JPH05503698A - 新規な中枢作用性の６，７，８，９―テトラヒドロ―３Ｈ―ベンズ［ｅ］インドールヘテロ環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な中枢作用性の６．７，８．９−テトラヒドロ−３８−ベンズ［ｅ〕ゼイン ールへテロ環式化合物発明の分野 本発明は６，７，８．９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジアルキル−８−アミｙ−３ Ｈ−ベンズ［ｅ］ゼインールおよびそれらの薬学的に許容される塩に向けられて いる。これら化合物の医薬製剤は、哺乳類の中枢神経系疾患、例えば５−ＨＴ　 、Ａレセプタに対する治療効果に有用である。

発明の背景 うつ病患者からの証拠は中枢神経系（ＣＮＳ）における神経伝達が妨害されてい ることを示す。これらの妨害には、神経伝達物質の７レビンフイリン（ＮＥ）お よび５−ヒドロキシトリプタミン（５−Ｈ，Ｔ）が関与している。うつ病の治療 に最もよく用いられる薬剤は、これらの生理学的薬剤の一方または両方の神経伝 達を向上させること（こよって作用すると考えられる。精神的抑圧を治療するの に用いられる従来の薬剤の作用機構は一部に間接的であると信じられている。

これらの薬剤はＣＮＳの神経末端から放出された神経伝達物質ＮＥおよび／また は５−ＨＴの再摂取を阻害し、それにより、シナプス間隙におけるこれら伝達物 質の濃度が増大し、適切な神経伝達が回復すると思われる。例えば、臨床的に実 証されている抗うつ薬であるジメリジン（ジメチルアミ／−１−（４−ブロモ− フェニル）−１−（３−ピリジル）プロペン）は、５−ＨＴニューロンに対して 高い選択性を有するこのような再摂取阻害剤として作用する。

利用可能なデータは、５−ＨＴによる神経伝達の強化は主として抑圧された気分 や不安を向上させるのに対し、ルピンフィリンによる神経伝達の強化はうつ病患 者に見られる遅滞症状を向上させることを示唆している。最近、ＣＮＳでの５− ＨＴによる神経伝達の向上に対して高い選択性を有する新規な薬剤を開発する多 くの試みがなされている。

中枢性５−ＨＴニューロンの神経伝達を向上させる基本的に異なる方法は、５− ＨＴレセプタ、特にＤ　−ＨＴ　ＩＡレセプタに直接作用する５　−ＨＴレセプ タ作用薬を用いることである。望まない副作用を最小限に抑えるためには、この 種のレセプタに対する高い選択性が必要である。

臨床的には、５−　ＨＴ　Ｉ　Ａ作用薬も実証済みの不安解消性を有する。

薬剤ブスピロン塩酸塩は、現在市販されている唯一の不安解消活性を有する５　 −ＨＴ　、Ａ作用薬である。この化合物は、それが５−ＨＴＩＡレセプタを刺激 するのと同じ用量でドーパミンレセプタを拮抗する。

類似の薬剤であるゲピロンもドーパミン拮抗性を有する。これらのドーパミン拮 抗性は、ドーパミン拮抗物質を用いた長期の治療が晩発性運動異常を発生し得る ので、これら化合物の臨床的利用性を低減化する。

新規なＣＮＳ活性化合物の探索は、中枢性ドーパミンレセプタに悪影響を及ぼす ことなく選択的なり　−ＨＡ　Ｉ　Ａレセプタ作用効果を有する化合物を見い出 すことに集中している。

ヘルストランド（Ｈｅｌ　１ｓｔｒａｎｄ）ら［エルサレムでのカテコラミン会 議（Ｔｈｅ　Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｉｎ　Ｊｅｒｕｓ ａｌｅｍ）、１９８７年６月コは、５−ＨＴ　ＩＡレセプタ作用薬がインビトロ および腫瘍を誘発した実験動物で「キラー細胞部活性を刺激することを示唆して いる。

最近、多数の薬理学的、生化学的および電気生理学的な証拠は、ドーパミン作動 性ニューロン自身に位置し、ドーパミンレセプタのＤ２レセプタ・サブクラスに 属する中枢性の自己調節ドーパミンレセプタからなる特定集団の存在を強く支持 している。これらのレセプタは、神経インパルスの流れを変調し、神経末端から 放出されるドーパミンの量を調節する生体恒常性機構の一部である。

中枢性ドーパミン伝達に作用する薬剤は、臨床上、パーキンソン病や精神分裂症 などの様々な中枢神経系疾患を治療するのに効果的である。例えば、パーキンソ ン病では、シナプス後ドーパミンレセプタ刺激を増大することによって、異質新 線状体の機能低下を回復させることができる。精神分裂症では、シナプス後ドー パミンレセプタ刺激を減少することによって、症状を正常化することができる。

伝統的な抗精神病薬はシナプス後ドーパミンレセプタを直接阻害スる。同じ効果 は、適切な神経伝達、輸送＃１！構および伝達物質合成の維持に不可欠な神経内 のシナプス前事象を阻害することによって達成することができる。

アポモルフインのような直接的ドーパミンレセプタ作用薬は、シナプス後ドーパ ミンレセプタだけでなくドーパミン自己レセプタを活性化することができる。自 己レセプタ刺激の効果はアポモルフインが低用量で投与される場合には優勢であ るが、より高用量では、シナプス後レセプタの刺激を強化することによって、ド ーパミン伝達の減衰の方が優勢となる。アポモルフインの用量が低いヒトにおけ る抗精神病効果および抗精神病効果は、このドーパミンレセプタ作用薬の自己レ セプタ刺激物質としての性質に起因するようである。これらの知識は、中枢神経 系ドーパミン自己レセプタに対して高い選択性を有するドーパミンレセプタ刺激 薬が精神医学的な疾患を治療するのに価値があることを示している。

情報開示の陳述 数多くの６．７，８．９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジアルキル−３Ｈ−へンス［ ｅｊインドール誘導体が公知であり、例えば、エル・ビイ・ンヤガロウ（Ｌ、Ｂ 、　Ｓｈａｇａｌｏｖ）ら、ヰム・ゲテロツィクル・ソエディン（Ｋｈｉｍ　Ｇ ｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ、　５ｏｅｄｉｎ、）、（３）、３６０（１７９）に関す るケミカル・アブストラクノ（Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒ、）、９１．５６７４７ ｖ（１９７９）　ニーＩ−ル・ビイ・ンヤガロウ（Ｌ、Ｂ、　Ｓｈａｇａｌｏｗ ）ら、キム・ゲテロツィクル・ソエディン（Ｋｈｉｍ　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ 、　５ｏｅｄｉｎ、）、（５）、６３４（１９７ｇ）に関するケミカル・アブス トラクッ（Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒ）、１１９．１４６７０３ｒ（１９７８）　 ：オランダ国特許第７．３００．８７１号（１９７３年７月３０日付で発行）に 関するデルウェント・パブリケーシ１ンズ・リミテッド（Ｄｅｒｖｅｎｔ　Ｐｕ ｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ　Ｌｔｄ、）、ファルムドノク（Ｆａｒｍｄｏｃ）４６０ ００Ｕ　；独国公報第２．７４０．１！３６号＜１９７９年３月２２日付で刊行 ）に関するデルウエント・パブリヶーシヲンズ・１ノミテツド（Ｄｅｒｔｅｎｔ 　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ　Ｌｔｄ、）、ファルムド／り（Ｆａｒｍｄｏｃ） ２４０８７Ｂに記載されている。報告された化合物は、本発明の化合物に特徴的 な８，７，８．９−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズ［ｇコインドール環上の置換基 を欠いている。

米国特許第４．３７０．３４１号には、新規な６，７，８．９−テトラヒドロ− Ｎ、Ｎ−ジアルキル−３Ｈ−ベンズ［ｅコインドール−８−アミンが記載され、 米国特許第４．５１（１，１５７号には、異性体の６．７．８．９−テトラヒド ロ−Ｎ、Ｎ−ジアルキル−ＩＨ−ベンズ［鹸インドールー８−アミンが記載され ている。これらの特許は、いずれも、過プロラクチン血症、乳汁漏出症、無月経 、インポテンツ、パーキンソン病、糖尿病、先端巨大症、高血圧症および他の中 枢神経系疾患の治療に有用なドーパミンレセプタ刺激性化合物をクレームしてい る。

６、７．８．９−テトラヒトＯ−Ｎ、Ｎ−ジアルキル−３Ｈ−ベンズＣｅｌイン ドール−８−アミンのインビボでのドーパミン作動効果については、アセリン（ Ａｓｓｅｌ　ｉｎ）らにより、ジャーナル・オフ・メディカル・ケミストリー（ Ｊ、　Ｍａｄ、　ＣｈｅＩＩ！、）、１９８６年、２９巻、６４８頁で述べられ た。６゜７、８．９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジアルキル−３Ｈ−ベンズ［ｅｌ インドール−８−アミンの分析、およびそのラセミ化合物並びに個々の鏡像異性 体のインビボおよびインビトロでの薬理学的試験については、ごく最近、ライク ストロームぐＷｉｋｓｔｒｏ１１１ンらにより、ジャーナル・オフ・メディカル ・ケミストリー（Ｊ、　Ｗｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１９８９年、３２巻、２２７ ３頁に報告された。この論文には、より活性な鏡像異性体であるのは、６、７． ８．９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３Ｈ−ベンズ［ｅ］コインドール８ −アミンのＲ配置の鏡像異性体であることが示されている。

驚くべきことに、６，７，８．９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３Ｈ−ベ ンズ置インドールー８−アミンは、そのドーパミン作動性の作用薬としての性質 の他に、インビボで５−ＨＴ　、Ａ作用薬としての性質をも発揮することが示さ れた。さらに、このことはインビボでの結合研究で実証されたが、この研究によ ると、ラセミ体およびＲ配置の６．７，８．９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチ ル−３Ｈ−ベンズ［ｅコインドール−８−アミンは、ラット脳のホモジネート中 における、’Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴで標識された５−ＨＴ　ＩＡ部位に高いｓ ｕＯ性をもって結合する。

ニコＡ　ス（Ｎｉｃｈｏｌｇ）らは、最近、ドーパミン作動不活性であることが 示された異性体の５．６，７．８−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ＩＨ−ベンズ［ ｆコインドール−７−アミンを発表した［ジャーナル・オフ・メディカル・ケミ ストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１９８９年、３２巻、２１２ｇ頁コ 。ドーパミン作動不活性は、この化合物と中枢性ＤＡレセプタとの潜在的にある ことによるものと推測された。

発明の概要 本発明は、式Ｉ ［式中、Ｒ’はＨ，Ｃ，〜Ｃ，Ｃ３アルキル（ＣＨｔ）、ＣＯＮ　Ｈ＊（ｎは２ 〜６　）、（ＣＨ２）、、−１−（４、４−ジメチルピペリジン−２，６−シオ ンーイル）、シクロプロピルメチル、Ｒ′は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜 Ｃ。

シクロアルキルまたはＲ’と共にＣ５〜Ｃ，７クロアルキルを形成、Ｃ７〜Ｃ６ アルケニル、Ｃ，−Ｃ，アルキニル、（ＣＨｔ）−Ｘ−Ａｒ（Ｘ　ｉｔＯ，Ｓ、 またはＮＨ）、３．３．３−１−リフルオロプロピル、−（Ｃ）（ｔ）ゆ−Ｒ＠ （ｍｊま２また：ま３てあり、Ｒ９はフェニル、２−チオフェニルまたは３−チ オフェニル）：Ｒ３はＣ，−Ｃ□アル土ル、２，２．２−トリフルオロエチル、 ３．３．３−トリフルオロプロピル、ホルミル、ＣＮ。

ハロゲ７、ＣＨｔｏ　Ｒ”、Ｃ（Ｏ）Ｃ（○）Ｙ（Ｙｌ；ＬＯＲ’＊たｉ；！Ｎ Ｒ’Ｒ”）、（ＣＨｔ）ｑ−Ｎ　Ｒ’　Ｒ”（ｑはＯ〜５）、Ｃ＝ＮＯＲ”、２ （４，５−ジヒドロ）オキサシリル、またはＣＯＲ’°（ＲｌｏはＨＳＲ’、Ｎ Ｒ’Ｒ”またはＣＦ、）：Ｒ’はＣ，−Ｃ３アルキル、シクロプロピルメチル、 ＣＦ、、２．２．２−１−　リフルオロエチル、ＣＮ％Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、＝０， ２（４゜５−ジヒドロ）イミダゾリル、２（４，５−ジヒドロ）オキサシリル、 ２−オキサシリル、３−オキサジアゾリル、または３，３．３−トリフルオロブ ｏ　ヒル；　Ｒ’Ｉｔ水素、Ｒ’、ＯＣＲ，、Ｃ（０）ＣＨ，＊たｌ；ＬＣ（０ ）ＯＲ’、Ｘはａ）原子価結合、ｂ）ＣＨ，、ｃ）０、ＳまたはＮ　Ｒ’（Ｒ’ はＨ１Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ，シクロアルキル、ベンジル、ＣＯＲ＠（ Ｒ”はＣ３〜Ｃ，アルキル）、フェニル、またはＣ０ＮＲ’Ｒ’（Ｒ’およびＲ ８は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル））：およびＺは水素またはＩ＼ロゲ ンを意味し、好ましくは、ＸはＣＨ，、Ｒ１またはＲ４はＣＯＲ”である〕て示 される新規な６．７．８．９−テトラヒドロ＝Ｎ、Ｎ−ジアルキル−３Ｈ−ベン ズ［ｅ］インドール−８−アミン化合物またはその薬学的に許容される塩にある 。

本発明の化合物は、選択的な５−ＨＴ　、Ａ薬理学的性質を有し、咳の治療（咳 止め）や、うつ病症候、不安症候、恐慌発作、強迫障害、老人性痴呆、痴呆症に 関連する情緒障害、および性的機能の障害を含む中枢神経系疾患に有用である。

本発明の化合物は、攻撃的行動、精神錯乱状態およびインポテンツを緩和するの にも有用である。

好ましい具体例では、本発明は、Ｒ１およびＲ１がいずれも０１〜Ｃ１、Ｒ３が ホルミル、Ｒ４、Ｒ５およびＺがＨである式Ｉで示される化合物に向けられてい る。より好ましい具体例は、Ｒ’およびＲ′がいずれもｎ−プロピル、Ｒ３がホ ルミル　Ｒ４、Ｒ５およびＺがＨである式■で示される化合物である。

本発明のある目的は、治療用の化合物、特に中枢神経系に治療活性を有する化合 物を提供することにある。別の目的は、ヒトを含む哺乳類の５−ＨＴ　ＩＡに対 して効果を有する化合物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、Ｄ 、レセプタとして公知のドーパミンレセプタのサブクラスに対して効果を有する 化合物を提供することである。

発明の詳細な説明 本発明の式ｒ化合物は、記述名と、構造式表現法に含まれる標記構造を参照して 、２通りに同定される。適当な場合には、正しい立体化学も、この表現法で表さ れる。

ここて用いているように、用語Ｃ１−Ｃ１は、例えば、Ｃ，−Ｃ，の化合物か１ 〜８個の炭素原子を有する化合物およびその異性体の形。

態を含むように包括的である。様々な炭素部分は以下のように定義される：アル キルは脂肪族炭化水素基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ ル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ ンペンチル、ｎｅＯ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、 イソへブチル、およびｎ−オクチルなどの分枝状または非分枝状の形態を含む。

アルケニルは二重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素基を意味し、エチニル、１ −メチル−１−エチニル、ｌ−プロペニル、２−７’ｃ＋ベニル、１−ブテニル 、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ペンテニル、 ２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニ ル、３−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、１−へキセニ ル、２−へキセニル、３−へキセニル、４−ヘキセニル、１−メチル−４−ヘキ セニル、３−メチル−１−ヘキセニル、３−メチル−２−ヘキセニル、１−へブ テニル、２−へブテニル、３−ヘプテニル、４−へブテニル、１−メチル−４− ヘプテニル、３−メチル−１−ヘプテニル、３−メチル−２−へブテニル、１− オクテニル、２−オクテニル、または３−オクテニルなどの分枝状または非分枝 状の形態をいずれも含む。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル、シクロヘキシル、シキロへブチル、またはノクロオクチルなど の飽和環式炭化水素基を意味す゛る。

ｒＡｒ、’は、すべて所望により、１個またはそれ以上の以下のもので置換され たフェニル、ピリジル、ナフチルまたはインドリルから選択されるアリール基を 意味する：　ＯＲ’、ｌ＼ロゲン、ＣＮ、ＣＨ○、（ＣＨＩ）、Ｐｈ、　Ｎｏ、 、ＳＲ’、またはＮ　ＨＲ’。「ノ・ロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨ′ つ素を意味し、好ましくはフン素である。

本発明の化合物がキラル中心を含みうることは当業者に明らかである。式■の化 合物は、脂肪族の環部分に不斉炭素原子を含んでいる。これら化合物の治療的性 質は、多かれ少なかれ、特定化合物の立体化学に依存している。本発明の範囲内 には、すべての鏡像異性体またはジアステレオマー形態の弐Ｉ化合物が、純粋な 形、あるいは鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物として含まれる。

有機酸および無機酸のいずれを用いても、本発明化合物の薬学的に許容された非 毒性の酸付加塩を形成することができる。具体的な酸としては、硫酸、硝酸、リ ン酸、塩酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、バモ酸、エタンニ硫酸、スルファ ミン酸、コノ１り酸、シクロへキシルスルファミン酸、フマール酸、マレイン酸 、およヒ安息香酸が挙げられる。これらの塩は当該分野で公知の方法によって容 易に調製することができる。

本発明の化合物は、以下に記載され、スキーム１および２に概略を示した方法の １つによって得られる。

臨床上の実際面では、本発明の化合物は、通常、遊離塩基としての、あるいは塩 酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルファミン酸塩などの薬学的に許容される非毒性の酸 付加塩としての活性成分を、薬学的（こ許容される担体と共に含有する薬学的製 剤の形態で、経口的に、直腸に、または注射で投与される。病院における治療患 者への使用および投与は当業者に容易に明白となる。

治療的な処置において、本発明化合物の有効量または治療量は、−日量として、 経口投与の場合には約１〜約２，０００ｍｇ、好ましくは５０〜ｂ ００Ｉａ好ましくは０．５〜５０ｆｆｉｇである。この−日量は、好ましくは、 各人の投薬量で一日に１〜４回投与されるが、この投薬量は体重７０ｋｇの人を 基準とする。

