶して、白色固体1.26g（89％）を
得た：融点212〜213℃。
1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.0−6.6（m,3H）;4.08−1.
55（m,33H）;1.51（d,J＝7Hz,3H）;1.07（t,J＝7Hz,3
H）。
IR（マル）：max1610および1587cm-1。
MS（C16H23NO）：理論値:245.1780、 測定値:245.1799。
元素分析（C16H23NO・HCl）： 理論値:C 68.19;H 8.58;N 4.97、 測定値:C 67.92;H 8.69;N 5.22。
適切な出発物質を使用した以外は実施例３と同様の方
法を用いて、以下の化合物が得られる。
白色固体のシス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−３
−ｎ−プロピル−1H−ベンゾ［ｅ］インドール−９−オ
ール・塩酸塩：融点223℃（分解）（Ｂ−５、チャート
Ｂ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.95−6.61（m,3H）;3.50−
1.50（m,14H）;0.97（t,3H）。
IR（マル）：max3172、1609および1587cm-1。
MS（C15H21NO）：理論値:231.1623、 測定値:231.1625。
元素分析（C15H21NO・HCl）： 理論値:C 67.28;H 8.28;N 5.23、 測定値:C 63.32;H 8.01;N 4.93。
白色固体のトランス−（＋−）−2,3,3a,4,9,9a−ヘ
キサヒドロ−１−プロピル−1H−ベンゾ［ｆ］インドー
ル−５−オール・塩酸塩：融点180〜181℃（Ｂ−５、チ
ャートＢ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.04−6.58（m,3H）;3.38−
1.45（m,15H）;0.94（t,J＝7Hz,3H）。
IR（マル）：max1606および1580cm-1。
MS（C15H21NO）：理論値:231.1623、 測定値:231.1623。
元素分析（C16H21NO・HCl）： 理論値:C 77.88;H 9.15;N 6.05、 測定値:C 77.76;H 9.24;N 6.06。
白色固体のトランス−（＋−）−2,3,3a,4,9,9a−ヘ
キサヒドロ−１−プロピル−1H−ベンゾ［ｆ］インドー
ル−５−オール・塩酸塩：融点174〜175℃（Ｂ−５、チ
ャートＢ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.00−6.63（m,3H）;3.14−
1.42（m,15H）;0.92（t,J＝7Hz,3H）。
IR（マル）：max1611および1589cm-1。
MS（C15H21NO）：理論値:231.1623、 測定値:231.1625。
元素分析（C16H21NO・HCl）： 理論値:C 77.88;H 9.15;N 6.05、 測定値:C 78.00;H 9.03;N 6.20。
実施例4:シス−（＋−）−2,3,3a,4,5,9,9b−ヘキサヒ
ドロ−３−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］イン
ドール・塩酸塩（Ｂ−４、チャートＢ） ０℃でTHF20mlに水素化アルミニウムリチウム3.15g
（83.2ミリモル）を入れた懸濁液に、THF10mlに入れた
シス−（＋−）−1,2,2a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−３−
（２−プロペニル）−2H−ベンゾ［ｅ］インドール−２
−オン4.74g（20.8ミリモル）を滴下した。該溶液を窒
素雰囲気下で1.5時間還流した。TLC分析によって出発物
質が残存していないことが分かった。該混合物を室温に
冷却し、エーレンマイヤーフラスコ中に移し、硫酸ナト
リウム飽和水溶液をゆっくりと添加することによって０
℃で急冷した。該混合物を酢酸エチル１で希釈し、強
く撹拌しながら無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次い
で、該混合物をセライトパッドを介して濾過し、真空濃
縮した。得られた油状物をシリカゲル60（230〜400m）4
00g上で液体クロマトグラフィーによって精製し、ヘキ
サン−酢酸エチル（1.5:1）で溶離した。TLCによる均質
な画分を合わせて真空濃縮し、無色油状体の所望の生成
物3g（68％）を得た。この油状物を過剰のHCl/MeOHで処
理し、酢酸エチル／メタノールから白色固体に再結晶し
た：融点170〜172℃。
1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.18−7.12（m,4H）;6.36−
5.51（m,3H）;4.10−3.90（m,1H）;3.82−1.98（m,11
H）。
IR（マル）：max1680および1598cm-1。
MS（C15H19N）：理論値:213.1517、 測定値:213.1515。
元素分析（C15H19N・HCl）： 理論値:C 72.13;H 8.07;N 5.06、 測定値:C 71.82;H 8.06;N 5.55。
適切な出発物質を用いた以外は、実施例４と同様の方
法で以下の化合物が得られる。
白色固体のシス−（＋−）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサ
ヒドロ−９−メトキシ−３−（２−プロペニル）−1H−
ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩：融点152〜154℃（Ｂ
−４、チャートＢ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.26−6.70（m,3H）;6.40−
5.05（m,3H）;3.83（s,3H）;3.90−1.90（m,12H）。
IR（マル）：max1639、1603および1585cm-1。
