NO174958B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetralinderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 1,2,3,4-tetrahydro-2-nafthylaminer.

Hos deprimerte pasienter indikerer tegn på at neurotransmisjonen i sentralnervesystemet (CNS) kan være for-styrret. Disse forstyrrelser innbefatter neurotransmitterne noradrenalin (NA) og 5-hydroxytryptamin (5-HT). De medisiner som oftest anvendes ved behandling av depresjon, anses å virke ved å forbedre neurotransmisjonen av den ene av eller begge disse fysiologiske midler. Tilgjengelige data tyder på at økningen av 5-HT-neurotransmisjon primært vil forbedre depri-mert sinnsstemning og engstelse, mens økningen av noradrenalin-neurotransmisjon vil forbedre retardasjonssymptomer som opptrer hos deprimerte pasienter. I de senere år er det gjort store anstrengelser for å utvikle nye medisiner med høy selektivitet for forbedring av 5-HT-neurotransmisjonen i CNS.

Virkningsmekanismen for de medisiner som generelt anvendes idag i terapien for mental depresjon, antas generelt å være indirekte idet medisinene virker ved å blokkere gjenopp-tak av neurotransmittere, NA og/eller 5-HT, som er frigjort fra nerveterminaler i CNS, hvilket øker konsentrasjonen av disse transmittere i den synaptiske spalte og gjenoppretter en adekvat neurotransmisjon. For eksempel virker den klinisk doku-menterte antidepresjonsmedisin, zimelidin (dimethylamino-1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)propen) som en slik gjenopptaksinhibitor med høy selektivitet for 5-HT-neuroner.

En fundamentalt forskjellig måte å forbedre neuro-transmis jonen på i de sentrale 6-HT-neuroner ville være å anvende en 5-HT-reseptoragonist som virker direkte på 5-HT-reseptorene, og spesielt 5-HT^-reseptoren. For å minimere uønskede bivirkninger ville en høy selektivitet for denne type reseptor være nødvendig.

Klinisk har 5-HTlA-agonister også oppvist anxiolyt-tyske egenskaper. Medisinen, "Buspirone" er den eneste for tiden tilgjengelige, markedsførte 5-HT^-agonist som har anxiolyttisk aktivitet. Denne forbindelse antagonerer dopaminreseptorer med samme dose som den stimulerer 5-HT^A-reseptorer med. En lignende medisin, "Gepirone" har også dopaminantagonistiske egenskaper. Disse dopaminantagonistegen-skaper reduserer imidlertid den kliniske anvendbarhet av disse forbindelser, fordi langvarig behandling med dopaminantagonis-ter forårsaker tardive dyskinesia.

Letingen etter nye CNS-aktive forbindelser er foku-sert på å finne forbindelser med selektive 5-HT^A~ reseptorantagonisteffekter uten på skadelig måte å påvirke sentral-dopaminreseptorer.

Medisiner som virker på sentraldopamintransmisjon,

er klinisk effektive ved behandling av en rekke sentralnervesystemsykdommer som for eksempel parkinsonisme, schizofreni og mano-depressiv sykdom. I parkinsonisme kan for eksempel den nigro-neostriatale hypofunksjon gjenopprettes ved en økning i postsynaptisk dopaminreseptorstimulering. I schizofreni kan tilstanden normaliseres ved å oppnå en minskning i postsynaptisk dopaminreseptorstimulering. Klassiske antipsykotiske midler blokkerer direkte den postsynaptiske dopaminreseptor. Den samme effekt kan oppnås ved inhibering av intraneuronale, presynaptiske hendelser som er essensielle for bibehold av adekvat neurotransmisjon, transportmekanisme og transmittersyntese.

I de senere år har en stor mengde farmakologiske, biokjemiske og elektrofysiske oppdagelser gitt betydelig støtte i favør av forekomsten av en spesifikk populasjon av sentrale autoregulerende dopaminreseptorer som befinner seg i selve det dopaminergiske neuron. Disse reseptorer er en del av en homeostatisk mekanisme som modulerer nerveimpulsstrøm og transmittersyntese og regulerer mengden av dopamin som fri-gjøres fra nerveendene.

Direkte dopaminreseptoragonister, som for eksempel apomorfin, er istand til å aktivere dopaminautoreseptorene såvel som de postsynaptiske dopaminreseptorer. Effektene av autoreseptorstimulering synes å dominere når apomorfin administreres i lave doser, mens svekkelsen av dopamintransmisjon ved høyere doser oppveies av økningen av postsynaptisk reseptor stimuler ing. De antipsykotiske og antidyskinetiske effekter hos mennesker av lave doser av apomorfin er sannsynligvis ' forårsaket av autoreseptor-stimulator-egenskapene til denne dopaminreseptoragonist. Denne kunnskap indikerer at dopaminreseptorstimulanter med en høy selektivitet for sentral-nervedopaminautoreseptorer vil være verdifulle ved behandling av psykiatriske sykdommer.

Følgende dokumenter kan være viktige ved undersøkel-sen av denne søknad..

Derwent 12191K (belgisk 893 917) beskriver indanyl-substituerte imidazolderivater og tetralylimidazolderivater hvor den aromatiske ring i indanyl- og tetralylgruppene kan være substituert med forskjellige grupper inkludert halogen, alkyl (C^-Cg), trihalogenalkyl, alkoxy og alkylthio. Forbindelsene er anvendbare for behandling av atherosklerose.

GB patent 1 377 356 beskriver 8-hydroxy- og 8-methoxy-substituerte 1,l-dialkyl-2-aminotetraliner hvori aminogruppen er usubstituert eller substituert med et alkyl C]_~cg* Disse forbindelser er anvendbare som smertestillende midler.

Derwent 40378A/23 (GB 1 597 140) beskriver blant andre forbindelser, 2-aminotetraliner som er substituert på

den aromatiske ring med halogen, di-klor og i tillegg hydroxy eller en alkanoyloxygruppe. Disse forbindelser er anvendbare ved behandling av hjertetilstander og/eller Parkinson's sykdom.

CH 637 363 (Derwent 729 386) og CH 637 364 beskriver blant andre forbindelser, 2-aminotetraliner som er substituert på den aromatiske ring med halogen, di-klor og i tillegg hydroxy, alkyl eller andre funksjonelle grupper. Disse forbindelser er stimulanter for a- og |3-adrenergiske og dopaminreseptorer som gjør dem anvendbare ved behandling av hjerte-sykdommer, hjerteinfarkt, hypertensjon og Parkinson's sykdom.

DE 2 333 847 (Derwent 7633V) beskriver et meget bredt område av forbindelser som kan omfatte aminotetraliner og aminoindaner substituert på den aromatiske ring med alkoxy eller halogen og i tillegg hydroxy, aralkyloxy eller acyloxy. Disse forbindelser er vannmykningsmidler og korrosjonsinhibitorer i smøremidler såvel som CNS-nedsettende midler og anti-arrhytmi-midler.

EP 272 534-A (Derwent) beskriver 2-aminotetraliner som er substituert i 8-stillingen ved halogen (fluor, klor, brom eller jod) blant mange andre forbindelser innenfor en bred beskrivelse. Disse forbindelser er anvendbare serotonin-antagonister eller -agonister med høy affinitet for cerebrale S-HT^-reseptorer hvilket gjør dem anvendbare ved behandling av CNS-sykdommer, erkjennelsesmangler, Alzheimer's sykdom, cardiovaskulære sykdommer, smerte og tarmsykdommer.

DE 2 803 582 (Derwent 58274B) beskriver 2-aminotetraliner hvori aminogruppen er substituert med blant annet alkyl, eller cykloalkyl, og hvori den aromatiske ring er substituert med blant annet alkyl, halogen, di-klor og i tillegg med hydroxy eller en alkanoyloxygruppe. Disse forbindelser har en stimulerende virkning på a- og (B-adrenoreseptorer og på dopaminreseptorer og er anvendbare ved behandling av hjerte-sykdommer, hjerteinfarkt, forhøyet blodtrykk og Parkinson's sykdom.

WikstrSm, H., et al., J. Med. Chem. 30, 1115 (1987) beskriver 4-hydroxy- og 4-methoxy-2-aminoindaner hvori aminodelen er usubstituert eller substituert med dimethyl eller di-n-propyl, 5-hydroxy-2-dimethylaminoindan og 7-hydroxy-2-aminotetralin hvori aminodelen er substituert med dimethyl eller di-n-propyl. Dette arbeid fokuserer på strukturanalysen av forbindelsene i relasjon til deres sentraJe dopaminergiske effekter.

J.G. Canon, et al., J. Med. Chem. 25, 1442-1446

(1982) og J. Med. Chem. 28, 515-518 (1985) beskriver blant annet 4-hydroxy- og 5-hydroxy-2-di-n-propylindan i en under-søkelse som gjelder strukturanalyse av en serie av 2-aminoindaner.