Ｒ１およびＲ重がＣ３〜Ｃ，アルキル　Ｒ３がホルミルである本発明化合物は、 ドーパミン作動活性をほとんどまたは全く有しな０非常に選択的な５−ＨＴ　、 Ａレセプタ作用薬である。これらの化合物ζよ、特に有効な抗不安薬および抗う つ薬である。これら化合物の他の用途としては、恐慌発作、脅迫障害、および老 人性痴呆、特に痴呆症に見られる情緒障害が挙げられる。さらに、中枢性５．− ＨＴレセプタ活性化は性的行動を媒介する際に関係していると考えられる。これ ら化合物は性的活動性を刺激するのに有用であり、インポテンツを緩和する。

また、本発明の化合物は、経口効力が高く、作用期間の長いことが知られている 。これらの特徴は、いずれも、有効な臨床的処置に有利である。

本発明化合物を中枢神経系疾患の治療に用いる有用性は、レセルピンで前処理し たラットおよび前処理していないラットにおける行動的および生化学的な活性で 明らかになる。

レセルピンによるモノアミン貯蔵の枯渇は、運動性減弱、カタレプシー、筋硬直 、ネコ背の姿勢、並びにモノアミン枯渇の数多くの他の中枢性および末梢性の兆 候によって特徴付けられる「神経弛緩症候群」をもたらす。この症候群の全部ま たは一部は、ドーパミンまたは５−ＨＴレセプタを直接的または間接的に刺激す る薬剤の投与によって回復することができる。

例えば、アポモルフインによるドーパミンレセプタの刺激は、嗅いだり、かじっ たり、跳びはねたりするような運動および定型化した行動のいずれをも生じる。

他方、例えば、ＭＡＯ−阻害剤と組み合わせた５−ヒドロキシトリプトファン（ ５−ＨＴＰ）による５−ＨＴレセプタの刺激は非常に異なった行動を生ずる。動 物たちは、おりの床に伏し、前足を伸ばして歩行、すなわち「ピアノ演奏」し、 後肢が外転した前進運動を示し、時々、体の前部で身震いをし、また、シュトラ ラブの尾（Ｓｔｒａｕｂ　ｔａｉり、すなわち尾を硬く直立させる。

レセルピン前処理後のラット脳のチロシンおよびトリプトファンのヒドロキシル 化のインビボ測定（ドーパミンおよび５−ＨＴレセプタ活性を生化学的にモニタ ー） 評価対象の化合物は、中枢性ドーパミンおよび５−ＨＴレセプタ（シナプス前お よび／または後の）刺激活性について生化学的に試験した。

この生化学的スクリーニング法の概念は、ドーパミンまたは５−ＨＴレセプタ作 用薬がレセプタを刺激し、調節フィードバック／ステムによって、それぞれチロ シンまたはトリプトファンのヒドロキシル化活性を減少させ、続いてシナプス前 ニューロンにおけるドーパミンおよび５−ＨＴの合成速度を低下させることであ る。Ｎ５ＤＩＯ１５（３−ヒドロキシベンジルヒドラジン塩酸塩）による芳香族 Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼのインビボ阻害後に測定されたドーパおよび５ −ＨＴＰの形成は、ライクストローム（ｆｉｋｓｔｒｏｍ）ら、ジャーナル・オ フ・メディカル・ケミストリー（Ｊ、　１ｃｅｄ、　Ｃｈｅ■、）、２７巻、１ ０３０頁、１９８４年に記載されているように、それぞれドーパミンおよび５− ＨＴ合成速度の間接的な規準とする。

類似の状況は、おそらく中枢性ＮＡニューロンについても存在する。従って、Ｎ Ａが優勢な半球部分（主として皮質）におけるドーパミン形成への影響は、ＮＡ レセプタが媒介する変化を反映すると考レセルピン（５ｍｇ／ｋｇ、１８時間前 ）で前処理したラット（１５０〜３００ｇ）に試験化合物を与えた。全体行動の 観察（運動性の変化、後足の外転など）を行った。続いてＮ５Ｄ１０１５の投与 、断頭、脳の解剖（線条体、辺縁前脳および残りの半球部分（主として皮Ｗ）ま たはラット脳）、均質化、遠心分離、イオン交換クロマトグラフィーおよび蛍光 分光測定（すべて、ライクストローム（ＷｉｋｓｔｒｏＩｌｌ）ら、エム・オフ ・メディカル・ケミストリー（ｋｌ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｆｆｌ、）、２１巻、 ８６４〜８６７頁、１９７８年およびその引用文献に詳述）、またはＨＰＬＣ／ た。各化合物および脳の領域について、いくつかの用量（ｎ＝４〜６）を試験し た。次いで、ラットの脳部分における５−ＨＴＰレベルの最大減少量の５０％を 与える化合物の用量が見積もられた。これらのＥＤ５０値は表１に示す。

表１のすべての化合物は、行動的および生化学的に活性であり、中枢性のドーパ ミンまたは５−ＨＴレセプタ刺激を示す上記の効果を生ずる。半球一部分におけ るドーパミンレベルに著しｔλ減少が存在しないことは、これら化合物のいずれ もが考慮中の投薬量で中枢性ＮＥレセプタ刺激効果を有しないことを示唆してい る。

表１は新しく合成された化合物のＤＡおよび５−ＨＴ合成速度およびレセルピン 前処理されたラットの運動活性への影響を示す。表示の値は、前処理していない ラットにおける脳ドーパミン（Ｄ２）、セロトニン（５−ＨＴ、Ａ）および／ル アドレナリン（ＮＡ）（α２）レセプタ部位に対するインビトロ親和性である。

動物たちは、実験の１８時間前にレセルピン（５ｍｇ／ｋｇ、　ｓ、ｃ、）で前 処理した。試験薬剤を投与し、その直後に、運動活性をホトセル運動性ボックス で測定した。蓄積されたカウントは３０分間にわたって計算された（不図示）。

この期間、動物の全体行動を観察した。「＋」は動物の運動活性化を示す。典型 的にドーパミン作動性の媒介された行動（運動活性、嗅いだり、後足で立ったり することなど）を示すラットもいれば、５−ＨＴ行動症候群（体を伏した姿勢、 外転した後肢および前肢、並びに前足での歩行）の兆候を示すラットもいた。π （＋）」は、高い用量でも行動症候群の一部だけが観察されたことを示す。活性 に関する試験期間の後、上記のう、トにデカルボ牛ンラーゼ阻害剤Ｎ５Ｄ１０　 ］、　５　（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を注射し、３０分後に殺害した。線条 におけるＤＯＰＡの蓄積および辺縁前脳における５−ＨＴＰの蓄積は、それぞれ ＤＡおよび５−ＨＴの合成速度の規準とした。ＤＡレセプタ作用薬はフィードバ ック機構の活性化によってＤＯＰＡ蓄積を減少させことが知られているのに対し 、ＤＡレセプタ拮抗薬はレセルピンで前処理した動物たちでは不活性である。同 じ理論は５−ＨＴレセプタ作用薬および拮抗薬についても有効である。各化合物 （４〜５用量レベル、ｎ＝４）の用量一応答曲線を作成し、半値最大減少量（Ｅ Ｄ：５０）を計算した。線条におけるＤＯＰＡの最大減少量は、辺縁領域におけ る５−ＨＴＰの最大減少量に対して８０％および５０％であることがわかった。

■＝不活性、試験した最高の用量（括弧内に示す）で有意の効果がなかった。Ｐ 一部分的に減少、試験した最高の用ＩＩ（括弧内に示す）で最大減少量に達しな かった。Ｅ−上昇、レセルピン対照レベルを上回る統計学的に有意な上昇が（括 弧内に示す）用量で見られた。

表１ ｌ−ｕＴｌｏｌ／ｋＧｌ　）ＩＪＹＩＯＩＡ−９１２Ｄ２　５−ＨＴ＋Ａ　ｆＷ −１ｓｅｐ（ｓｏｌ　４．０　−　３４００　２４　（＋１５−ＨＴ（＝）−１ ３ａ　ｐｏ　Ｐ　（１００１７，０（＋）・５＋ＨＴｓＣｌ（’２ＪＩ　Ｃｏ　 １４０　１１０００　２＋５−ＨＴ（◆Ｆ１３− ｘＮ、Ｔ、　Ｎ、Ｔ、　−７９０００９５←）１− ｓｃｏ、２８　０．ｊ　−１１０６Ｄ＾＊５−ＨＴ（士ド２ｂ ｓｃＰ（３，＋）　０．０６　３７００　７１０　１６　＋Ｓ−Ｈ′Ｔｓｃｉ、 ｏ　ｌ（３，＋）　２００　６３　荀＾ｘｌ（３，ｉｌ　Ｏ，４−２１００１１ ，９＋５−ＨＴ５１−Ｏｆ−１−ＤＰＡＴ　ｓｃ　Ｐ　（３５１０，０４６４３ ００８４４シ府ｐｏ　Ｐ　１６１）　３．０　← 表２は、自然発症高血圧ラッｌ−（Ｓ　ＨＲ）および正常血圧う７）（＃）の血 圧、心拍数および直腸温度への効果を示す。雄の自然発症高血圧ラット（Ｓ　Ｈ Ｒ）、または正常血圧スブラーグーダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ＋ｖ！ｅｙ ）う、ト＃の頚動脈および頚静脈にカテーテルを移植した。

試験薬剤を経口（ｐｏ、）投与または静脈内（ｉ、　ｖ、　）投与した後の覚醒 ラットの血圧（Ｂ　Ｐ）、心拍数（ＨＲ）および直腸温度を２４時間後に記録し た。記録時間は少なくとも９０分であった。９０分間の記録時間における最大効 果を基線値からの偏差として示す（ＳＨＲ：ＢＰ；１７４＝６ｍｍＨｇ、ＨＲ； 　３６６±１０回／分、ＲＴ；３８．７＝０１５Ｃ１および正常血圧：　ＢＰ　 ＋　１１１±３ｍｆｆｌＨｇ、　ＨＲ；　３６９：１５回／分、ＲＴ；３８．７ ±０．２３Ｃ１平均値＝　Ｓ　Ｅ　Ｍ、ｎ＝　７８平均値＝ＳＥＭ、ｎ＝３〜４ ）。９０分間の二相性応答（心拍数）の場合、最大および最低のレベルは、いず れも期間を示す。生物学的利用率の計算は、ｐｏ投与およびｉｖ投与後の曲線下 の面積に基づいて行った。

苓は食塩水で処理した対照と比較した統計学的有意差（ｐ＜０．０５、またはそ れ以下）を示す二ＡＮＯ〜′Ａ、次いでフイ、ンヤー試験コ。

表２ （ｔ）１３ａ　ｉｏ、ｏｉ、ｖ、−３ｔ＋　＋７０±４７’　−１，０ｆＯ，＋ ５　３（：１１３ａ　１０ｉｖ、−＋２ｔ４　４３５＝３４　−０．２１０．４ Ｑ　４（±）　１３１１　１０．Ｏｉｖ、−５７±４°　中８７±１８り７±０ ．３３＞ＧＫ＋　３ｉｔｌ　１３ｍ　２−Ｏｆ、ｖ、−６０ｔ５°　拳５５ｔ１ ４　−ｏ、２ｔＯ，ａ５　１５０　３（ｔｌ　１３ｍ　１０．０ｐ、ｏ、・４３ ｔ２２”　◆２４１４３　＋０．７ｆ０．３２　７５　４　４８（ｔｌ　１３ａ 　ＬＯｐ、ｏ、−２３±２”　＋３７ｔ４４　＊Ｌ２±０３ｃ±）−１３−ＯＨ − ＤＰＡＴ＃　０．２ＬＶ、−１２ｔ６　＋ａ３ｔｓ６　−Ｌ５４０ｊ７’　４ｆ ：）　１３ｂ　１ｏｉｙ、−３５＝３”　＋１＋０ｔｌＯ”　−１，５±０．３ °　９０３＠ｌ　Ｌ３ｂ　１０．Ｏｐ、ｏ、　−５５ｔ５°　＋７１！ｌｆＨ” 　４ｏｔＯコ”　＞１２０　４　３８（＊１１３ｂ　ＬＯＬｖ、＋ＩＧ１”　− ７０ｔ１ｒ　−１，ｋＯＪ’　−４（ｔ）１３ｂ　１０．Ｏｐ、ｏ、　＋２ＢＭ ；”　中７０±３（ｒ　４８ｔ０．４”　６０　３実施例１　１−ホルミル−６ ，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチ明化合物の調製 以下の調製は下記のスキーム１に示されている。

方法Ａ・ ＣＨｔｃ　Ｉｔ（４００ｍｌ）中における０−りｏｅ＋フェニル酢酸（４１ｇ。

２４０　ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３６ｇ、　２１．７ｍｌ、３　Ｑ　２ 　ｌ０Ｉｌｏｌ）の溶液を３時間還流した。溶媒および未処理の塩化チオニルを 蒸発させた。得られた油状の酸塩化物をＣＨ，Ｃ１，（１００ｍ１）に再溶解し 、ＣＨｌＣｌｆ（２，ＯＯ０ｍ１）中におけるＡｌＣ１３（１３０ｇ、　９７５ １ｏ１）の（塩化ナトリウム／水で）冷却した＠濁液中に注ぎ込んだ。この混合 物にエタンを３時間通じ、次いで一晩放置して徐々に室温にした。水を注意深く 加え、農産し、分離し、（ＣＨｔＣＩｔで）１回抽出した。合わせた有機抽出物 を（１０％ＨＣＩおよび飽和ＮａＨ３Ｏ。

水溶液で引き続いて）洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発 させて、未精製の生成物５５ｇを得た。これをＥｔＯＨに溶解した。この溶液に 、最少量の水に溶解したＮａｔＳ　ｔｏｓ＜４６ｇ。

２９０　ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を数時間撹拌し、形成した亜硫 酸水素塩付加物の沈殿（若干のＮａ、Ｓ、○、を含む）を濾過し、残渣の固形物 を風乾した（８９．５ｇ）。次の工程で使用する前に、この付加物を水に溶解し 、（５ＭＮａＯＨで）塩基性にし、（Ｅ　ｔ、ｏ、その後ＣＨ、Ｃ１１で）抽出 し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させ、溶媒を蒸発させて、２９．８ｇ（６９％）の所 望の生成物８−クロロ−２−テトラロン（１）を得た。

ベンゼ：Ｊ（２，５００ｍ？ン中にお＋＋ル化合物１（２９，８ｇ、１６５ｍｍ ｏ１）、ジプロピルアミン（１４０ｍｌ、１０２ｇ、１．０＋ｏｌ）、ｐ−トル エンスルホン酸（４，５ｇ、　２９ｓ＋ｍｏｌ）の混合物を、反応の進行をガス クロマトグラフィーでモニターしながら、ディーンースターク（Ｄｅａｎ−５ｔ ａｒｋ）冷却器で還流した。反応が完結したら（５日）、溶媒を蒸発させて粗製 のエナミン（４６ｇ）を得た。そのうち４４ｇをメタノール（７００ａ＋ｌ）ｌ ：溶解した。得らレタ撹拌溶液に、ＣＨ＊ＣＮ（３０ｇ。

４６８　ｍｍｏｌ）を添加し、−晩装置した。反応混合物を蒸発させ、水および ＣＨｔｃ　Ｉｔを添加し、生成物をＣＨｔＣｒ、で３回抽出した。合わせた有機 抽出物を（ＭｇＳ０４で）乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、３５．３ｇ（ ８４％）の生成物８−クロ０−２（Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン）テトラリ ン（２）を得た。

そのままの化合物２（１４，７ｇ、４９　、９　ｍｍｏりに、水冷の璽ニトロ化 酸工（５，１％、６．２ｖｏ１％ＨＮ○、、８７．２％、８０．６ｖｏ１％濃Ｈ ！Ｓｏ、、７．７％、１３．２ｖｏ１％水０４１ｍ１）をｏ℃で滴下して添加し た。粘稠な混合物を水上に注ぎ、】５％Ｎａ０Ｈ（３００ｌｌ１ｌ）を添加した 。混合物をＥ　ｔ、Ｏで３回抽出し、有機層を分離し、（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で） 乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物の混合物９６６ｇ（６２％）を得 た。この異性体混合物を、石油エーテル／Ｅ　ｔ、○（２：１）を溶離剤とした フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ンリカカラム上で分離した。こ の分離によって、２が１．２８ｇ（８２％）、８−りｃａ−５−二ト０−２−（ Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（３ａ）が１．０３ｇ（６，７％ ）、および８−クロロ−７−ニトロ−２−（Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミ／） テトラリン（３ｂ）か１．０３ｇ（６゜７％）得られた。残りの未分離生成物は 後の分離に再使用することができた。

ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中における３ｂ（１，６５ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（０，８ｇ）お よびＥ　ｔ、Ｎ　（６ｙｌｌ）の混合物を、バール（Ｐａｒｒ）装置中、３６ｐ ｓｉで５時間水素化した。混合物をセライトを通じて濾過し、溶媒を蒸発させて 未精製組成物２．５ｇを得た。これを希アンモニアにｇｌし、Ｅｔ、○て３回抽 出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ，で）乾燥させ、濾゛過し、蒸発させ て、０．６３ｇ（４８％）の純粋な７−アミノ−２−（Ｎ。

Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミ／）テトラリン（４ｂ）を得た。

ＭｅＯＨ（２５０ｍ１）中における化合物巨２４．９．０．１３７ｍｍｏｌ）の 溶液に、酢酸（７ｍｌ）、プロピルアミン（７，８ｇ、　８．５ｍｌ、１３３＋ ＋ｍｏｌ）およびＮａ　Ｂ　Ｈｓ　ＣＮ　（２５ｇ、３９０　ｍｍｏｌ）を続け て添加した。

室温で一晩放置した後、水、次いで１ｏ％ＨＣＩを添加した。混合物を充分に換 気したフード内で数時間撹拌し、ＨＣＮを蒸発させる。

次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水に懸濁し、（２ＭＮａＯＨで）塩基性にし、 Ｅ　ｔ、ｏて２回、ＣＨ、Ｃ１，で２回抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ ！　Ｓ　Ｏ４で）乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物２４．３ｇ（ ７９％）を得た。これは少量の出発物質を含んでいた。／リカカラム上でのフラ 、ンユクロマトグラフィーを用いて精製し、ＣＨ，Ｃ１，／ＭｅＯＨ（１９：１ ）で抽出して、１０．０ｇ（３２％）の純粋な８−クロロ−２−（Ｎ−ｎ−プロ ピルアミノ）テトラリン（５）を得た。

ＣＨ，Ｃ１，（１００ｍ１）中における化合物５（１０，０ｇ、４４．７ｍｍｏ ｌ）およびＥｂＮ（６ＬＩｌ）ノ溶液に、塩化プロピオニル（４，０ｇ、　４． ０ｍｌ、４４　ｍｍｏｌ）を（滴下して）添加した。この混合物を室温で１０分 間撹拌し、（１０％）Ｎａｔｃ○、水溶液、次いで１０％ＭＣＩで洗浄した。