MS（C16H21NO）：理論値:243.1623、 測定値:243.1618。
元素分析（C16H21NO・HCl）： 理論値:C 68.68;H 7.92;N 5.01、 測定値:C 68.74;H 8.17;N 4.97。
白色固体のシス−（＋−）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサ
ヒドロ−６−メトキシ−３−（２−プロペニル）−1H−
ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩：融点173〜174℃（Ｂ
−４、チャートＢ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.16−6.70（m,3H）;6.73−
5.45（m,3H）;3.82（s,3H）;4.80−1.36（m,12H）。
IR（マル）：max1647および1591cm-1。
MS（C16H21NO）：理論値:243.1623、 測定値:243.1630。
元素分析（C16H21NO・HCl）： 理論値:C 68.68;H 7.92;N 5.01、 測定値:C 68.47;H 8.26;N 5.10。
白色固体のトランス−（＋−）−2,3,3a,4,5,9a−ヘ
キサヒドロ−６−メトキシ−３−（２−プロペニル）−
1H−ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩：融点234〜235℃
（Ｂ−４、チャートＢ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.18−6.66（m,3H）;6.26−
5.45（m,3H）;3.82（s,3H）;4.12−1.85（m,12H）。
IR（マル）：max1646および1583cm-1。
MS（C16H21NO）：理論値:243.1623、 測定値:243.1635。
元素分析（C16H21NO・HCl）： 理論値:C 68.68;H 7.92;N 5.01、 測定値:C 68.55;H 7.53;N 5.31。
白色固体のトランス−（＋−）−2,3,3a,4,9,9a−ヘ
キサヒドロ−８−メトキシ−１−（２−プロペニル）−
1H−ベンゾ［ｆ］インドール・塩酸塩：融点237〜239℃
（Ｅ−４、チャートＥ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.17−6.68（m,3H）;6.30−
5.51（m,3H）;3.80（s,3H）;4.08−1.58（m,13H）。
IR（マル）：max1602および1583cm-1。
MS（C16H21NO）：理論値:243.1623、 測定値:243.1615。
元素分析（C16H21NO・HCl）： 理論値:C 68.68;H 7.93;N 5.01、 測定値:C 68.38;H 8.00;N 5.01。
白色固体のシス−（＋−）−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサ
ヒドロ−８−メトキシ−１−（２−プロペニル）−1H−
ベンゾ［ｆ］インドール・塩酸塩：融点173〜174℃（Ｅ
−４、チャートＥ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.14−6.75（m,3H）;6.38−
5.40（m,3H）;3.81（s,3H）;4.08−1.60（m,13H）。
IR（マル）：max1603および1587cm-1。
MS（C16H21NO）：理論値:243.1623、 測定値:243.1617。
元素分析（C16H21NO・HCl）： 理論値:C 68.68;H 7.93;N 5.01、 測定値:C 68.80;H 8.23;N 5.08。
白色固体のトランス−（＋−）−2,3,3a,4,9,9a−ヘ
キサヒドロ−５−メトキシ−１−プロピル−1H−ベンゾ
［ｆ］インドール・塩酸塩：融点264〜265℃（Ｅ−４、
チャートＥ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.22−6.76（m,3H）;3.82
（s,3H）;3.82−1.62（m,15H）;1.07（t,3H）。
IR（マル）：max1638および1582cm-1。
MS（C16H23NO）：理論値:245.1780、 測定値:245.1781。
元素分析（C16H23NO・HCl）： 理論値:C 68.19;H 8.58;N 4.98、 測定値:C 68.09;H 8.80;N 5.05。
白色固体のシス−（＋−）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサ
ヒドロ−５−メトキシ−１−プロピル−1H−ベンゾ
［ｆ］インドール・塩酸塩：融点250〜251℃（Ｅ−４、
チャートＥ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.22−6.86（m,3H）;3.81
（s,3H）;3.81−1.58（m,15H）;1.05（t,3H）。
IR（マル）：max1605および1587cm-1。
MS（C16H23NO）：理論値:245.1780、 測定値:245.1778。
元素分析（C16H23NO・HCl）： 理論値:C 68.19;H 8.58;N 4.98、 測定値:C 68.30;H 8.72;N 5.10。
白色固体のシス−（＋−）−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オ
クタヒドロ−10−メトキシ−４−（２−プロペニル−1H
−ベンゾ［ｆ］キノリン・塩酸塩：融点231〜235℃（Ｂ
−４、チャートＢ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.12−6.68（m,3H）;6.50−
5.51（m,3H）;3.79（s,3H）;3.90−1.90（m,15H）。
IR（マル）：max1601および1582cm-1。
MS（C17H23NO）：理論値:257.1780、 測定値:257.1774。
