JP2750187B2 - 治療上有効なテトラリン誘導体 - Google Patents

治療上有効なテトラリン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規の1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ルアミン、かかる化合物の製造方法、かかる化合物から
なる医薬製剤、およびかかる化合物の医薬製剤の製造に
おける使用に関する。
発明の背景 うつ病の患者においては、中枢神経系（CNS）におけ
る神経伝達が障害を受けるという証拠が指摘されてい
る。これらの障害には、神経伝達物質ノルアドレナリン
（NA）および５−ヒドロキシ−トリプタミン（５−HT）
が挙げられる。うつ病の治療に最も頻繁に用いられる薬
剤はこれらの生理学的作動物質の片方または両方の神経
伝達を改善することにより作用すると考えられる。人手
できるデータは、５−HT神経伝達が主にうつ病の気分お
よび不安を改善し、一方、ノルアドレナリン神経伝達の
増大がうつ病の患者に生じる遅滞症状を改善することを
示唆している。近年、CNSにおける５−HT神経伝達を改
善するための高い選択性を有する新規薬剤を開発するた
めに多くの努力がなされてきた。
精神性うつ病の治療において、今日、一般的に用いら
れる薬剤としての作用・機序は、CNSにおける神経終末
から放出された神経伝達物質、すなわち、NAおよび／ま
たは５−HTの再取り込みを遮断することにより作用する
薬剤と間接的であり、シナプス間隙中のこれら伝達物質
の濃度を増大させ、充分な神経伝達を回復させると考え
られる。例えば、臨床的に実証された抗うつ薬、ジメリ
ジン（ジメチルアミノ−１−（４−ブロモフェニル）−
１−（３−ピリジル）プロペン）は、５−HTニューロン
に対して高い選択性を有する再取り込み抑制剤のように
作用する。
中枢５−HTニューロンでの神経伝達を改善するための
全く異なった方法は、５−HT受容体、特に5-HT1A受容体
に直接作用する５−HT受容体作動薬を使用することであ
る。望ましくない副作用を最小にするため、この種の受
容体には高い選択性が必要である。
臨床上、5-HT1A作動薬は証明された不安緩解（anxiol
itic）特性を有する。薬剤、バスピロン（Buspirone）
は不安緩解活性を有する唯一の現在入手できる市販の5-
HT1A作動薬である。この化合物は、5-HT1A受容体を刺激
するのと同量の投与量でドパミン受容体に拮抗する。ま
た、同様の薬剤、ゲピロン（Gepilone）もドパミン拮抗
薬特性を有する。これらのドパミン拮抗薬特性は、これ
らの化合物の臨床的効能を減少させる。なぜならば、ド
パミン拮抗薬での長期間の治療により、晩発性のジスキ
ネジーを起こし得るからである。
新規のCNS活性化合物の追求は、中枢ドパミン受容体
を損なうことなく、選択的な5-HT1A受容体作動薬効果を
有する化合物の発見することに集中している。
中枢ドパミン伝達に作用する薬剤は、振せん麻痺、精
神分裂病、躁うつ病のような種々の中枢神経系疾患の治
療に臨床学的に効果的である。例えば、振せん麻痺にお
いては、シナプス後部のドパミン受容体刺激の増大によ
り黒質新線状体の機能低下が回復できる。精神分裂病に
おいては、シナプス後部のドパミン受容体刺激を減少さ
せることにより情況を正常化できる。古典的な抗精神病
薬は、シナプス後部のドパミン受容体を直接遮断する。
充分な精神伝達、伝達機構および伝達物質合成を維持す
るために必須の神経内のシナプス前部の事件を抑制する
ことにより、同様の効果が達成できる。
近年、多数の薬理学的、生化学的、電気物理学的証拠
により、ドパミンのニューロン自体に配置された特定数
の中枢自己調節ドパミン受容体の存在についてかなり支
持されてきた。これらの受容体は、神経のインパルス流
および伝達物質合成を変え、神経終末から放出されるド
パミンの量を調節する恒常性機序の一部分である。
アポモルフィンのような直接のドパミン受容体作動薬
は、ドパミン受容体（autoreceptor）およびシナプス後
部ドパミン受容体を活性化する。受容体刺激の効果は、
アポモルフィンを低用量で投与する場合に優位であり、
一方、高用量では、シナプス後部ドパミン受容体刺激の
増大により、ドパミン伝達の衰弱が重大であると考えら
れる。ヒトにおける低用量のアポモルフィンの抗精神病
および抗ジスケネジー効果は、このドパミン受容体作動
薬の受容体刺激薬特性に起因する傾向にある。この多く
の知識は、中枢神経ドパミン受容体に対して高い選択性
を有するドパミン受容体刺激刺激薬が精神疾患の治療に
おいて重要であることを示唆している。
情報の開示事項 以下の文書は本出願の審査において重要となり得る。
ダ−ウェント（Derwent）12191K（ベルギー特許第89
3,917号）は、インダニルおよびテトラリル基の芳香族
環が、ハロゲン、アルキル（炭素数１〜６のトリハロア
ルキル、アルコキシおよびアルキルチオ）を有する種々
の基で置換されてもよいインダニル置換イミダゾール誘
導体およびテトラリルイミダゾール誘導体を開示してい
る。該化合物は粥状動脈硬化症の治療に有効である。
英国特許第1,377,356号は、アミノ基が置換されない
か、または炭素数１〜６のアルキル置換された８−ヒド
ロキシおよび８−メトキシ置換−1,1−ジアルキル−２
−アミノテトラリンを開示している。これらの化合物は
鎮痛剤として有効である。
ダ−ウェント40378A/23（英国特許第1,597,140号）
は、化合物の中でも、特に芳香族環上で、ハロゲン、ジ
クロロおよびさらにヒドロキシ、またはアルカノイロキ
シ基で置換された２−アミノテトラリンを開示してい
る。これらの化合物は心臓の状態および／またはパーキ
ンソン氏病の治療に有効である。
スイス特許第637,363号（ダ−ウェント729,386）およ
びスイス特許第637,364号は、化合物の中でも、特に芳
香族環上で、ハロゲン、ジクロロおよびさらにヒドロキ
シ、アルキル、または他の官能基で置換された２−アミ
ノテトラリンを開示している。これらの化合物は、心疾
患、心筋梗塞、高血圧症およびパーキンソン氏病の治療
を有効にさせるα−およびβ−アドレナリンの刺激薬並
びにドパミン受容体である。
西独特許第2,333,847号（ダ−ウェント7633V）は、芳
香族環上で、アルコキシまたはハロゲンおよびさらにヒ
ドロキシ、アラルキロキシまたはアシロキシで置換され
たアミノテトラリンおよびアミノインダンを含有できる
非常に広範囲の化合物を開示している。これらの化合物
は硬水軟化剤および潤滑剤中の腐食抑制剤、並びにCNS
抑制薬および抗不整脈薬である。
欧州特許第272,534−Ａ号は、広範な開示における化
合物の中でも、特に８位において、ハロゲン（フッ素、
塩素、臭素またはヨウ素）で置換された２−アミノテト
ラリンを開示している。これらの化合物は、CNS疾患、
認知欠損症、アルツハイマー病、心臓血管疾患、疼痛お
よび腸疾患の治療を有効にさせる、大脳の5-HT1受容体
に対して高い親和力を有する有効なセロトニン拮抗薬ま
たは作動薬である。
西独特許第2803532号（ダ−ウェント58247B）は、と
りわけ、アミノ基がアルキルまたはシクロアルキルで置
換されかつ、とりわけ、芳香族環がアルキル、ハロゲ
ン、ジクロロおよびさらにヒドロキシ、またはアルカノ
イロキシ基で置換された２−アミノテトラリンを開示し
ている。これらの化合物はα−およびβ−アドレナリン
受容体およびドパミン受容体に刺激薬効果を有し、心疾
患、心筋梗塞、高血圧症およびパーキンソン氏病の治療
に有効である。
ヴィクストロム・エイチ（Wikstrom H.）ら、ジャー
ナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Che
m.）、30、1115（1987）は、そのアミノ成分が置換され
ないか、またはジメチルまたはジ−ｎ−プロピルで置換
された４−ヒドロキシ−および４−メトキシ−２−アミ
ノインダン;5−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノインダ
ン；およびそのアミノ成分がジメチルまたはジ−ｎ−プ
ロピルで置換された７−ヒドロキシ−２−アミノテトラ
リンを開示している。この論文は、その中枢ドパミン効
果に関して化合物の配座解析に集中している。
ジェー・ジー・キャノン（J.G.Canon）ら、ジャーナ
ル・オブ・メディカル・ケミストリー、25、1442〜1446
（1982）およびジャーナル・オブ・メディカル・ケミス
トリー、28、515〜518（1985）は、とりわけ、一連の２
−アミノインダン類の配座解析を取り扱う研究において
４−ヒドロキシ−および５−ヒドロキシ−２−ジ−ｎ−
プロピリンダンを開示している。
シーマン（Seeman）ら、モレキュラー・ファーマコロ
ジー（Molecular Pharmacology）、28、291〜299（198
5）は、D2受容体の結合親和力の研究において、多数の
公知のヒドロキシ置換およびメトキシ置換アミノテトラ
リンおよびアミノインダンについて開示している。
エー・ティー・ドレン（A.T.Dren）ら、ジャーナル・
オブ・ファーマシューテイカル・サイエンス（J.Pharm.