有機相を（ＭｇＳＯ，て）乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、１２７ｇ（１ ００％）の所望の生成物８−りｏロー２（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル アミ／）テトラリン（６）を得た。

ニトロメタン（１，０ｏｍｌ）中における化合物６（１２，５ｇ、　４４．５ｖ ｎｏｌ）の水冷溶液に、−二トロ化酸−（３２，６ｍ１）（化合物３の合成を７ 照）を、すべての出発物質か消費されるまて（分析試料を塩基性にし、Ｅｔ、○ で抽出した後、ガスクロマトグラフィーでモニター）（滴下して）添加した。氷 水／Ｅ　ｔ、Ｏを添加し、層重し、（Ｅ　ｔ、○で）１回抽出した。合わせた有 機抽出物を（Ｎａ！ｓ０４で）乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた（１．２． ５ｇ、８７％）。得られた残査を、石油エーテル／Ｅｔ、Ｏ（１：２）を溶離剤 として用いたンリヵヵラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いてクロマ トグラフィーに付し、４゜５ｇ（３１％）の８−クロロ−５−ニドｏ　−２−（ Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニルアミノ）テトラリン（７ａ）および３．５ ｇ（２４％）の８−クロロ−７−ニトロ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−プロピ オニルアミノ）テトラリン（７ｂ）を得た。未分離の物質は２回目のクロマトグ ラフィーで再使用することができた。

化合物７ｂ（，３，５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００＋ｓｌ）に溶 解し、ＨＣ１で飽和したＥｔＯＨで酸性にした。Ｐｄ／Ｃ（０，５ｇ）を添加し 、得られた混合物をバール（Ｐａｒｒ）装置中で５時間水素化し、（セライトて ）濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を１０％Ｎ　ａｔ　ＣＯｓで処理し、Ｅｂｏ 相中に抽出し、これを（Ｘａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた 。生成物７−アミノ−８−クロロ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル アミノ）テトラリン（８８２，４６ｇ、７７％）は、精製することな（、次の工 程で用いた。

ＭｅＯＨ（１００ｍ１）中における化合物８（２，４６ｇ、８　、３　ｍｍｏｌ ）、Ｐｄ／Ｃ（０，５ｇ）およびＥｔ、Ｎ（５ｍｌ）の混合物を、パール（Ｐａ ｒｒ）装置中で２日間水素化した。得られた反応混合物を（セライトで）濾過し 、溶媒を蒸発させて、３．０ｇ（１３８％、溶媒残渣を含む）の所望の生成物７ −アミノ−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニルアミノ）テトラリン（９）を 得た。

方法Ｂ・ 化合物８（３，０ｇ、１１　、、５　ｍ１ｃｏりを乾燥Ｅ　ｔｗｏ　（１００ｍ ｌ）にＶ＆濁し、氷で冷却した後、ＬｉＡｌＨ４（２゜６ｇ；　６８ｍｍｏｌ） を何回かに分けて添加した（反応の進行はガスクロマトグラフィーでモニターし た）。反応物はさらに１時間撹拌した。水（２，６ｍ１）、１５％Ｎａ０Ｈ（２ ，６＋ａｌ）および水（７，８ｍ１）を添加し、固形物を濾過し、Ｅｔ、○で洗 浄し、得られた有機溶液を水で洗浄し、（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４で）乾燥させ、濾 過し、溶媒を蒸発させて、１．８３ｇ（６４％）の所望の未精製生成物７−アミ ノ−２−（Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン）テトラリン（４ｂ）を得た。

化合物４ｂの塩酸塩（１，０ｇ、３　、１４　ｎ＋ｍｏｌ）、抱水クロラール（ ０゜５　ｆ３ｇ、　３．４＋＋＋ｍｏｌ）、塩化ヒドキンルアンモニウム（０， ６８ｇ、９８１１１ｍｏｌ）および無水ＮａｔＳ　０ａ（３，４５ｇ、２４　ｍ ｍｏｌ）を続けて添加した。この混合物を窒素雰囲気下で１時間還流し、次いで 室温になるまで放置した。アンモニア（２０＋ｎｌ、水中に３３％）を添加し、 得られた遊離の褐色油状物を２５ＩｌｌのＥｔＯＡＣで４回抽出した。この溶液 を（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ−て）乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、０．８５ｇ （９０％）の未精製生成物ｌＯを得た。これは次の工程で使用するまで冷蔵保存 した。

濃硫酸（４０，５ｍ１）中における水（４，５ｍ１）の冷蔵溶液を、そのままの 化合物１０（０，８５ｇ、２　、８２　ｍｃｏりに添加し、温度を徐々に８０″ Ｃに上昇させ、そこで３０分間維持しながら、この混合物を窒素雰囲気下で撹拌 した。加熱浴を取り除き、この混合物をさらに１時間撹拌した後、それを水（６ ７５■ｌ）中に注ぎ込んだ。水（１２５＋ａｌ）中におけるＥｔＯＡｃ（５０＋ ｏｌ）および３３％アンモニアを添加した。水層を５０口１のＥｔＯＡｃで６回 抽出し、合わせた抽出物を（Ｎ　ａ　ｔ　Ｓ　Ｏ４で）乾燥させ、濾過し、溶媒 を蒸発させて、０７８ｇの１１を得た。

粗生成物をＣＨＩＣＩ−：　ＭｅＯＨ（９：　１　）を溶離剤として用いたシリ カカラム上でのフラノ／ユクロマトグラフィーによって精製して、０、５２ｇ　 （６１％）の純粋な生成物８−（ジプロピルアミノ）−６，７゜８．９−テトラ ヒドロ−３Ｈ−ヘンス゛二ｅニインドール−１，２−フォノ（１１）を得た。

１２５Ｉ＋１１の乾燥Ｅｔ、○中における０、　５ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＬ　ｉ Ａ　ＩＨ。

の懸濁液に、５０１１のＥ　ｔ、Ｏ中における３３０ｍｇのイサチン（１１）を １時間にわたって添加した。反応物を室温で２時間放置し、次いで０℃に冷却し た。過剰のＬｉＡＩＨ，を分解するために、１０ｍ１のＥｔＯＡｃを添加した。

０５時間後、０．５−ｍｌの水、０．５ｍｌの１５％ＮａＯＨおよび１．５ｍｌ の水を続けて添加し、次いて室温まで放置した。この混合物をＮａ、ＳＯａて乾 燥させ、濾過し、溶媒を范発させて、２７０ｍｇ（５７％）の粗生成物６．７． ８．９−テトラヒドロ−Ｎ。

Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンズＪｅｊインドールー８−アミン（１２ｂ）を得た 。

６．７，８．９−テトラヒトＯ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３Ｈ−ベンズ［ｅ］コイン ドール８−アミン（１２ｂ）を、化合物１２ｂの合成について上で概説したのと 同じ経路によって、８−クロｃ′−２−テトラロン（１）から合成した。

ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に、Ｐ　ＯＣ１ｘ（０，ｂｍｌ、０．８４ｇ 、５　、５　ａ＋ｍｏｌ）を（−１０〜−２０℃でシリンジにより滴下して）添 加した。その後、ＤＭＦ（１０貫１）中における６、　７．８．９−テトラヒド ロ−Ｎ、Ｎ−ツメチル−３Ｈ−ベンズ［ｅコインドール−８−アミン（１２ａ） （５００ｍｇ、　２．３　ｍｆｆ１ｏｌ）の溶液を、冷たいＰＯＣＩ、／ＤＭＦ 溶液に滴下して添加し、得られた溶液を１．５時間で５５°Ｃに加熱した。この 反応混合物を、室温に冷却した後、水中に注ぎ込み、（２Ｍ　ＮａＯＨで）塩基 性にし、ＮａＣ１で飽和させた。ＣＨＩＣＩｔで３回抽出し、（ＭｇＳ　Ｏ、テ ）乾ｆｆｌ　サセ、溶ｂＸ　ヲｍ　発すｔ）　テ、３００ｍｇ（３４％）の固形 物１−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３Ｈ−ベ ンズニｇＥインドールー８−アミン（１，３ａ）を得た。ＧＣ／〜？５（ＨＰ− ５９７０Ａ）は、Ｘ１°　ｍ／ｅ＝２４２（１６％）および基本ピーク：　ｍ／ ’ｅ；１７０を示した。他の顕著なピーク：　ｍ／ｅ＝　１１５（２８％）、１ ４３（６８％）および１９９（５６％）。

実施例２　（−）−および（−）−１−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒド ロ−Ｎ、λ−ジメチル−３Ｈ−ベンズニｅ：インドール−８−アミン（１３ａ） の調製 １３ａの鏡像異性体を、対応する１３ａの鏡像異性体からラセミ化合物と同様に して調製したニウィクストローム（Ｗｉｋｓｔｒｏｌｌ）う、ジャーナル・オフ ・メディカル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｂｅ＋、　）、１９８９年 、３２巻、２２７３頁を参照コ。これらの場合、精製はＭｅＯＨを溶離剤として 用いたフラッシュクロマトグラフィーによって行った。

（−）−１３ａ：　：α二”Ｄ＝−９７，３°（ｃ　１．０．　ＭｅＯＨ）ＭＳ （ＨＰ−５９７０Ａ）、ｍ／ｅ＝２４２（３７）Ｍ’、１７０（１００）。

１４３（６１）、１９９（４８）、１９８（２８）。

（）−１３ａ：［α；′。Ｄ＝−９５，２°（ｃ　１．０．ＭｅＯＨ）〜ｌ５（ ＨＰ−５９７０Ａ）、ｍ／ｅ＝２４２（３３）Ｍ−，１７０（１００）。

１４３（５６）、１９９（４Ｂ）、１９８（２８）。

実施例３：　１−ホルミル−６、７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジプロピ ル−３Ｈ−ベンズＱｅ’）４ンドールー８−アミン（１３ｂ）の調製化合物１３ ａの調製について説明したのと同じ手順を用いて、１、３　ｂ（１，１ｍｇ）を １２ｂ（２０ｍｇ）から合成した。

ＧＣ／ＭＳ（ＨＰ−５９７０Ａ）は、Ｍ”：ｍ／ｅ＝２９８（１２％）および基 本ビーク：　ｔａ／ｅ＝　１９８を示した。他の顕著なピーク　Ｉｌ／ｅ−１５ ４（１，９％）、１７０（５６％）および２６９（８２％）。

実施例４：　８−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８，９−ジ ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｅ］コインドール２１）の調製以下の調製は下 記のスキーム２に示されている。

乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中における、公知の方法［ダウシン・ディ（Ｄａｕｚｏ ｎｎｅ、　Ｄ、　）　；ロイヤー・アール（Ｒｏｙｅｒ、　Ｒ，）、シンセンス （Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、４巻、３４８頁、１９８４年〕によって合成された３ −ニトロー２Ｈ−クロメン（２ｇ、１１．２＋ａｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＡＩＨ ，（２ｇ、５２゜７諺ｍｏｌ）で還元した。この混合物を室温で１０分間撹拌し た。過剰の水素化物を、水（２ａｌｌ）、１５％ＮａＯＨ（２ｍｌ）および水（ ６ｍｌ）の添加によって分解した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物 を油状物として得た。このアミンを５％ＨＣｌ／Ｅ　ｔｏ　Ａ　Ｃで抽出した。

相を分離し、水層を活性炭で処理し、濾過した。ｌＮＮａＯＨでｐＨを１１に調 節した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を（ＮａｔＳ○４で）乾燥させ 、溶媒を蒸発させて、１．２ｇ（７２％）の３−アミノクロマン１４を油状物と して得た。

塩化プロピオニル（１，１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨｔ　ＣＬｔ中におけ る１４（１，２ｇ、８　、０　ｍｍｏｌ）および１０％Ｎａ、Ｃ○３水溶液の混 合物に添加し、２時間撹拌した。さらに塩化プロピオニル（１，１ｇ、１１　、 ５　ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。相を分離し、有機層を（〜１ ｇ５Ｏ，で）乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗製のアミドを、乾燥ＴＨＦ中のＬｉ ＡＩＨ４（１ｇ、２６　、４　ｍｍｏｌ）で室温にて８時間処理した。還元が完 了しないので、さろにＬ　ｉＡ　ＩＨ，（０，５ｇ、１３．２＋ｕ＋ｏｌ）を添 加し、混合物を１時間還流した。過剰の水素化物を、水（１，５Ｉｌｌ）、１５ ％Ｎａ　０Ｈ（１、５ｍ１）および水（４，５ｍ１）の添加によって分解した。

混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、１．１ｇ（７２％）の３−（Ｎ−ｎ−プロ ピルアミノ）クロマン（１５）を油状物として得た。

このアミンを、ＨＣｌで飽和したＥｔＯＨで、その塩酸塩に変換し、Ｅ、ｔＯＨ −エーテルから再結晶した。ｍ、ｐ、２０３℃。

塩化プロピオニル（２，８ｇ、２９開。ｌ）を、ＣＨｔ　Ｃｌ　を中における１ 　５（１，２ｇ、　６．４ｇｍｏりおよび５％ＮａＯＨ水溶液の混合物に添加し た。この混合物を３０分間撹拌し、分離゛した。有機層を水で抽出し、分離し、 （ＭｇＳＣ）４で）乾燥した。粗生成物を、揮発油−エーテル（２・１）を溶離 剤として用いたクロマトグラフィー（ＳｉＯｘ）に付し、０．９８ｇ（６２％） の３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）クロマン（１６）を得た 。

ニトロメタン（１５ｍｌ）中における７　３０ａ＋ｇ（２，９６ｍｍｏｌ）の３ −（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）クロマン（１６＞の水冷１Ｕ ＪＥに、発煙硝酸（０，７０ｍ１）および１硫酸（１，４２ｍ１）の混合物を添 加した。

溶液を０°Ｃで９０分間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、生成物をジクロロ メタンで抽出した。有機層を水および５％Ｎａ、Ｃ○３水溶液で洗浄した。有機 層を分離し、（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で）乾燥し、溶媒を蒸発させて、７００ｍｇ（８ １％）の６−二トロー３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）クロ マン（１７）を得た。

氷酢酸（５０＋ｎｌ）中における６−ニト０−３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ −プロピルアミノ）クロマン（１７）（７００ｍｇ、　２．４０ｍｍｏｌ）の溶 液を亜鉛末（１，０ｇ）で処理した。この混合物を５０’Ｃで９０分間撹拌した 。溶液を濾過し、酢酸を減圧下で蒸発させた。生成物をＣＨ。

Ｃ＋、に溶解し、５％Ｎ　ａＣＯ３水溶液で洗浄した。有機、ｌｉｉを分離し、 １、’；　ａｌ　Ｓ　Ｏ４で）乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ 。

ＣＬ−ＣＨ，０Ｈ（１９：１）を溶離剤として用いたシリカ（６０ｇ）上でのク ロマトグラフィーに付し、３５０＋＋＋ｇ（５６％）の６−アミノ−３−（Ｎ− プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）クロマン（１８）を油状物として得た 。

脱イオン水（５ｍｌ）中における６−アミノ−３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ −プロピルアミノ）クロマン（１８）塩酸塩（３６９ｍｇ、］、　、　２４　ｍ ｍｏｌ）の溶液に、抱水クロラール（２２１ｍｇ、１　、３３　ｍｍｏｌ）、ヒ ドロキシルアミン塩酸塩（２６９Ｂ、　３．８６ｆｆｉｍｏｌ）および無水硫酸 ナトリウム（１，３６ｇ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で１時間還流 すると、油状物か析出し始めた。反応混合物を室温まで冷却し、希アンモニア水 （７ｍ　ｌ、３３％ＮＨ，）でアルカリ性にした。この混合物をＣＨ、ＣＬで抽 出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、３５８ｍｇ（９１％）の６−（ ２−ヒドロキシイミノ）−３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） クロマン（１９）を粗生成物として得る。

これは、そのまま次の工程で用いた。

濃硫酸（１５，２ｍ１）および水（１，７ｍ１）の水冷溶液に、６−（２−ヒド ロキシイミノ）−３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミン）クロマン （１９）（３５８Ｂ、１．１２ｍ１ｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴン雰 囲気下、室温にて３０分間撹拌した。次いで、温度を８０℃に上昇させ、３０分 間維持した。溶液を室温に冷却し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を砕 いた水（２６０ｍｌ）の上に注いだ。

ジクロロメタンを添加し、混合物をアンモニア水（４７ａ＋１．３３％）でアル カリ性にした。相を分離し、有機層を水で抽出し、分離し、（ＭｇＳＯ，で）乾 燥させ、溶媒を蒸発させて、２４０ｍｇの油状物を得り。粗生成物ヲ、ＣＨ、Ｃ １，−ＣＨ，ＣＨ（３０：１）を溶離剤として用いたシリカ（４０ｇ）上でのク ロマトグラフィーに付し、１００ｍｇ（２８％）の８−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ −ｎ−プロピルアミノ）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ＝ビラ／［３，２−５インド ール−１，２−ジオン（２０）を得た。

乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中におけるＬｉＡＩＨ，（２８０ｍｇ、７．３７＋ｌ１ ｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（２０ｓｌ）に溶解した８−（Ｘ−プロピオニル −Ｎ−ｎ−プロピルアミ／）−８，９−ジヒドｌ：ｌ−２Ｈ−ピラノ：３，２− ５インドール−１，２−ジ：ｔ　７（２０）（７０ｍｇ、　０．２２ｏｌｍｏｌ ）を９０分間にわたって滴下して添加した。混合物をさらに９０分間撹拌した。

過剰の水素化物を、ＥｔＯＡｃ（０，５１１＋１）、次いで水（０，３ｍ１）、 １５％Ｎａ０Ｈ（０，３ｍ１）および水（０，９ｍ１）の添加によって分解した 。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、８３ａ＋ｇの油状物を得た。粗生成物を 、揮発ｉｔ／Ｅｔ、○（２１）を溶離剤として用いたシリカ上でのクロマトグラ フィーに付し、２０ａ＋ｇ（３３％）の８−Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ−８，９ −ジヒドロ−２Ｈ−ビラ／［３，２−ｅコインドール（２１）を得た。

ＧＣ／ＭＳ（ＨＰ−５９７０Ａ）：ｍ／ｅ＝２７２（３３）Ｍ’９８（１００） 、７０（６５）、１７２（６４）、１２７（３８）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ−）６０．８０−１．０（ｔ、６Ｈ）、１．４−１．６（ ｓ。

４Ｈ）、２．４５−２．６５（ｑ、４Ｈ）、２．９−３．１（ｍ、ＩＨ）、３． ２２５−３４（、ＩＨ）、３．８−３．９（Ｌ　ＩＨ）、４．３−４．４（ｍ、 ＩＨ）、６．４−６゜５（ｓ、ｂｒ、　Ｉ　Ｈ）、　６．７−８．８（ｄ、　Ｉ 　Ｈ）、　７．１−７．２（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、　７．１５−７．２５（ｓ、ｂｒ 、　Ｌ　Ｈ）、　８．１−８．２（ｓ、ｂｒ、　Ｉ　Ｈ）。