Seeman, et al., Molecular Pharmacology 28, 291-299

(1985) inkluderer et antall kjente hydroxy-substituerte og methoxy-substituerte aminotetraliner og aminoindaner i en D^-reseptorbindingsaffinitetsundersøkeIse.

A.T. Dren, et al., J. Pharm. Sei. 67, 880-882 (1978) beskriver blant andre forbindelser, 2-aminotetralin hvori aminogruppen er mono-substituert med cyklopropylmethyl eller cyklopropyl og den aromatiske ring er substituert med methoxy i 5- eller 6-stillingen. Disse forbindelser ble testet på lokalanestetisk aktivitet. D.E. Ames, et al., J. Chem. Soc. 2636 (1965) beskriver syntesen av forskjellige di-alkoxy-substituerte aminotetraliner hvori alkoxygruppene har fra 1 til 4 carbonatomer. 6-methoxy-2-aminotetralin er også beskrevet. L.E. Arvidsson, J. Med. Chem. 27, 45-51 (1984) beskriver en serie av 2-aminotetraliner hvori aminet er substituert med én eller to lavere alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, oktyl eller benzyl, og den aromatiske ring er substituert i 5- og/eller 8-stilling med hydroxy eller lavere alkoxy. Disse forbindelser ble testet som dopamin- og 5-hydroxy-tryptaminreseptoragonister. L.E. Arvidsson, et al., J. Med. Chem. 24, 921-923

(1981) beskriver 8-methoxy-2-aminotetraliner hvori aminodelen

er substituert med n-propyl, benzyl eller di-n-propyl og 2-di-n-propyl-aminotetraliner hvori den aromatiske ring er substituert i 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen med hydroxy. Disse forbindelser ble vurdert i forbindelse med deres effekt på dopaminergiske og oc-adrenergiske reseptorer.

J.D. McDermed/. et al., J. Med. Chem. 19, 547-549

(1976) beskriver 5,6-dihydroxy- og 5r, 6- og 7-hydroxy-2-di-n-propylaminotetraliner i en undersøkelse av deres dopaminergiske aktivitet.

J.D. McDermed, et al., J. Med. Chem. 18, 362-367

(1975) beskriver en stor serie av 2-aminotetraliner hvori den

aromatiske ring er mono- eller di-substituert med hydroxy, methyl eller lavere alkoxy og amindelen er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, benzyl, alkoxyalkyl eller danner en del av en monocyklisk heterocyklisk gruppe. Disse forbindelser ble vurdert på deres dopaminergiske aktivitet. L. E. Arvidsson, J. Med. Chem. 30, 2105-2109 (1987) vurderer 5-HT-reseptoragonistaktiviteten for l-methyl-2-di-n-propylaminotetraliner som er substituert i 8-stillingen med hydroxy eller methoxy. D.B. Rusterholz, et al., J. Med. Chem. 19, 99-102

(1976) beskriver 5- og/eller 8-substituerte-2-aminotetraliner hvori 5- eller 8-stillingen er substituert med methyl, hydroxy eller methoxy. Effekten av disse forbindelser på prolactin-frigjøring er vurdert.

J.G. Cannon, et al., J. Med. Chem. 28, 515 (1985) beskriver oppløsningen av 4-hydroxy-2-(di-n-propyl)aminoindan, en syntetisk forløper for en kraftig dopaminergisk agonist.

Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser for terapeutisk anvendelse, spesielt forbindelser med en terapeutisk aktivitet i sentralnervesystemet. Et annet formål er å tilveiebringe forbindelser med en effekt på 5-HT -

IA

reseptorens pattedyr inkludert mennesket. Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser med en effekt på den underklasse av dopaminreseptorer som er kjent som D2-reseptoren.

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv forbindelse med formel I og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,

hvori -YRX er en substituent i 8-stillingen i den aromatiske ring, og er 0Rlr hvori Rx er (C^Cg)-alkyl,

R3 er -CH2-(C3-C8)-cykloalkyl,

R4 er (Ci-Cg)-alkyl, -CH2-(C3-C4)-cykloalkyl eller -(CH2)m-R5,

m er 0-2,

R5 er eventuelt med lavere alkoxy substituert fenyl, 2-thiofen eller 3-thiofen, med det forbehold at når R3 inneholder mer enn 4 carbonatomer og R4 er alkyl, inneholder nevnte alkyl fra 1 til 3 carbonatomer.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har selektive farmakologiske egenskaper og er anvendbare ved behandling av sentralnervesystemsykdommer inkludert antidepre-sjonssymptomer, anxiolyttiske symptomer, paniske angrep, tvangsforestillingsforstyrrelser, senil demens, emosjonelle forstyrrelser relatert til demens-sykdommer og stimulering av seksuell aktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er qgså anvendbare for å dempe aggressiv oppførsel, forvirrede, uklare tilstander og impotens. Visse forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse har i tillegg blodtrykkssenkende virkninger. Særlig foretrukne forbindelser er 8-methoxy-2-(N-cyklopropylmethyl-N-n-propylamino)tetralin og 8-methoxy-2-(N,N-dicyklo-propylmethylamino)tetralin.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen identifi-seres på to måter: Ved det beskrivende navn og henvisningen til merkede strukturer inneholdt i passende plansjer. I passende situasjoner er den riktige stereokjemi også vist i plansjene.

I dette dokument er parentesuttrykket (Cn-Cm) inklu-derende slik at en forbindelse med (C-^-Cg) vil omfatte forbindelser med 1 til 8 carbonatomer og deres isomere former. De forskjellige carbondeler defineres som følger: Alkyl refererer til et alifatisk hydrocarbonradikal og omfatter forgrenede eller uforgrenede former som for eksempel methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl og n-oktyl.

Alkoxy som representert ved -OR,, når R., er (C,-C0)

i i lo alkyl, refererer til et alkylradikal som er festet til resten av molekylet med oxygen og omfatter forgrenede eller lineære former som for eksempel methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, isopent-oxy, neo-pentoxy, n-hexoxy, isohexoxy, n-heptoxy, isoheptoxy og n-octoxy.

Det vil være klart for fagmannen at forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan inneholde chirale sentre. Denne oppfinnelses område omfatter fremstilling av alle en-antiomere eller diastereomere former av forbindelser med formel I enten i ren form eller som blandinger av enantiomerer eller diastereomerer. Forbindelsene med formel I inneholder to asymmetriske carbonatomer i den alifatiske ringdel, inkludert ringcarbonatomene nær nitrogenatomet. Forbindelsenes terapeut-iske egenskaper kan i en større eller mindre grad avhenge av stereokjemien på en spesiell forbindelse. Rene enantiomerer såvel som enantiomerer eller diastereomere blandinger omfattes

av oppfinnelsen.

Både organiske og uorganiske syrer kan anvendes for å fremstille ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Illustrerende syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, saltsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, palmesyre, ethan-disulfonsyre, sulfaminsyre, ravsyre, cyklohexylsulfaminsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzoesyre. Disse salter fremstilles lett ved hjelp av kjente metoder på fagområdet.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formel

oppløses i et løsningsmiddel, acyleres med en egnet alkyl-, cykloalkyl-, fenyl- (eventuelt substituert) eller thiofen-carboxylsyre, separeres som et organisk lag under dannelse av et amid, som deretter reduseres med diklorethan, tetrabutylammonium, BH4, LiAlH4 eller en kombinasjon derav, og amin-produktet vaskes og separeres, og omdannes eventuelt til et hydrokloridsalt.

En forbindelse med formelen, C-l, kan omdannes til en forbindelse med formel I når Rx og R4 er like, ved alkylering av nitrogen- og oxygenatomene med et passende alkyleringsmiddel. Forbindelsen med formel C-l kan behandles med et alkylhalogenid eller tosylat med formelen RaX, når Ra er alkyl eller cykloalkyl, og når X er Cl, Br, I eller TsO, i et organisk løsningsmiddel som for eksempel acetonitril eller aceton og i nærvær av en base som f.eks. kaliumcarbonat eller natriumhydroxyd.

Alternativt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppnås fra en forbindelse med formelen C-2 ved alkylering av hydroxydelen med et passende alkyleringsmiddel. Utgangsforbindelsen, C-2, kan behandles med et alkylhalogenid eller tosylat RtøX, når er alkyl, alkenyl, cykloalkyl eller benzyl, når X er Cl, Br, I eller TsO, i et organisk løsningsmiddel som f.eks. acetonitril eller aceton og nærvær av en base som f.eks. kaliumcarbonat eller natriumhydroxyd.