元素分析（C17H23NO・HCl）： 理論値:C 69.49;H 8.23;N 4.77、 測定値:C 69.16;H 8.30;N 4.84。
白色固体のトランス−（＋−）−3,4,4a,5,10,10a−
ヘキサヒドロ−９−メトキシ−１−（２−プロペニル）
−1H−ベンゾ［ｇ］キノリン・塩酸塩：融点236〜238℃
（Ｆ−４、チャートＦ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.14−6.65（m,3H）;6.13−
5.52（m,3H）;3.80（s,3H）;3.92−1.18（m,15H）。
IR（マル）：max1590cm-1 MS（C17H23NO）：理論値:257.1780、 測定値:257.1782。
元素分析（C17H23NO・HCl）： 理論値:C 69.49;H 8.23;N 4.77、 測定値:C 69.48;H 8.24;N 4.84。
白色固体のシス−（＋−）−3,4,4a,5,10,10a−ヘキ
サヒドロ−９−メトキシ−１−（２−プロペニル）−1H
−ベンゾ［ｇ］キノリン・塩酸塩：融点195〜197℃（Ｆ
−４、チャートＦ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.19−6.69（m,3H）;6.74−
5.49（m,3H）;3.85（s,3H）;3.95−1.28（m,15H）。
IR（マル）：max1587cm-1 MS（C17H23NO）：理論値:257.1780、 測定値:257.1777。
元素分析（C17H23NO・HCl）： 理論値:C 69.49;H 8.23;N 4.77、 測定値:C 69.67;H 8.45;N 4.81。
白色固体のトランス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ
−５−メトキシ−１−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ
［ｆ］インドール・塩酸塩：融点213〜215℃（Ｅ−４、
チャートＥ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.20−6.70（m,3H）;6.28−
5.49（m,3H）;3.82（s,3H）;4.08−1.54（m,13H）。
IR（マル）：max1600および1583cm-1 MS（C16H21NO）：理論値:243.1623、 測定値:243.1620。
元素分析（C16H21NO・HCl）： 理論値:C 68.68;H 7.93;N 5.01、 測定値:C 68.44;H 8.06;N 5.20。
白色固体のシス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−５
−メトキシ−１−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ
［ｆ］インドール・塩酸塩：融点189〜191℃（Ｅ−４、
チャートＥ） 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.18−6.77（m,eH）;6.38−
5.42（m,3H）;3.82（s,3H）;3.98−1.60（M,13H）。
IR（マル）：max1603および1588cm-1 MS（C16H21NO）：理論値:243.1623、 測定値:243.1626。
元素分析（C16H21NO・HCl）： 理論値:C 68.68;H 7.93;N 5.01、 測定値:C 68.32;H 8.05;N 5.10。
実施例5:Aとして（シス）−（＋−）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−８−メトキシ−２−（２−プロペニル）−アミ
ノ）−１−ナフタレンメタノール・塩酸塩（Ｃ−４、チ
ャート４）およびＢとして（＋−）−1,2,2a,3,4,8b−
ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−（プロポ−２−エン
−１−イル）−ナフト［2,1−Ｂ］アゼチジン・塩酸塩
（Ｃ−５、チャートＣ） THF110mlにシス−（＋−）−1,2,3,4−テトラヒドロ
−８−メトキシ−２−（２−プロペニルアミノ）−１−
ナフタレンカルボン酸メチルエステル2.75g（10ミリモ
ル）を入れた溶液を、窒素雰囲気下、室温で、水素化ア
ルミニウムリチウム1.5g（40ミリモル）をゆっくりと添
加した。該混合物を２時間還流した。該混合物を、磁気
撹拌棒を装着した２のエーレンマイヤーフラスコ中に
移し、THF1で希釈した。該混合物を、灰色の懸濁液が
白色になるまで硫酸ナトリウム飽和水溶液でゆっくりと
処理した。該混合物を強く撹拌し、乾燥し（MgSO4）、
セライト（Celite）パッドを介して濾過し、真空濃縮し
た。得られた黄色油状物をシリカゲル60（230〜400m）4
00g上でLCによって精製し、ヘキサン／アセトン（9:1）
で溶離し、40ml画分を回収した。画分36〜62から油状物
2.37g（96％）を得、これは後に固化した。該固体をHCl
−メタノールで処理し、酢酸エチル／メタノールから再
結晶して、白色固体Ａ（Ｃ−４、チャートＣ）を得た：
融点203〜204℃。ピリジン5mlにＡの遊離塩基（Ｃ−
４、チャートＣ）（1.24g、5.0ミリモル）および塩化ｐ
−トルエンスルホニル1.14g（60ミリモル）を入れた溶
液を室温で24時間撹拌した。さらに塩化ｐ−トルエンス
ルホニル1.14g（6.0ミリモル）を添加し、該混合物を３
時間加熱した。該反応を飽和重炭酸ナトリウムで急冷
し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Mg
SO4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をLCによって
精製し、ヘキサン／アセテートで溶離して、Ｂの遊離塩
基（Ｃ−５、チャートＣ）0.32g（26％）を得た。この
油状物をHCl−メタノールで処理し、ヘキサン−酢酸エ
チル−メタノールから再結晶して、白色固体の純粋なＢ
