JP3049089B2 - 新規な中枢作用性の６，７，８，９―テトラヒドロ―３Ｈ―ベンズ［ｅ］インドールヘテロ環式化合物 - Google Patents

新規な中枢作用性の６，７，８，９―テトラヒドロ―３Ｈ―ベンズ［ｅ］インドールヘテロ環式化合物

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JP3049089B2 JP3502958A JP50295891A JP3049089B2 JP 3049089 B2 JP3049089 B2 JP 3049089B2 JP 3502958 A JP3502958 A JP 3502958A JP 50295891 A JP50295891 A JP 50295891A JP 3049089 B2 JP3049089 B2 JP 3049089B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジアルキル−
８−アミノ−3H−ベンズ［ｅ］インドールおよびそれら
の薬学的に許容される塩に向けられている。これら化合
物の医薬製剤は、哺乳類の中枢神経系疾患、例えば５−
HT1Aレセプタに対する治療効果に有用である。
発明の背景 うつ病患者からの証拠は中枢神経系（CNS）における
神経伝達が妨害されていることを示す。これらの妨害に
は、神経伝達物質のノレピンフィリン（NE）および５−
ヒドロキシトリプタミン（５−HT）が関与している。う
つ病の治療に最もよく用いられる薬剤は、これらの生理
学的薬剤の一方または両方の神経伝達を向上させること
によって作用すると考えられる。精神的抑圧を治療する
のに用いられる従来の薬剤の作用機構は一般に間接的で
あると信じられている。これらの薬剤はCNSの神経末端
から放出された神経伝達物質NEおよび／または５−HTの
再摂取を阻害し、それにより、シナプス間隙におけるこ
れら伝達物質の濃度が増大し、適切な神経伝達が回復す
ると思われる。例えば、臨床的に実証されている抗うつ
薬であるジメリジン（ジメチルアミノ−１−（４−ブロ
モ−フェニル）−１−（３−ピリジル）プロペン）は、
５−HTニューロンに対して高い選択性を有するこのよう
な再摂取阻害剤として作用する。
利用可能なデータは、５−HTによる神経伝達の強化は
主として抑圧された気分や不安を向上させるのに対し、
ノレピンフィリンによる神経伝達の強化はうつ病患者に
見られる遅滞症状を向上させることを示唆している。最
近、CNSでの５−HTによる神経伝達の向上に対して高い
選択性を有する新規な製剤を開発する多くの試みがなさ
れている。
中枢性５−HTニューロンの神経伝達を向上させる基本
的に異なる方法は、５−HTレセプタ、特に５−HT1Aレセ
プタに直接作用する５−HTレセプタ作用薬を用いること
である。望まない副作用を最小限に抑えるためには、こ
の種のレセプタに対する高い選択性が必要である。
臨床的には、５−HT1A作用薬も実証済みの不安解消性
を有する。薬剤ブスピロン塩酸塩は、現在市販されてい
る唯一の不安解消活性を有する５−HT1A作用薬である。
この化合物は、それが５−HT1Aレセプタを刺激するのと
同じ用量でドーパミンレセプタを拮抗する。類似の薬剤
であるゲピロンもドーパミン拮抗性を有する。これらの
ドーパミン拮抗性は、ドーパミン拮抗物質を用いた長期
の治療が晩発性運動異常を発生し得るので、これら化合
物の臨床的利用性を低減化する。
新規なCNS活性化合物の探索は、中枢性ドーパミンレ
セプタに悪影響を及ぼすことなく選択的な５−HA1Aレセ
プタ作用効果を有する化合物を見い出すことに集中して
いる。
ヘルストランド（Hellstrand）ら［エルサレムでのカ
テコラミン会議（The Catecholamine Meeting in Jerus
alem）、1987年６月］は、５−HT1Aレセプタ作用薬がイ
ンビトロおよび腫瘍を誘発した実験動物で「キラー細
胞」活性を刺激することを示唆している。
最近、多数の薬理学的、生化学的および電気生理学的
な証拠は、ドーパミン作動性ニューロン自身に位置し、
ドーパミンレセプタのD2レセプタ・サブクラスに属する
中枢性の自己調節ドーパミンレセプタからなる特定集団
の存在を強く支持している。これらのレセプタは、神経