I tillegg kan en forbindelse med formel C-3 omdannes til en forbindelse med formel I, ved alkylering av nitrogenatomet med et passende alkyleringsmiddel. Utgangsforbindelsen kan behandles med et alkylhalogenid eller tosylat RCX, når Rc er alkyl, cykloalkyl, heterocyklisk alkyl, ethylalkoxy eller ethylthiaalkyl, når X er Cl, Br, I eller TsO, i et organisk løsningsmiddel som f.eks. acetonitril eller aceton og i nærvær av en base som f.eks. kaliumcarbonat eller natriumhydroxyd, eller utgangsforbindelsen, C-3, kan behandles med et kompleks av carboxylsyre og natriumborhydrid, når carboxylsyren er HOOC-(C1-C7)alkyl, HOOC-(C3-Cg)cykloalkyl, HOOC-(CH2)p-R5 eller HOOC-CH2-X-(CH2)n~CH3, når p er 1 eller 2, n er null eller 3 og X er oxygen eller svovel. Alternativt kan utgangsforbindelsen, C-3, oppløses i methanol og behandles med et aldehyd og natriumcyanoborhydrid, når aldehydet er HOC-(C1-C7)alkyl, HOC-(C^-Cg)cykloalkyl, HOC-(CH2)p-R5 eller HOC-CH2-X-(CH2)n-CH3 når p er 1 eller 2, n er null til 3 og X er oxygen eller svovel.

I tillegg kan et amid med formelen C-4, når R^ er (C1-C?) alkyl, (C3~Cg)cykloalkyl, (CH2)p-R5 eller

-CH2-X-(CH2)n-CH3, når p er 1 eller 2, n er null til 3 og X er oxygen eller svovel,reduseres med et hydrid-reduserende middel som f.eks. lithiumaluminiumhydrid i ether eller tetrahydrofuran, diboran i tetrahydrofuran eller QBH3 (hvor Q representerer tetrabutylammoniumion) i en blanding av diklormethan og diklorethan, for å gi en forbindelse med formel I. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor R^Y er -S (C^-C3) alkyl, kan fremstilles fra en forbindelse tilsvarende en C-4-forbindelse hvori OR^ er erstattet med en hydroxygruppe ved å omdanne hydroxy-gruppen til et amin som deretter omdannes til brom via en Sandmeyer-reaksjon. Det brom-substituerte mellomprodukt lithieres ved bruk av n-butyllithium i THF eller ether og

behandles med (C^C-j) alkyl-SS-alkyl ( C^ C^ til de alkylthio-substituerte forbindelser.

Utgangsmaterialer for forbindelsene C-l til C-4 kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor eller ved hjelp av fremgangsmåter ifølge teknikkens stand.

Det kjente eller kommersielt tilgjengelige keton, C-5, reagerer når er alkyl, alkenyl, cykloalkyl eller benzyl, med hydroxyl-amin i nærvær av base for å gi mellomproduktoximet som reduseres ved katalyttisk hydrogenering til en::forbindelse med formelen C-6. For å oppnå det sekundære amin acyleres en forbindelse med formelen C-6 med et carboxylsyreklorid i nærvær av triethylamin og reduseres deretter med et hydridreduserende middel som f.eks. lithiumaluminiumhydrid i éther eller tetrahydrofuran, diboran i tetrahydrofuran eller QBH4 (hvor Q representerer tetrabutylammoniumion) i en blanding av diklormethan og diklorethan. Alternativt kan ketonet, C-5, omdannes direkte til det sekundære amin, C-6, ved omsetning av ketonet med et primært amin med formelen R^NH^, hvori R er alkyl, cykloalkyl, heterocyklisk alkyl, ethylalkoxy eller ethylthiaalkyl, med natriumcyanoborhydrid i methanol som er surgjort til ca. pH 5 med tilsetning av noen få dråper konsentrert eddiksyre.

Fremstillingen av forbindelsene med en alkylgruppe i 1-stillingen i den alifatiske ring oppnås ved å alkylere en forbindelse med formelen C-7, enten via enaminet eller ved direkte alkylering av ketonet, C-7, under basiske betingelser, for å gi en forbindelse med formelen C-5, omdanne forbindelsen C-5 til det sekundære amin ved bruk av metoder som allerede er beskrevet, separering av de dannede cis- og trans-isomerer og til slutt omdanne det sekundære amin til det tertiære amin ved bruk av allerede beskrevne fremgangsmåter.

En ren enantiomer av forbindelse C-3 kan fremstilles ved å omdanne det cis-sekundære amin, C-3, til (-)-O-methyl-mandelsyreamid, C-8, fulgt av kromatografisk separering av de to diastereomerer og spaltning ved etterfølgende reaksjon med kalium tert-butoxyd i tetrahydrofuran med spor av vann og methyllithium. Det sekundære amin kan omdannes til det tertiære amin ved bruk av metoder, som allerede er beskrevet.

I klinisk praksis vil forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse normalt administreres oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater omfatt-ende den aktive ingrediens enten som en fri base eller som et farmasøytisk godtagbart, ikke-toksisk syreaddisjonssalt, som f.eks. hydrokloridet, lactatet, acetatet og sulfamatet, i forbindelse med en farmasøytisk godtagbar bærer. Bruken og admi-nistrasjonen til en pasient som skal behandles på sykehuset, vil være lett å bestemme for en fagmann.

I terapeutisk behandling er de passende, daglige doser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen 1 - 2000 mg for oral applikasjon, fortrinnsvis 50 - 500 mg, og 0,1 - 100 mg for parenteral applikasjon, fortrinnsvis 0,5 - 50 mg.

Forbindelsene hvor -0^ er i 8-stillingen i den aromatiske ring, er meget selektive 5-HT1A-reseptoragonister med liten eller ingen dopaminergisk aktivitet. In vitro-bindingsdata for IC50-forholdet mellom dopamin D2 og 5-HT1A fremgår av tabell 1 for en forbindelse ifølge oppfinnelsen, 8-methoxy-2-(N,N-dicyklopropylmethyl)-tetralin, og viser selektiviteten for 5-HTla-reseptoren. Disse forbindelser er spesielt effektive anxiolytica og anti-depressive midler. Andre anvendelser for disse forbindelser omfatter paniske angrep, tvangsforestillingsforstyrrelser og senil demens, spesielt de emosjonelle forstyrrelser som forekommer med demens-sykdommer. I tillegg antas sentral 5-HT-reseptoraktive-ring å være involvert i påvirkning av seksuell oppførsel. Disse forbindelser vil være anvendbare for å stimulere seksuell aktivitet og forhindre impotens.

Forbindelsene hvor -0^ er i 5-, 6- eller 7-stillingen, viser selektiv affinitet for D2-reseptorer. Disse forbindelser er spesielt effektive ved behandling av psykoser, mano-depressive sykdommer og parkinsonisme.

Forbindelsene er også vist å ha høy oral styrke og en lang virkningsvarighet. Begge disse trekk er nyttige for effektiv klinisk behandling.

Anvendelsen av forbindelsene for å behandle sentralnervesystemsykdommer er vist ved oppførsels- og biokjemisk aktivitet hos rotter som er forhåndsbehandlet med reserpin.

Antagonisme av det reserpin-induserte "neuroleptiske syndrom" hos rotter (synlig oppførsel).

Uttømming av monoaminlagrene med reserpin medfører et "neuroleptisk syndrom" som er karakterisert ved hypomotilitet, katalepsi, muskelstivhet, pukkelrygget stilling såvel som en rekke andre sentrale og perifere tegn på monoaminuttynning. Det hele eller deler av dette syndrom kan reverseres ved admi-nistrasjonen av medisiner som stimulerer dopamin eller 5-HT-reseptorer direkte eller indirekte.

Stimulering av dopaminreseptorene, f.eks. med apomorfin, forårsaker både bevegelse og stereotyp oppførsel som f.eks. snusing, gnaging og hopping. På den annen side forårsaker stimulering av 5-HT-reseptorene med 5-hydroxytryptofan (5-HTP) kombinert med for eksempel MAO-inhibitorer, en meget forskjellig oppførsel. Dyrene ligger flatt på burgulvet og oppviser bevegelse fremover med utstrakte forlabber som tasser, "spiller piano" og beveger bakbena til side, av og til med litt skjelving i forlegemet og med Straub-hale, stiv utstrakt hale.

In-vivo-bestemmelse av rottehjerne tyrosin og tryptofan hydroxylering etter forbehandling med reserpin (biokjemisk kontrollert dopamin- og 5-HT-reseptoraktivitet).