（Ｃ−５、チャートＣ）を得た：融点161〜162℃。
Ａに関する物理的データ： 1HNMR（CDCl3、TMS）:7.20−6.65（m,3H）;6.30−5.3
8（m,3H）;3.84（s,3H）;4.12−2.10（m,12H）。
IR（マル）:vmax3320、1645および1585cm-1。
MS（C15H21NO2）：理論値:247.1572、 測定値:247.1574。
元素分析（C15H21NO2・HCl）： 理論値:C 63.48;H 7.81:N 4.94、 測定値:C 63.14;H 7.52;N 4.95。
Ｂに関する物理的データ： 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.22−6.71（m,3H）;6.88−
5.53（m,3H）;3.78（s,3H）;4.54−1.822（m,10H）。
IR（マル）：max1603および1587cm-1。
MS（C15H29NO）（M+＋Ｈ）：理論値:230.1545、 測定値:230.1545。
元素分析（C15H19NO・HCl）： 理論値:C 67.79;H 7.59:N 5.27、 測定値:C 69.63;H 7.84;N 5.39。
実施例6:シス−（＋−）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒド
ロ−９−メトキシ−３−ｎ−プロピル−1H−ベンゾ
［ｅ］インドール・塩酸塩（Ｂ−４、チャートＢ） ０℃でTHF140mlに水素化アルミニウムリチウム3.63g
（95.7ミリモル）を入れた懸濁液に、THF10mlに入れた
シス−（＋−）−1,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−
メトキシ−３−（２−プロピル）−2H−ベンゾ［ｅ］イ
ンドール−２−オン5.9g（23.7ミリモル）を滴下した。
該溶液を窒素雰囲気下で２時間還流した。TLC分析によ
って出発物質が残存しないことが分かった。該混合物を
室温に冷却し、エーレンマイヤーフラスコ中に移し、硫
酸ナトリウム飽和水溶液をゆっくりと添加することによ
って０℃で急冷した。混合物を酢酸エチル１で希釈
し、強く撹拌しながら無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
次いで、該混合物をセライトパッドを介して濾過し、真
空濃縮した。得られた油状物をシリカゲル60（230〜400
m）400g上で液体クロマトグラフィーによって精製し、
ヘキサン−アセトン（4:1）で溶離した。TLCによる均質
な画分を合わせ、真空濃縮して油状の所望の生成物4.64
g（83％）を得た。この油状物を過剰のHCl/MeOHで処理
し、酢酸エチル／メタノールから白色固体に再結晶し
た：融点153〜156℃。
1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.15−6.71（m,3H）;4.0
（t,1H）;3.83（s,3H）;3.65−1.75（m,13H）;1.03（t,
3H）。
IR（マル）：max1601および1585cm-1。
MS（C16H23NO）：理論値:245.1780、 測定値:245.1788。
元素分析（C16H23NO・HCl）： 理論値:C 68.19;H 8.58:N 4.97、 測定値:C 68.00;H 8.56;N 5.02。
適切な出発物質を使用した以外は、実施例６と同様の
方法を用いて、以下の化合物が得られる。
白色固体のシス−（＋−）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサ
ヒドロ−６−メトキシ−３−ｎ−プロピル−1H−ベンゾ
［ｅ］インドール・塩酸塩：融点197〜198℃。
1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.16−6.70（m,3H）;3.82
（s,3H）;4.12−1.92（m,14H）;1.03（t,3H）。
IR（マル）：max1660および1590cm-1。
MS（C16H23NO）：理論値:245.1780、 測定値:243.1799。
元素分析（C16H23NO・HCl）： 理論値:C 68.19;H 8.58:N 4.97、 測定値:C 67.91;H 8.79;N 5.09。
実施例7:Aとしてシス−（＋−）−２α,3,3aα,4,9,9a
α−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチル−１−プ
ロピル−1H−ベンゾ［ｆ］インドール・塩酸塩およびＢ
としてトランス−（＋−）−２α,3,3aβ,4,9,9aβ−ヘ
キサヒドロ−８−メトキシ−２−メチル−１−プロピル
−1H−ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩（Ｄ−６、チャ
ートＤ） メタノール450mlにシス−1,2,3,4−テトラヒドロ−８
−メトキシ−３−２−プロペニル−２−ナフタレンアミ
ン3.89g（15ミリモル）および酢酸水銀14.3g（45ミリモ
ル）を入れた溶液を、窒素雰囲気下、室温で３日間撹拌
した。TLC分析は出発物質が残存していないことを示し
ていると思われた（微量試料を少量の水酸化ナトリウム
／水素化ホウ素ナトリウムで急冷した）。該緑味灰色混
合物を、20％水酸化ナトリウム60ml中に水素化ホウ素ナ
トリウム2.27g（60ミリモル）を含有している溶液で処
理し、得られた混合物を３時間強く撹拌した。メタノー
ルを減圧除去し、該濃縮物を塩化メチレン（２×１）
で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。得られた油状物を
シリカゲル60（230〜400m）800g上で液体クロマトグラ
フィーによって精製し、ヘキサン−アセトン（4:1）で
溶離し、40ml画分を回収した。画分26〜34から2.2gを
得、これを再度精製して、淡黄色油状体の環化生成物
（Ａの遊離塩基）2.05g（53％）を得、画分35〜48か
ら、1HNMRによって再生された出発物質と同定された茶