インパルスの流れを変調し、神経末端から放出されるド
ーパミンの量を調節する生体恒常性機構の一部である。
中枢性ドーパミン伝達に作用する薬剤は、臨床上、パ
ーキンソン病や精神分裂症などの様々な中枢神経系疾患
を治療するのに効果的である。例えば、パーキンソン病
では、シナプス後ドーパミンレセプタ刺激を増大するこ
とにとよって、黒質新線状体の機能低下を回復させるこ
とができる。精神分裂症では、シナプス後ドーパミンレ
セプタ刺激を減少することによって、症状を正常化する
ことができる。伝統的な抗精神病薬はシナプス後ドーパ
ミンレセプタを直接阻害する。同じ効果は、適切な神経
伝達、輸送機構および伝達物質合成の維持に不可欠な神
経内のシナプス前事象を阻害することによって伝達する
ことができる。
アポモルフィンのような直接的ドーパミンレセプタ作
用薬は、シナプス後ドーパミンレセプタだけでなくドー
パミン自己レセプタを活性化することができる。自己レ
セプタ刺激の効果はアポモルフィンが低用量で投与され
る場合には優勢であるが、より高用量では、シナプス後
レセプタの刺激を強化することによって、ドーパミン伝
達の減衰の方が優勢となる。アポモルフィンの用量が低
いヒトにおける抗精神病効果および抗運動障害効果は、
このドーパミンレセプタ作用薬の自己レセプタ刺激物質
としての性質に起因するようである。これらの知識は、
中枢神経系ドーパミン自己レセプタに対して高い選択性
を有するドーパミンレセプタ刺激薬が精神医学的な疾患
を治療するのに価値があることを示している。
情報開示の陳述 数多くの6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジアルキル−
3H−ベンズ［ｅ］インドール誘導体が公知であり、例え
ば、エル・ビィ・シャガロウ（L.B.Shagalow）ら、キム
・ゲテロツィクル・ソエディン（Khim Geterotsikl.Soe
din.）、（３）、360（179）に関するケミカル・アブス
トラクツ（Chem.Abstr.）、91、56747v（1979）；エル
・ビィ・シャガロウ（L.B.Shagalow）ら、キム・ゲテロ
ツィクル・ソエディン（Khim Geterotsikl.Soedin.）、
（５）、634（1978）に関するケミカル・アブストラク
ツ（Chem.Abstr.）、89、146703r（1978）；オランダ国
特許第7,300,871号（1973年７月30日付で発行）に関す
るデルウェント・パブリケーションズ・リミテッド（De
rwent Publications Ltd.）、ファルムドック（Farmdo
c）46000U;独国公報第2,740,836号（1979年３月22日付
で刊行）に関するデルウェント・パブリケーションズ・
リミテッド（Derwent Publications Ltd.）、ファルム
ドック（Farmdoc）24087Bに記載されている。報告され
た化合物は、本発明の化合物に特徴的な6,7,8,9−テト
ラヒドロ−1H−ベンズ［ｇ］インドール環上の置換基を
欠いている。
米国特許第4,370,341号には、新規な6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−N,N−ジアルキル−3H−ベンズ［ｅ］インドー
ル−８−アミンが記載され、米国特許第4,510,157号に
は、異性体の6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジアルキル
−1H−ベンズ［ｇ］インドール−８−アミンが記載され
ている。これらの特許は、いずれも、過プロラクチン血
症、乳汁漏出症、無月経、インポテンツ、パーキンソン
病、糖尿病、先端巨大症、高血圧症および他の中枢神経
系疾患の治療に有用なドーパミンレセプタ刺激性化合物
をクレームしている。
6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジアルキル−3H−ベン
ズ［ｅ］インドール−８−アミンのインビボでのドーパ
ミン作動効果については、アセリン（Asselin）らによ
り、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.