De forbindelser som skal undersøkes, ble testet biokjemisk på sentral dopamin- og 5-HT-reseptor (pre- og/eller postsynaptisk)-stimulerende aktivitet. Ideen med denne biokjemiske undersøkelsesmetode er at en dopamin- eller 5-HT-reseptoragonist vil stimulere reseptoren og ved regulerende tilbakematingssystemer forårsake en minskning i henholdsvis tyrosin- eller tryptofan-hydroxylerende aktivitet, og en på-følgende reduksjon av syntesehastigheten for dopamin og 5-HT i det presynaptiske neuron. Dopamin- og 5-HTP-dannelse, slik det bestemmes etter in-vivo-inhibering av den aromatiske L-amino-syre-decarboxylase med NSD 1015 (3-hydroxybenzylhydrazin-hydroklorid) taes som indirekte mål på henholdsvis dopamin-

og 5-HT-syntesehastigheter.

Analoge betingelser foreligger sannsynligvis også for sentrale NA-neuroner. Effekter på dopamindannelsen i de NA-dominerte, hemisfæriske deler (i hovedsak cortex) kan således anses å reflektere NA-reseptor-formidlede forandringer.

Forsøksprosedyrer.

Rotter (150 - 300 g) som var forhåndsbehandlet med reserpin (5 mg/kg, 18 timer før), fikk tilført testforbindelsene. Observasjoner på synlig oppførsel (forandringer i motilitet, sidebevegelse av bakbena, osv.) ble utført. Etterfølgende administrasjon av NSD 1015, halshugging, hjernedisseksjon (corpora striata, forhjernen og de gjenværende hemisfære deler (i hovedsaken cortex) eller rottehjerne), homogenisering, sen-trifugering, ionevekslerkromatografi og spektrofluorimetriske målinger (alt som beskrevet i detalj av Wikstrom, et al.,

J. Med. Chem., 21, 864 - 867, 1979 og referanse sitert der), eller ved hjelp av HPLC/EC, ga de aktuelle dopamin- og 5-HTP-nivåer. Mange doser (n = 4 - 6) ble testet for hver forbindelse og hjerneområde. Den dose av en forbindelse som gir 50 % av den maksimale reduksjon av %-HTP-nivået i rottenjernedelen, ble så bestemt. Disse ED50-verdier fremgår av tabell I.

Alle forbindelsene i tabell 1 var både oppførsels-messig og biokjemisk aktive, og ga de ovenfor nevnte effekter som indikerer enten sentral dopamin- eller 5-HT-reseptorstimu-lering. Fraværet av signifikante minskninger i dopaminnivåene i de hemisfæriske hjernedeler antyder at ingen av forbindelsene har sentral NA-reseptorstimulerende effekter i den aktulle dosering.

Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviser også blodtrykkssenkende virkninger, f.eks. forbindelsene fra eksemp-lene 12, 13 og 17 etter måling i spontant hypertensive rotter som beskrevet av Grodin, et al., J. Pharm. Pharmacol. 37,

263 - 265 (1984). Uten nærmere utdyping anses det at fagmannen ved bruk av den forangående beskrivelse kan utføre den foreliggende oppfinnelse i full utstrekning. De følgende detaljerte eksempler beskriver hvordan de forskjellige forbindelser skal fremstilles og/eller de forskjellige fremgangsmåter skal utføres ifølge oppfinnelsen og skal bare anses som illustrerende, og ikke begrense beskrivelsen på noen som helst måte. Fagmannen vil klart kunne variere fremgangsmåtene både når det gjelder reaktanter og reaksjonsbetingelser og -teknikker.

Eksempel 1

8-methoxy-2-(N-cyklopropylmethylamino)tetralin

8-methoxy-2-aminotetralin-hydroklorid (0,5 g, 2,35 mmol) oppløses i diklormethan (50 ml), og triethylamin (3 ml) og cyklopropancarboxylsyreklorid (0,95 ml) tilsettes. Reak-sjonen stanses etter 2 timer ved tilsetning av 10 % natriumcarbonat (50 ml). Det organiske sjikt separeres, vaskes med vann (50 ml), tørkes over natriumcarbonat, filtreres og løs-ningsmidlet fordampes for å gi amidet som en olje (0,85 g) . Amidet oppløses i diklormethan (25 ml) og reduseres ved tilsetning av diklorethan (25 ml) og QBH4 (2,5 g) (hvor Q_ betegner tetrabutylammoniumion) under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 10 % natriumcarbonat (100 ml) og diklormethan (2 x 100 ml). Det organiske sjikt separeres, vaskes med vann (50 ml), tørkes (natriumcarbonat), filtreres og løsningsmidlet fordampes i aminet (95 % renhet ifølge GC-analyse) som en olje (0,47 g). Dette amin omdannes til hydrokloridsaltet ved hjelp av saltsyre-mettet methanol og fordampning. Omkrystallisasjon fra ethanol/ether gir hvite krystaller (0,38 g) som smelter ved 214° C. GC/MS viser M<+> som basistopp ved m/e = 231,10. Andre fremtredende topper viser seg ved m/e = 161,05 (m-cyklopropylmethylamin, 48,8 %), m/e = 160,05

(53,2 %) og m/e = 159,05 (37,3 %) .

Eksempel 2

8-methoxy-2-(N,N-di-cyklopropylmethylamino)tetralin

8-methoxy-2-(N-cyklopropylmethylamino)tetralin-hydroklorid (0,36 g, 1,35 mmol) oppløses i diklormethan (50 ml), og triethylamin (1 ml) og cyklopropancarboxylsyreklorid (0,35 ml) tilsettes. Reaksjonen stanses etter 2 timer ved tilsetning av 10 % natriumcarbonat (50 ml). Det organiske sjikt separeres, vaskes med vann (50 ml), tørkes (natriumcarbonat), filtreres og løsningsmidlet fordampes for å etterlate amidet som en olje (0,47 g), som oppløses i diklormethan (25 ml) og reduseres ved tilsetning av diklorethan (25 ml) og QBH^ (2,5 g) (hvor Q betegner tetrabutylammoniumion) under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonen er ikke fullstendig på dette tidspunkt ifølge GC-analyse, og det tilsettes ytterligere QBH4 (2,5 g) og diklor-

ethan (25 ml). Reaksjonen stanses etter 1 natts tilbakeløp ved tilsetning av 10 % natriumcarbonat (100 ml) og diklormethan (2 x 100 ml). Det organiske sjikt separeres, vaskes med vann (50 ml), tørkes (natriumcarbonat), filtreres og løsning.smidlet fordampes for å gi aminet som en olje (0,40 g) . Aminet kromatograferes (silicagel, 40 g) ved først å eluere med petrolether:ether (3:1) og så med ether. De fraksjoner som inneholder det rene produkt, samles og løsningsmidlet fordampes. Det gjenværende amin omdannes til hydrokloridet ved tilsetning av saltsyre-mettet ethanol og fordampning. Omkrystallisasjon fra ethylacetat/ether gir hvite krystaller (114 mg) som smelter ved 174 - 176° C. GC/MS viser M<+> ved m/e = 285,25 (54,8 %), basistoppen ved m/e = 136,10. Andre viktige topper viser seg ved m/e = 244,15 (m-cyklopropyl, 25,0 %), m/e = 161,05 (m-(di-cyklopropylmethylamin), 63,5 %).

De gjenværende fraksjoner samles, og løsningsmidlet fordampes for å gi 150 mg av en olje som inneholder 70 % av mellomproduktamidet. Oljen oppløses i tørr ether (10 ml) og reduseres med lithiumaluminiumhydrid og omdannes til hydrokloridsaltet som beskrevet ovenfor, og omkrystallisasjon som ovenfor gir 126 mg av hvite krystaller med de samme egenskaper, som de som ble oppnådd først.

Eksempel 3

cis-5-methoxy-l-methyl-2-(N-cyklopropylmethylamino)-tetralin Til en løsning av 5-methoxy-l-methyl-2-tetralon (2,0

g) i absolutt ethanol (50 ml) tilsettes eddiksyre (1,9 g), cyklopropylmethylamin (2,0 g) og 4 Å molekylsikter. Blandingen

oppvarmes i en lukket kolbe ved 80° C i 1 time. Molekylsiktene ) frafiltreres og løsningen hydrogeneres (Pt02) ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren frafiltreres (Celite), og de flyktige stoffer fordampes. Fortynnet saltsyre (50 ml) tilsettes til den faste rest. Den resulterende sure løsning vaskes med ether, gjøres basisk med 5 % natriumhydroxyd og ekstraheres to

> ganger med ether. Etherekstraktene kombineres, tørkes (natriumsulfat) og inndampes. Den resulterende rå base elueres gjennom en aluminiumoxydkolonne med ether-lett petroleum (1:4) .