Sci.）、67、880〜882（1978）は、とりわけ、アミノ基
がシクロプロピルメチルまたはシクロプロピルで一置換
され、かつ芳香族環の５位または６位がメトキシで置換
された２−アミノテトラリンを開示している。これらの
化合物は局所麻酔薬活性について試験された。
ディー・イー・アメス（D.E.Ames）ら、ジャーナル・
オブ・ケミカル・ソサイエティー（J.Chem.Soc.）、263
6（1965）は、アルコキシ基が１〜４個の炭素原子を有
する種々のジーアルコキシ置換アミノテトラリンの合成
について記載している。６−メトキシ−２−アミノテト
ラリンについても記載している。
エル・イー・アービッドソン（L.E.Arvidsson）、ジ
ャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、27、45〜
51（1984）は、アミノンが、１〜４個の炭素原子からな
る１個または２個の低級アルキル基、オクチルまたはベ
ンジルで置換され、芳香族環の５位および／または８位
がヒドロキシまたは低級アルコキシで置換された一連の
２−アミノテトラリンについて記載している。これらの
化合物はドパミンおよび５−ヒドロキシトリプタミン受
容体作動薬として試験された。
エル・イー・アービッドソン（L.E.Arvidsson）、ジ
ャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、24、921
〜923（1981）は、アミノ成分が、ｎ−プロピル、ベン
ジルまたはジ−ｎ−プロピルで置換された８−メトキシ
−２−アミノテトラリン、および芳香族環の５位、６
位、７位または８位置がヒドロキシで置換された２−ジ
−ｎ−プロピルアミノテトラリンについて記載してい
る。これらの化合物はドパミンおよびα−アドレナリン
受容体に対する影響について評価された。
ジェー・デイー・マックデルメッド（J.D.McDermed）
ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、1
9、547〜549（1976）は、ドパミン活性の研究におい
て、5,6−ヒドロキシ並びに５−、６−および７−ヒド
ロキシ−２−ジ−ｎ−プロピルアミノテトラリンを開示
している。
ジェー・デイー・マックデルメッド（J.D.McDermed）
ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、1
8、362〜367（1975）は、芳香族環がヒドロキシ、メチ
ルまたは低級アルコキシで一置換または二置換され、か
つアミノ成分が置換されないか、または低級アルキル、
ベンジル、アルコキシアルキルで置換されるか、あるい
は単環複素環式基の一部分を形成する一連の２−アミノ
テトラリンについて開示している。これらの化合物はド
パミン活性について評価された。
エル・イー・アービッドソン（L.E.Arvidsson）、ジ
ャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、30、2105
〜2109（1987）は、８位がヒドロキシまたはメトキシで
置換された１−メチル−２−ジ−ｎ−プロピルアミノテ
トラリンの５−HT受容体作動薬活性について評価してい
る。
ディー・ビー・ルステルホルツ（D.B.Rusterholz）
ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、1
9、99〜102（1976）は、５位または８位がメチル、ヒド
ロキシまたはメトキシで置換された５−および／または
８−置換−２−アミノテトラリンを開示している。
ジェー・ジー・キャノン（J.G.Canon）ら、ジャーナ
ル・オブ・メディカル・ケミストリー、28、515（198
5）は、４−ヒドロキシ−２（ジ−ｎ−プロピル）アミ
ノインダン、すなわち、効力あるドパミン作動薬に対す
る合成先駆物質を開示している。
発明の概要 本発明は、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される
酸付加塩を包含し、該式中、−YR1は芳香族環の５、
６、７または８位の−Ｓ（炭素数１〜３のアルキル）置
換基であって、または芳香族環の７または８位のOR1置
換基であり、ここに、R1は炭素数１〜８のアルキル、炭
素数１〜８のアルケニル、−CH2−炭素数３〜８のシク
ロアルキルおよびベンジルよりなる群から選択される；
R2は水素または炭素数１〜３のアルキル；R3は−CH2−
（炭素数３〜８のシクロアルキル）；R4は、−YR1がOR1
である場合以外は水素、あるいは、炭素数１〜８のアル
キル、−CH2−（炭素数３もしくは４のシクロアルキ
ル）、−(CH2)m−R5または−CH2CH2−Ｘ−(CH2)nCH3；
ここに、ｎは０〜３、ｍは２または3;ここに、Ｘは酸素
またはイオウ；ここに、R5はフェニル；塩素、臭素、フ
ッ素、炭素数１〜３のアルコキシまたは炭素数１〜３の
アルキルから選ばれる１個または２個の置換基で置換さ
れたフェニル;2−チオフェンまたは３−チオフェンを意
味し；ただし、R3が４個を超えるの炭素原子を含有しか
つR4がアルキルであるときに該アルキルは１〜３個の炭
素原子を有する。
本発明の化合物は選択的な薬理学特性を有し、抗うつ
症状、不安解消症状、恐慌発作（panic attacks）、強
迫障害、老年痴呆、痴呆疾患に対する情緒障害および性
活性の刺激を含む中枢神経系疾患の治療に有効である。
また、本発明の化合物は攻撃挙動、錯乱せん妾状態およ
びインポテンスの緩和にも有効である。さらに、本発明
のある種の化合物は血圧低下特性を有する。かかる化合
物の製造方法、その医薬上の使用およびかかる化合物を
用いる医薬製剤は、さらに本発明の実施態様を構成す
る。
好ましい具体例によれば、本発明は、R3が−CH2−炭
素数３〜８のシクロアルキル、R4が炭素数１〜８のアル
キルまたは−CH2−炭素数３〜４のシクロアルキル、R1
がメチル基である式Ｉの化合物に関する。さらに好まし
い具体例は、R3がシクロプロピルメチル、R4が炭素数１
〜４のアルキルまたはシクロプロピルメチル、R1がメチ
ル基である式Ｉの化合物である。
本発明の目的は、治療用の化合物、特に詳しくは中枢
神経系内で治療活性を有する化合物を提供することであ
る。他の目的は、ヒトを含む哺乳動物における5-HT1A受
容体に影響を及ぼす化合物を提供することである。本発
明のさらに他の目的は、D2受容体として知られるドパミ
ン受容体に影響を及ぼす化合物を提供することである。
発明の詳説 本発明の化合物は２つの方法、すなわち、記載名およ
び適当なチャート中に包含された標識構造で識別され
る。適当な状態で、正確な立体化学をチャート中に示
す。
本明細書においては、括弧の項（Cn−Cm）は、（C1−
C8）の化合物が１〜８個の炭素を有しかつ異性体形態を
有するように包含的である。種々の炭素成分は以下のよ
うに定義される。アルキルとは脂肪族炭化水素残基を意
味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキ
シル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチルおよ
びｎ−オクチルのような分岐または非分岐形態が挙げら
れる。
R1が炭素数１〜８のアルキルである−OR1により表さ
れるアルコキシは、酸素により残りの分子に付いたアル
キル基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、se
c−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペ
ントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソヘキ
ソキシ、ｎ−ヘプトキシ、イソヘプトキシおよびｎ−オ
クトキシのような分岐または非分岐形態が挙げられる。
アルケニルは二重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素
の残基を意味し、エテニル、１−メチル−１−エテニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニ
ル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニ
ル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３
−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニ
ル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニ
ル、４−ヘキセニル、１−メチル−４−ヘキセニル、３
−メチル−１−ヘキセニル、３−メチル−２−ヘキセニ
ル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニ
ル、４−ヘプテニル、１−メチル−４−ヘプテニル、３
−メチル−１−ヘプテニル、３−メチル−２−ヘプテニ
ル、１−オクテニル、２−オクテニルまたは３−オクテ
ニルのような分岐または非分岐形態が挙げられる。シク
ロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシク
ロオクチルのような飽和環式炭化水素の残基を意味す
る。
本発明の化合物がキラル中心を有することは当業者に
明らかである。本発明の範囲は、純粋な形態、あるいは
鏡像異性体またはジアステリオ異性体の混合物としての
式Ｉの化合物の鏡像異性体またはジアステリオ異性体の
形態をすべて有する。式Ｉの化合物は、脂肪族環成分中
に２個の不斉炭素を有し、窒素原子に隣接して環炭素原
子を有する。該化合物の治療特性は、多かれ少なかれ、
特定化合物の立体化学に依存する。純粋な鏡像異性体、
並びに鏡像異性体またはジアステリオ異性体の混合物も
本発明の範囲内である。
有機酸、無機酸の両方を用いて本発明の化合物の非毒
性の医薬上許容される酸付加塩を形成できる。実例とし
ての酸は、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、酢酸、乳酸、酒
石酸、パーモ酸（palmoic acid）、エタンジスルフォン
酸、スルファミド酸、コハク酸、シクロヘキシルスルフ
ァミド酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸であ
る。これらの塩は当業者に公知の方法で容易に調製でき
る。
本発明の化合物は以下に記載し、適当なチャートに概
説した方法の１つにより得てもよい。式Ｃ−１の化合物
は、適当なアルキル化剤で窒素および酸素原子をアルキ
ル化することにより、R1およびR4が同じである式Ｉの化