色油状物0.72g（18％）を得た。画分49〜80から茶色油
状物を得、これを再度精製して、黄色油状体の他の環化
生成物（トランス異性体Ｂの遊離塩基）0.33g（8.5％）
を得た。両方の環化生成物を、過剰のHCl/メタノール
（０℃でメタノールに塩化アセチルを添加することによ
って調製した）で処理することによってHCl塩に変換
し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。あまり極性
がない生成物（主生成物）から、白色固体の標記化合物
の純粋なシス異性体Ａを得た：融点240〜242℃。より極
性の生成物（副生成物）から、白色固体の標記化合物の
純粋なトランス異性体を得た：融点180〜182℃。
Ａに関する物理的データ： 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.13−6.74（m,3H）;3.81
（s,3H）;3.71−1.72（m,13H）;1.69（d,J＝7Hz,3H）;
1.08（t,J＝7Hz,3H）。
IR（マル）：max1605および1587cm-1。
MS（C17H25NO）：理論値:259.1936、 測定値:259.1939。
元素分析（C17H25NO・HCl）： 理論値:C 69.02;H 8.86:N 4.74、 測定値:C 68.38;H 8.69;N 4.98。
Ｂに関する物理的データ： 1HNMR（CDCl3、TMS）：δ7.16−6.74（m,3H）;3.81
（s,3H）;4.15−1.60（m,13H）;1.23（d,J＝7Hz,3H）;
1.04（t,J＝7Hz,3H）。
IR（マル）：max1603および1586cm-1。
MS（C17H25NO）：理論値:259.1936、 測定値:259.1931。
元素分析（C17H25NO・HCl）： 理論値:C 69.02;H 8.86:N 4.47、 測定値:C 68.30;H 9.09;N 4.75。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 209/60 Ｃ０７Ｄ 209/60 209/62 209/62 (56)参考文献 特開 昭59−144761（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−158760（ＪＰ，Ａ) 特公 昭49−30836（ＪＰ，Ｂ１) 特表 昭60−501157（ＪＰ，Ａ) 米国特許3898235（ＵＳ，Ａ) 英国公開1277789（ＧＢ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ ｖｏｌ．86，要約番号 5285 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1982）, 25（８），ｐ．925−931 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1987）, 30（12），ｐ．2169−2174 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1987）, 29（10），ｐ．1567−1573 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1980）, 23（１），ｐ．１−５ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1984）, 27（２），ｐ．190−195 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1986）, 29（10），ｐ．2016−2020 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1986）, 29（12），ｐ．2529−2534 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1979）, 22（４），ｐ．341−347 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/395 A61K 7/40 C07D 205/12 C07D 209/60 C07D 209/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｙは、水素原子またはハロゲン原子であり、 R1は （ａ） −水素原子、 （ｂ） −OR4、 （ｃ） −SR4、 （ｄ） −OSO2CF3、 （ｅ） −CONR6R6、 （ｆ） −CO−（２−ピロリル） であり、 Ａは、 または であり、 R2は、 （ａ） −水素原子、 （ｂ） −（C1〜C8）アルキル、 （ｃ） −（C3〜C8）アルケニル、 （ｄ） −（C3〜C8）アルキニル、 （ｅ） −（CH2）ｍ−（C3〜C8）シクロアルキル、 （ｆ） −（CH2）ｍ−（C3〜C8）シクロアルケニル、 （ｊ） −（CH2）ｍ−CO2R6 であり、 R3は、水素原子であり、 R4およびR5は、 （ａ） −水素原子、 （ｂ） −（C1〜C4）アルキル、 （ｃ） −（C2〜C4）アルケニル であり、 R6は、 （ａ） −水素原子、 （ｂ） −（C1〜C4）アルキル であり、 ｍは１〜４であり、ｎは０または１である。 ただし、Ａは式ａであり、Ｙが水素原子であり、R2が水
    素原子またはメチルであり、ｎが１である場合、R1は水
    素原子またはアルコキシではあり得ない。］で示される
    化合物を有効成分として含有してなる中枢神経系障害を
    治療するための医薬組成物。
  2. 【請求項２】該化合物が式： ［式中、R1、R2、R5、Ｙおよびｎは請求項（１）と同じ
    である］ で示される請求項（１）記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】ｎが１である請求項（２）記載の医薬組成
    物。
  4. 【請求項４】該化合物が、2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒド
    ロ−９−メトキシ−２−メチル−３−プロピル−1H−ベ
    ンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩、 2,3,3α,4,5,9b−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−プロ
    ピル−1H−ベンゾ［ｅ］インドール−９−オール・塩酸
    塩、 2,3,3α,4,5,9b−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−（２
    −プロペニル）−1H−（ベンゾ［ｅ］インドール−９−
    オール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−
    ３−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］インドール
    ・塩酸塩、 2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−プロ
    ピル）−1H−ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
    ３−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］インドール
    ・塩酸塩、 トランス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−メトキ
    シ−３−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］インド
    ール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
    ３−プロピル−1H−ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−３−（２−プロ
    ペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩、 シス−（1S,2R）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−
    メトキシ−３−（２−プロペニル）−１（Ｈ）−ベンゾ
    ［ｅ］インドール・塩酸塩、 シス−（1R,2S）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−
    メトキシ−３−（２−プロペニル）−１（Ｈ）−ベンゾ
    ［ｅ］インドール・塩酸塩 からなる群から選択される請求項（３）記載の医薬組成
    物。
  5. 【請求項５】該化合物が、シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキ
    サヒドロ−６−メトキシ−３−（２−プロペニル）−1H
    −ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩、 トランス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−メトキ
    シ−３−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］インド
    ール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
    ３−ｎ−プロピル−1H−ベンゾ［ｅ］−インドール・塩
    酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−３−（２−プロ
    ペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］−インドール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−
    ３−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］インドール
    ・塩酸塩、 からなる群から選択される請求項（４）記載の医薬組成
    物。
  6. 【請求項６】ｎが０である請求項（２）記載の医薬組成
    物。
  7. 【請求項７】該化合物がシス−1,2,2a,3,4,8b−ヘキサ
    ヒドロ−８−メトキシ−２−（２−プロペニル）−ナフ
    ト［2.1.B］−アゼチジン・塩酸塩およびシス−1,2,2a,
    3,4,8b−ヘキサヒドロ−２（−ｎ−プロピル）ナフト
    ［2,1,B］−アゼチジン・塩酸塩からなる群から選択さ
    れる請求項（６）記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】該化合物が、式： ［式中、R1、R2、R5、Ｙおよびｎは請求項（１）と同じ
    である］ で示される請求項（１）記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】ｎが１である請求項（８）記載の医薬組成
    物。
  10. 【請求項１０】該化合物が、トランス−2,3,3a,4,9,9a
    −ヘキサヒドロ−５−メトキシ−１−プロピル−2H−ベ
    ンゾ［ｆ］インドール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メトキシ−
    １−プロピル−1H−ベンゾ［ｆ］インドール・塩酸塩、 トランス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−プロピル−1
    H−ベンゾ［ｆ］インドール−５−オール、 シス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−１−プロピル−1
    H−ベンゾ［ｆ］インドール−５−オール、 2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メ