Eksempel 4

cis-5-methoxy-l-methyl-2-(N,N-dicyklopropylmethylamino)-tetralin-hydroklorid

Cyklopropancarboxylsyreklorid (0,49 g) i tørr ether (10 ml) tilsettes til en løsning av cis-5-methoxy-l-methyl-2-(N-cyklopropylmethylamino)tetralin (400 mg) og triethylamin (0,49 g) i tørr ether (80 ml). Etter 30 minutter ved romtemperatur filtreres reaksjonsblandingen og etheren fordampes. Det resulterende rå amid føres gjennom en aluminiumoxydkolonne eluert med ether. Det rensede amid oppløst i tørt THF (20 ml) tilsettes til en suspensjon av lithiumaluminiumhydrid (1,0 g)

i tørt THF (30 ml) under N2. Etter omrøring under tilbakeløp i 3 timer hydrolyseres reaksjonsblandingen, bunnfallet frafiltreres og løsningsmidlet fordampes. Den oljeaktige rest kromatograferes på en aluminiumoxydkolonne med ether-lett petroleum (1:1). Hydrokloridet fremstilles og omkrystalliseres fra ethanol-ether for å gi tittelforbindelsen.

Eksempel 5

(+)- og (-)-cis-5-methoxy-l-methyl-2-(N,N-dicyklopropylmethyl-amino)tetralinhydroklorid

(-)-cis-5-methoxy-l-methyl-2-(N,N-dicyklopropylmethylamino)-tetralinhydroklorid

R-(-)-0-methylmandelsyreklorid (4,1 g), fremstilt fra R-(-)-O-methylmandelsyre ved behandling med thionylklorid ved 20° C i 10 timer, oppløst i 5 ml diklormethan, tilsettes ved romtemperatur til en omrørt blanding av (+)-cis-5-methoxy-l-methyl-2-(N-cyklopropylamino)tetralin (3,0 g), diklormethan

(25 ml), vann (25 ml) og 5 % vandig natriumhydroxyd (12 ml). Etter omrøring i 1,5 timer separeres fasene, og den organiske fase vaskes én gang med vann, tørkes så (magnesiumsulfat), filtreres og inndampes. 15 ml ether tilsettes til resten, og én av de diastereomere amider utfelles (1,2 g). Bunnfallet oppsamles ved filtrering og omkrystalliseres så fra aceton for å gi 1,0 g av én av diastereomerene. Filtratene fra behandlin-gen med ether og aceton kombineres og inndampes. Denne oljeaktige rest kromatograferes på en silicagelkolonne med ether/ lett petroleum (50:50). Fraksjonene som inneholder én av dia-

stereomerene, som elueres først, kombineres og løsningsmidlet fordampes for å gi 0,6 g av ett av de diastereomere amider. Denne diastereomer viser seg å være det samme diastereomere amid (TLC) som er isolert ved utfelling fra ether (se ovenfor). Det diastereomere amid (1,6 g) oppløses i tørt tetrahydrofuran (40 ml) og holdes ved -8° C under nitrogen. Til denne løsning tilsettes kalium-tert-butoxyd (21,1 g) og vann 1(0,60 ml) idet tilsetningen oppdeles i syv porsjoner i løpet av 12 dager.

13 dager etter den første tilsetning av reagensene tilsettes is, vann og ether til reaksjonsblandingen inntil det dannes to sjikt. Fasene separeres, og det organiske sjikt vaskes med IM saltsyre, mettet vandig natriumbicarbonat, tørkes (magnesiumsulfat), filtreres og inndampes. Resten, oppløst i ether-lett petroleum (50:50), føres gjennom en silicagelkolonne og elueres først med ether-lett petroleum (50:50) og så med ether, for å gi et faststoff (0,55 g) etter fordampning. Til dette faststoff (0,56 g) , oppløst i tørt tetrahydrofuran (40 ml) ved -8° C og under nitrogen, tilsettes methyllithium (0,0054 mol) under omrøring. Blandingen omrøres i 10 minutter og ekstraheres så med mettet, vandig NH^Cl. Fasene separeres, og det organiske sjikt ekstraheres med 5M saltsyre. De kombinerte vandige sjikt gjøres basiske med 5M natriumhydroxyd og ekstraheres med ether. Det organiske sjikt tørkes (natriumsulfat) og filtreres. Saltsyre-mettet ether tilsettes for å gi et bunnfall som omkrystalliseres for å gi (-)-cis-5-methoxy-l-methyl-2-(N-cyklopropylmethylamino)tetralinhydroklorid.

Cyklopropancarboxylsyreklorid (0,28 g) i tørr ether (5 ml) tilsettes langsomt ved 5° C til en løsning av (-)-cis-5-methoxy-l-methyl-2-(N-cyklopropylmethylamino)tetralin (0,35 g), triethylamin (0,31 g) og tørr ether (45 ml). Blandingen om-røres ved romtemperatur i 1 time, det dannede triethylammonium-klorid frafiltreres og løsningsmidlet fordampes. Resten (0,40 g) oppløst i tørt tetrahydrofuran (10 ml), tilsettes til en suspensjon av lithiumaluminiumhydrid (0,80 g) i tørt tetrahydrofuran (40 ml) under nitrogen. Etter omrøring under tilbakeløp i 5 timer hydrolyseres blandingen, bunnfallet frafiltreres og løsningsmidlet fordampes. Resten føres gjennom en aluminiumoxydkolonne med ether/lett petroleum (20:80), og aminet utfelles som hydrokloridet og omkrystalliseres fra ethanol-ether for å gi (-)-cis-5-methoxy-l-methyl-2-(N,N-dicyklopropylmethylamino)tetralinhydroklorid.

Eksempel 6

(+)-cis-7-methoxy-l-methyl-2-(N-cyklopropylmethylamino)-tetralin

Til en løsning av 7-methoxy-l-methyl-2-tetralon

(2,0 g) i absolutt ethanol (50 ml) tilsettes eddiksyre (1,85 g, 31,5 mmol), cyklopropylmethylamin (1,85 g) og 4 Å molekylsikter. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 3,5 timer. Molekylsiktene frafiltreres, og løsningen hydrogeneres med 0,3 g PtC^ i et Parr-apparat. Katalysatoren frafiltreres (Celite), og de flyktige stoffene fordampes. Den resulterende rå base elueres gjennom en silicagelkolonne med methanol for å gi en olje med 80 % isomer renhet (GC). Hydrokloridet fremstilles og omkrystalliseres to ganger fra methanol-ether.

Eksempel 7

(+)-cis-7-methoxy-l-methyl-2-(N,N-dicyklopropylmethylamino)-tetralin

Natriumborhydrid (0,41 g, 10,1 mmol) tilsettes por-sjonsvis til en omrørt løsning av cyklopropancarboxylsyreklorid (2,4 g) i tørt benzen (20 ml) under N2, mens temperaturen ble holdt under 20° C. Etter 2 timer tilsettes (+)-cis-7-methoxy-l-methyl-2-(cyklopropylmethylamino) tetralin (0,5 g), og blandingen tilbakeløpsbehandles i 4 timer og behandles så med 10 % natriumbicarbonatløsning. Benzensjiktet tørkes (natriumsulfat), og løsningsmidlet fordampes. Hydrokloridsaltet fremstilles og omkrystalliseres fra methanol-ether.

Eksempel 8

( + )-R-8-methoxy-2-(di-cyklopropyl —-methylamino)tetralin

Oppløsningen utføres på 8-methoxy-2-(benzylamino)-tetralin ved hjelp av (-)-di-p-toluoylvinsyre ifølge Karlsson, et al., Acta Chem. Scand., B 42, 231 - 236 (1988). Enantio-merene av 8-methoxy-2-(benzylamino)tetralin debenzyleres, hvilket gir de tilsvarende enantiomerer av 8-methoxy-2-aminotetralin, dvs. R-(+)- og S-(-)-8-methoxy-2-aminotetralin.

Det primære amin (+)-R-8-methoxy-2-aminotetralin (3,29 g) acyleres med cyklopropancarboxylsyreklorid (1,8 ml), og det fremstilte amid (3,63 g) reduseres med QBH4 som beskrevet ovenfor, for å gi det sekundære amin, som igjen acyleres på samme måte med cyklopropancarboxylsyreklorid (3,2 ml).

Det fremstilte amid (3,57 g) oppløses i tørt THF (25 ml) og reduseres med LiAlH^ ved romtemperatur. Vanlig opparbeidelse gir det rå tertiære aminprodukt (2,9 g) som kromatograferes (Si02, eluering med CH2Cl2:MeOH (19:1)); for å gi det rene produkt (2,1 g) som en olje, som omdannes til dens hydroklorid med HCl-mettet EtOH og fordampning av løsningsmidlet og over-skuddssyre. Ingen krystaller oppnås i et forsøk på å krystal-lisere produktet. Den optiske rotasjon er: aD =+68° (c 1,0, MeOH).