合物に変換してもよい。式Ｃ−１の化合物は、アセトニ
トリルまたはアセトンのような有機溶媒中、炭酸カリウ
ムまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、Raが
アルキルまたはシクロアルキル、ＸがC1、Br、Ｉまたは
TsOである式RaXのアルキルハロゲン化物またはトシル化
物で処理してもよい。
さらに、本発明の化合物は、適当なアルキル化剤でヒ
ドロキシ成分をアルキル化することにより、式Ｃ−２の
化合物から得てもよい。出発物質Ｃ−２は、アセトニト
リルまたはアセトンのような有機溶媒中、炭酸カリウム
または水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、Rbがア
ルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはベンジル、
ＸがC1、Br、ＩまたはTsOであるアルキルハロゲン化物
またはトシル化物RbXで処理してもよい。
また、式Ｃ−３の化合物は、適当なアルキル化剤で窒
素原子をアルキル化することにより、式Ｉの化合物に変
換してもよい。出発化合物は、アセトニトリルまたはア
セトンのような有機溶媒中、炭酸カリウムまたは水酸化
ナトリウムのような塩基の存在下、Rcがアルキル、シク
ロアルキル、複素環式アルキル、エチルアルコキシまた
はエチルチアアルキル、ＸがC1、Br、ＩまたはTsOであ
るアルキルハロゲン化物またはトシル化物RcXで処理し
てもよいし、出発化合物Ｃ−３は、カルボン酸がHOOC−
炭素数１〜７アルキル、HOOC−炭素数３〜８シクロアル
キル、HOOC−(CH2)p−R5またはHOOC−(CH2)−Ｘ−(CH2)
n−CH3、ｐが１または２、ｎが０〜３、Ｘが酸素または
イオウであるカルボン酸硼水素化ナトリウム錯体で処理
してもよい。また、出発化合物Ｃ−３は、メタノール中
に溶解させ、ついで、アルデヒドがHOC−炭素数１〜７
アルキル、HOC−炭素数３〜８シクロアルキル、HOC−(C
H2)p−R5またはHOC−CH2−Ｘ−(CH2)n−CH3、ｐが１ま
たは２、ｎが０〜３、Ｘが酸素またはイオウであるアル
デヒドまたはシアノ硼水素化ナトリウムで処理してもよ
い。
また、Rdが炭素数１〜７のアルキル、炭素数３〜８の
シクロアルキル、(CH2)p−R5またはCH2−Ｘ−(CH2)n−C
H3、ｐが１または２、ｎが０〜３、Ｘが酸素またはイオ
ウの式Ｃ−４のアミドを、エーテル中の水素化リチウム
アルミニウム、テトラヒドロフラン中のジボラン、また
はジクロロメタンとジクロロエタンの混合物中のQBH
4（Ｑはテトラブチルアンモニウム・イオンを表す）の
ような水素化物還元剤により還元して式Ｉの化合物を得
てもよい。R1Yが−Ｓ炭素数１〜３アルキルである本発
明の化合物は、ヒドロキシ基をアミンに変換し、続い
て、サンドマイヤー反応を介して臭素に変換することに
より、OR1がヒドロキシ基で置換されたＣ−４の化合物
に対応する化合物から調製できる。臭素置換中間体は、
THFまたはエーテル中のｎ−ブチルリチウムを用いてリ
チウム化（lithiate）し、炭素数１〜３アルキル−SS−
炭素数１〜３アルキルでクエンチしてアルキルチオ置換
化合物を得る。
化合物Ｃ−１〜Ｃ−４の出発材料は、以下に記載の方
法または当業者に公知の方法により得てもよい。R1がア
ルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはベンジルで
ある公知のまたは商業的に入手できるケトンＣ−５は、
塩基の存在下、ヒドロキシアミンと反応して中間体オキ
シムを得、接触水素添加により還元して式Ｃ−６の化合
物を得る。第二アミンを得るため、式Ｃ−６の化合物を
トリエチルアミンの存在下、カルボン酸塩化物でアシル
化し、続いて、エーテルまたはテトラヒドロフラン中の
水素化リチウムアルミニウム、テトラヒドロフラン中の
ジボラン、またはジクロロメタンとジクロロエタンの混
合物中のQBH4（Ｑはテトラブチルアンモニウム・イオン
を表す）のような水素化物還元剤により還元する。ま
た、ケトンを、Reがアルキル、シクロアルキル、複素環
式アルキル、エチルアルコキシまたはエチルチアルキル
である式Re−NH2の第一アミン、および濃酢酸を数滴添
加して約pH5に酸性化したメタノール中のシアン硼水素
化ナトリウムと反応させることにより、ケトンＣ−５を
直接第二アミンＣ−６に変換できる。
脂肪族環の１位にアルキル基を有する本発明の化合物
は、塩基状態下、エナミンを介して式Ｃ−７の化合物を
アルキル化するか、またはケトンＣ−７を直接アルキル
化して式Ｃ−５の化合物を得、すでに記載した方法で化
合物Ｃ−５を第二アインに変換してシス−およびトラン
ス異性体に分離し、最後にすでに記載した方法で第二ア
ミンを第三アミンに変換することにより得られる。
化合物Ｃ−３の純粋な鏡像異性体は、シス第二アミン
Ｃ−３を（−）−Ｏ−メチルマンデル酸アミドＣ−８に
変換し、２つのジアステレオ異性体をクロマトグラフィ
ー分離し、ついで、微量の水およびメチルリチウムを含
むテトラヒドロフラン中のカリウム第三ブトキシドと反
応させることにより調製してもよい。
臨床上の実際面では、本発明の化合物は、通常、遊離
塩基としての、または塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩またはス
ルファミド酸塩のような医薬上許容される非毒性の酸付
加塩としての活性成分を医薬上許容される担体と合して
なる医薬製剤の形態で経口、直腸またはインジェクショ
ンにより投与される。病院で治療される患者に対する使
用および投与は、当業者に容易に明らかとなろう。
治療処置において、本発明の化合物の好適な１日の用
量は、経口適用で１〜2000mg、好ましくは50〜500mg、
非経口適用で0.1〜100mg、好ましくは0.5〜50mgであ
る。
−OR1が芳香族環の８位にある本発明の化合物は、僅
かまたは全くドパミン活性を有しない非常に選択的な5-
HT1A受容体作動薬である。本発明の１つの化合物、８−
メトキシ−２−（N,N−ジシクロプロピルメチル）−テ
トラリンについて、第１表に示すイン・ビトロ結合デー
タにおける5HT1Aに対するドパミンD2のIC50比は5-HT1A
受容体に対する選択性を示している。これらの化合物は
特に有効な不安解消剤および抗うつ剤である。これらの
化合物の他の用途として、恐慌発作、強迫障害、および
特に痴呆疾患において見られる情緒障害である老年痴呆
が挙げられる。また、中枢５−HT受容体活性は性挙動の
仲介に影響すると考えられている。これらの化合物は性
活性を刺激し、インポテンスを緩和するのに有効であ
る。
−OR1が５−、６−または７位にある本発明の化合物
はD2受容体に対して選択的な親和力を示す。特に、これ
らの化合物は精神病、躁うつ病および振せん麻痺の治療
に有効である。
また、本発明の化合物が高い経口効力および長期間の
作用を有することが示された。これらの両特性は効果的
な臨床的治療に有利である。
レセルピン（reserpine）で前処理したラットの行動
および生化学活性において、中枢神経系疾患を治療する
ための本発明の化合物の有用性が示される。
ラットにおけるレセルピン誘発の「神経弛緩症候群」
の拮抗作用（全挙動） レセルピンを蓄えたモノアミンの枯渇は、運動性減
弱、カタレプシー、筋硬直、ねこ背姿勢、並びに多くの
他のモノアミン枯渇の中枢および周辺の兆候を引き起こ
す。ドパミンまたは５−HT受容体に直接的または非直接
的に刺激する薬剤の投与により、この症候群は全体的ま
たは部分的に逆転できる。
例えば、アポモルフィンでのドパミン受容体の刺激
は、鼻づまり（sniffing）、かじり（gnawing）および
飛び上がり（jumping）のような運動および型にはまっ
た挙動を引き起こす。他方、例えば、MAOインヒビター
と合した５−ヒドロキシトリプトファン（５−HTP）で
の５−HT受容体の刺激は、非常に異なった挙動を引き起
こす。動物は、前足を伸ばし、バタバタさせて前進する
兆候を見せながら檻の底に伏せ、後足は外転させ、時に
は上半身は震え、尾を直立させる。
レセルピン前処理後のラット脳のチロシンおよびトリ
プトファンのヒドロキシル化のイン・ビボ測定（ドパミ
ンおよび５−HT受容体活性を生化学的にモニターした） 評価中の化合物は、活性を刺激する（シナプス前部お
よび／またはシナプス後部）中枢ドパミンおよび５−HT
受容体について生化学的に試験された。生化学的なスク
リーニング方法の概念は、ドパミンまたは５−HT受容体
作動薬が受容体を刺激し、調整するフィードバック・シ
ステムを介してチロシンまたはトリプトファンヒドロキ
シル化活性を各々減退させ、ついで、シナプス前部ニュ
ーロンでのドパミンおよび５−HTの合成速度を減少させ
ることである。ドパミンおよび５−HTPの形成は、NSD10
15（３−ヒドロキシベンジルヒドラジン塩酸塩）による
芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼのイン・ビボ抑
制後に測定したため、各々、ドパミンおよび５−HTPの
合成速度の間接的な尺度として利用される。
多分、類似の状態が中枢NAニューロンに対しても存在
するであろう。したがって、NA優性半球部分（主に皮
質）でのドパミン形成への効果により、NA受容体仲介変
化がもたらされると考えられる。
実験方法 レセルピン（5mg/kg、18時間前）で前処理したラット
（150〜300g）に試験化合物を与えた。全体行動の観察
（運動性、後脚の外転等）を行った。ついで、NSD1015
の投与、断頭、脳切開（線状体、辺縁前脳および残りの
半球部（主に皮質）またはラット脳）、均質化、遠沈、
イオン交換クロマトグラフィーおよび分光蛍光測定（す
べては、ヴィクストロム（Wikstrom）ら、ジャーナル・
オブ・メディカル・ケミストリー、21、864〜867、1978
およびその中に引用された文献に記載）、またはHPLC/E
Cにより、実際のドパミンおよび５−HTレベルを得た。
各化合物および脳領域について、各種投与量（ｎ＝４〜
６）で試験を行った。ついで、ラットの脳において％HT
Pレベルの最大減数の50％を与える化合物の投与量を測
定した。これらのED50値を第１表に示す。
第１表のすべての化合物は行動的、また生化学的に活
性であり、中枢ドパミンまたは５−HT受容体刺激作用を
示す前記効果を生ずる。脳半球部内で、ドパミン・レベ
ルの大きな減少がないということは、いずれの化合物も
研究中での投与量で中枢NA受容体刺激効果を持たないこ
とを示唆する。
また、本発明のある種の化合物は血圧低下効果を示し
ており、例えば、グロディン（Grodin）ら、ジャーナル
・オブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジー（J.