実施例５３−ホルミル−８−Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ−８，９−ジヒド１：ｌ −２Ｈ−ピラノ［３，２−ｅｉインドール（２２）の調製０”Ｃｆ７）乾燥ジメ チルホルムアミド（１０１ｍｌ）ニ、ＰＯＣＩ、（０，０８０ｍ１．０．８８ｍ ｍｏｌ）を添加した。この溶液を水浴中で１０分間撹拌した。その後、化合物２ １　（４０ｍｇ、　０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍｌ） に溶解した。この溶液を０°Ｃて１０分間撹拌し、さらに室温で３０分間撹拌し た。反応混合物を油浴中に入れ、窒素下、５０℃て２時間撹拌した。別のＰＯＣ Ｉ、（０，０４０ｍ１０．４４ｍｍｏ　ｌ　）を添加し、反応、ｆＬ合物を５０ ’Ｃでさらに２時間撹拌した。

この混合物を室温にし、次いて砕いた氷（５０ｍｌ）の上に注ぎ、Ｎａ。

Ｃ○、（１０％）でｐＨを１１に調節した後、ＣＨｔＣＩｔ（３０ｍｌ）で抽出 した。相を分離し、有機層を水で抽出し、分離し、（ＮａｔＳＯ４で）乾燥させ 、濾過し、溶媒を揮発させて、３０ｆｆ１ｇの油状物を得た。粗生成物（２２） を、ＣＨ，Ｃ１，／ＭｅＯＨ（３０：１）を溶離剤として用いたクロマトグラフ ィー（ＳｉＯ＝）に付し、２５ｍｇを得た。

Ｇ　Ｃ、’〜１Ｓ（ＨＰ−５９７０Ａ）、ｍ／ｅ＝３００（２６）Ｍ”、２００ （１００）、２７１（７３）、９８（５７）、２０１（４１）。

’ＨＮ＼ＩＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．８０−１．０（ｔ、６Ｈ）、１．４−１．６ （ｍ。

４．８＞、２．３−２．７（ｑ、４Ｈ）、３．２−３．３５（ｍ、ＬＨ）、３． ４２５−３゜６（ｍ、ＩＨ）、３．８−３．９５（ｔ、ＩＨ）、４．３−４．４ （ＩＩＩ、ＬＨ）、６．８−６．９（ｄ、１．Ｈン、７．　１−７．２（ｄ、Ｌ 　Ｈ）、７．９（ｓ、Ｉ　Ｈ）、９．０（ｓ、ｂｒ。

ＩＨ）、ＢＱ、１（ｓ、ｉＨ）。

実施例６６−アミ／　−３−（９−７１−プロピルアミノ）クロマン（２３）無 水ジエチルエーテル中における６−アミノ−３−（Ｎ　−７’　ｏ　ビオニル− Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）クロマベ１８０３００ｍｇ、１．０３１１１ｍｏｌ） の溶液に、ＬｉＡＩＨ，（３００１℃１ｇ、７　、８９　ｍｆｆ１ｏｌ）を添加 した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。過剰の水素化物を、水（０，５■ ｌ）、１５％水酸化ナトリウム（０，３ｍ１）および水（０，９ｍ１）の添加に よって分解した。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、２１６ａ＋ｇ　゛（ ８５％）の２３を油状物として得た。

ＧＣ／’ＭＳ（ＨＰ−５９７０Ａ）、ａ＋／ｅ＝２４８（３４）Ｍ”、１１４（ １００）、１４８（５４）、９８（４７）、２１９（３５）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、＋）６０．８−１．０（ｔ、６Ｈ）、１．４−１．６５ （ｍ。

４Ｈ）、２．４５〜２．６（ｔ、４．Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、３． １−３．２５（ｍ、Ｉ　Ｈ）、３．７−３．８（ｔ、ＩＨ）、４．２−４．３（ ■、　Ｉ　Ｈ）、　６．４−６゜５（ｍ、２Ｈ）、６．６−６．７（ｄ、ＬＨ） 。

実施例７　６−（２−ヒドロキシイミノ）−３−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）ク ロマン（２４） 脱イオン水（３ｍｌ）中における２３の二塩酸塩（２１１ｍｇ、　０．６６−ｍ ａｔ）の溶液に、抱水クロラール（１３２ＢＳ０．７９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ ルアミン塩酸塩（１６１ｍｇ、　２．３１ｍｆｆ１ｏｌ）および無水硫酸ナトリ ウム（０，８１ｇ）を添加した。この混合物を窒素下で１時間還流した。反応混 合物を室温に冷却し、希アンモニア水（１０ｍｌ、３．３％ＮＨ，）でアルカリ 性にした。この混合物をＣＨ、Ｃ１，で抽出した。

有機層を乾燥させ、蒸発させて、１８６Ｈｇ（９２％）の２４を粗生成物として 得た。これは、さらに精製することなく、次の工程で用いた。

実施例８８−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ： ３．２−ｅ：インドール−１，２−ジオン（２５）濃硫酸（８，３ｍ１）および 水（０，９３ｍ１）の水冷溶液に、２４（１８６Ｂ、　０．６１ｍｍｏｌ）を添 加した。この混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した。次いて 、温度を８０°Ｃに上昇させ、そこで３０分間維持した。この溶液を室温に冷却 し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を砕いた水（１４０ｍｌ）の上に注 いだ。／クロロメタンを添加し、この混合物をアンモニア水（２５ｍＬ　３３％ ）でアルカリ性にした。相を分離し、有機層を水で抽出し、分離し、（ＭｌｌＳ Ｏ６で）乾燥させ、溶媒を蒸発させ、２４’Ｏｍｇの油状物を得た。

粗生成物を、ＣＨ，ＣＩ、／ＭｅＯＨ（３０：１）を溶離剤として用いたンリカ （４０ｇ）上でのクロマトグラフィーに付し、９０ｍｇ（４９％）の２５を得た 。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ０．８５−１．０（ｔ、６Ｈ）、１．４−１．５５ （ｍ、４Ｈ）、２．４＝２．６（ａ＋、４Ｈ）、２．８５−３．０（ｑ、ＩＨ） 、３　１−３゜２５（ｑ、　Ｉ　Ｈ）、　３．３−３．４（ｄ、ｄ、　Ｉ　Ｈ） 、　３．８−３．９（ｔ、　Ｉ　Ｈ）、　４．２−４．３（ｄ、ＩＨ）、６．６ −６．７（ｄ、ＩＨ）、６．９”７．０（ｄ、、ＩＨ）、７．７ラヒドローＮ、 Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズ［ｅコインドールの調製 ４Ｉ＋ＩｌのＤＭＦ中における２　００ｍｇ（０，７４ｍｍｏｌ）の６．７，８ ．９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−シーｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズ［ ｅｊコインドール溶液に、４０ｍｇ（０，８６ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム（ ５５％、鉱油分散液）を０℃で添加した。数分後、１００　ｍｇ（０、８０ｍｍ ｏｌ）の塩化ベンノルを添加した。反応の進行はＧＬＣでモニターした。

０°Ｃで２時間撹拌した後、さらに１０＋ｎｇ（０，０２２ｍｍｏｌ）の水酸化 ナトリウム分散液および２５ｍｇ（０，２Ｏｍｍｏｌ）の塩化ベンジルを続けて 添加した。反応は、さらに３０分以内に完結した。反応混合物を水中に注ぎ込み 、エーテルで抽出した。水相を別のエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出 物を（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａで）乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。エタノー ル（９９％）を添加し、溶媒を再び蒸発させた。この手順を繰り返して過剰のＤ ＭＦを除去し、２８４Ｂ（１０７％）の３−ヘンシル−６，７，８，９−テトラ ヒトｏ−Ｎ、Ｎ−ジーｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズ［ｅコインドー ル（Ｘ）を得た。

トリエチルアミン（０，５１１１１）およびジクロロメタン（０，５ｍ１）中に おけるＸ（２７０＋ｎｇ、　０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢 酸（３０７μｌ、２０６＋ａｇ、　０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を 室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を室温で数時間撹拌した。

有機層を蒸発させ、未精製の生成物（５８３ｍｇ）である３−ベンジル−１−（ １，１，１−トリフルオロアセチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ −ジ−ｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズεｅ］インドーノ喧ＸＩ）を、 アセトンを溶離剤として用いたＳｉｎ、カラム上でのクロマトグラフィーに付し た。収１１３５０ｍｇ（１０２％）。

（カリウムと還流・蒸留した）Ｔ　ＨＦ　（２０ｍ１）中における０、３３８　 ｍｇ（０、７４ｍｍｏｌ）のＭおよび２３０ｍｇ（６，Ｏｍｍｏｌ）のＬ　ｉＡ 　ＩＨ，の混合物を３日間還流し、次いで沸騰乾固し、再びＴＨＦを満たした。

残りのＬｉＡＩＨ，を、０．３ｍｌの水、０．３ａ＋ｌの１５％ＮａＯＨおよび ０．９ｍｌの慎重な添加によって分解した。得られた沈殿物を濾別し、このエー テル溶液を蒸発させて、１９０ｍｇ（７３％）の未精製生成物１−（１，１，１ ４リフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ。

Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズＥｅＥインドール（ＸＩ）を 得た。これを、メタ／−ルを溶離剤として用いたＳｉｎ、カラム上でのクロマト グラフィーに付した。純粋な画分を採集して、４４ｍｇの油状物を得た。これは ＨＣＩで飽和したエーテルで塩酸塩に変換した。

ＭＳ（ＨＰ−５９７０Ａ）、ｍ／ｅ＝３５２（１７）Ｍ”、２５２（１００）。

３２９（３４）、２２５（１７）、１６７（１６）。

実施例１０：１−ジメチルアミ／メチル−６、７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ、 Ｎ−ジプロピル−８−アミノ−３Ｈ〜ベンズ［ｅ］ゼインールの調製水酢酸（４ ０＋ｎｌ）、１．４−ジオキサン（４０ｍｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液 （３，２１１１１）、および４０％ジメチルアミン水溶液（４８１）をＯ′Ｃで 撹拌することによって、マンニッヒ試薬の貯蔵溶液を調製した。この溶液の一部 （２，５ｍ１）を４ｍｌの反応容器に移し、０℃に冷却し、１．４−ジオキサン （１ｍｌ）中におけるスキームｌの１２ｂ（２１５ｍｇ）の溶液を滴下して処理 した。反応物を０°Ｃで２時間撹拌し、次いで室温にまで温め、さらに１６時間 撹拌した。次いで、この反応混合物を水（２０ｆｆｉｌ）に添加し、得られた溶 液を２ＮＮａＯＨの添加によって塩基性にした。この水性懸ｌｆｉ液をジクロロ メタン（３Ｘ　１５ｍ１）て抽出し、合わせた有機相を無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥 させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の固形物とした。ヘキサンと共に粉砕すると、 純粋な生成物（１０９ｍｇ）か白色のさらさらした粉体として得られた。（式Ｉ ：Ｒ’およびＲ１はプロピル、Ｒ３はジメチルアミノメチル、Ｒ４は水素、Ｒ５ は水素、Ｚは水素）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６０．９１（ｔ、６Ｈ）、１．５ ２（ｍ、４Ｈ）、１゜６９（ｍ、ＩＨ）、２．０５（ＩＩｌ、ＩＨ）、２．２５ （ｓ、６Ｈ）、２．５６（ｍ、４Ｈ）。

２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．７４（ｑ、２Ｈ ）、３゜８０（ｍ、ＩＨ）、６．８９（ｄ、ＩＨ）、７．００（ｄ、ＩＨ）、７ ．１０（ｄ、ＬＨ）。

７、９３（ｂｒ、ｓ、　Ｉ　Ｈ）。

このビスＨＣＩ塩について、ＭＳ　＠／ｅ＝３９９（Ｍ”）、　Ｌ　８２（１０ ０）、２２６（９６）、１８３（７９）、２５３（７２）、１８４（６４）、５ Ｂテトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−８−アミ／−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インド ジエチルエーテル（４Ｉｌ１１）中におけるスキーム１の１２ｂ（２１３ｍｇ） の溶液を、窒素下で０℃に冷却し、塩化オキザリル（０，２０＋ａｌ）を滴下し て処理した。得られた黄色懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで占め 、さらに３０分間撹拌した。反応物を再びｏ′Ｃに冷却し、エーテル（１ｍｌ） 中におけるジエチルアミン（０，８ｍｌ）の溶液を滴下して処理した。室温で２ 時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣ○、飽和水溶液とｔ−ブチルメチルエー テル（ＴＢＭＥ）とに分配し、さらに水相をＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた 有機層を水で１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃 縮して、濃厚な浦秋物とした。この物質を、メタ７−ル中に５％の３ＭＮＨ１を 含有するジクロロメタンを溶離剤として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフ ィーによって精製した。このようにして、目的化合物（２４２ｏｇ）を黄色発泡 体として得た。（式■・Ｒ１およびＲ″はプロピル、Ｒ３はジエチルグリオキシ アミド、Ｒ４は水素、Ｒ５は水素、Ｚは水素） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６０．９１（ｔ、６Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）、１ ２３（ｔ、３Ｈ）、１．５７（ｉ、４Ｈ）、１．７１（ｍ、ＩＨ）、２．０８（ ｍ、ＩＨ）。

２．６７（ｔ、４Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、ＩＨ）、３．１ １６−３３４（，３Ｈ）、３．４９（ｑ、２Ｈ）、３．８０（ｄのｄ、ＬＨ）、 ６．９４（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、ＩＨ）、７．７１（ｓ、ＬＨ）、９．８ ０（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。

ＭＳ　ｍ／ｅ＝３９７（Ｍ”）、３６８（１００）、１９６（７３）、１００（ ３８）、　３６９（２５）。

実施例１２１−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−８ −アミ７−３Ｈ−ベンズ（’ｅニインド−ル１０ｍ１のトリエチルアミン中にお ける５　０ｍｇ（０，２３ｍｍｏｌ）の６゜７．８．９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ −ジメチル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズ′Ｌｅでインドールの溶液を、２００ｍ ｇ（０，６２ｍｍｏｌ）の過臭化臭化ピリジニウムで少しずつ処理した。反応の 進行はＧＬＣでモニターした。

反応は数時間で完結した。固形物を濾過し、得られた溶液を蒸発させて、残渣を 得た。これをジクロロメタンに再溶解し、濾過し、再び蒸発させて、４５ｍｇ（ ６７％）の所望生成物（不安定）を得た：ＭＳｍ／ｅ　２９２（Ｍ”、　５８） 、　２９２（〜１’↑２　（アイソトープ）、５２）、２２１（１００）、２２ ３（９４）、１１５（７１）、１６８（４Ｂ）、１６７（３８）、１７０（２４ ）、２４７（３５）、２４９（３２）。

ルー８−アミノ−３Ｈ−ベンズ［ｅＥゼインール４■ｌのテトラヒドロフラン中 における４　３　ｍｇ（０、３２ｍｍｏｌ）のＮ−クロロコハク酸イミドおよび ７０ｏ＋ｇ（０，２６■ｍ０１）の６．７，８．９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジ プロピル−８−アミノ−ベンズ［ｅ′Ｊインドールの溶液を、室温で２時間撹拌 した。この溶液を（炭酸ナトリウム飽和溶液で）洗浄し、（硫酸マグネシウムで ）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、８４ｍｇの粗生成物を得た。これを、メタ／ −ルを溶離剤として用いてシリカカラム上で溶出して、２８＋ａｇ（２９％）の 所望物質を得た：ＭＳ　ｍ／ｅ　３０６（７，Ｍ”）、３０４（２０，Ｍ”−２ （アイソトープ））、２０４．（１００）、２７５（７７）、１６９（４４）、 １７７（２０）。

実施例１４・　１−ノアノー８．フ、８．９−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジプロピ ル−８−アミ／−３Ｈ−ベンズコｅ］インドール不活性雰囲気中で、１０ｍ１の アセトニトリル中における５００ｍｇ（１、３５ｍｍｏｌ）の６．７．８．９− テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズてｅニインドー ルの水冷溶液に、１．５ｍｌのアセトニトリル中における３　６０ｍｇ（２，５ ０ｍｍｏりのクロロスルホニルイソシアネートの溶液を滴下して添加した。２０ 分間撹拌した後、１０ｍ１のアセトニトリル中における１５４ｍｇのジメチルホ ルムアミドの溶液を滴下して添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。この混 合物を水中に注ぎ込み、希アンモニアを用いて塩基性にした。

ジクロロメタンで６回抽出した後、有機溶液を（ＭｇＳＯ３で）乾燥させ、濾過 し、蒸発させた。大部分の物質が溶解するまで、メタノールを添加した。溶解し ない物質を濾過しく４０ｍｇの生成物、純度９０％）し、溶液を半分の容量に減 じた。沈殿した生成物を濾別した（１８０ｍｇの純粋な生成物）。母液から、さ らに物質（２２０ｍｇ）を回収した。全損収率は８０％であった：　’ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ。

ＤＭＳ○−ｄ、）δ０．９（ｔ、６Ｈ）、１．４５（Ｑ、４Ｈ）、１．６（ｍ、 ＩＨ）。

１．９５（ｂｒ、ｄ、ＬＨ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、３ ．４（溶媒により隠蔽、「ＩＨ二）＊、６．９５（ｄ、ＩＨ）、７．２５（ｄ、 ＩＨ）、８．１５（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　１２．０（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）　；　” ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ○−ｄ、）、６１１．７８（ＣＨ−）、　２１ ．７１（ＣＨ＝）、　２８．６４（ＣＨＪ。

２９．３８　ぐＣＨ，）、５２．０２（ＣＨ，）、５６．１８（ＣＨ）、８３． １３（Ｃ）、１１０．４．３（ＣＨ）、１１８．２０（Ｃ）、１２４．６６（Ｃ Ｈ）、１２５．０７（Ｃ）、１２７．６１（Ｃ）、１２８．８６（Ｃ）、１３３ ．４３（Ｃ）、１３４．５０（ＣＨ）：ＭＳ　ｍ／ｅ　２９５（Ｍ”、６）、１ ９５（１００）、２６６（５０）、１．９３（２０）、１７９（１５）、１９６ （１５）。

実ａ例１５　：　３−（Ｎ−プロピオニル）アミノキノリンプロピオン酸塩化物 （１７ｇ、１８４ｍｌｌ１ｏｌ）を、周囲温度で４００ｍ１のジクロロメタン中 における２　５ｇ（１７４ｍｍｏｌ）の３−アミノキノリンおよび２６ｍ１のト リエチルアミンの溶液に添加した。２時間撹拌した後、２００１１１１の１０％ 炭酸ナトリウム溶液を添加し、この混合物を！！し、分離した。水相をジクロロ メタンで３回、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた宵機相を（硫酸マグネシウ ムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３５．０ｇ（１００％）の所望生成物を 得た。