Med.Chem.）、1986年、29巻、648頁で述べられた。6,7,
8,9−テトラヒドロ−N,N−ジアルキル−3H−ベンズ
［ｅ］インドール−８−アミンの分析、およびそのラセ
ミ化合物並びに個々の鏡像異性体のインビボおよびイン
ビトロでの薬理学的試験については、ごく最近、ウィク
ストローム（Wikstrom）らにより、ジャーナル・オブ・
メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、1989年、3
2巻、2273頁に報告された。この論文には、より活性な
鏡像異性体であるのは、6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−
ジメチル−3H−ベンズ［ｅ］インドール−８−アミンの
Ｒ配置の鏡像異性体であることが示されている。驚くべ
きことに、6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−3H
−ベンズ［ｅ］インドール−８−アミンは、そのドーパ
ミン作動性の作用薬としての性質の他に、インビボで５
−HT1A作用薬としての性質をも発揮することが示され
た。さらに、このことはインビボでの結合研究で実証さ
れたが、この研究によると、ラセミ体およびＲ配置の6,
7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−3H−ベンズ
［ｅ］インドール−８−アミンは、ラット脳のホモジネ
ート中における、3H−８−OH−DPATで標識された５−HT
1A部位に高い親和性をもって結合する。
ニコルズ（Nichols）らは、最近、ドーパミン作動不
活性であることが示された異性体の5,6,7,8−N,N−ジ−
ｎ−プロピル−1H−ベンズ［ｆ］インドール−７−アミ
ンを発表した［ジャーナル・オブ・メディカル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.）、1989年、32巻、2128頁］。ド
ーパミン作動不活性は、この化合物と中枢性DAレセプタ
との潜在的は反応において、インドールのＮ−Ｈベクト
ルが好ましくない方向にあることによるものと推測され
た。
発明の概要 本発明は、式I: ［式中、R1はＨ、C1〜C3アルキル、−（CH2）nCONH2
（ｎは２〜６）、（CH2）n−（4,4−ジメチルピペリジ
ン−2,6−ジオン−１−イル）、またはシクロプロピル
メチル； R2は水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、
C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、（CH2）n−Ｘ−
Ar（ＸはＯ、ＳまたはNH）、3,3,3−トリフルオロプロ
ピル、または−（CH2）m−R9（ｍは２または３で、R9は
フェニル、２−チオフェニルまたは３−チオフェニ
ル）；あるいは R1およびR2は一緒になってC3〜C8アルキレンとなり； R3はC1〜C3アルキル、2,2,2−トリフルオロエチル、
3,3,3−トリフルオロプロピル、ホルミル、CN、ハロゲ
ン、CH2OR2、−CO−COOR1、−CO−CON1R2、−（CH2)q−
NR1R2（ｑは０〜５）、Ｃ＝NOR2、4,5−ジヒドロ−２−
オキサゾリル、またはCOR10（R10はＨ、R1、NR1R2また
はCF3）； R4は水素、C1〜C3アルキル、シクロプロピルメチル、
CF3、CONR1R2、＝Ｏ、4,5−ジヒドロ−２−イミダゾリ
ル、4,5−シヒドロ−２−オキサゾリル、２−オキサゾ
リル、３−オキサジアゾリル、または3,3,3−トリフル
オロプロピル； R5は水素、ホルミル、R1、OCH3、Ｃ（Ｏ）CH3、また
はＣ（Ｏ）OR1； Ｘはａ）原子価結合、 ｂ）CH2、または ｃ）Ｏ、ＳもしくはNR5（R5はＨ、C1〜C8アルキル、C
3〜C8シクロアルキル、ベンジル、フェニル、COR6（R6
はC1〜C3アルキル）、またはCONR7R8（R7およびR8は独
立してＨまたはC1〜C3アルキル））；および Ｚは水素またはハロゲンを意味し； 但し、ＸがCH2である場合、R3はアルキルではない］で
示される新規な6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジアルキ
ル−3H−ベンズ［ｅ］インドール−８−アミン化合物ま
たはその薬学的に許容される塩にある。
本発明の化合物は、選択的な５−HT1A薬理学的性質を
有し、咳の治療（咳止め）や、うつ病症候、不安症候、
恐慌発作、強迫障害、老人性痴呆、痴呆症に関連する情
緒障害、および性的機能の障害を含む中枢神経系疾患に
有用である。本発明の化合物は、攻撃的行動、精神錯乱
状態およびインポテンツを緩和するのにも有用である。
好ましい具体例では、本発明は、R1およびR2がいずれ
もC1〜C3、R3がホルミル、R4、R5およびＺがＨである式
Ｉで示される化合物に向けられている。より好ましい具
体例は、R1およびR2がいずれもｎ−プロピルである式Ｉ
で示される化合物、R3がホルミルである式Ｉで示される
化合物、R4がＨである式Ｉで示される化合物、あるいは
R3およびR4の両方が前記定義である式Ｉで示される化合
物である。
本発明のある目的は、治療用の化合物、特に中枢神経
系に治療活性を有する化合物を提供することにある。別