Pharm.Pharmacol.）、37、263〜265（1984）に記載の自
発的高血圧ラットで測定した実施例12、13および17の化
合物である。苦労することなく、当業者が前記記載によ
って完全な程度にまで本発明を実施できることは明らか
である。以下の詳細な実施例には、本発明の種々の化合
物の製造方法および／または種々の方法の実施方法が記
載しているが、これは単に説明のためのものであって、
何ら前記の開示事項を限定するものではない。作用物
質、並びに条件および技術に関し、手順において適当な
変形を加えることができることは、当業者に容易に理解
できよう。
実施例 ８−メトキシ−２−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミ
ノ）テトラリン ８−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩（0.5g、
2.35ミリモル）をジクロロメタン（50ml）中に溶解し、
ついで、トリエチルアミン（3ml）およびシクロプロパ
ンカルボン酸クロリド（0.95ml）を添加する。２時間
後、10％炭酸ナトリウム（50ml）を添加して反応を停止
させる。有機層を分離し、水（50ml）で洗浄し、炭酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させてアミ
ドを油（0.85g）として得る。該アミドをジクロロメタ
ン（25ml）中に溶解させ、ジクロロエタン（25ml）およ
びQBH4（2.5g）（Ｑはテトラブチルアンモニウム・イオ
ンを示す）を添加し、還流下で６時間還元する。10％炭
酸ナトリウム（100ml）およびジクロロメタン（２×100
ml）を添加して反応を停止させる。有機層を分離し、水
（50ml）で洗浄し、乾燥させ（炭酸ナトリウム）、濾過
し、溶媒を蒸発させてアミン（GC分析による純度95％）
を油として得る（0.47g）。塩酸飽和エタノールおよび
蒸発の助けをかりて、このアミンを塩酸塩に変換する。
エタノール／エーテルから再結晶化して214℃で溶融す
る白色結晶（0.38g）を得る。GC/MSは、m/e＝231.10で
ベース・ピークとしてのM+を示す。他の顕著なピークは
m/e＝161.05（ｍ−シクロプロピルメチルアミン；収率4
8.8％）、m/e＝160.05（収率53.2％）、m/e＝159.05
（収率37.3％）で現れる。
実施例２ ８−メトキシ−２−（N,N−ジ−シクロプロピルメチ
ルアミノ）テトラリン ８−メトキシ−２−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミ
ノ）テトラリン塩酸塩（0.36g、1.35ミリモル）をジク
ロロメタン（50ml）中に溶解し、ついで、トリエチルア
ミン（1ml）およびシクロプロパンカルボン酸クロリド
（0.35ml）を添加する。２時間後、10％炭酸ナトリウム
（50ml）を添加して反応を停止させる。有機層を分離
し、水（50ml）で洗浄し、乾燥（炭酸ナトリウム）さ
せ、濾過し、溶媒を蒸発させてアミドを油（0.47g）と
して得る。該アミドをジクロロメタン（25ml）中に溶解
させ、ジクロロエタン（25ml）およびQBH4（2.5g）（Ｑ
はテトラブチルアンモニウム・イオンを示す）を添加
し、還流下で２時間還元する。GC分析によれば、この時
点で反応は完了しておらず、さらにQBH4（2.5g）および
ジクロロエタン（25ml）を添加する。一夜還流した後、
10％炭酸ナトリウム（100ml）およびジクロロメタン
（２×100ml）を添加して反応を停止させる。有機層を
分離し、水（50ml）で洗浄し、乾燥させ（炭酸ナトリウ
ム）、濾過し、溶媒を蒸発させてアミンを油として得る
（0.40g）。該アミンをクロマトグラフィーに付し、ま
ず石油エーテル：エーテル（3:1）で溶離し、ついでエ
ーテルを溶離する。純粋の生成物を含有する画分をプー
ルし、溶媒を蒸発させる。塩酸飽和エタノールを添加
し、蒸発させることにより、残留アミンを塩酸塩に変換
する。酢酸エチル／エーテルから再結晶化して174〜176
℃で溶融する白色結晶（114mg）を得る。GC/MSは、m/e
＝285.25でM+を示し（収率54.8％）、m/e＝136.10でベ
ース・ピークを示す。他の顕著なピークはm/e＝244.15
（ｍ−シクロプロピル；収率25.0％）、m/e＝161.05
（ｍ−（ジ−シクロプロピルメチルアミン）；収率63.5
％）で現れる。
残留画分を集め、溶媒を蒸発させて70％の中間体アミ
ドを含有する油150mgを得る。該油を乾燥エーテル（10m
l）中に溶解し、水素化リチウムアルミニウムで還元し
て前記の塩酸塩に変換し、再結晶化して最初に得られた
ものと同じ特性を有する白色の結晶約126mgを得る。
実施例３ シス−５−メトキシ−１−メチル−２−（Ｎ−シクロ
プロピルメチルアミノ）テトラリン ５−メトキシ−１−メチル−２−テトラロン（2.0g）
の無水エタノール（50ml）中溶液に酢酸（1.9g）、シク
ロプロピルメチルアミン（2.0g）および４Åモレキュラ
ーシーブを添加する。混合物を80℃の密閉したフラスコ
内で１時間加熱する。該モレキュラーシーブを濾去し、
溶液を大気圧で水素化（PtO2）する。触媒を濾去し（セ
ライト）、揮発物を蒸発させる。希塩酸（50ml）を固体
残渣に添加する。得られる酸性溶液をエーテル、調製し
た塩基性の５％水酸化ナトリウムで洗浄し、エーテルで
２回抽出する。該エーテル抽出物を合し、乾燥し（硫酸
ナトリウム）、蒸発させる。得られる粗塩基をアルミナ
カラムを通してエーテル−石油エーテル（1:4）で溶離
する。
実施例４ シス−５−メトキシ−１−メチル−２−（N,N−ジシ
クロプロピルメチルアミノ）テトラリン塩酸塩 乾燥エーテル（100ml）中のシクロプロパンカルボン
酸クロリド（0.49g）を、シス−５−メトキシ−１−メ
チル−２−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）テトラ
リン（400g）およびトリエチルアミン（0.49g）の乾燥
エーテル（80ml）中溶液に添加する。30分後、室温で反
応混合物を濾過し、エーテルを蒸発させた。得られる粗
アミドを、アルミナカラムを通してエーテルで溶離す
る。乾燥THF（20ml）中で溶解した精製アミドを、N
2下、水素化リチウムアルミニウム（1.0g）の乾燥THF
（30ml）中懸濁液に添加する。還流下で３時間撹拌した
後、反応混合物を加水分解し、沈殿を濾去して溶媒を蒸
発させる。油状の残渣を、エーテル−石油エーテル（1:
1）を用いてアルミナカラム上でクロマトグラフィーに
付す。塩酸塩を調整し、エタノール−エーテルから再結
晶化して表題の化合物を得る。
実施例５ （＋）および（−）−シス−５−メトキシ−１−メチ
ル−２−（N,N−ジシクロプロピルメチルアミノ）テト
ラリン塩酸塩 （−）−シス−５−メトキシ−１−メチル−２−（N,
N−ジシクロプロピルメチルアミノ）テトラリン塩酸塩 Ｒ−（−）−Ｏ−メチルマンデル酸を20℃で10時間、
塩化チオニルで処理することにより調製したＲ−（−）
−Ｏ−メチルマンデル酸クロリド（4.1g）をジクロロメ
タン（5ml）に溶解したものを、（±）−シス−５−メ
トキシ−１−メチル−２−（Ｎ−シクロプロピルアミ
ノ）テトラリン（3.0g）、ジクロロメタン（25ml）、水
（25ml）および５％水性水酸化ナトリウム（12ml）の撹
拌混合物に室温で添加する。1.5時間後、相を分離し、
有機相を水で１回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、蒸発させる。エーテル（15ml）を残渣に添加し、
ジアステレオマーアミドの１つを沈澱させる（1.2g）。
濾過して沈澱を収集し、アセトンから再結晶化してジア
ステレオマーの１つ（1.0g）を得る。濾液をエーテルで
処理し、アセトンを合して蒸発させた。この油状残渣を
エーテル／石油エーテル（50:50）を用いてシリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーに付す。最初に溶離され