GC/MS viser M<+> ved m/e = 285 (61 %) og basistoppen ved m/e = 136. Andre viktige topper viser seg ved m/e = 244 (30 %), 161 (72 %) og m/e = 160 (42 %).

Eksempel 9

(-)-R-8-methoxy-2-(di-cyklopropylmethylamino)tetralin

Det primære amin (-)-R-8-methoxy-2-aminotetralin (5,0 g) omdannes til det sekundære amin (-)-R-8-methoxy-2-(cyklopropylmethylamino)tetralin, som videre omdannes til det tertiære amin (-)-R-8-methoxy-2-(di-cyklopropylmethylamino)-tetralin (2,42 g) som beskrevet for den tilsvarende (+)-enantiomer i eksempel 3 ovenfor. Den optiske rotasjon er: a. 22 =-166° (c 1,0, MeOH).

GC/MS viser M ved m/e = 285 (83 %) og basistoppen ved m/e = 136. Andre viktige topper viser seg ved m/e = 244 '(33 %), 161 (67 %) og m/e = 160 (40 %).

Eksempel 1. 0-8-methoxy-2-(N-cyklopropylmethyl-N-ethylamino)tetralin 8-methoxy-2-(cyklopropylmethylamino)tetralin (200 mg) 'oppløses i CH2C12 (25 ml), og løsningen gjøres basisk ved tilsetning av Et^N (3 ml) . Acetylklorid (150 tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer. 10 % Na2C03 tilsettes, og det rå amidprodukt ekstraheres til det organiske sjikt, som tørkes og filtreres. Det organiske løsningsmiddel fjernes ved fordampning for å gi 210 mg av amidet som en olje, som oppløses i tørr ether Q.0 ml) . Denne løsning tilsettes til en suspensjon av LiAlH4 (0,3 g) i tørr ether (10 ml), og temperaturen holdes ved ca. 0° C med et isbad. Vanlig opparbeidelse (0,3 ml vann, 0,3 ml 15 % NaOH, 0,9 ml vann, filtrering og etherekstråksjon) gir 188 mg av en olje som kromatograferes (200 g SiC^, eluering med CH2CI2: MeOH (19:1)), for å gi produktet som en olje (66 mg) .

GC/MS viser M<+> ved m/e = 259 (70 %) og basistoppen ved m/e = 161. Andre viktige topper viser seg ved m/e = 244 (33 %) og m/e = 160 (30 %) .

Eksempel 11

8-methoxy-2-(N-cyklopropylmethyl-N-n-propylamino)tetralin

8-methoxy-2-(n-propylamino)tetralin (350 mg) oppløses i CH2CI2 (20 ml) og Et^N (1 ml), og cyklopropancarboxylsyre-kloridet (0,5 ml) tilsettes. Opparbeidelse gir amidet (0,6 g) som en olje. Amidet oppløses i tørr ether og reduseres med LiAlH^ (0,9 g). Reaksjonen stanses etter 2 timer på vanlig måte (0,9 ml H20, 0,9 ml 15 % NaOH og 2,7 ml H20) og opparbeidelse i en olje, som kromatograferes på Si02 (70 g), under eluering med petrolether:ether (1:1). De fraksjoner som inneholder rent produkt, samles og løsningsmidlet fordampes for å

gi en olje (210 mg) som omdannes til hydrokloridet med HC1-mettet EtOH og fordampning av løsningsmidlet. Krystaller

(170 mg) oppnås fra aceton: ether og de smelter ved 143 - 145° C.

GC/MS viser M<+> ved m/e = 273,15 (24,5 %) og basistoppen ved m/e = 161,05. Andre viktige topper viser seg ved m/e = 245,05 (14,3 %), m/e = 244,05 (87,1 %) og m/e = 162,05 (18,8 %) .

Eksempel 12

7-methoxy-2-(N-cyklopropylmethyl-N-n-propylamino)tetralin 7-methoxy-2-(n-propylamino)tetralin (500 mg) oppløses i CH2CI2 (25 ml), og løsningen gjøres basisk ved tilsetning av Et3N (3 ml) . Cyklopropancarboxylsyreklorid (195 ul) tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer. 10 % Na2C03 tilset-

tes, og det rå amidprodukt ekstraheres til det organiske sjikt, som tørkes og filtreres. Det organiske løsningsmiddel fjernes ved fordampning for å gi 500 mg av amidet (GC/MS viser M<+> ved m/e = 287,15 (0,3 %) og basistoppen ved m/e = 160,10) som en olje, som oppløses i 1,2-diklorethan (50 ml). Til denne løs-ning tilsettes QBH4 (hvor Q betyr tetrabutylammonium) (5,0 g) oppløst i CI^C^ (50 ml) . Reaks jonsblandingen tilbakeløps-behandles i 36 timer og avkjøles til romtemperatur og ekstraheres flere ganger med vann. Løsningsmidlene i den organiske fase fordampes og ether tilsettes til resten. Etherfasen vaskes med vann flere ganger, separeres, tørkes (Na2S04), filtreres og løsningsmidlet fordampes for å gi 453 mg av en olje som kromatograferes (200 g SiC^J eluering med petrolether:ether (9:1)), for å gi produktet som en olje. Denne olje omdannes til hydrokloridet med HCl-mettet EtOH og fordampning for å gi en olje (436 mg).

GC/MS viser M<+> ved m/e = 273,15 (27,1 %) og basistoppen ved m/e = 244,15. En annen viktig topp viser seg ved m/e = 161,10 (76,9

Eksempel 13.

8-methoxy-2-(N-cyklopropylmethyl-N-(2-thiofenethyl)amino)-tetralin

8-methoxy-2-aminotetralin (800 mg) omrøres i et tofasesystem (10 % Na2C03 og CH2Cl2)/ .og 2-thiofeneddiksyre-klorid (1 g) tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer, og den organiske fase separeres så, tørkes (Na2S04)

og filtreres. Løsningsmidlet fordampes for å gi amidet som en olje (1,5 g). Amidet reduseres med QBH4 (1 g) i en til-bakeløpende (8 timer) blanding av CH2Cl2 (50 ml) og 1,2-diklorethan (50 ml). Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, og det organiske sjikt vaskes flere ganger med vann. Det organiske sjikt separeres og løsningsmidlene fordampes, for å gi en olje, som behandles med EtOAc og vann. Denne blanding surgjøres med HC1 (10 %) og omrøres i 30 minutter, og blandingen gjøres basisk. Det organiske sjikt separeres, tørkes (Na2S04) og filtreres. Løsningsmidlet fordampes for å gi amidet som en olje (900 mg). Denne olje (400 mg)

oppløses i CH2C12 (25 ml) og Et^N (1 ml) og cyklopropancarboxylsyreklorid (1,0 ml) tilsettes, og reaks jonsblandingen omrøres i 1 time. 10 % Na^O^ tilsettes, og det rå amidprodukt ekstraheres i det organiske sjikt, som tørkes og filtreres.

Det organiske løsningsmiddel fjernes ved fordampning for å gi 600 mg av amidet som en olje, som kromatograferes (Si02 og eluering med petrolether:ether (2:1)), for å gi 270 mg av det rene amid. Dette amid (270 mg) oppløses i 1,2-diklorethan (20 ml). Til denne løsning tilsettes

QBH4 (hvor Q betyr tetraethylammonium) (1,0 g) oppløst i

CH2C12 (20 ml). Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i

12 timer og avkjøles så til romtemperatur og ekstraheres med vann flere ganger.. Løsningsmidlene i den organiske fase fordampes, og EtOAc (20 ml) tilsettes til resten. Den organiske fase vaskes med vann flere ganger, separeres, tørkes (Na2S04), filtreres, og løsningsmidlet fordampes for å gi 22 0 mg av en olje, som kromatograferes (20 g Si02, eluering med petrolether: ether (1:1)), for å gi produktet som en olje (160 mg). Denne olje omdannes til hydrokloridet med HCl-mettet EtOH og fordampning av løsningsmidlet for å gi en olje (170 mg).

GC/MS viser M<+> ved m/e = 340,20 (0,1 %), m/e = 341,10 (0,1 %), og basistoppen ved m/e = 161,10. Andre viktige topper viser seg ved m/e = 245,20 (11,6 %) og m/e = 244,20 (63,8 %).