１５０ｍ１のメタノール中における１　７．４ｇ（８６，９）の３−（Ｎ−プロ ピオニル）アミ／キノリノおよび２０．０ｇ（３１７ＩＩ１ｍｏｌ）のギ酸アン モニウムの溶液に、不活性雰囲気下で、１．０ｇのＰｄ／Ｃを慎重に添加した。

周囲温度で２日間撹拌した後、反応を停止した。出発原料と生成物との比率は約 １１であった（ＧＬＣによってモニター）。

この混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、得られた残渣から、生成物をジエチ ルエーテル中に抽出した。このエーテル溶液を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ 、濾過し、蒸発させた。次いで、生成物／出発原料の混合物を、同量の反応物を 用いて、同様に再び装填した。

さらに４日後、反応が完結するので、上記のように進めて、９．７ｇ（５５％） の適度に純粋な物質を得た：　ＭＳ　＋ｚ／ｅ　２０４（〜１°、４）、１３０ （１００）、１３１（４５）、１１８（８）、９１（５）、７７（５）。

５０ｍ１の乾燥ジエチルエーテルおよび８０ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン中に おける３、　２ｇ（１５，６ｆｆｉｍｏｌ）の３−（Ｎ−プロピオニル）アミ／ −１、２，３，４−テトラヒドロキノリノの水冷溶液に、３０ｇ（７９ｍｍｏｌ ）の水素化リチウムアルミニウムを添加した。この混合物を穏やかに加熱還流し 、その軟管で５日間保持した。酢酸エチル（４，５ｍ１）、３．０１１１の水、 ３０冑１の１５％水酸化ナトリウムおよび９ｍｌの水を連続的に添加した。５分 後に生じた沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。エーテル溶液を蒸発さ せると、２．６６ｇ（８９％）の所望生成物を得た＝Ｉｎｃ　ＮＭＲＯδ１１（ ７６）、２３゜４６．３３．７１．．４６．−４１．４８．９８．５０．４３． ．１１３．７９．１１７．２９，１１９．３７．１２６．８７，１３０．０６， １４４．０９；ＭＳ　ｍ／ｅ　１９０（Ｍ”、１７）、１３２（１００）、１３ ０（３２）、７２（２２１１１Ｂ（１７）、１．３．１（１７）。

実施例１８：ｌＮ−プロピオニル−３−（Ｎ’−プロピル−Ｎ゛−プロピオニル ）アミ７−１．２，３．４−テトラ−ヒドロキシリン１．００ｍ１のジクロロメ タン中における２、　５ｇ（１３，１ｍｍｏｌ）の３−（Ｎ−プロピル）アミノ −１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびＩＣ）ｍｌのトリエチルアミン の溶液に、２．５ｇ（２７，Ｏｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。１５分間 撹拌した後、反応が完結し、反応混合物を１０％炭酸ナトリウムおよび１０％塩 酸で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４．ｏｇ の生成物を得た（１００％）。

実施例１９・１−Ｎ−プロピオニル−３−（Ｎ’−プロピル−Ｎ゛−プロピオニ ル）アミ７−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン８０ｍ１の無 水酢酸中における３、　３ｇ（１０，’　９ｍｍｏｌ）のｉＮ−プロピオニル− ３−（Ｎ−プロピル−Ｎ゛−プロピオニル）アミ／−１，２，３゜４−テトラヒ ドロキノリンの（ＮａＣ１−水で一５℃に）冷却した溶液に、硝酸第二銅（２Ｈ ，Ｏ）を添加し、温度を徐々に周囲温度にした。反応はＧＬＣでモニターし、５ 時間後に完了していることがゎがった。

セライトで濾過し、洗浄した後、この溶液を１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、（ 硫酸マグネシウムで）乾燥させ、木炭で処理し、（セライトで）濾過し、蒸発さ せて、未精製の生成物を油状物（５５ｇ）として得た。この異性体混合物をフラ ッシュクロマトグラフィー技術を用いてノリカカラム上で分離した。溶出をンイ ソブロピルエーテル／イソプロパ／−ル（９：１）で開始すると、０．７ｇの未 同定物質が得られ、ジエチルエーテルで進めると、１．１ｇのＩＮ−プロピオニ ル−３−（Ｎ’−プロピル−Ｎ−プロピオニル）アミノ−６−ニトロ−１，２゜ ３．４−テトラヒドロキノリン、０３ｇの異性体混合物および０．３ｇの異性体 か得られた。（全収量：１．７ｇ、４５％）：　’ＨＮＭＲ（３００〜Ｉ　Ｈｚ 　、　ＣＤ　Ｃ＋３）６０．９３（ｔ、３Ｈ）、１．０−１．３（２ｔ、６Ｈ） 。

１．６５（６本線、２Ｈ）、２．３５（ｑ、２Ｈ）、２．５５（＋１，２Ｈ）、 ３．０−３．１（２ｄ、ＩＨ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．４０（ ２ｄ、ＩＨ）、３゜８５（ｔ、ＩＨ）、４．１０（ｂｒ、ｄ、２Ｈ）、７．６５ （ｄ、ＩＨ）、８．０５（ｓおよびｄ？、２Ｈ）；　１３ＣＮＭＲ，（３００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）δ９３５（９，３５，ＣＨ−）、　９．５１　（ＣＨ−）、 　１１．１９（ＣＨｓ）、　２３．９２（ＣＨ，）、２７．１６（ＣＨ，）、２ ８．０７（ＣＨ，）、３１．１９（ＣＨ，）。

４５．５９（ＣＨ＝）、５３．０８（ＣＨ）、１２１．６７（ＣＨ）、１２４． ４７（ＣＨ）、１２４（９４，ＣＨ）、１３０．９５（Ｃ）、１４４．１０（Ｃ ）。

１４４、１６（Ｃ）、　１７３．３３（Ｃ）、　１７４．２１（Ｃ）；ＭＳ　ｍ ／ｅ　２３２　（Ｍ’、−２プロピｔ＝ル、１　ｆ３）、１７６（１００）、１ ７５（１，００）。

１７５（４２）、５７（４０）、１１６（２１）、１５９（２０）。

ニル）アミ７−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１．０ｏｍ ｌのエタノール中における１　、　０　ｇ（２、９１１１ｍｏｌ）のｉＮ−プロ ピオニル−３−（￥−プロピルーＮ−プロピオニル）アミノ−６−ニトロ−１， ，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１．６ｇのギ酸アンモニウムおよび０． １７８のＰｄ／Ｃの混合物を、反応の進行をＧＬＣで追跡しなから、室温で２日 間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、蒸発させて得られた物質をジエチ ルエーテルに懸濁した。この懸濁液を濾過し、蒸発させて、０．９０ｇ（９８％ ンの所望物質を得た。ｔＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）δ０．９０（ｐ または２ｔ、３Ｈ）、１．１５（ｍ、６Ｈ）、１．６５（ｂｒ６本線、　２Ｈ） 、、２．３５（ｑ、　２Ｈ）、　２．４５（ｑ。

２　Ｈ）、　３．８（ｂｒ、ｓ、　２Ｈ）、　３．１５（ｍ、　２Ｈ）、　４． ７５（ｂｒ、ｓ、　２　Ｈ）、　４゜９０（ｍ、　２Ｈ）、　４．０−４．５（ ２ｍ、　Ｌ　Ｈ）、　６．５（ｍ、　２Ｈ）、　６．９（ｂｒ、ｓ。

ＩＨ）；ＭＳ　ｔａｌｅ　３１７（Ｍ”、６）、１４５（１００）、１４６（８ ３）。

２０２（５３）、　１４７（１６）、　５７（１０）。

実施例２１：ｉＮ−プロピル−３−（Ｎ’、Ｎ’−ジプロピル）アミノ−６−ア ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン乾燥ジエチルエーテル中における ０、　８５ｇ（２，６８＋ｅｍｏｌ）の１−Ｎ−プロピオニル−３−（Ｎ’−プ ロピル−Ｎｏ−プロピオニル）アミノ−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ ドロキノリンの溶液に、０．５０ｇの水素化リチウムアルミニウムを室温で何回 かに分けて添加した。この混合物を１時間撹拌した。次いで、水（０，５ｍ１） 、０．５ｍｌの１０％水酸化ナトリウムおよび１．５ｍｌの水を連続的に添加し た。１０分間撹拌した後、沈殿物を濾別し、エーテル溶液を蒸発させて、０．７ ４ｇ（９６％）の所望生成物を得た：’ＨＮＭＲＯ６０，９０（ｐまたは２　ｔ 、９Ｈ）、　１．４．５（６本線、４Ｈ）、１．５５（６本線、２Ｈ）、２．４ ５（ｔ、４Ｈ）、２．７０（１１，２Ｈ）、２．９０−３．３０（鎮、６Ｈ）、 ６．４０−６゜５０　（ｍ、３Ｈ）；　”ＣＮＭＲＯδ１１　（６２，ＣＨ，） 、　１１．８２（ＣＨ，）、１９．１７（ＣＨ，）、２２．０３（ＣＨ，）、３ １．００（ＣＨ，）。

５１．７０（ＣＨｓ）、５２．７１（ＣＨ−）、５３．８９（ＣＨ−）、５４゜ ４８（ＣＨ）ｉ、１２．２６（ＣＨ）、１１４．７２（ＣＨ）、１１７．６４（ ＣＨ）。

１２３．９６（ＣＨ）、１３６．３２（ＣＨ）、１３８．９０（ＣＨ）：ＭＳｍ 、／ｅ　２８９（Ｍ’、２８）、１１４（１００）、１８９（４４）、１６１（ ３４）、　１４７（３３）、　１８７（３０）。

実施例２２：１−ホルミル−３−（Ｎ’、Ｎ’−ジプロピル）アミ／−６−アミ ｚ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン０．９ｍＨ７）水中におけル１１２ ｍｇ（０，２８ｍ＠ｏｌ）ノ１−Ｎ−プロピル−３−（Ｎ”、Ｎｏ−ジプロピル ）アミノ−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５０ｍｇ（０ ，３４ｍｍｏｌ）の抱水クロラール、６０ｍｇ（０゜８９　ｍｍｏｌ）のヒドロ キシルアミン塩酸塩および２４０ｍｇの硫酸ナトリウムの混合物を、還流温度で １．５時間加熱した。冷却して（１０％アンモニアで）塩基性にした後、この混 合物を（酢酸エチルで）３回抽出し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し 、蒸発させて、得られた１０９ｍｇの残渣を硫酸中における冷たい（約−２０’ Ｃの）１０％水に溶解した。この混合物を（８０℃で）１時間加熱し、上記のよ うに進めると、６０ｇｇの物質が得られた。これをジエチルエーテルに溶解し、 室温にて５０＋ｇの水素化リチウムアルミニウムで処理した。５０μＩの水中で ４時間撹拌した後、５０μｌの１０％水酸化ナトリウム溶液および１５０μｌの 水を連続的に添加した。濾過し、蒸発させて、４．７Ｂを得た。これを、ジエチ ルエーテル、次いでメタ７−ルを溶離剤として用いた／リカカラム上でのクロマ トグラフィーに付した。かなり複雑な生成物の混合物から４ｍｇの所望物質だけ が回収できた：ＭＳ　ｍ／ｅ　３１３（Ｍ’、３０）、１１４（１００）。

２１３（５２）、１７１（３４）、２１１（３１１１８３（３０）。

ホルミル化合物にするために、Ｏ，１５ｍ１のジメチルホルムアミド中における ４ｍｇのインドール化合物を、−５℃にて、１ｍｌのジメチルホルムアミド中に おける１０μｍのオキシ塩化リンで処理した。１時間後、この混合物を氷上に注 ぎ込み、（５Ｍ水酸化ナトリウムで）塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。蒸発 させると、約１０％（ＧＣ−ＭＳ）の所望生成物を含む粗製物（２０ｍｇ）が得 られた。シワ力力うムニよる精製は成功しなかった：　ＭＳ　ｓ／ｅ　３４１　 （Ｍ”、　３３）、　２４′、（１００）、１１４（１，００）、１９９（５６ ）、１６９（４６）、２１１（４４）。

実施例２３．７−フルオＯ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレン ２００ｍ１のジクｏｏメタン中における１　００ｇ（０，６５ｍａｏｌ）の４− フルオロフェニル酢酸および１６４ｇ（１，３７ｍｏｌ）の塩化チオニルの溶液 を４時間還流した。この混合物を冷却し、次いて蒸発させて、酸塩化物を得た。

これをシクロロメタン（２００ｍｌ）に再び溶解し、１、○０ＯＩｌｌのジクロ ロメタン中における２　４０ｇ（１、８０ｍｏｌ）の三塩化アルミニウムの（− ５°Ｃに）冷却した懸濁液に滴下して添加した。

５分間撹拌した後、エタンの穏やかな流れを反応混合物中に５時間導いた。次い で、得られた混合物を慎重に水および濃塩酸中に注ぎ込んだ。撹拌した後、１を 分離し、有機層を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。この溶液を（硫酸マグ ネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１４０ｇの未精製の粗生成物を得 た。これをシリカカラムに付し、トリメチルペンタン／ジエチルエーテル（１： １）を溶離剤として用いて溶出した。収量８０．０ｇ（７５％）：’ＨＮ〜ＩＲ （３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）δ２．５３（ｔ、２Ｈ）、３．０５（Ｌ、２Ｈ） 、３゜５５、（ｓ、　２　Ｈ）、　６．９０（ｍ、　２　Ｈ）、　７．１　（ｍ 、　Ｌ　Ｈ）　；　ＣＮＭＲ（３００〜ＴＨｚ、　ＣＤ　ＣＩ、）６２８．１８ （ＣＨ−）、３７．０７（ＣＨｙ）、４４．１４（Ｆ−カップル、ＣＨ＝）、　 ４４．２１　（Ｆ−カップル、ＣＨｔ）、４４．２８（Ｆ−カップル、ｃＨ，） 、１．１３．３９（Ｆ４ノプル、ＣＨ）、　１１３．４３（Ｆ−力ｙプル、ＣＨ ）＋　１１３．６７（Ｆ−Ｊノブル、ＣＨ）、　１１３．３９（Ｆ４ノブル、Ｃ Ｈ）、１１４．２１（Ｆ−カップル、ＣＨ）、　１１４．２９（Ｆ−；Ｌ、プル 、ＣＨ’）、１　１４．４９（Ｆ−７’ｌｌ　ノプル、ＣＨ）、　Ｉ　Ｉ　４． ５７（Ｆ−カップル、　ＣＨ）、　１２８．６０　（Ｆ−カップル、Ｃ）、１２ ８．６９くＦ−カップル、（：）、　１２９．３６（Ｆ−カップ／Ｉ、、ＣＨ） 、１２９．４６（Ｆ−力、プル、ＣＨ）、１３８．５４（Ｆ−力７プル、Ｃ）、 １３８．６４（Ｆ−カップル、Ｃ）、１５９．８５（Ｃ）、１６３．１０（Ｃ） 、２１０．２１ぐＣ）：ＳｉＳ　ｍｔ’ｅ　ｌ　６４（Ｍ”、５３）、１　２２ （１００）、１３５（３５）。

Ｉ　３３（１４，）、　９６（１０）。

実施例２４　：　２−Ｎ−ｎ−プロピル−アミノ−６−フルオＯ−１．２，３． ４−テトラヒドロナフタレン ７００１１１１のメタ／−ル中における７　７．５　（０，４７ｍｏｌ）の７− フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレノンの’ｔｆｔｅｔに 、３０ｍ１の酢酸、３０ｍ１（４１，７ｇ、０．７０ｍｏｌ）のｎ−プロピルア ミンおよび６０ｇ（０，９３ｍｏｌ）のシアノホウ水素化ナトリウムを連続的に 少しずつ添加した。得られた混合物を５時間撹拌し、その後、２００１１１の１ ０％塩酸を滴下して添加し、次いで１２５ｍ１の水を添加した。

−晩撹拌した後、この混合物を蒸発によって容量を減少させた。ジエチルエーテ ル、水および１０％炭酸ナトリウムを、塩基反応が生ずるまで添加した。この混 合物を農産し、分離し、さらにジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた何機 抽出物を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、８７ｇの未精 製生成物（９１％）を得た。これは、さらに精製しなかった：　ＭＳ　ａｌｅ　 ２０７（Ｍ”。

４２）、１４９（１００）、１７８（７０）、１４７（１７）、−１０９（１， ５）。

実施例２５　：　２−（Ｎ−ｎ−プロピルプロピオニル）アミノ−６−フルオロ −Ｌ、２．３．４−テトラヒドロナフタレン塩化プロピオニル（３９，４ｍｌ、 ３７．０ｇ、　０．４０ｍｏｌ）を、３７゜１１１のジクロロメタンおよび５０ ＋ｗｌのトリエチルアミン中における８　３、０ｇ（０，４，０ｍｏｌ）の２− Ｎ−ｎ−プロピル−アミ／−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ フタレンの溶液に、滴下して添加シ。

た。この溶液を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで１０％炭酸ナトリウムで洗浄 し、（硫酸マグネ７ウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ｉ　１８．Ｏｇ（ １１２％）の粗製の未精製生成物を得た：〜ＩＳｍ／ｅ２６３（（〜ｉ”、０． ２）、１４８（１００）、１１６（７４）、１４９（３０）、１３３（１０）。

実施例２６　：　２−（Ｎ−ｎ−プロピルプロピオニル）アミノ−６−フルオロ −７−ニトＯ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン２ｏＯｆｆｉ１のニト ロメタン中におｉｔル３０ｇ（０，１１ｍｏｌ）ノ２−ぐＮ−ｎ−プロピルプロ ピオニル）アミノ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの 溶液に、４０ｍ１の３３％（濃硫酸中）硝酸を滴下して添加した。この混合物を ３０分間撹拌し、次いで氷上に注き、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせ たエーテル抽出物を＜１０％炭酸ナトリウム）で洗浄し、（硫酸マグネシウムで ）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１４ｇの異性体ａ合物を得た。ジエチルエー テルを溶離剤として用いて、ンリカカラム上で精製すると、２つの異性体の混合 物２．７ｇと、純粋な２−（Ｎ−ｎ−プロピル−プロピオニル）アミノ−６−フ ルオロ−７−二トロー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン４４ｇを得ｆ： ：’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）６０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．１５ （ｔ、３Ｈ）、Ｌ、Ｓ　５（ｑ、２　Ｈ）、　２．０　（Ｉｌｌ、　２　Ｈ）、 　２．３８（ｑ、２Ｈ）、２．８〜３．１（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｔ、２Ｈ）、 ４．０５（ｍ、０゜３３Ｈ）、　４．５８（ｍ、　０．６７８）、　６．９９（ ｄ（ｊＦオルト＝１１．１Ｈｚ）。