た、ジアステレオマーの１つを含有する画分を合し、溶
媒を蒸発させてジアステレオマーアミドの１つ（0.6g）
を得る。このジアステレオマーは、エーテルから沈澱さ
せることにより単離されたジアステレオマーアミド（TL
C）と同じである（前記参照）。ジアステレオマーアミ
ド（1.6g）を乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中に溶解
し、窒素下で−８℃に維持する。この溶液にカリウム−
第三−ブトキシド（21.1g）および水（0.60ml）を12日
かけて７回に分けて添加する。最初に試薬氷（reagents
ice）を添加して13日後、２層が形成するまで、反応混
合物に水およびエーテルを添加する。相を分離し、1M塩
酸、飽和水性炭酸水素ナトリウムで有機層を洗浄し、乾
燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させる。エー
テル−石油エーテル（50:50）中に溶解した残渣をシリ
カゲルに通し、最初にエーテル−石油エーテル（50:5
0）で溶離し、ついで、エーテルで溶離し、蒸発後に固
体（0.55g）を生じる。この固体（0.56g）を窒素下、−
８℃で乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中に溶解し、撹
拌下でメチルリチウム（0.0054モル）を添加する。混合
物を10分間撹拌し、飽和水性NH4Clで抽出する。相を分
離し、5M塩酸で有機層を抽出する。合した水性層を5M水
酸化ナトリウムで塩基性とし、エーテルで抽出する。有
機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過する。塩酸飽
和エーテルを添加して沈澱を得、再結晶化して（−）−
シス−５−メトキシ−１−メチル−２−（Ｎ−シクロプ
ロピルメチルアミノ）テトラリン塩酸塩を得る。
乾燥エーテル（5ml）中シクロプロパンカルボン酸ク
ロリド（0.28g）を、（−）−シス−５−メトキシ−１
−メチル−２−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）テ
トラリン（0.35g）、トリエチルアミン（0.31g）および
乾燥エーテル（45ml）の溶液に５℃でゆっくりと添加す
る。混合物を室温で１時間撹拌し、形成したトリエチル
アンモニウムクロリドを濾過し、溶媒を蒸発させる。乾
燥テトラヒドロフラン（10ml）中に溶解した残渣（0.40
g）を、窒素下で塩化リチウムアルミニウム（0.80g）の
乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中懸濁液に添加する。
還流下で５時間撹拌した後、混合物を加水分解し、沈澱
を濾過し、溶媒を蒸発させる。エーテル／石油エーテル
（20:80）を用いて残渣をアルミニウムカラムに通し、
アミンを塩酸塩として沈澱させ、エタノール−エーテル
から再結晶化して（−）−シス−５−メトキシ−１−メ
チル−２−（N,N−ジシクロプロピルメチルアミノ）テ
トラリン塩酸塩を得る。
実施例６ （±）−シス−７−メトキシ−１−メチル−２−（Ｎ
−シクロプロピルメチルアミノ）テトラリン ７−メトキシ−１−メチル−２−テトラロン（2.0g）
の無水エタノール（50ml）中溶液に、酢酸（1.85g、31.
5ミリモル）、シクロプロピルメチルアミン（1.85g）お
よび４Åモレキュラーシーブを添加する。混合物を3.5
時間還流する。モレキュラーシーブを濾過し、パー（Pa
rr）の装置内で、溶液を0.3gのPtO2で水素化する。触媒
（セライト）を濾過し、揮発物を蒸発させる。得られる
粗塩基を、メタノールを用いてシリカゲル中で溶離し、
80％異性体純度（GC）の油を得る。塩酸塩を沈澱させ、
メタノール−エーテルから２回再結晶化する。
実施例７ （±）−シス−７−メトキシ−１−メチル−２−（N.
N−ジシクロプロピルメチルアミノ）テトラリン 20℃以下の温度に保ちながら、硼水素化ナトリウム
（0.41g、10.1ミリモル）を、N2下でシクロプロパンカ
ルボン酸クロリド（2.4g）の乾燥ベンゼン（20ml）中撹
拌溶液に分けて添加する。２時間後、（±）−シス−７
−メトキシ−１−メチル−２−（シクロプロピルメチル
アミノ）テトラリン（0.5g）を添加し、混合物を４時間
還流し、10％炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。ベン
ゼン層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させ
る。塩酸塩を調製し、メタノール−エーテルから再結晶
化する。
実施例８ 軟ゼラチンカプセルの調製 活性物質500gをトウモロコシ油50gと混合した後、混
合物を軟ゼラチンカプセルに充填する。各カプセルは10
0mgの混合物を含有する。
実施例９ 錠剤の調製 活性物質0.5kgを商標名エアシル（Aerosil）のケイ酸
0.2kgと混合する。それとともに、ポテトスターチ（0.4
5kg）およびラクトース（0.5kg）を混合し、ポテトスタ
ーチ50gおよび蒸留水から調製したスターチペーストで
混合物を湿らせた後、該混合物をシーブを通して粗砕す
る。粒質を乾燥・篩別した後、ステアリン酸マグネシウ
ム20gをそれに混合する。最後に、該混合物を各重量172
gの錠剤にプレスする。
実施例10 シロップの調製 活性物質100gを95％エタノール300gに溶解した後、そ
の中にグリセロール300g、香料および着色剤（足りるだ
け）、並びに水1000mlを混合してシロップを得る。
実施例11 注射液の調製 活性物質（1g）、塩化ナトリウム（0.8g）およびアス
コルビン酸（0.1g）を十分な量の蒸留水に溶解して溶液
100mlを得る。この1ml当たり活性物質1mgを含む溶液を
アンプルに充填し、120℃で20分間加熱することにより
殺菌する。
実施例12 （＋）−Ｒ−８−メトキシ−２−（ジシクロプロピル
−メチルアミノ）テトラリン カールッソン（Karlsson）ら、アクタ・ケミカ・スカ
ンジナビア（Acta Chem.Scand.）、B42、231〜236（198
8）による（−）−ジ−ｐ−トルオイル酸石酸の助けを
かりて８−メトキシ−２−（ベンジルアミノ）テトラリ
ンの分解を行う。８−メトキシ−２−（ベンジルアミ
ノ）テトラリンの鏡像異性体を脱ベンジル化（debenzyl
ate）し、対応する８−メトキシ−２−アミノテトラリ
ンの鏡像異性体、すなわち、Ｒ−（＋）−およびＳ−
（−）−８−メトキシ−２−アミノテトラリンを得る。
第一アミン、（＋）−Ｒ−８−メトキシ−２−アミノ
テトラリン（3.29g）をシクロプロピルカルボン酸塩化
物（1.8ml）でアシル化し、生成したアミド（3.63g）を
前記のようにQBH4で還元して第二アミンを得、それを再
び同じ方法でシクロプロピルカルボン酸クロリド（3.2m
l）を用いてアシル化する。生成したアミド（3.57g）を
乾燥THF（25ml）中に溶解し、室温においてLiAlH4で還
元する。通常の後処理により粗第三アミン生成物（2.9
g）を生成し、クロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2:MeOH
＝19:1で溶離）に付して純粋の生成物（2.1g）を油とし
て得、HCl飽和EtOHでその塩酸塩に変換し、溶媒および
過剰の酸を蒸発させる。生成物を結晶化させても結晶は
得られない。旋光度：αD 22＝＋68°（c1.0、MeOH）。
GC/MSは、m/e＝285でM+を示し（収率61％）、m/e＝13
6でベースピークを示す。他の顕著はピークは、m/e＝24
4（収率30％）、161（収率72％）、およびm/e＝160（収
率42％）で現れる。
実施例13 （−）−Ｒ−８−メトキシ−２−（ジ−シクロプロピ
ルメチルアミノ）テトラリン 第一アミン、（−）−Ｒ−８−メトキシ−２−アミノ
テトラリン（5.0g）を第二アミン、（−）−Ｒ−８−メ