Eksempel 14

5-methoxy-2-(cyklopropylmethylamino)tetralin

5-methoxy-2-aminotetralin (972 mg) oppløses i

CH2C12 (20 ml), og Et^N (3 ml) tilsettes sammen med cyklopropancarboxylsyreklorid (550 ul). Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time. 10 % Na2CT\,2 tilsettes, og det rå amidprodukt ekstraheres til det organiske sjikt, som tørkes og filtreres. Det organiske løsningsmiddel fjernes ved fordampning for å gi 1,16 g av amidet som en olje, som kromatograferes (Si02 og eluering med CH2Cl2:MeOH (45,1)), for å gi 0,98 mg av det rene amid (GC/MS viser m<+> ved m/e = 245 (61 %) og ba-s-istoppen ved m/e = 160. Andre viktige topper viser seg ved m/e = 159 (26 %),

m/e = 145 (19 %) og m/e = 129 (18 %)). Dette amid (0,98 g) oppløses i 1,2-diklorethan (30 ml). Til denne løsning tilsettes QBH4 (hvor Q betyr tetrabutylammonium) (2,0 g) oppløst i CH2C12 (30 ml). Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 24 timer og avkjøles så til romtemperatur og ekstraheres med vann flere ganger. Løsningsmidlene i den organiske fase fordampes,

og EtOAc (20 ml) tilsettes til resten. Den organiske fase vaskes med vann flere ganger, separeres, tørkes (Na2S04), filtreres og løsningsmidlet fordampes for å gi 800 mg av en olje, som kromatograferes (200 g Si02; eluering med CH2Cl2:MeOH (19:1)), for å gi produktet som en olje (800 mg).

GC/MS viser M<+> som basistoppen ved m/e = 231. Andre viktige topper viser seg ved m/e = 161 (62 %), m/e = 160 (83 %), m/e = 159 (64 %) og m/e = 104 (92 %) .

Eksempel 15

5-methoxy-2-(dicyklopropylmethylamino)tetralin

5-methoxy-2-(cyklopropylmethylamino)tetralin (410 mg) oppløses i CH2C12 (20 ml), og Et^N (3 ml) tilsettes sammen med cyklopropancarboxylsyreklorid (400 ul). Reaksjonsblandingen omrøres i 4 8 timer. 10 % Na2C03 tilsettes, og det rå amidprodukt ekstraheres til det organiske sjikt som tørkes og filtreres. Det organiske løsningsmiddel fjernes ved fordampning for å gi 520 mg av amidet som en olje. Dette rå amid (520 mg) oppløses i tørt THF (15 ml), og denne løsning tilsettes dråpevis til en suspensjon av LiAlH2 (0,5 g) i tørt THF (10 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time, og vanlig opparbeidelse gir 385 mg av det ønskede produkt som en olje (GC/MS viser M<+> ved m/e = 285,20 (40 %), basistopp ved m/e = 136,05. Andre viktige topper viser seg ved m/e = 244,10 (30,1 %), m/e = 161,05 (37,9 %, m/e=), m/e = 160,15 (30,2 %) og m/e = 159,05 (13,2 %). Produktet omdannes til et krystallinsk hydroklorid,

og krystaller som smelter ved 150 - 153° C, oppnås fra EtOH:ether.

Eksempel i6

5-methoxy-2-(N-cyklopropylmethyl-N-n-propylamino)tetralin

5-methoxy-2-(cyklopropylmethylamino)tetralin (390 mg) oppløses i CH2C12 (20 ml), og Et^N (3 ml) tilsettes sammen med propionsyreklorid (300 ul). Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer. 10 % Na-^CO^ tilsettes, og det rå amidprodukt ekstraheres til det organiske sjikt som tørkes og filtreres. Det organiske

løsningsmiddel fjernes ved fordampning for å gi 469 mg av amidet som en olje. Dette rå amid (469 mg) oppløses i tørr ether (15 ml), og denne løsning tilsettes dråpevis til en suspensjon av LiAlH4 (0,45 g) i tørr ether (10 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time, og vanlig opparbeidelse gir 324 mg av det ønskede produkt som en olje, som kromatograferes (Si02 og eluering med CH2Cl2:MeOH (19:1)), for å gi 201 mg av det ønskede produkt som en olje. GC/MS viser M<+> ved m/e = 273,20 (25,0 %) , basistopp ved m/e = 244,25. Andre viktige topper viser seg ved m/e = 245,25 (18,6 %), m/e = 244,05 (87,1 %) og m/e = 161,15 (75,3 %).

Eksempel 17

(+)-cis-lS,2R-5-methoxy-l-methyl-2-(N-cyklopropylmethyl-N-n-propylamino)tetralin

(+)-cis-lS,2R-5-methoxy-l-methyl-2-(n-propylamino)-tetralin (500 mg) oppløst i CH2C12 (20 ml) og Et3N (3 ml) tilsettes sammen med cyklopropancarboxylsyreklorid (300 ul). Reaks jonsblandingen omrøres i 1 time. 10 % Na2C03 tilsettes, og det rå amidprodukt ekstraheres til det organiske sjikt, som tørkes og filtreres. Det organiske løsningsmiddel fjernes ved fordampning for å gi 550 mg av amidet som en olje. Dette rå amid (550 mg) oppløses i tørr ether (15 ml), og denne løsning tilsettes dråpevis til en suspensjon av LiAlH^ (0,60 g) i tørr ether (10 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur, og vanlig opparbeidelse gir 4 83 mg av det ønskede produkt som en olje som kromatograferes (100 g Si02 og eluering med hexan: ether (3:1)), for å gi det ønskede produkt som en olje (280 mg). Denne olje omdannes til hydrokloridsaltet, men det oppnås ingen krystaller.

GC/MS viser M<+> ved m/e = 287,15 (25,8 %) og basistoppen ved m/e = 258,15. Andre viktige topper viser seg ved m/e = 259,15 (19,5 %), m/e = 176,10 (12,4 %), m/e = 175,10 (88,6 %) og m/e = 174,20 (17,4 %). Den optiske rotasjon måles og finnes å være: ctp<22> = +38° (c 1,0, MeOH).

Eksempel 18

(+)-cis-lS,2R-5-methoxy-l-methyl-2-(cyklopropylmethylamino)-tetralin

(+)-cis-lS,2R-5-methoxy-l-methyl-2-aminotetralin

(970 mg) oppløses i CH2C12 (20 ml), og Et^N (3 ml) tilsettes sammen med cyklopropancarboxylsyreklorid (500 ul). Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time. 10 % Na2C03 tilsettes, og det rå amidprodukt ekstraheres til det organiske sjikt, som tørkes og filtreres. Det organiske løsningsmiddel fjernes ved fordampning for å gi 1,0 mg av amidet som en olje. Dette rå amid (1,0 mg) oppløses i 1,2-diklorethan (60 ml). Til denne løsning tilsettes QBH4 (hvor Q betyr tetrabutylammonium)(1,4 g) oppløst i CH2C12 (69 ml). Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 48 timer og avkjøles så til romtemperatur og ekstraheres med vann flere ganger. Løsningsmidlene i den organiske fase fordampes, og triklorethylen tilsettes til resten. Den organiske fase vaskes flere ganger med vann, separeres, tørkes (Na2S04), filtreres og løsningsmidlet fordampes for å gi 840 mg av en olje, som omdannes til hydrokloridet med HCl-mettet EtOH og fordampning for å gi krystaller (750 mg) som smelter ved 212° C.

GC/MS viser M<+> ved m/e = 245,15 (53,5 %) og basistoppen ved m/e = 148,10. Andre viktige topper viser seg ved m/e = 190,20 (15,6 %), m/e = 175,10 (18,2 %), m/e = 174,10

(44,8 %), m/e = 173,20 (10,3 %) og m/e = 159,10 (45,9 %).

Den optiske rotasjon måles og finnes å være: aD 22 = +49,1

(c 1,0, MeOH).

Eksempel 19

(+)-cis-lS,2R-5-methoxy-l-methyl-2-(N-cyklopropylmethyl-N-(3-methoxyfenylethyl)amino)tetralin

(+)-cis-lS,2R-5-methoxy-l-methyl-2-(cyklopropyl-methylamino) tetralin (50 mg) ble oppløst i CH2C12 (5 ml), og 10 % NaOH (5 ml) ble tilsatt sammen med 3-methoxyfenyleddiksyreklorid (50 ul)• Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Det rå amidprodukt ble ekstrahert til det organiske sjikt, som ble tørket og filtrert. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet ved fordampning for å gi 60 mg av amidet som en olje. Dette rå amid (60 mg) ble oppløst i 1,2-diklorethan (10 ml). Til denne løsning ble det tilsatt QBH4 (hvor Q betyr tetraethylammonium)

(200 mg) oppløst i CH2C12 (30 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet over natten og ble så avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med vann flere ganger, separert,

tørket (Na2S04), filtrert og løsningsmidlet ble fordampet for å gi 60 mg av det ønskede produkt som en olje, som ble kromatografert (15 g Si02 og eluering med hexan:ether (3:1)), for å gi det ønskede produkt som en olje (20 mg). Denne olje ble omdannet til hydrokloridsaltet, men det ble ikke oppnådd noen krystaller.