Ｉ　Ｈ）、　７．７５　（ｄ（ｊＦメタ＝６．８Ｈｚ）、ＩＨ）；ＭＳ　ｔａ／ ｅ　３０８（Ｍ”。

１）、１１６（１００）、５７（４５）、１９３（２９）、１８３（２１）、８ ６０−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン２００ＩＩ＋１ノ 無水エタノール中における４、　４０ｇ（１４，３ｍｍｏｌ）の２−（Ｎ−ｎ〜 プロピルプロピオニル）−アミ／−６−フルオロ−ツーニトロ−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレンおよび０．３ｇのＰｄ／Ｃの混合物を、パール（Ｐａ ｒｒ）装置内で１８時間水素化した。混合物を（セライトで）ｉ！！過し、蒸発 させて、３．７ｇ（９３％）の純粋な生成物を得た。

実施例２８　：　（＋）−２−シアノ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−８−アミノ−６， ７゜８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ〕インドールおよびその類似体の 調製 まず、エイ・エイチ・ホーン（Ａ、Ｈ，Ｈｏｒｎ）、シイ−・ジェイ・グロール （Ｃ，Ｊ、　Ｇｒｏｌ）、ディー・ディクストラ（Ｄ、　Ｄｉｊｋｓｔｒａ）、 エイ・エイチ・マルグー（＾、Ｈ，Ｍｕｌｄｅｒ）、ジャーナル・オフ・メディ カル・ケミストリー（Ｊ、　Ｗｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、２１巻、８２５頁（１９ ７８年）に記載された手順で、２−ブロモフェニルアセチルクロライドを代用す ることによって、８−ブロモ−２−テトラロンを調製した。次に、８−ブロモ− ２−テトラロン（２５ｇ、１１１　、１　ａｏｓｏｌ）、５−（−）−１２−メ チルベンジルアミン（７１，５ａ＋ｌ、５当量）、酢酸（８０ｃｌ）、４Ａ分子 ふるい（１５ｃｌ）、ＴＨＦ（１２５ｃｌ）およびメタノール（１２５＋ａｌ） をフラスコに入れ、０°Ｃに冷却した。シアノホウ水素化ナトリウム（１５，１ ｇ、２当量）を１５分間にわたって何回かに分けて添加した。このスラリーを３ 時間撹拌した。このスラリーを濾過し、溶媒を真空中で蒸発させることによって 減少させ、シロップ状にした。残渣をエーテルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と に分配した。エーテル層を水（３回）および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ ウム上で乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。粘稠な油状物をフラノ／ニア リカゲルカラム（５ｃｓｘ　５０ｃｍ）上に載せ、酢酸エチル／ヘキサン（８％ ）で溶出して、高Ｒｆの（＝）−ジアステレオマー（放置すると固化する、１７ ｇ）を分離した。溶媒を１２％に上昇させて、低Ｒｆの（−）−ジアステレオマ ー（油状物、１６ｇ）を溶出した。このようにして、８−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ） −α−メチルベンジルｚ−２−アミノテトラリンを得た。

手順１：（↑）−８−ブロモ−Ｎ−Ｃ（Ｓ）−α−メチルベンジル］−２−アミ ノテトラリン（８６，５ｇ）を、トリエチルアミン（４０■ｌ）と共に塩化メチ レン（６００ｃｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化プロピオニル（２５ｃｌ） を添加し、溶液を１時間撹拌した。この反応物を水、２Ｎ塩酸水溶液、水、炭酸 水素す）　リウム水溶液、および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上 で乾燥させた。溶媒を真空中で除去すると、１００ｇの黄色固形物（＋）−８− ブロモーＮ　−［（Ｓ　）−α−メチルヘンシルニープロピオンアミド−２−イ ル−テトラリンが得られた。

手順２　：　ＴＨＦ（５００ｃｌ）中における（＋）−８−ブロモ−Ｎ（（Ｓ） −α−メチルペンジルコプロピオンアミド−２−イル−テトラリン（１００ｇ、 ２５９　ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ＩＩｌｌ）中におけるＬＡＨ（９，８ｇ ）のスラリーに添加した。このスラリーを３時間還流し、次いで冷却した。水（ １０ｃｌ）を慎重に添加し、次いで１５％水酸化ナトリウム水溶１（１０ｃｌ） および再び水（２９ｃｌ）を添加した。このスラリーを珪藻土によって濾過し、 溶媒を真空中で除去して、粘稠な油状物（＝）−８−ブロモ−Ｎ−Ｚ（Ｓ）−α −メチルベンジル］−Ｎ−プロピル−２−アミノテトラリンを得た。収量は８８ ．６ｇであった。

手順３・（±）−８−ブロモ−Ｎ−Ｊ（Ｓ）−α−メチルベンジル］−Ｎ−プロ ピル−２−アミノテトラリン（２５，８ｇ、　７１．８ｍ口ｏ１）およびＴＨＦ （１５０ｃｌ）を−７８℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（８８，７ａ＋１の １７Ｘ１ペンタン溶液）を５分間にわたって添加した。暗色溶液を、ざうを二５ 分間１ｊ！拌し、次いでジメチルホルムアミド（１６ｃｌ）でクエンチした。こ の溶液を０℃まで加温し、その後、水でクエンチした。

反応物をエーテルと水とに分配し、エーテル層を水で４回洗浄した。

この溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。

真空中で溶媒を除去すると、はとんど定量的な収量の生成物（＋）−８−ホルミ ル−Ｎ−Ｈ（ｓ）−α−メチルベンジルＥ−Ｎ−プロピル−２−アミノテトラリ ンが得られた。

手１１１ｔ４　：　（＋）−８−ホルミル−Ｎ（（Ｓ）−α−メチルヘンシルＪ −Ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（３２ｇ、　９９．７ｍｌ１ｏｌ）、ア ジド酢酸メチル（４６ｇ、４当ｍ＞、工　ｆル（５０ｃｌ）、およびメタノール （３ｏ。

ａｌｌ）を、−５°Ｃに冷却した。ナトリウムメトキシド（９１，１ｍＬ　４当 量の２５％（ｗ／ｖ）メタノール溶液）を徐々に添加した。反応物を２５°の水 浴中で徐々に加温した。２５°で１時間後、溶液を００に冷却し、塩化アンモニ ウム飽和水溶液を添加した。反応物をエーテルと（塩化アンモニウムを中和する ために）１０％炭酸ナトリウム水溶液とに迅速に分配した。エーテル層を水（５ 回）および食塩水で洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真 空中で溶媒を除去して、液体を得た。酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）を用 いて、これをフラ、／ニアす力ゲルカラム（４ｃｓｘ　５０ｃｍ）で濾過した。

（リー８４メチル（Ｚ）−２−アジドプロペノエート−３−イルニーＮ−Ｈ（ｓ ）−α−メチルベンジルニーＮ−プロピル−２−アミノテトラリン（３１，６ｇ ）を粘稠な油状物として得た。

手順５　：　（＋）−８イメチル（Ｚ）−２−アジドプエベノエートー３−イル ニーＮ−（（Ｓ）−α−メチルベノジルニーＮ−プロピル−２−アミノテトラリ ン（１，５ｇ）およびトルエン（３５０＋１）を１．５時間還流した。この溶液 を冷却し、溶媒を除去した。残渣をシクロヘキサン（１０，１ｇ）力＼ら結晶化 させて、（、−）−２−カルボメトキシ−Ｎ−二（Ｓ）−α−メチルベンジルン Ｎ−プロピル−８−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンス゛二 ｅ−インドールを得ｔこ。Ｂ、ｐ、　１１．５°、［αコ”＋５ｓ−−１２５゜ （ｃｍ１．９２　クロロホルム）。

手＠６　：　ＴＨＦ（１５ｍ１）中に溶解した（−１−）−２−カルボメトキシ −Ｎ−Ｈ（ｓ）−α−メチルベンジルニーＮ−プロピル−８−アミノ−６，７， ８゜９−テトラヒト０−３Ｈ−ベンズ：ｅ−インド−ツレ（１７，９ｇ、４．５ ．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）中におけるアンモニアの重包和ン 容液に添加した。この溶液を、加圧反応器中、９０″で５日間加熱した。

この溶液を冷却し、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル／へ牛サンを用いたフ ラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３ｃｏｘ　４０　ｃｍ）によって、白 色粉末の（、−）−２−カルバモイル−Ｎ−ｆ（Ｓ）−α−メチルベンジルニー Ｎ−プロピル−５−アミノ−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−ペンズニｅ ：インドール（１２，４ｇ、、　ｍ、ｐ、　２３５°）を得た。この生成物はメ タノール中で（−）の旋光度を示した。

手順７：（士）−２−カルバモイル−Ｎ（（Ｓ）−α−メチルベンジルニーＮ− プロピル− インドール（１２ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液（２．４４ｍｌ、１当量）、１０％０ ％バランラム素（２．５ｇ）、２０％水酸化パラジウム／炭素（０．５ｇ）、水 （１０ａ＋１）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、およびメタノール（１　５　０ｍｌ）を バール（Ｐａｒｒ）ボトルに入れ、５０ｐ．ｓ．ｉ．で１２時間水素化した。珪 藻土を添加し、スラリーを濾過した。水酸化ナトリウム（１．０５当量）を添加 した。大部分の溶媒を真空中で除去した。水（１００ｍｌ）を添加し、再び大部 分の溶媒を真空中で除去した。この手順を再び繰り返し、２５０ｍｌが残存する まで、水を除去した。白色粉末を濾過し、水で洗浄し、次いで真空中で乾燥させ て、８．９ｇの（二）−２−カルバモイル−Ｘ−プロピル−８−アミノ−６、７ ，８．９−テトラヒドロ−ＩＨ−ペンス゛二ｅニインド−ル（ｍ．　ｐ．　２　 ３　０°）を得た。Ｃα］”ｓｓｓ＝＝　６　９４’（ｃｍ０．５３５　メタノ ール）。

手順８　：　（”−）−２−カルバモイル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−６、７ 。

８、９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズ＝ｅ：インドール（４．、３ｇ）を炭酸ナ トリウム（３当ｊｌ）、ブロモプロパン（５当量）、およびアセトニトリル（８ ０ｆｆ１１．）と混合し、１８時間加熱還流した。このスラリーを冷却し、塩化 メチレン中に注ぎ入れ、水（２回）および食塩水で洗浄した。膏機層を無水硫酸 ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、白色固形物（τ）−２−カ ルバモイル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−アミノ−６。

７、８．９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅコインドールを得た。これをメタ ノール／エーテルから塩酸塩として結晶化した（ｍ．　ｐ．　３　０　２°−分 解）。二α二″５，。＝−８８．９°（ｃ　＝　０．　８　３　５　メタ／−ル ）。

手Ｒ１ｊｊ９　：　（−１−）−２−カルハモイ／Ｌ，−Ｎ，　ｘ−シブｏピル ー３−７ミ／−６。

７、８．９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズ亙インドール（１．５ｇ）をＴＨＦ（ ２５ｍｌ）に溶解した。バージニス（Ｂｕｒｇｅｓｓ’　）試薬［オーガニック ・シンセシス（Ｏｒｇ．　Ｓｙｎ．）、５６巻、４０頁コ（２．９ｇ）を２０分 間にわたって何回かに分けて添加した。この反応物を３時間撹拌した。反応物を １０％炭酸ナトリウム水溶液とエーテルとに分配した。エーテル層を水および食 塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を真空中で除去し て、白色固形物（＋）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−アミノ−６、７ ，８．９−テトラヒトＯ−３Ｈ−ベンズ［ｅ〕コインドール１．　４ｇ，　Ｉｌ ．ｐ．　１　３　４°）を得た。［αコ”ｆｉ＠Ｉ＝＋　９　９．　８　０。

（ｃｍ１．５０メタノール）。生成物をメタノール／エーテルから塩酸塩として 結晶化した（ｔｐ．＞２７５°）。

実施例２　９　：　（＋）−２−カルバモイル−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ −プロピル−８−アミノ−６、７，８．９−テトラヒトＯ−３８−ベンズ［ｅ］ コインドー ル施例２８の手順８を用いて、ブロモプロパンを適当量のプロモメチルシクロブ ロバンで置き換えることによって表題化合物を得た。

２、２ｇの出発物質から１．６９ｇの生成物を得た。塩酸塩をメタノール／エー テルから結晶化した（ｍ、ｐ、　３０９°分解）。［α］！Ｓ□。＝＋１３８． ４５°（ｃ＝０．５１５　メタノール）。

実施例３０　：　（＋）−２−カルバモイル−Ｎ−４−（４，４−ジメチルピペ リジン−２，６−シオンー１−イル）ブチル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−６， ７゜８．９−テトラヒドロ−３Ｈ〜ベンズ［ｅ］コインドール実施例２８手順８ を用いて、ブロモプロパンを適当量の４−（４゜４−ジメチルピペリジン−２， ６−シオンー１−イル）−ｎ＝ブチルヨーダイトで置き換えることによって表題 化合物を得た。２．２ｇの出発物質から１．５９ｇの生成物を油状物として得た 。塩酸塩をインプロパツール／エーテルから結晶化した（ｍ、ｐ、　＝　２１１ °分解）。［α］″５６．。

＝＋５７．７８°（ｃ＝０．７２　メタノール）。

実施例３１．　：　（＋）−２−ンアノーＮ−４−（４，４−ジメチルピペリジ ン−２，６−シオンー１−イル）ブチル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−６，７， ８゜９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズｊｅｉインドール実施例２８の手順９を用 いて、適当量の（’−）−２−カル／＜モイル−Ｎ−４（４，４−ジメチルビベ リシンー２，６−シオンー１−イル）ブチル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−６， ７，８，９−テトラヒトｏ−３）（−ベンズ［ｅ］コインドール置き換えて反応 を行うことによって表題化合物を得た。

１．５３ｇの出発物質から１．１２ｇの白色発泡体を得たが、これはメタノール ／エーテルから塩酸塩として結晶化した（ｍ、　ｐ、　＝　２２４°）。

：αコ″５．。−一７３９°（ｃ＝０．７８５　メタノール）。

実施例３２　：　（−）−８−ブロモ−Ｎ−Ｃ（Ｓ）−α−メチルペンジルコ− Ｎ−プロピオンアミド−２−イル−テトラリン実施例２８の手順１を用いて、（ −）−８−ブロモ−Ｎ−Ｅ（Ｓ）−α−メチルヘンシルニー２−アミノテトラリ ン（酢酸エチル／ヘキサンによりＴＬＣで溶出した場合、低Ｒｆのジアステレオ マー）で置き換えて反応を行うことによって表題化合物を得た。生成物は粘稠な 油状物とロゴルー２−アミノテトラリン 実施例２８の手順２を用いて、（−）−８−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−α−メチル ベンジル二プロピオンアミド−２−イル−テトラリンで置き換えて反応を行うこ とによって表題化合物を得た。生成物は粘稠な油状物プロピル−２−アミノテト ラワン 実施例２８の手順３を用いて、（−）−８−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチル ペンシル］−Ｎ−プロピル−２−アミノテトラリンで置き換えて反応を行うこと によって表題化合物を得た。生成物は油状物として得た。

実施例３５：（−）−８−ロメチル（Ｚ）−２−アジドプロペノエート−３−イ ル］−Ｎ　（（Ｓ　＞−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピル−２−アミノテトラ リン 実施例２８の手＠４を用いて、（−”）−８−ホルミル−Ｎ−Ｃ（Ｓ）−α−メ チルヘンジル］−Ｎ−プロピル−２−アミノテトラリンで置き換えて反応を行う ことによって表題化合物を得た。生成物は油状物として得た。

ルニーＮ−プロピルー８−アミ／−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベン ズニｅニインドール 実施例２８の手順５を用いて、（−）−８−Ｅメチル（Ｚ）−２−アジドプロペ ノエート−３−イルコ−Ｎ−Ｅ（Ｓ）−α−メチルベンジル］−Ｎ−プロピル− ２−アミ／テトラリンで置き換えて反応を行うことによって表題化合物を得た。

生成物は白色固体として得たが、これはシクロへ牛サンから再結晶することがで きた（板状結晶、ｓ、ｐ、１２２°）。

：αン５□、−−１６８．１４°（Ｃ＝１．１３　クロロホルム）。

実施例３７　：　（−）−２−カルバモイル−Ｎ　−［（Ｓ　）−α−メチルペ ンジルコ−Ｎ−プロピル−８−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ− ベンズ［ｅコインドール 実施例２８の手順６を用いて、（−）−２−カルボメトキシ−Ｎ−［（Ｓ）−α −メチルベンジル１−Ｎ−プロピル−８−アミノ−６，７，８，９−テトラヒド ロ−３Ｈ−ベンズ［ｅコインドールで置き換えて反応を行うことによって表題化 合物を得た。生成物は白色発泡体として得た（−１ｐ２２０’）。：α：”５１ Ｂ＝　−２０６，１７°（ｃ＝０．８７．５　）９／−ル）。

実施例３８　：　（−）−２−カルバモイル−Ｎ−プロピル−８−アミン−６， ７゜８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンス゛Ｘｅニインドール実施例２８の手順 ７を用いて、（−’）−２−カルバモイル−Ｎ−Ｉ（Ｓ）−α−メチルベンシン ２−Ｎ−プロピル−８−アミノ−６、７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズ ［ｅ］インドールで置き換えて反応を行うことによって表題化合物を得た。生成 物は白色固体として得た（ｍ、　ｐ、　２３０’）。：α１”５ｓｓ＝　７０　 、４１°（ｃ＝０．５４２　メタノール）。

実施例３９　：　（−）−２−カルバモイル−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−８−アミノ −６，７，８，９−テトラヒトＣ−３Ｈ−ベンズ：ｅコインドール実施例２８の 手順８を用いて、（−）−２−カルバモイル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−６， ７，８，９−テトラヒト０−３Ｈ−ベンズ゛［ｅニインド−ルで置き換えて反応 を行うことによって表題化合物を得た。生成物は白色固体として得たが、これは メタノール／エーテルから塩酸塩として結晶化したくｍ、ｐ、３０２°分解）。

ＩＱ：ｆｆ１５．．９−７４　、４８８．９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズ＝ｅ ］インドール実施例２８０手＠９を用いて、（−）−２−カルバモイル−Ｎ、Ｎ −ジプロピル−８−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズＬｅ Ｊインドールで置き換えて反応を行うことによって表題化合物を得た。

生成物は白色固体として得たが、これはメタノール／エーテルから塩酸塩として 結晶化した（ＩＱ、　ｌ）、　３０９°）。Ｅ（２［”５ｔｅ−１０５゜（ｃ＝ ０．７４　メタノール）。