    チル−１−プロピル−1H−ベンゾ［ｆ］インドール・塩
    酸塩、 2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メ
    チル−１−プロピル−1H−ベンゾ［ｆ］インドール・塩
    酸塩、 トランス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−８−メトキ
    シ−１−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｆ］インド
    ール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−
    １−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｆ］インドール
    ・塩酸塩、 トランス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メトキ
    シ−１−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｆ］インド
    ール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メトキシ−
    １−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｆ］インドール
    ・塩酸塩、 トランス−（2R,3R）−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−
    ５−メトキシ−１−（２−プロペニル）−１（Ｈ）−ベ
    ンゾ［ｆ］インドール・塩酸塩、 トランス−（2S,3S）−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−
    ５−メトキシ−１−（２−プロペニル）−１（Ｈ）−ベ
    ンゾ［ｆ］インドール・塩酸塩 からなる群から選択された請求項（９）記載の医薬組成
    物。
  11. 【請求項１１】式： ［式中、Ｙは、水素原子またはハロゲン原子であり、 R1は （ａ） −水素原子、 （ｂ） −OR4、 （ｃ） −SR4、 （ｄ） −OSO2CF3、 （ｅ） −CONR6R6、 （ｆ） −CO−（２−ピロリル） であり、 Ａは、 または であり、 R2は、 （ａ） −水素原子、 （ｂ） −（C1〜C8）アルキル、 （ｃ） −（C3〜C8）アルケニル、 （ｄ） −（C3〜C8）アルキニル、 （ｅ） −（CH2）ｍ−（C3〜C8）シクロアルキル、 （ｆ） −（CH2）ｍ−（C3〜C8）シクロアルケニル、 （ｊ） −（CH2）ｍ−CO2R6 であり、 R3は、水素原子であり、 R4およびR5は、 （ａ） −水素原子、 （ｂ） −（C1〜C4）アルキル、 （ｃ） −（C2〜C4）アルケニル であり、 R6は、 （ａ） −水素原子、 （ｂ） −（C1〜C4）アルキル であり、 ｍは１〜４であり、ｎは０または１である。 ただし、Ａは式ａであり、Ｙが水素原子であり、R2が水
    素原子またはメチルであり、ｎが１である場合、R1は水
    素原子またはアルコキシではあり得ない。］ で示される化合物を有効成分として含有してなる高血圧
    を治療するための医薬組成物。
  12. 【請求項１２】該化合物が式： ［式中、R1、R2、R5、Ｙおよびｎは請求項（11）と同じ
    である］ で示される請求項（11）記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】ｎが１である請求項（12）記載の医薬組
    成物。
  14. 【請求項１４】該化合物が、2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒ
    ドロ−９−メトキシ−２−メチル−３−プロピル−1H−
    ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩、 2,3,3α,4,5,9b−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−プロ
    ピル−1H−ベンゾ［ｅ］インドール−９−オール・塩酸
    塩、 2,3,3α,4,5,9b−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−（２
    −プロペニル）−1H−（ベンゾ［ｅ］インドール−９−
    オール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−
    ３−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］インドール
    ・塩酸塩、 2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−プロ
    ピル）−1H−ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
    ３−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］インドール
    ・塩酸塩、 トランス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−メトキ
    シ−３−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］インド
    ール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
    ３−プロピル−1H−ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−３−（２−プロ
    ペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩、 シス−（1S,2R）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−
    メトキシ−３−（２−プロペニル）−１（Ｈ）−ベンゾ
    ［ｅ］インドール・塩酸塩、 シス−（1R,2S）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−
    メトキシ−３−（２−プロペニル）−１（Ｈ）−ベンゾ
    ［ｅ］インドール・塩酸塩 からなる群から選択される請求項（13）記載の医薬組成
    物。
  15. 【請求項１５】該化合物が、シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘ
    キサヒドロ−６−メトキシ−３−（２−プロペニル）−
    1H−ベンゾ［ｅ］インドール・塩酸塩、 トランス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−メトキ
    シ−３−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］−イン
    ドール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
    ３−ｎ−プロピル−1H−ベンゾ［ｅ］−インドール・塩
    酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−３−（２−プロ
    ペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］−インドール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−
    ３−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｅ］インドール
    ・塩酸塩、 からなる群から選択される請求項（14）記載の医薬組成
    物。
  16. 【請求項１６】ｎが０である請求項（12）記載の医薬組
    成物。
  17. 【請求項１７】該化合物がシス−1,2,2a,3,4,8b−ヘキ
    サヒドロ−８−メトキシ−２−（２−プロペニル）−ナ
    フト［2.1.B］−アゼチジン・塩酸塩およびシス−1,2,2
    a,3,4,8b−ヘキサヒドロ−２（−ｎ−プロピル）ナフト
    ［2,1,B］−アゼチジン・塩酸塩からなる群から選択さ
    れる請求項（16）記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】該化合物が、式： ［式中、R1、R2、R5、Ｙおよびｎは請求項（11）と同じ
    である］ で示される請求項（11）記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】ｎが１である請求項（18）記載の医薬組
    成物。
  20. 【請求項２０】該化合物が、トランス−2,3,3a,4,9,9a
    −ヘキサヒドロ−５−メトキシ−１−プロピル−2H−ベ
    ンゾ［ｆ］インドール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メトキシ−
    １−プロピル−1H−ベンゾ［ｆ］インドール・塩酸塩、 トランス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−プロピル−1
    H−ベンゾ［ｆ］インドール−５−オール、 シス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−１−プロピル−1
    H−ベンゾ［ｆ］インドール−５−オール、 2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メ
    チル−１−プロピル−1H−ベンゾ［ｆ］インドール・塩
    酸塩、 2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メ
    チル−１−プロピル−1H−ベンゾ［ｆ］インドール・塩
    酸塩、 トランス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−８−メトキ
    シ−１−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｆ］インド
    ール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−
    １−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｆ］インドール
    ・塩酸塩、 トランス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メトキ
    シ−１−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｆ］インド
    ール・塩酸塩、 シス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メトキシ−
    １−（２−プロペニル）−1H−ベンゾ［ｆ］インドール
    ・塩酸塩、 トランス−（2R,3R）−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−
    ５−メトキシ−１−（２−プロペニル）−１（Ｈ）−ベ
    ンゾ［ｆ］インドール・塩酸塩、 トランス−（2S,3S）−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−
    ５−メトキシ−１−（２−プロペニル）−１（Ｈ）−ベ
    ンゾ［ｆ］インドール・塩酸塩 からなる群から選択された請求項（19）記載の医薬組成
    物。
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