GC/MS viser M<+> ved m/e = 379,20 (0,1 %) og basistoppen ved m/e = 258,20. Andre viktige topper viste seg ved m/e = 259,20 (19,0 %), m/e = 176,10 (8,6 %) og m/e = 175,10 (65,3 %). Den optiske rotasjon ble målt og ble funnet å være aD<22> = +35° (c 1,0, MeOH).

Eksempel 20

(+)-R-8-methoxy-2-(N-cyklopropylmethyl-N-(3-methoxyfenylethyl)-amino)tetralin

(+)-R-8-methoxy-l-methyl-2-(cyklopropylmethylamino)-tetralin (250 mg) ble oppløst i CH2C12 (25 ml), og 10 % NaOH

(25 ml) ble tilsatt sammen med et 3-methoxyfenyleddiksyreklorid (0,4 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 dager. Det rå amidprodukt ble ekstrahert til det organiske sjikt, som ble tørket og filtrert. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet ved fordampning for å gi 400 mg av amidet som en olje. Dette rå amid ble kromatografert (Si02 og eluering med petrolether: ether (3:1)). De fraksjoner som inneholdt rent produkt, ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet for å gi en olje (250 mg). Amidoljen (250 mg) ble oppløst i tørr ether (10 ml). Til denne løsning ble det tilsatt LiAlH^ (100 mg). Vanlig opparbeidelse ga det ønskede produkt som en olje (100 mg).

GC/MS viste M-l ved m/e = 364,15 (0,1 %) og basistoppen ved m/e = 161,00. Andre viktige topper viste seg ved m/e = 245,05 (16,2 %) og m/e = 244,05 (87,2 %).

Eksempel 21

7-methylthio-2-(N-cyklopropylmethyl-N-n-propylamino)tetralin

7-brom-2-(di-n-propylamino)tetralin HC1 (600 mg) ble omdannet til basen med 10 % Na^O^ og ekstraksjon med CH2C12. Det organiske sjikt ble tørket og filtrert, og løsningsmidlet

ble inndampet under redusert trykk. Restoljen ble oppløst

i tørt THF (40 ml) og helt i en kolbe utstyrt med N-( )-innløp, en dråpetrakt, et termometer og septum for sprøyteinjeksjoner av reagenser og prøveoppsamling. Denne kolbe ble avkjølt til

-78° C, og n-BuLi i hexan (1,4M, 3 ml) ble injisert gjennom septum. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 time for at utveks-lingen av halogen-lithium skulle finne sted. Det ble sjekket med en liten prøve helt i vann og GC-analyse. Dimethylsulfid (0,5 ml) ble tilsatt dråpevis fra trakten i løpet av 30 minutter ved -78° C. CO., (s)-badet ble f jernet, og temperaturen fikk nå romtemperatur før reaksjonen ble stanset med vann. Ekstrahe-rende opparbeidelse ga en olje (700 mg), som inneholdt 2-(di-n-propylamino)tetralin og det ønskede produkt i et omtrentlig forhold på 45:55. Denne rå olje ble kromatografert, og de

fraksjoner som inneholdt rent produkt, ble samlet og løsningsmid-let fordampet for å gi 110 mg av produktet som en olje, som ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing. Oljen (95 mg) ble oppløst i CH2C12 (10 ml) og overskudd Br2 (35 uD ble tilsatt. Den organiske fase ble ekstrahert med 10 % Na2C03 og separert. Overskudd Br2 ble fjernet ved tilsetning av anisol

(1 ml). Produktet i den organiske fase ble så ekstrahert med 10 % HC1, og den sure, organiske fase (inneholdende de bromi-nerte anisoler) ble kastet. Det sure vann ble gjort basisk

(10 % Na2C03) og ekstrahert med ether, tørket (Na2C03), filtrert og løsningsmidlet ble fordampet, for å gi 40 mg av en olje.

GC/MS viste M<+> ved m/e = 235 (60 %) og basistoppen ved m/e = 129. Andre viktige topper viste seg ved m/e = 206

(52 %), m/e = 192 (20 %), m/e = 177 (45 %), m/e = 176 (30 %), m/e = 175 (15 %), m/e = 151 (25 %), m/e = 150 (35 %) og

m/e = 130 (50

Det fremstilte sekundære amin (40 mg, 0,17 mmol) ble oppløst i CH2C12 (5 ml) og N-acylert med cyklopropancarboxylsyreklorid (23 ul) i nærvær av Et3N (50 ul). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen vasket med 10 % Na2C03< og den organiske fase ble separert, tørket (Na2C03), filtrert og løsningsmidlet ble fordampet, for å gi 55 mg av en olje.

GC/MS viste M<+> ved m/e = 303 (1 %) og basistoppen

ved m/e = 176. Andre viktige topper viste seg ved m/e = 175

(15 %), m/e = 129 (45 %) og m/e = 128 (25 %).

Amidet (55 mg) ble oppløst i tørr ether (10 ml) og redusert ved tilsetning av LiAlH2 (75 mg). Vanlig opparbeidelse ga råproduktet som en olje (29 mg) som ble kromatografert (SiC^ og eluering med petrolether:ether (3:1)). Denne fraksjon som inneholdt det ønskede, rene 7-methylthio-2-N-cyklopropylmethyl~N-n-propylamin)tetralin, ble samlet og løsningsmidlet fordampet, for å gi 14 mg av en olje.

GC/MS viste M<+> ved m/e = 289 (35 %) og basistoppen ved m/e = 260. Andre viktige topper vil vise seg ved m/e = 261 (20 %), m/e = 324 (10 %), m/e = 177 (25 %), m/e = 176 (10 %), m/e = 151 (10 %), m/e = 130 (40 %), m/e = 129 (45 %) , m/e = 124 (20 %) og m/e = 84 (15 %) .

Eksempel 22

(+)-R-8-methoxy-2-(N-cyklopropylmethyl-N-ethylamino)tetralin

(+)-R-8-methoxy-2-(cyklopropylmethylamino)tetralin (500 mg) ble oppløst i CH2C12 (25 ml), og 10 % Na2C03 (25 ml) ble tilsatt sammen med acetylklorid (0,4 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Det rå amidprodukt ble ekstrahert til det organiske sjikt, som ble tørket og filtrert. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet ved fordampning for å gi amidet som en olje. Dette rå amid ble kromatografert (Si02 og eluering med petrolether:ether (3,1)). De fraksjoner som inneholdt rent produkt, ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet for å gi en olje (324 mg). Amidoljen (324 mg) ble oppløst i tørr ether (10 ml). Til denne løsning ble tilsatt LiAlH2

(300 ml). Vanlig opparbeidelse ga det ønskede produkt som en olje (290 mg) som ble kromatografert (Si02 og eluering med CH2Cl2:MeOH (19:1)). De fraksjoner som inneholdt rent produkt, ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet for å gi en olje (153 mg).

GC/MS viste M<+> ved m/e = 259,15 (70,9 %) og basistoppen ved m/e = 161,05. Andre viktige topper viste seg ved m/e =260,15 (14,2 %), m/e = 244,15 (32,9 %), m/e = 218,15 (17,3 %), m/e = 160,05 (29,7 %), m/e = 159,05 (14,9 %) og m/e = 110,05 (80,4 %). Den optiske rotasjon ble målt og ble funnet å være o<D<22> = +64,9° (c 1,0, MeOH).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv forbindelse med formel I og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvori -YRX er en substituent i 8-stillingen i den aromatiske ring, og er 0Rlr hvori Rx er (C^-Cg)-alkyl, R3 er -CH2-(C3-C8)-cykloalkyl, R4 er (Ci-Cg)-alkyl, -CH2-(C3-C4)-cykloalkyl eller -(CH2)m-R5, m er 0-2, R5 er eventuelt med lavere alkoxy substituert fenyl, 2-thiofen eller 3-thiofen, med det forbehold at når R3 inneholder mer enn 4 carbonatomer og R4 er alkyl, inneholder nevnte alkyl fra 1 til 3 carbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse av formel oppløses i et løsningsmiddel, acyleres med en egnet alkyl-, cykloalkyl-, fenyl- (eventuelt substituert) eller thiofen-carboxylsyre, separeres som et organisk lag under dannelse av et amid, som deretter reduseres med diklorethan, tetrabutylammonium, BH4, LiAlH4 eller en kombinasjon derav, og amin-produktet vaskes og separeres, og omdannes eventuelt til et hydrokloridsalt•

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 8-methoxy-2-(N-cyklopropylmethyl-N-n-propylamino)tetralin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 8-methoxy-2-(N,N-dicyklopropylmethylamino)tetralin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.