トキシ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）テトラリ
ンに変換し、さらに前記実施例３中の対応する（＋）−
鏡像異性体についての記載どおり、第三アミン、（−）
−Ｒ−８−メトキシ−２−（ジ−シクロプロピルメチル
アミノ）テトラリン（2.42g）に変換する。旋光度：αD
22＝−66（c1.0、MeOH）。
GC/MSは、m/e＝285でM+を示し（収率83％）、m/e＝13
6でベースピークを示す。他の顕著なピークはm/e＝244
（収率33％）、161（収率67％）、およびm/e＝160（収
率40％）で現れる。
実施例14 ８−メトキシ−２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ
−エチルアミノ）テトラリン ８−メトキシ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）
テトラリン（200mg）をCH2Cl2（25ml）中に溶解し、Et3
N（3ml）を添加して溶液を塩基性にする。アセチルクロ
リド（150μｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌し
ながら放置する。10％Na2CO3を添加し、粗アミド生成物
を有機層に抽出させ、それを乾燥・濾過する。蒸発させ
て有機溶媒を除去し、アミド（210mg）を油として得、
乾燥エーテル（10ml）中に溶解させる。この溶液をLiAl
H4（0.3g）の乾燥エーテル（10ml）中懸濁液に添加し、
氷浴を用いてその温度を約０℃に維持する。通常の後処
理（水0.3ml、15％Na−OH0.3ml、水0.9ml、濾過および
エーテル抽出）により油188mgを得、それをクロマトグ
ラフィー（SiO2200g;CH2Cl2:MeOH＝19:1で溶離）に付し
て生成物を油として得る（66mg）。
GC/MSは、m/e＝259でM+を示し（収率70％）、m/e＝16
1でベースピークを示す。他の顕著はピークは、 m/e＝244（収率33％）およびm/e＝160（収率30％）で現
れる。
実施例15 ８−メトキシ−２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ
−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン ８−メトキシ−２−（ｎ−プロピルアミノ）テトラリ
ン（350mg）を、CH2Cl2（20ml）およびEt3N（1ml）中に
溶解し、シクロプロパンカルボン酸（0.5ml）を添加す
る。後処理によりアミド（0.6g）を油として得る。アミ
ドを乾燥エーテル中に溶解させ、LiAlH4（0.9g）で還元
する。反応混合物を通常の方法で２時間後にクエンチし
（水0.9ml、15％NaOH0.9ml、水2.7ml）、後処理により
油を得、それをSiO2（70g）上でクロマトグラフィーに
付し、石油エーテル：エーテル（1:1）で溶離する。純
粋生成物を含有する画分をプールし、溶媒を除去して油
（210mg）を生じ、それを、HCl飽和EtOHで塩酸塩に変換
し、溶媒を蒸発させる。アセトン：エーテルから結晶
（170mg、融点143〜145℃）を得る。
GC/MSは、m/e＝273.15でM+を示し（収率24.5％）、m/
e＝161.05でベースピークを示す。他の顕著はピーク
は、m/e＝245.05（収率14.3％）、m/e＝244.05（収率8
7.1％）およびm/e＝162.05（収率18.8％）で現れる。
実施例16 ７−メトキシ−２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ
−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン ７−メトキシ−２−（ｎ−プロピルアミノ）テトラリ
ン（500mg）を、CH2Cl2（25ml）中に溶解し、溶液にEt3
N（3ml）を添加して塩基性にする。シクロプロパンカル
ボン酸塩化物（195μｌ）を添加し、反応混合物を４時
間撹拌しながら放置する。10％Na2CO3を添加し、粗アミ
ド生成物を有機層に抽出させ、乾燥・濾過する。蒸発に
より有機溶媒を除去してアミド（GC/MSは、m/e＝287.15
でM+を示し、m/e＝160.10でベースピークを示す）500mg
を油として生じ、それを1,2−ジクロロエタン（50ml）
中に溶解する。この溶液に、CH2Cl2（50ml）中に溶解し
たQBH4（Ｑはテトラブチルアンモニウムを意味する）
（5.0g）を添加する。反応混合物を36時間還流し、室温
まで急冷し、水で数回抽出する。有機相の溶媒を蒸発さ
せ、残渣にエーテルを添加する。エーテル相を水で数回
洗浄し、分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を蒸
発させて油435mgを得、クロマトグラフィー（SiO2200g;
石油エーテル：エーテル＝9:1で溶離）に付して生成物
を油として得る。この油をHCl飽和EtOHで塩酸塩に変換
し、蒸発させて油（436mg）を得る。
GC/MSは、m/e＝273.15でM+を示し（収率27.1％）、m/
e＝244.15でベースピークを示す。他の顕著はピーク
は、m/e＝161.10（収率76.9％）で現れる。
実施例17 ８−メトキシ−２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ
−（２−チオフェニチルアミノ）テトラリン ８−メトキシ−２−アミノテトラリン（800mg）を、
二相系（10％Na2CO3およびCH2Cl2）中で撹拌し、２−チ
オフェン酢酸クロリド（1g）を添加する。反応混合物を
２時間撹拌し、有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾
過する。溶媒を除去してアミドを油（1.5g）として得
る。CH2Cl2（50ml）および1,2−ジクロロエタン（50m
l）の還流（８時間）混合物中、QBH4（1g）でアミドを
還元する。反応混合物を室温まで急冷し、有機層を水で
数回抽出する。該有機層を分離し、溶媒を蒸発させて油
を得、EtOAcおよび水で処理する。この混合物をHCl（10
％）で酸性化し、30分間撹拌し、ついで混合物を塩基性
にする。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾過す
る。溶媒を蒸発させてアミンを油（900mg）として得
る。この油（400mg）をCH2Cl2（25ml）およびEt3N（1m
l）中に溶解し、シクロプロパンカルボン酸クロリド
（1.0ml）を添加し、反応混合物を１時間撹拌しながら
放置する。10％Na2CO3を添加し、粗アミド生成物を有機
層に抽出させ、それを乾燥・濾過する。蒸発により有機
溶媒を除去してアミド600mgを油として生じ、クロマト
グラフィー（SiO2；石油エーテル：エーテル＝2:1で溶
離）に付して純粋のアミド270mgを生じる。このアミド
（270mg）を1,2−ジクロロエタン（20ml）中に溶解す
る。この溶液に、CH2Cl2（20ml）に溶解したQBH4（Ｑは
テトラエチルアンモニウムを意味する）（1.0g）を添加
する。反応混合物を12時間還流し、室温まで急冷し、水
で数回抽出する。有機相の溶媒を蒸発させ、残渣にEtOA
c（20ml）を加える。有機相を水で数回洗浄し、分離
し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を蒸発させて油22
0mgを得、クロマトグラフィー（SiO220g;石油エーテ
ル：エーテル＝1:1で溶離）に付して生成物を油として
得る（160mg）。この油をHCl飽和EtOAcで塩酸塩に変換
し、溶媒を蒸発させて油（170mg）を得る。
GC/MSは、m/e＝340.20（収率0.1％）およびm/e＝341.
10（収率0.1％）でM+を示し、m/e＝161.10でベースピー
クを示す。他の顕著はピークは、m/e＝245.20（収率11.