実施ｆｌ１４Ｉ：　（−）−２−カルバモイル−Ｎ−シクロブロビルメチルーＮ −プロピル−８−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅニ インドール 実施例２８の手１１１ｉ８を用いて、（−）−２−カルバモイル−Ｎ−プロピル −８−アミノ−６，７，８，９−テトラヒトｔ）−３８−ベンズ［ｅ］インドー ルおよびブロモメチル／りロプロパンで置き換えて反応を行うことによって表題 化合物を得た。生成物は白色固体として得たが、これはメタノール／エーテルか ら塩酸塩として結晶化した（ｍ、ｐ、　３０９゜分解）。「α二２５．。−一１ ３０°（ｃ＝０．５５　メタノール）。

実施例４２　：　（−）−２−カルバモイル−Ｎ−４−（４，４−ジメチルピペ リジン−２，６−シオンー１−イル）ブチル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−６， ７゜８．９−テトラヒト０−３Ｈ−ヘンズ：ｅニインドール実施例２８の手＠８ を用いて、（−）−２−カルバモイル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−６、？、８ ．９−テトラヒドロー３Ｈ−ベンズ［ｅ］・インドールおよび４−（４，４−ジ メチルピペリジン−２，６−シオンー１−イル）−〇−ブチルヨーダイトで置き 換えて反応を行うことによって表題化合物を得た。生成物は発泡体として得たが 、これはイソプロパツール／エーテルから結晶化して、白色結晶を得た（＠、ｐ 、　１９９°）。

二α二１５５ｍ５＝　６０．６°（ｃ＝０．７５　メタノール）。

実施例４３　：　（−）−２−ンアノーＮ−４−（４，４−ジメチルピペリジン −２，６−シオンー１−イル）ブチル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−６，７，８ ゜９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズ゛［ｅニインドール実施例２８の手順９を用 いて、（−）−２−カルバモイル−Ｎ−４−（４゜４−ジメチルピペリジン−２ ，６−シオンー１−イル）ブチル−Ｎ−プロピル−８−アミ／−６，７，８，９ −テトラヒトｏ−３）（−ベンズ；ｅｚゼインールで置き換えて反応を行うこと によって表題化合物を得た。生成物は発泡体として得たが、これはメタノール／ エーテルから結晶化して、白色結晶を得た（ｍ、　ｐ、　２２５°）。

［α二″６．。＝７３９°（ｃ＝１．２３　メタノール）。

実ｍ例４４　：　８−クロロ−２−（ｎ−プロピルベンゾイル）アミノ−１，２ ゜３．４−テトラヒドロナフタレン ５００ｍ１のジクロロメタン中における５　３　ｇ　（０，２３Ｉｌｌｏ１．） の８−クロロ−２−（ｎ−プロピル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ フタレンおよび５０＋ｎｌのトリエチルアミンの溶液に、３３ｍ１（４０ｇ、　 ０２８ｍｏｌ）のベンゾイルクロライドを滴下して添加した。室温で一晩撹拌し た後、１０％炭酸ナトリウムを添加し、混合物を層重し、分離した。有機層を（ 硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７２ｇ（９５％）の未精 製生成物を得た。

実施ｆ’ｌ　４５　：　８−クロロ−７−二トロー２−（ｎ−プロピルベンゾイ ル）アミ／−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン濃硫酸中における３３％ 発煙硝酸（１００ｍｌ）を、０℃のニトロメタン３００＋ｅｌ中における７　２ ｇ（０，２２ｓｏｌ）の８−クロｏ−２−（ｎ−プロピルベンゾイル）アミノ− １，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの溶液に滴下して添加した。この混合 物の温度を周囲温度にし、−晩撹拌した。氷水／ジエチルエーテル上に注いだ後 、混合物を（炭酸ナトリウム溶液で）塩基性にし、層を分離した。有機層を（硫 酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６５．５ｇの異性体混合物 を残渣として得た。シリカカラム（イソオクタン／ジエチルエーテル、ｌ：１） 上でａ合物を溶出すると、８−りｏｏ−５’−＝ト０−２−（ｎ−プロピルベン ゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１９ｇおよび所望の 異性体、８−クロロ−７−ニトロ−２−（ｎ−プロピルベンゾイル）アミノ−１ 、２，３，４−テトラヒドロナフタレン１２ｇが得られた。ＭＳ　ｍ／ｅ　３７ ２（Ｍ”、　３）、　３７４（Ｍ”＋２．アイソトープ、１）、１０ＥＩ（１０ ０）、１６４（７２）、７７（３５）、１３４（１６）。

３．４−テトラヒドロナフタレン １２ｇ（３２ａ＋ａｏｌ）の８−クロロ−７−二トロー２−（ｎ−プロピルベン ゾイル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２５ｇのギ酸アン モニウムおよび１．ｏｇのＰ　ｄ／Ｃ（不活性雰囲気下で慎重に添加）の混合物 を一晩撹拌した。（セライトで）濾過し、蒸発させた後、このものを酢酸エチル 懸１Ｉｉｉｌ＆とした。濾過し、蒸発させると、７．８ｇ（２２，７ｍｍｏｌ） の８−クロロ−７−アミノ−２−（ｎ−プロピルベンゾイル）アミノ−１，２， ３，４−テトラヒドロナフタレンが得られた。これを５０ｇのギ酸アンモニウム 、２ｇのＰｄ／Ｃ（不活性雰囲気下で慎重に添加）および２００ｍ１のエタノー ルと共に再び装填した。この混合物を室温で４日間撹拌した。反応は生成物と出 発物質の比率（ＧＬＣ）が約１ハで終了した。この混合物を下記のように進めて 、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃと共に再び装填した。２日間撹拌した後、反 応はほとんど完了した。混合物を（セライトで）濾過し、蒸発させた。酢酸エチ ルおよび水を添加し、混合物を層重し、分離した。有機層を（１０％炭酸ナトリ ウムで）洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、５． ３ｇ（５４％）の粗生成物を得た。

これをシリカカラム（ジクロロメタン／メタノール、１９°１）上で精製して、 ３．９ｇの生成物を得た。

実施ｆ１１４７：７−アミノー２−（ｎ−プロピルベンジル）アミ７川、２，３ ゜４−テトラヒドロナフタレン ７５ｍ１の乾燥ジエチルエーテル中における７−アミノ−２−（ｎ−プロピルベ ンゾイル）アミン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３，９ｇ、１２ ．６ｍｍｏｌ）を、３００ｍ１のジエチルエーテル中における４、　０ｇ（１０ ：５ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムのスラリーに添加した。室温で４ ５分間撹拌した後、水（４ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム（４ｍｌ）および水 （１２ｍｌ）を慎重に連続して添加した。数分後に出現した無機塩沈殿を濾別し 、得られた溶液を蒸発させて、３．１ｇ（８４％）の純粋な生成物を得た：’Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ−）６０．８８（ｔ、６Ｈ）、１．４５（６本 線、　４　Ｈ）、　１．６０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　２．０５（ｂｒ、ｄ、ＩＨ） 、２．５０（ｔ、４Ｈ）、２．６０−２．９０（＋ｏ、４Ｈ）、２．９０−３． ０５（ｍ、ＬＨ）、３．０５（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、３．７０（２ｄ、２Ｈ）、６ ゜４０−６．５０（Ｓおよびｄのｄ、２Ｈ）、８．８２（ｄ、ＩＨ）、７．０５ −７．４５（ｍ、５Ｈ）；〜ＩＳ　Ｉｎ／ｅ　２９４（Ｍ”、１６）、１４６（ １００）、９１　（７１）、１１９（３９）、２０３（３６）、　１２０（３６ ）、　２６　、）（３４）。

実施例４８・８−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミノ）−６，７，８，９−テ トラヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ″ＪＪインドール、２−ジオン６５ｍ１の水中に おける７−アミ／−２−（ｎ−プロピルベンジル）アミン−１，２，３，４−テ トラヒドロナフタレンニ塩酸塩（５，７５ｇ、　１５６ｍｍｏｌ）、２８３ｇぐ １７　、１　ｍｍｏｌ）の抱水クロラール、３．４４ｇ（４９，３ｇｍｏｌ）お よび１７４ｇの硫酸ナトリウム（無水）の混合物を１時間還流した。室温に冷却 した後、５％アンモニアを添加し、混合物を（酢酸エチルで）数回抽已した。合 わせた有機抽出物を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残 渣を得た。これを冷凍庫で冷却した１００ｍ１の硫酸（水中、９０％）中にとる 。室温で３０分間撹拌した後、混合物を８０℃に加熱し、３０分間撹拌し、次い て温度を徐々に室温にした。この混合物を氷上に注ぎ、（アンモニアで）塩基性 にし、（酢酸エチルで）数回抽出し、（硫酸マグネ／ラムで）乾燥させ、濾過し 、蒸発させて、４４ｇを得た。

実施例４９　：　６．７，８．９−テトラヒト０−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−プロ ピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズＣｅコインドール乾燥ジエチルエーテル中にお ける８−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒト Ｏ−３，Ｈ−ベンズ［ｅＥインドール−１゜２−ジオン（４，２ｇ、１２．０ｍ ｍｏｌ）を、２０　Ｃ）１１１の乾燥ジエチルエーテル中における４、　０ｇ（ １０５ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムのスラリーに滴下して添加した 。室温で１時間撹拌した後、４＋ａｌの水、４ｍｌの１５％水酸化ナトリウムお よび１２ｍ１の水を連続して添加した。２０分間撹拌した後、無機物を濾別した 。得られた溶液を蒸発させて、２．７ｇの異性体混合物（約７０・３０で所望の 異性体の方が多い）を得た。これをンリカカラＡ（石油エーテル／ジエチルエー テル２：１）上でのクロマトグラフィーに付して、１．３ｇの所望生成物、０． ５ｇの異性体混合物および０．３９ｇの異性体を得た。′ＨＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ、ＣＤＣＩ−）δ０，８８（ｔ、３Ｈ）、１．５０（６本線。

２Ｈ）、１．７２（８本線、　］、　Ｈ）、　２．１０（ｂｒ、ｄ、　ｌ　Ｈ） 、　２．５７（８本線。

２Ｈ）、　２．８０−３．０５（ｍ、　３Ｈ）、　３．０５−３．２０（ｍ、　 ２Ｈ）、　３．７５　（２ｄ、　２　Ｈ）、　６．０２　（７本線、　ＩＨ）、 ８．９０（ｄ、Ｊ＝ｊ−８，４Ｈｚ。

ＩＨ）、７．０５−７．３５　ぐｍ、６Ｈ）、７．４　２（ｄ、Ｊ＝３□６．９ Ｈｚ、Ｌ　Ｈ）。

８．１０（ｂｒ、ｓ、Ｉ　Ｈ）；　”ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）６ １１゜８９（ＣＨ−）、２１．８２（ＣＨ＝）、２５．７８（ＣＨｔ）、２９． ０１（ＣＨ，）、３０．０’２（ＣＨ，）、５２．０４’（ＣＨＩ）、５４．４ ８（ＣＨ，）。

５５．９０（ＣＨ）、１００．４０（ＣＨ）、’１０８．８３（ＣＨ）、１２３ ２３（ＣＨ）、１２３．５３’（ＣＨ）、１２６．４３（ＣＨ）、１２７．００ （Ｃ）、１２７．５１（Ｃ）、１２８．０５（ＣＨ）、１２８．４０（ＣＨ）、 １３３．５３（Ｃ）、１４１．５６（Ｃ）；ＭＳ　ｔｓ／ｅ　３１８（Ｍ”、１ ７）、１７０（１００）、１４３（６０）、９１（５０）、２８９（３０）、１ ６８（２６）。

実施例５ｏ：１−ホルミル−６、７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−ベンジル−Ｎ −ｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズ［ｅコインドールジメチルホルムア ミド中における２０μｌのＰＯＣｌ、の冷却溶液（−５℃）に、２ｍｌのジメチ ルホルムアミド中における２５ｍｇ（００７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１ ０分間撹拌した後、水浴を取り除いて、３０分間撹拌し続けた。この混合物を５ ０°Ｃに１．５時間加熱し、次いて周囲温度に冷却した。水上に注ぎ、（５％水 酸化ナトリウムで）塩基性にした後、ｉ＝物を（ジクロロメタンで３回）抽出し 、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させた（２０ｍｇ）。

残渣をンリカ（ジクロロメタン／メタノール、９：１）上でのクロマトグラフィ ーに付し、１７ｍｇ（６３％）の所望物を得た：　ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ、）δ０．９５（ｔ、３Ｈ）、２．５２（６本線、２Ｈ）、１゜９０（ ｆｆｉ、　Ｉ　Ｈ）、　２．１０（ｂｒ　ｄ、　Ｉ　Ｈ）、　２．４５　（８本 線、２Ｈ）、２．８−３．３（ｆｆｉ’ｓ、４Ｈ）、３．５５（ｍ、ＩＨ）、３ ．８２（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ。

ＩＨ）、７．１−７．４（ｍ、５Ｈ）、７．４４（ｄ、ＩＨ）、７．９４（ｄ、 ＩＨ）、９゜０（ｂｒ　ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　１０．２２（ｓ、　Ｉ　Ｈ）：”Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６１１．８６（ＣＨ３）、２１．４５（Ｃ Ｈ，）、２５．５７（ＣＨ，）、３０．４１（ＣＨ，）、３１．８８（ＣＨ，） 、５２．００（ＣＨ，）、５４．５４（ＣＨ，１５６，２３（ＣＨ）、１０９． ５５（ＣＨ）、１．２１．０３（Ｃ）、１２４．３８（Ｃ）、１２５．２５（Ｃ Ｈ）、１２６．８９（ＣＨ）、１２８．１８（ＣＨ）、１２８．５６（ＣＨ）、 １２９．８７（Ｃ）、１３０．８０（Ｃ）。

１３３．７８，１３５．１６（Ｃ）、１８５．７１（Ｃ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　３４ ６（Ｍ”、９）、１９８（１００）、９１（９７）、３１７（７６）、１７０（ ６８）。

１４８（４８）。

実施例５１　：　６．７，８．９−テトラヒトｏ−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミ ノ−３Ｈ−ベンズロｅライントール ２０ｍ１のエタノール（９９％）中における６、７，８．９−テトラヒドロ−Ｎ −ベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール（ ３００ｍｇ、　０．９４　ｍｍｏｌ）、２００ｍｇのＰｄ／Ｃおよび５００ｍｇ のギ酸アンモニウムの混合物を一晩撹拌した。（セライトで）ａ過した後、溶液 を蒸発させた。ジエチルエーテルおよび水を添加し、層重した。有機層を（１０ ％炭酸ナトリウムで）洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発 させて、１９７ｍｇ（９７％）の所望生成物を残渣として得た：　ＭＳ　１ｌｌ ｅ　２２８（Ｍ”、　２９）、　１４３（１００）、１６９（３１）、１６Ｂ（ ３１）、１．７０（２７）、１１５（１４）、１９９（１３）、　１５４（１２ ）。

−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズ［ｅコインドール５ｍｌのアセ トニトリル中における５　３　ｍｇ（０、２３ｍｍｏｌ）の６，７゜８．９−テ トラヒドロ−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズ７ｅＢインドールお よび５００履ｇの炭酸カリウムの混合物に、３１μｍ（０゜３７　ｕ＋ｏｌ）の アリルブロマイドを添加した。この混合物を一晩撹拌し、蒸発させた。ジクロロ メタンおよび１０％炭酸ナトリウムを添加し、混合物を震盪した。有機層を（硫 酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４８Ｂの残渣を得た。この 粗製物をンリカ（メタノール）上で精製して、３７ｍｇ（６０％）の純粋物を得 た　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）６０．９０（ｔ、３Ｈ）、１．５ ３（６本線、２Ｈ）。

１．７５（８本線、　ＩＨ）、２．１（ｂｒ、ｄ、　１）１）、２．５５（ｍ、 ２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０　５−３．４　０（ｍ’ｓ、５Ｈ）、５ ．０　９（ｄのｄ、Ｊ＝ｊ、＝　１　０　。

２、コ、＝１．６Ｈｚ、ＩＨ）、５．２４（ｑのｄ、Ｊ・コ、・１７．１．ｊ＋ ・１．５Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ）、　５．９５（ｍ、　ＩＨ）、６．５２（ｓ、　ＬＨ）、６．９２（ｄ 、Ｊ＝ｊ＝８．２Ｈｚ。

ＬＨ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｂｒｓ、ＩＨ）；”ＣＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ３）６１１．９４（ＣＨ３）、　２１．９３（ＣＨ，） 、　２６．０７（ＣＨ，）、２９．２２（ＣＨｆｆｉ）、２９．９３（ＣＨ，） 、５１．９９（ＣＨ，）。

５３．８７（ＣＨ−）、５６．５５（ＣＨ）、１００．３９（ＣＨ，）、１００ ゜４４（ＣＨ，）、１０８．６９（ＣＨ）、１１６．１９（Ｃ）、１１６．２４ （Ｃ）、１２３．２１（ＣＨ）、１２３．５７（ＣＨ）、１２６．９３（ＣＨ） 。

１２７．５２（Ｃ）、１２７．８７（Ｃ）、１３３．５６（Ｃ）、１３７．７７ （ＣＨ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　２６８（Ｍ”、６）、ｌ　４３（１００）、１７０（ ９７）。

１６８（４，６）、２３９（３４）、１２４（３０）。

実施例５３：１−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−（１−プロペ ン−３−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミ／−３Ｈ−ベンズ［ｅｊインドこ の化合物は、２９ａｇ（０，１１ａ＋ｍｏｌ）の６．７，８．９−テトラヒト０ −Ｎ　−（１−プロペン−３−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ− ベンズ：ｅｌインドールから、前記のホルミルインドールと同様にして調製し、 蒸発後には２７ｍｇを得、／リカ（メタノール）上での精製後には１６ｍｇ（５ ０％）の所望生成物を得た：　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣ１ａ）δ０，９０（ｔ、３Ｈ）、１．５５（６本線、２Ｈ）、１．７５（ ｍ。

１．８）、２．１（ｂｒ、ｄ、ＩＨ）、２．６０（ｔ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、 ２Ｈ）、３．１５（ｑ、２Ｈ）、３．３０（ｄ、２Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｉ　Ｈ ）、５．１０（ｄのｄ、Ｊ＝ｊ。

□１　０．　１　、ｊｔ＝１．　１　Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、０．２　４　（ｄ（７） ｄ、Ｊ＝ｊｒ”ｌ　７．　１　、ｊ＋□１４Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、　５．９５（ｍ 、　Ｉ　Ｈ）、　７．０２（ｄ、Ｊ＝ｊ＝１８．３Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）。

７、２１　（ｄ、Ｊ＝ｊ＝１８．３Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）、　７．９５（ｓ、　Ｌ　 Ｈ）、　９．９５（ｂｒ、ｓ。

ｌ　Ｈ）、１０．２０（ｓ、Ｉ　Ｈ）：　”ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ ３）δ１１．９２（ＣＨ＝）、２１．０５（ＣＨｔ）、２６．１８（ＣＨ−）、 ３０．３３（ＣＨ，）、３２．０４（ＣＨ，）、５１．９２（ＣＨ，）、５３． ９０（ＣＨ，）。

５６．６６（ＣＨ）、１０９．７１（ＣＨ）、１１６．６５（ＣＨｔ）、１２０ ゜８７（Ｃ）、１２４．４４（Ｃ）、１２５．２３（ＣＨ）、１２９．８６（Ｃ ）。

１３０．７３（Ｃ）、１３４．６０（ＣＨ）、１３５．３９（Ｃ）、１３７．１ 、）（Ｃ）、１８５．７７（ＣＨ）；ＭＳ　Ｉｌ！ｅ　２９６（Ｍ”、１６）、 １９８（１００）、　１７０（６０）、２６７（５８）、１９７（４３）、１４ ３（２１）。

実施例５４　：　６，７，８．９−テトラヒドロ−Ｎ−（シクロプロピルホルミ ル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミ／−３Ｈ−ベンズ７ｅＢインドール５１のジ クロロメタン中における８　４ＩＩＩｇ（０，２８ｍｍｏｌ）の６．７゜８．９ −テトラヒドロ−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズ７ｅＢインドー ルの溶液に、２５μｌのシクロブロバンカルボン酸塩化物を添加した。溶液を０ ．５時間撹拌した後、１０％炭酸ナトリウムを添加し、混合物を震盪した。有機 相を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、原発させて、７９ｍｇ（９５％ ）の残渣を得た：ＭＳｎ／ｅ２９８（Ｍ−、０，３）、　１６９　（１００）、 　１６８（４６）、　１７０（２３）。

１４３（１３）、　６９（１２）。

実ｍ例５５　：　６．７．８．９−テトラヒドロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル ）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−７ミノー３Ｈ−ベンズ［ｅコインドール６．７，８ ．９−テトラヒドロ−Ｎ−（シクロプロピルアセチル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８ −アミノ−３Ｈ−ベンズ［ｅコインドール（７９＝ｇ、０．２６ｍ１Ｉｏｌ）を １０ＩＩ１１の乾燥ジエチルエーテルに溶解し、５９ｍｇ（８，１＋ａ＋ｏｌ） の水素化リチウムアルミニウムで処理した。混合物を一晩撹拌した。

水（Ｏ７３ｍｌ）、０．３ｍｌの５％水酸化ナトリウムおよび０．９ｍｌの水を 連続して添加した。数分後、無機物を濾別し、溶液を蒸発させて、５４ｍｇ（７ ４％）の粗生成物を残渣として得た：ンリ力（ジクロロメタン／メタ／−ル、１ ９：１）上でさらに精製すると、３８ｍｇ（５２％）の純粋物が得られた：　Ｉ ３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ＝）６４．３７（４，６１，）、８．８２ （１１，８５，ＣＨ２）、２０．５０（ＣＨ，）、２５゜５０（ＣＨ，）、２８ ．２９（ＣＨ，）、２８．４８（ＣＨ，）、５１．９６（ＣＨ，）、５５．４４ （ＣＨ，）、５７．６８（ＣＨ）、１００．０３（ＣＨ）。

１．０９．２４（ＣＨ）、１２２．９２（ＣＨ）、１２３．９０（ＣＨ）、１２ ６゜００（Ｃ）、１２６．１９（Ｃ）、１２７．３１．（Ｃ）、１３３．６５（ Ｃ）；ＭＳ　ｆｆｉ／ｅ　２８２（２４）、１７０（１００）、１４３（６３） 、２５３（４７）、１６８（３１）、１６９（３０）。

実施例５６１−ホルミル−６、７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−（シクロプロビ ルメチル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズコｅＬインドール この化合物は、１．７ｍｇ（０，０６０ｍｍｏｌ）の６．７，８．９−テトラヒ ドロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ｎ−プロピル−３Ｈ−ベンズコｅ］ インドールー８−アミンから、前記のホルミルインドールと同様にして調製し、 通常の処理およびノリ力（メタノール）上での精製を行った後、７．０ｍｇ（３ ８％）の所望生成物を得た：’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣ’１．、）δ０．１５（ｑ、２Ｈ）、０．５０（ｑ、２Ｈ）、０．９２（ ｔ、４Ｈ）。

１．５５（６本線、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｂｒ　ｄ、ＩＨ ）、２゜５５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、２．９０−３．６０（＋’ ｓ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝ｊ□８．３Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、　７．２１　（ ｄ、Ｊ：ｊ・８．３Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、　７．９５（ｓ、ＩＨ）、９．１０（ｂ ｒ　ｓ、Ｉ　Ｈ）、１０．２’５（ｓ、ＩＨ）；　”ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ、）δ４．０２（ＣＨ−）、４．２７（ｆ：ＨＪ、Ｉ　Ｏ，３，：）（ ＣＨ）、１２．０５　（ＣＨａ）、２１．８５（ＣＨ−）、２６．２６（ＣＨ− ）。

３０．５３（ＣＨ，）、３２．０８（ＣＨ＝）、５２．３２（ＣＨ，）、５５． ６９（ＣＨ，）、５６．９３（ＣＨ）、１０９．４８（Ｃ）、１’２１．１２（ Ｃ）、１２４．５０（ＣＨ）、１．２５．２９（ＣＨ）、１３０．１７（Ｃ）、 １３０．９３（Ｃ）、１３３．４８（ＣＨ）、１３５．１２（Ｃ）、１８５．７ ０（ＣＨ）：ＭＳ　ａｌｅ　３１０（Ｍ”、１４）、１９８（１００）、２８　 Ｂ７Ｂ）、１．７０（７０）、　１９９（３６）、　１１２（３６）。

実施例：１７：６．７，８．９−テトラヒドロ−Ｎ−（チオフェン−２−イル− アセチル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズＥｅＥインドール５ ｍｌのジクロロメタン中における６、　７．８．９−テトラヒドロ−Ｎ−ｎ−プ ロピル−８−アミノ−３Ｈ−ヘンズεｅ″Ｊインドール（６０ｍｇ、０２６　ａ ｕｎｏｌ）および０．１ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、４３μｍ（５６ｍｇ 、　０．３４　ｍｍｏｌ）のチオフェン−２−イル−酢酸塩化物を添加した。− 晩撹拌した後、溶液を（１，０％炭酸ナトリウムで）洗浄し、（硫酸マグネシウ ムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、９２ｍｇ（１００％）を得たか、これは さらに精製しなかった。

実施例５８　：　６．７，８．９−テトラヒドロ−１−ホルミル−６，７，８， ９−テトラヒドロ−Ｎ−（１（チオフェン−２−イル）−エト−２−イル）−Ｎ −〇−プロピルー８−アミノー３Ｈ−ベンズ［ｅコインドールこの化合物は、２ ４ｍｇ（０，０７４ｍｍｏｌ）の６．７．８．９−テトラヒトａｔ−Ｎ−（１− （チオフェン−２−イル）−エト２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミ／− ３Ｈ−ベンズＥｅｌインドールから、前記のホルミルインドール タノール）上での精製後には１５ｎ＋ｇ（５８％）の所望生成物を得た：ＭＳ　 ａｌｅ　２　６　９　（Ｍ”　−　９　７，　１００，Ｍｏ−チオフェンメト） 、　１　９　８（５７）、１．６８（２８）、７２（２７）、２７０（２７）、 １　５５（２３）。

ス五−ム１ スキーム１−続き スキーム２ 要約書 弐１゜ ［式中、ＲＩはＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、−（ＣＨ、）、ＣＯＮ　Ｈｔ（ｎは２ 〜６）、（ＣＨり、、−１−（４，４−ジメチルピペリジン−２，６−シオンー イル）、シクロプロビルメチル、Ｒ″は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ。

シクロアルキルまたはＲ’と一緒にＣ３〜Ｃ，シクロアルキルを形成、Ｃ，〜Ｃ ，アルケニル、Ｃ，〜Ｃ，アルキニル、（ＣＨＪ−Ｘ−Ａｒ（ＸはＯ，Ｓ、また はＮＨ）、３．３．３−トリフルオロプロピル、−（ＣＨｔ）。−Ｒ”（ｍは２ または３てあり、Ｒ９はフェニル、２−チオフェニルま７二は３−チオフェニル リ、Ｒ３はＣ６〜Ｃ，アルキル、２．２．２−トリフルオロニチル、３．３．３ −トリフルオロプロピル、ホルミル、ＣＮ。

ハロケン、ＣＨ、ＯＲ’、Ｃ（０）Ｃ（０）Ｙ（Ｙは○Ｒ１まＴこはＮＲ’Ｒ’ ）、（ＣＨｔ）ｑ−Ｎ　Ｒ’Ｒ’（ｑは０〜５）、Ｃ０ＮＲ’Ｒ２（４，５−ジ ヒドロ）オキサシリル、またはＣＯＲ’°（Ｒ１０はＨ，Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’また はＣＦ、）；Ｒ’はＣ，−Ｃ，アルキル、シクロプロビルメチル、ＣＦ　ｓ、２ ．２．２−トリフルオロエチル、ＣＮ５ＣＯＮＲ’Ｒ”、＝０，２（４゜５−ジ ヒドロ）イミダゾリル、２（４，５−ジヒドロ）オキサシリル、２−オキサジノ ル、３−オキサジアゾリル、または３．３．３−トリフルオロブｏ　ヒル；　Ｒ ’ハ水素Ｒ１、ＯＣＨ，、Ｃ（０）ＣＨ，ｔたはｃ（０）ＯＲ’、Ｘは（ａ）原 子価結合、（ｂ）ＣＨ，、（ｃ）○、ＳまたはＮ　Ｒ５（Ｒ’はＨ，Ｃ，〜Ｃ８ アルキル、Ｃ１〜Ｃ，／クロアルキル、ベンジル、ＣＯＲ”（Ｒ＠はＣ，−Ｃ， フル＋ル）、フェニル、＊たはＣ０ＮＲ’Ｒ”（Ｒ７およびＲ８は独立してＨま たはＣ，−Ｃ，アルキル））；およびＺは水素またはハロゲンを意味する］で示 される化合物またはその薬学的に許容される塩。弐ｒの化合物は、特に５−ＨＴ 　、Ａレセプ作用用薬として、中枢神経系の疾患を治療するのに適している。

国際調査報告 堕雷轡、、１−−＾、ＩＩ＋、、、、＠−ＰＣＴ／ＬＩ５９１１０００１８Ｓ＾ 　４３９５０

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２（ｎは２〜 ６）、（ＣＨ２）ｎ−１−（４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン−イ ル）、シクロプロピルメチル； Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＲ１と一緒 にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキ ニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒ（ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨ）、３，３，３−トリ フルオロプロピル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ９（ｍは２または３であり、Ｒ９はフエ ニル、２−チオフェニルまたは３−チオフェニル）；Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキル 、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ホル ミル、ＣＸ、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｙ（ＹはＯＲ１または ＮＲ１Ｒ２）、−（ＣＨ２）９−ＮＲ１Ｒ２（ｑは０〜５）、Ｃ＝ＮＯＲ２、２ （４，５−ジヒドロ）オキサゾリル、 またはＣＯＲ１０（Ｒ１０はＨ、Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２またはＣＦ３）；Ｒ４はＣ１ 〜Ｃ３アルキル、 シクロプロピルメチル、ＣＦ３、２，２，２−トリフルオロエチル、ＣＮ、ＣＯ ＮＲ１Ｒ２、＝Ｏ、２（４，５−ジヒドロ）イ ミダゾリル、２（４，５−ジヒドロ）オキサゾリル、２−オキサゾリル、３−オ キサジアゾリル、または３，３，３−トリフルオロプロビル； Ｒ５は水素、Ｒ１、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１；Ｘはａ） 原子価結合、 ｂ）ＣＨ２、 ｃ）Ｏ、ＳまたはＮＲ５（Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロア ルキル、ベンジル、ＣＯＲ６（Ｒ８はＣ１〜Ｃ３アルキル）、フェニル、または ＣＯＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル））； およびＺは水素またはハロゲンを意味する］で示される化合物またはその薬学的 に許容される塩。
2. ２．Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される請求項１記載 の化合物。
3. ３．Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルである請求項１記載の化合物。
4. ４．Ｒ３がホルミルである請求項１記載の化合物。
5. ５．Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
6. ６．Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３がホルミ ルであり、Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
7. ７．Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルである請求項６記載の化合物。
8. ８．Ｘが酸素である請求項１記載の化合物。
9. ９．ａ）６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−アミノ−３Ｈ −ベンズ［ｅ］インドール； ｂ）６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−アミノ−３Ｈ− ベンズ［ｅ］インドール； ｃ）１−ホルミ ル−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−アミノ−３Ｈ−ベ ンズ〔ｅ］インドール；ｄ）１−ホルミ ル−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−ア、ノ−３Ｈ− ベンズ［ｅ］インドール；ｅ）８−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミ ノ）−８，９−ジヒドロ− ２Ｈ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール；ｆ）３−ホルミ ル−８−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８， ９−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｅ］インドールである請求項１記載の化 合物。
10. １０．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２（ｎは２〜 ６）、（ＣＨ２）ｎ−１−（４，４−ジメチルピペリジン−２、６−ジオン−イ ル）、シクロプロピルメチル； Ｒ■は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＲ１と一緒 にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキ ニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒ（ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨ）、３，３，３−トリ フルオロプロピル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ９（ｍは２または３であり、Ｒ９はフェ ニル、２−チオフェニルまたは３−チオフェニル）；Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキル 、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ホル ミル、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｙ（ＹはＯＲ１または ＮＲ１Ｒ２）、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１Ｒ２（ｑは０〜５）、Ｃ＝ＮＯＲ２、２ （４，５−ジヒドロ）オキサゾリル、またはＣＯＲ１０（Ｒ１０はＨ、Ｒ１、Ｎ Ｒ１Ｒ２またはＣＦ３）；Ｒ４はＣ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピルメチル、 ＣＦ３、２，２，２−トリフルオロエチル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、＝Ｏ、２（ ４，５−ジジ ヒドロ）イミダゾリル、２（４，５−ジヒドロ）オキサゾリル、２−オキサゾリ ル、３−オキサジアゾリル、または３，３，３−トリフルオロプロピル； Ｒ５は水素、Ｒ１、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１；Ｘはａ） 原子価結合、 ｂ）ＣＨ２、 ｃ）Ｏ、ＳまたはＮＲ５（Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロア ルキル、ベンジル、ＣＯＲ６（Ｒ６はＣ１〜Ｃ３アルキル）、フェニル、または ＣＯＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル））； およびＺは水素またはハロゲンを意味する］で示される化合物またはその薬学的 に許容される塩の５−ＨＴ１Ａ治療有効量を含有する薬剤組成物。
11. １１．Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３がホル ミルであり、Ｒ４が水素である請求項１０記載の組成物。
12. １２．Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルである請求項１１記載の組成物。
13. １３．Ｘが酸素である請求項１０記載の組成物。
14. １４．ａ）６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−アミノ−３ Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール； ｂ）６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−アミノ−３Ｈ −ベンズ［ｅ］インドール； ｃ）１−ホルミ ル−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−アミノ−３Ｈ−ベ ンズ［ｅ］インドール；ｄ）１−ホルミ ル−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−アミ ノ−３Ｈ−ベンズ［ ｅ］インドール； ｅ）８−（Ｎ−プロビオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８，９−ジヒドロ− ２Ｈ−ビラノ［３，２−ｅ］インドール；ｆ）３−ホルミ ル−８−（Ｎ−プロビオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８， ９−ジヒドロ−２Ｈ−ビラノ［３，２−ｅ：インドールである請求項１０記載の 組成物。
15. １５．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＨ、 Ｃ１〜Ｃ３アルキル、 −（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２（ｎは２へ ６）、（ＣＨ２）ｎ−１−（４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン−イ ル）、シクロプロピルメチル； Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＲ１と一緒 にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキ ニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒ（ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨ）、３，３，３−トリ フルオロプロピル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ９（ｍは２または３であり、Ｒ９はフェ ニル、２−チオフェニルまたは３−チオフェニル）；Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキル 、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ホル ミル、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨ２ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｙ（ＹはＯＲ１または ＮＲ１Ｒ２）、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１Ｒ２（ｑは０〜５）、Ｃ＝ＮＯＲ２、２ （４，５−ジヒドロ）オキサゾリル、またはＣＯＲ１０（Ｒ１０はＨ、Ｒ１、Ｎ Ｒ１Ｒ２またはＣＦ３）；Ｒ４はＣ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピルメチル、 ＣＦ３、２，２，２−トリフルオロエチル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、＝Ｏ、２（ ４，５−ジヒドロ）イミダゾリル、２（４，５−ジヒドロ）オキサゾリル、２− オキサゾリル、３−オキサジアゾリル、または３，３，３−トリフルオロプロビ ル； Ｒ５は水素、Ｒ１、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１；Ｘはａ） 原子価結合、 ｂ）ＣＨ２、 ｃ）Ｏ、ＳまたはＮＲ５（Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロア ルキル、ベンジル、ＣＯＲ６（Ｒ６はＣ１〜Ｃ３アルキル）、フェニル、または ＣＯＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル））； およびＺは水素またはハロゲンを意味する］で示される化合物またはその薬学的 に許容される塩の治療量を哺乳類に投与することからなる中枢神経系の５−ＨＴ １Ａ疾患を治療する方法。
16. １６．Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３がホル ミルであり、Ｒ４が水素である請求項１５記載の方法。
17. １７．Ｒ１およびＲ２がいずれもｎ−プロピルである請求項１６記載の方法。
18. １８．Ｘが酸素である請求項１５記載の方法。
19. １９．ａ）６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−アミノ−３ Ｈ−ベンズ［ｅ〕インドール； ｂ）６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−アミノ−３Ｈ− ベンズ［ｅ〕インドール； ｃ）１−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−ア ミノ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール；ｄ）１−ホルミル−６，７，８，９−テ トラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−アミノ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール ；ｅ）８−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８，９−ジヒドロ −２Ｈ−ピラノ［３，２−ｅ〕インドール；ｆ）３−ホルミル−８−（Ｎ−プロ ビオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３， ２−ｅ］インドールである請求項１５記載の方法。
20. ２０．前記化合物を、一日量として、経口的には約１〜約２，０００ｍｇの量で 、非経口的には約０．１〜約１００ｍｇの量で投与する請求項１５記載の方法。