6％）およびm/e＝244.20（収率63.8％）で現れる。
実施例18 ５−メトキシ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）
テトラリン ５−メトキシ−２−アミノテトラリン（972mg）を、C
H2Cl2（20ml）およびEtOAc（3ml）中に溶解するととも
にシクロプロパンカルボン酸塩化物（550μｌ）を添加
する。反応混合物を１時間撹拌しながら放置する。10％
Na2CO3を添加し、粗アミド生成物を有機層に抽出させ、
乾燥・濾過する。蒸発により有機溶媒を除去してアミド
1.16gを油として生じ、クロマトグラフィー（SiO2；CH2
Cl2:MeOH＝45:1で溶離）に付して純粋のアミド（GC/MS
は、m/e＝245でM+を示し（収率61％）、m/e＝160でベー
スピークを示す。他の顕著なピークは、m/e＝159（収率
26％）、m/e＝145（収率19％）、m/e＝129（収率18％）
で現れる）0.98mgを生じる。このアミド（0.98g）を1,2
−ジクロロエタン（30mg）中に溶解する。この溶液に、
CH2Cl2（30ml）中に溶解したQBH4（Ｑはテトラブチルア
ンモニウム）（2.0g）を添加する。反応混合物を24時間
還流し、室温に急冷し、水で数回抽出する。有機相の溶
媒を蒸発させ、残渣にEtOAc（20ml）を添加する。有機
相を水で数回洗浄し、分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾過
し、溶媒を蒸発させて油800mgを得、それをクロマトグ
ラフィー（SiO2200g;CH2Cl2:MeOH＝19:1で溶離）に付し
て生成物を油として得る（800mg）。
GC/MSは、m/e＝231でベースピークを示す。他の顕著
なピークは、m/e＝161（収率62％）、m/e＝160（収率83
％）、m/e＝159（収率64％）およびm/e＝104（収率92
％）で現れる。
実施例19 ５−メトキシ−２−（ジシクロプロピルメチルアミ
ノ）テトラリン ５−メトキシ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）
テトラリン （410mg）をCH2Cl2（20ml）およびEt3N（3ml）中に溶
解するとともにシクロプロパンカルボン酸クロリド（40
0μｌ）を添加する。反応混合物を48時間撹拌しながら
放置する。10％Na2CO3を添加し、粗アミド生成物を有機
層に抽出させ、それを乾燥・濾過する。蒸発により有機
溶媒を除去し、アミド520mgを油として生じる。この粗
アミド（520mg）を乾燥THF（15ml）中に溶解し、この溶
液をLiAlH2の乾燥THF（10ml）中懸濁液に滴下する。反
応混合物を室温で１時間撹拌し、通常の後処理して所望
の生成物（GC/MSは、m/e＝285.20でM+を示し（収率40
％）、m/e＝136.05でベースピークを示す。他の顕著な
ピークは、m/e＝244.10（収率30.1％）、m/e＝161.05
（収率37.9％）、m/e＝160.05（収率30.2％）およびm/e
＝159.05（収率13.2％）で現れる）385mgを油として得
る。生成物を結晶性の塩酸塩に変換し、EtOH:エーテル
から結晶（融点150〜153℃）を得る。
実施例20 ５−メトキシ−２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ
−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン ５−メトキシ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）
テトラリン （390mg）をCH2Cl2（20ml）およびEt3N（3ml）中に溶解
するとともにプロピオン酸塩化物（300μｌ）を添加す
る。反応混合物を５時間撹拌しながら放置する。10％Na
2CO3を添加し、粗アミド生成物を有機層に抽出させ、そ
れを乾燥・濾過する。蒸発により有機溶媒を除去し、ア
ミド469mgを油として生じる。この粗アミド（469mg）を
乾燥エーテル（15ml）中に溶解し、この溶液をLiAlH
4（0.45g）の乾燥エーテル（10ml）中懸濁液に滴下す
る。反応混合物を室温で１時間撹拌し、通常の後処理を
行って所望の生成物を324mgを油として得、それをクロ
マトグラフィー（SiO2；CH2Cl2:MeOH（19:1）で溶離）
に付して所望の生成物201mgを油として得る。GC/MSは、
m/e＝273.20でM+を示し（収率25.0％）、m/e＝244.25で
ベースピークを示す。他の顕著なピークは、m/e＝245.2
5（収率18.6％）、m/e＝244.05（収率87.1％）およびm/
e＝161.15（収率75.3％）で現れる。
実施例21 （＋）−シス−1S,2R−５−メトキシ−１−メチル−
２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−ｎ−プロピルア
ミノ）テトラリン （＋）−シス−1S,2R−５−メトキシ−１−メチル−
２−（ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（500mg）をCH2
Cl2（20ml）およびEt3N（3ml）中に溶解するとともにシ
クロプロパンカルボン酸塩化物（300μｌ）を添加す
る。反応混合物を１時間撹拌しながら放置する。10％Na
2CO3を添加し、粗アミド生成物を有機層に抽出させ、そ
れを乾燥・濾過する。蒸発により有機溶媒を除去し、ア
ミド550mgを油として生じる。この粗アミド（550mg）を
乾燥エーテル（15ml）中に溶解し、この溶液をLiAlH
4（0.60g）の乾燥エーテル（10ml）中懸濁液に滴下す
る。反応混合物を室温で一夜撹拌し、通常の後処理を行
って所望の生成物483mgを油として得、それをクロマト
グラフィー（SiO2100g;ヘキサン：エーテル（3:1）で溶
離）に付して所望の生成物を油として得る（280mg）。
この油を塩酸塩に変換しても結晶は得られない。
GC/MSは、m/e＝287.15でM+を示し（収率25.8％）、m/
e＝258.15でベースピークを示す。他の顕著なピーク
は、m/e＝259.15（収率19.5％）、m/e＝176.10（収率1
2.4％）、m/e＝175.10（収率88.6％）およびm/e＝174.2
0（収率17.4％）で現れる。旋光度を測定し、αD 22＝＋
38°（c1.0、MeOH）である。
実施例22 （＋）−シス−1S,2R−５−メトキシ−１−メチル−
２−（シクロプロピルメチルアミノ）テトラリン （＋）−シス−1S,2R−５−メトキシ−１−メチル−
２−アミノテトラリン（（970mg）をCH2Cl2（20ml）お
よびEt3N（3ml）中に溶解するとともにシクロプロパン
カルボン酸クロリド（500μｌ）を添加する。反応混合
物を１時間撹拌しながら放置する。10％Na2CO3を添加
し、粗アミド生成物を有機層に抽出させ、それを乾燥・
濾過する。蒸発により有機溶媒を除去し、アミド1.0gを
油として生じる。この粗アミド（1.0g）を1,2−ジクロ
ロエタン（60ml）中に溶解する。この溶液に、CH2Cl
2（60ml）中に溶解したQBH4（Ｑはテトラブチルアンモ
ニウム）（1.4g）を添加する。反応混合物を48時間還流
し、室温まで冷却し、水で数回抽出する。有機相の溶媒
を蒸発させ、残渣にトリクロロエチレンを添加する。有
機相を水で数回洗浄し、分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾
過し、溶媒を蒸発させて油840mgを得、それをHCl飽和Et
OHで塩酸塩に変換し、蒸発させて結晶（750mg、融点212
℃）を得る。
GC/MSは、m/e＝245.15でM+を示し（収率53.5％）、m/
e＝148.10でベースピークを示す。他の顕著なピーク
は、m/e＝190.20（収率15.6％）、m/e＝175.10（収率1
8.2％）、m/e＝174.10（収率44.8％）、m/e＝173.20
（収率10.3％）およびm/e＝159.10（収率45.9％）で現
れる。旋光度を測定し、αD 22＝＋49.1°（c1.0、MeO
H）である。
実施例23 （＋）−シス−1S,2R−５−メトキシ−１−メチル−
２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（３−メトキシ
フェニルエチル）アミノ）テトラリン （＋）−シス−1S,2R−５−メトキシ−１−メチル−
２−（シクロプロピルメチルアミノ）テトラリン（50m
g）をCH2Cl2（5ml）およびNaOH（5ml）中に溶解すると
ともに３−メトキシフェニル酢酸クロリド（50μｌ）を
添加した。反応混合物を１時間撹拌しながら放置した。
粗アミド生成物を有機層に抽出させ、それを乾燥・濾過
した。蒸発により有機溶媒を除去し、アミド60mgを油と
して生じた。この粗アミド（60mg）を1,2−ジクロロエ
タン（10ml）中に溶解した。この溶液に、CH2Cl2（30m
l）中に溶解したQBH4（Ｑはテトラブチルアンモニウ
ム）（200mg）を添加した。反応混合物を一夜還流し、
室温まで冷却し、水で数回抽出し、分離し、乾燥（Na2S
O4）し、濾過し、溶媒を蒸発させて所望の生成物60mgを
油として得、それをクロマトグラフィー（SiO215g;ヘキ
サン：エーテル（3:1）で溶離）に付し、所望の生成物
を油として得た（20mg）。この油を塩酸塩に変換したが
結晶は得られなかった。
GC/MSは、m/e＝379.20でM+を示し（収率0.1％）、m/e
＝258.20でベースピークを示す。他の顕著なピークは、
m/e＝259.20（収率19.0％）、m/e＝176.10（収率8.6
％）およびm/e＝175.10（収率65.3％）で現れた。旋光
度を測定し、αD 22＝＋35°（c1.0、MeOH）であった。
実施例24 （＋）−Ｒ−８−メトキシ−２−（Ｎ−シクロプロピ
オルメチル−Ｎ−（３−メトキシフェニルエチル）アミ
ノ）−テトラリン （＋）−Ｒ−８−メトキシ−１−メチル−２−（シク
ロプロピルメチルアミノ）テトラリン（250mg）をCH2Cl
2（25ml）および10％ NaOH（25ml）中に溶解するとともに３−メトキシフェニ
ル酢酸塩化物（0.4g）を添加した。反応混合物を２日撹
拌しながら放置した。粗アミド生成物を有機層に抽出さ
せ、それを乾燥・濾過した。蒸発により有機溶媒を除去
し、アミド400mgを油として生じた。この粗アミドをク
ロマトグラフィー（SiO2；石油エーテル：エーテル（3:
1）で溶離）に付した。純粋の生成物を含む画分をプー
ルし、蒸発させて油（250mg）を得た。アミド油（250m
g）を乾燥エーテル（10ml）中に溶解した。この溶液にL
iAlH4（100mg）を添加した。通常の後処理を行って所望
の生成物を油として得た（100mg）。
GC/MSは、m/e＝364.15でM+を示し（収率0.1％）、m/e
＝161.00でベースピークを示した。他の顕著なピーク
は、m/e＝245.05（収率16.2％）およびm/e＝244.05（収
率87.2％）で現れた。
実施例25 ７−メチルチオ−２−（Ｎ−シクロプロピルメチル
（−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン ７−ブロモ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミン）テトラ
リンHCl（600mg）を10％Na2CO3で塩基性にし、CH2Cl2で
抽出した。有機層を乾燥・濾過し、溶媒を減圧下で蒸発
させた。残油を乾燥THF（40ml）中に溶解し、N2（ｇ）
入口、薬剤漏斗、温度計、並びに試薬の注入およびサン
プル捕集用隔壁を有するフラスコに注入した。このフラ
スコを−78℃まで急冷し、隔壁を通してヘキサン中ｎ−
BuLi（1.4M、3ml）を注入した。ハロゲン−リチウム交
換が生じるように反応混合物を0.5時間撹拌した。これ
を、水中にクエンチした少量のサンプルおよびGC分析に
よりチェックした。−78℃で30分かけて、ジメチルスル
フィド（0.5ml）を漏斗から滴下した。CO2（ｓ）浴を取
り除き、水で反応を停止させる前に温度を室温にした。
抽出処理により油（700mg）を得、該油は２−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）テトラリンと所望の生成物を約45.5
5の割合で含有していた。この粗油をクロマトグラフィ
ーに付し、純粋の生成物を含む画分をプールし、溶媒を
蒸発させて生成物を110mgを油として生じ、それを、さ
らに精製せずに次の工程で用いた。該油（95mg）をCH2C
l2（10ml）中に溶解し、過剰のBr2（35μｌ）を添加し
た。有機相を10％Na2CO3で抽出し、分離した。アニソー
ル（1ml）を添加して過剰のBr2を除去した。ついで、有
機相中の生成物を10％HClに抽出させ、酸性有機相（臭
素化アニソールを含有する）を廃棄した。酸性水を塩基
性にし（10％Na2CO3）し、エーテルで抽出し、乾燥（Na
2CO3）し、濾過し、溶媒を蒸発させて油40mgを得た。
GC/MSは、m/e＝235でM+を示し（収率60％）、m/e＝12
9でベースピークを示した。他の顕著なピークは、m/e＝
206（収率52％）、m/e＝192（収率20％）、m/e＝177
（収率45％）、m/e＝176（収率30％）、m/e＝175（収率
15％）、m/e＝151（収率25％）、m/e＝150（収率35％）
およびm/e＝130（収率50％）で現れた。
Et3N（50μｌ）の存在下、生成した第二アミン（40m
g、0.17ミリモル）を、シクロプロパンカルボン酸クロ
リド（23μｌ）でＮアシル化されたCH2Cl2（5ml）中に
溶解した。30分後、反応混合物を10％Na2CO3で洗浄し、
有機相を分離し、乾燥（Na2CO3）し、濾過し、溶媒を蒸
発させて油55mgを得た。
GC/MSは、m/e＝303でM+を示し（収率１％）、m/e＝17
6でベースピークを示した。他の顕著なピークは、m/e＝
175（収率15％）、m/e＝129（収率45％）およびm/e＝12
8（収率25％）で現れた。
アミド（55mg）を乾燥エーテル（10ml）中に溶解し、
LiAlH4（75mg）を添加することにより還元した。通常の
後処理を行って生成物を油として得（29mg）、それをク
ロマトグラフィー（SiO2；石油エーテル：エーテル（3:
1）で溶離）に付した。所望の純粋の７−メチルチオ−
２−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミ
ノ）テトラリンを含む画分をプールし、溶媒を除去して
油14mgを得た。
GC/MSは、m/e＝289でM+を示し（収率35％）、m/e＝26
0でベースピークを示した。他の顕著なピークは、m/e＝
261（収率20％）、m/e＝324（収率10％）、m/e＝177
（収率25％）、m/e＝176（収率10％）、m/e＝151（収率
10％）、m/e＝130（収率40％）、m/e＝129（収率45
％）、m/e＝124（20％）およびm/e＝84（収率15％）で
現れた。
実施例26 （＋）−Ｒ−８−メトキシ−２−（Ｎ−シクロプロピ
メチル−Ｎ−エチルアミノ）テトラリン （＋）−Ｒ−８−メトキシ−２−（シクロプロピルメ
チルアミノ）テトラリン（500mg）をCH2Cl2（25ml）お
よび10％Na2CO3（25ml）中に溶解するとともに塩化アセ
チル（0.4g）を添加した。反応混合物を２時間撹拌しな
がら放置した。粗アミド生成物を有機層に抽出させ、そ
れを乾燥・濾過した。蒸発により有機溶媒を除去し、ア
ミドを油として生じた。この粗アミドをクロマトグラフ
ィー（SiO2；石油エーテル：エーテル（3:1）で溶離）
に付した。純粋の生成物を含む画分をプールし、蒸発さ
せて油（324mg）を得た。アミド油（324mg）を乾燥エー
テル（10ml）中に溶解した。この溶液にLiAlH4（300m
l）を添加した。通常の後処理を行って所望の生成物を
油（290mg）として得、クロマトグラフィー（SiO2；CH2
Cl2:MeOH（19:1）で溶離）に付した。純粋の生成物を含
む画分をプールし、溶媒を除去して油（153mg）を得
た。
GC/MSは、m/e＝259.15でM+を示し（収率70.9％）、m/
e＝161.05でベースピークを示した。他の顕著なピーク
は、m/e＝260.15（収率14.2％）m/e＝244.15（収率32.9
％）、m/e＝218.15（収率17.3％）、m/e＝160.05（収率
29.7％）、m/e＝159.05（収率14.9％）およびm/e＝110.
05（収率80.4％）で現れた。旋光度を測定し、αD 22＝
＋64.9°（c1.0、MeOH）であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＡＫ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＡＫ ＡＡＭ ＡＡＭ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 スヴェンソン，チェール・アンデッシ ュ・イヴァン スウェーデン国 エス‐44165 アリン ガス、ペーエル3903、カルボガルデ （番地の表示なし) (72)発明者 ヴィクストロム，ハーカン・ヴィルヘル ム スウェーデン国 エス‐43361 パルテ ィレ、イブソンス・ヴァーグ25番

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式1: ［式中、−YR1は芳香族環の５、６、７または８位の−S
    CH3置換基、または芳香族環の７もしくは８位の−OCH3
    置換基であり； R2は水素または炭素数１〜３のアルキル； R3は−CH2−（炭素数３〜８のシクロアルキル）； R4は、−YR1がOR1である場合以外は水素、あるいは、炭
    素数１〜３のアルキル、シクロプロピルメチルまたは３
    −メトキシフェニルエチル； ここに、ｎは０〜３であって、ｍは２または3; ここに、Ｘは酸素またはイオウ；および、 ここに、R5は、フェニル；塩素、臭素、フッ素、炭素数
    １〜３のアルコキシまたは炭素数１〜３のアルキルから
    選択される１または２個の置換基で置換されたフェニ
    ル;2−チエニル；または、３−チエニル； 但し、R3が４個を超える炭素原子を含有し、かつ、R4が
    アルキルであるときには該アルキルは１〜３個の炭素原
    子を有する］ で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】R1Yが−OR1であって、R1が炭素数１〜８の
    アルキル、または−CH2−（炭素数３〜８のシクロアル
    キル）である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2が水素である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R4が炭素数１〜８のアルキルまたは−CH2
    −（炭素数３もしくは４のシクロアルキル）である請求
    項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】８−メトキシ−２−（Ｎ−シクロプロピル
    メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリンである請
    求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】８−メトキシ−２−（N,N−ジシクロプロ
    ピルメチルアミノ）テトラリンである請求項１記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】５−メトキシ−２−（Ｎ−シクロプロピル
    メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン;5−メト
    キシ−２−（N,N−ジシクロプロピルメチルアミノ）テ
    トラリン;6−メトキシ−２−（Ｎ−シクロプロピルメチ
    ル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン;6−メトキシ
    −２−（N,N−ジシクロプロピルメチルアミノ）テトラ
    リン;7−メトキシ−２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−
    Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン；または、７−メ
    トキシ−２−（N,N−ジシクロプロピルメチルアミノ）
    テトラリンである請求項５記載の化合物。
  8. 【請求項８】１−メチル−８−メトキシ−２−（Ｎ−シ
    クロプロピルメチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）テトラ
    リン；または、１−メチル−８−メトキシ−２−（N,N
    −ジシクロプロピルメチルアミノ）テトラリンである請
    求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】１−メチル−７−メトキシ−２−（Ｎ−シ
    クロプロピルメチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）テトラ
    リン；または、１−メチル−７−メトキシ−２−（N,N
    −ジシクロプロピルメチルアミノ）テトラリンである請
    求項１記載の化合物。
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