の目的は、ヒトを含む哺乳類の５−HT1Aに対して効果を
有する化合物を提供することである。本発明のさらに別
の目的は、D2レセプタとして公知のドーパミンレセプタ
のサブクラスに対して効果を有する化合物を提供するこ
とである。
本発明のさらなる目的は、式Ｉで示される化合物と医
薬上許容される担体とを含有してなる、中枢神経系の５
−HT1A疾患を治療するための医薬組成物を提供すること
にある。
発明の詳細な説明 本発明の式Ｉ化合物は、記述名と、構造式表現法に含
まれる標記構造を参照して、２通りに同定される。適当
な場合には、正しい立体化学も、この表現法で表され
る。
ここで用いているように、用語Cn〜Cmは、例えば、C1
〜C8の化合物が１〜８個の炭素原子を有する化合物およ
びその異性体の形態を含むように包括的である。様々な
炭素部分は以下のように定義される：アルキルは脂肪族
炭化水素基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、neo−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、イソヘプチル、およびｎ−オクチルなどの分枝状ま
たは非分枝状の形態を含む。
アルケニルは二重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素
基を意味し、エテニル、１−メチル−１−エテニル、１
−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブ
テニル、３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１
−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−
ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル
−１−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、１−
ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘ
キセニル、１−メチル−４−ヘキセニル、３−メチル−
１−ヘキセニル、３−メチル−２−ヘキセニル、１−ヘ
プテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプ
テニル、１−メチル−４−ヘプテニル、３−メチル−１
−ヘプテニル、３−メチル−２−ヘプテニル、１−オク
テニル、２−オクテニル、または３−オクテニルなどの
分枝状または非分枝状の形態をいずれも含む。シクロア
ルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シキロヘプチル、またはシクロ
オクチルなどの飽和環式炭化水素基を意味する。
「Ar」は、すべて所望により、１個またはそれ以上の
以下のもので置換されたフェニル、ピリジル、ナフチル
またはインドリルから選択されるアリール基を意味す
る：OR1、ハロゲン、CN、CHO、（CH2）mPh、NO2、SR1、
またはNHR1。「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素または
ヨウ素を意味し、好ましくはフッ素である。
本発明の化合物がキラル中心を含みうることは当業者
に明らかである。式Ｉの化合物は、脂肪族の環部分の不
斉炭素原子を含んでいる。これら化合物の治療的性質
は、多かれ少なかれ、特定化合物の立体化学に依存して
いる。本発明の範囲内には、すべての鏡像異性体または
ジアステレオマー形態の式Ｉ化合物が、純粋な形、ある
いは鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物として
含まれる。
有機酸および無機酸のいずれを用いても、本発明化合
物の薬学的に許容された非毒性の酸付加塩を形成するこ
とができる。具体的な酸としては、硫酸、硝酸、リン
酸、塩酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パモ酸、エ
タン二硫酸、スルファミン酸、コハク酸、シクロヘキシ
ルスルファミン酸、フマール酸、マレイン酸、および安
息香酸が挙げられる。これらの塩は当該分野で公知の方
法によって容易に調製することができる。
本発明の化合物は、以下に記載され、スキーム１およ
び２に概略を示した方法の１つによって得られる。
臨床上の実際面では、本発明の化合物は、通常、遊離
塩基としての、あるいは塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スル
ファミン酸塩などの薬学的に許容される非毒性の酸付加
塩としての活性成分を、薬学的に許容される担体と共に
含有する薬学的製剤の形態で、経口的に、直腸に、また
は注射で投与される。病院における治療患者への使用お
よび投与は当業者に容易に明白となる。
治療的な処置において、本発明化合物の有効量または
治療量は、一日量として、経口投与の場合には約１〜約
2,000mg、好ましくは50〜500mgであり、非経口投与の場
合には約0.1〜約100mg、好ましくは0.5〜50mgである。
この一日量は、好ましくは、各人の投薬量で一日に１〜
４回投与されるが、この投薬量は体重70kgの人を基準と
する。
R1およびR2がC1〜C3アルキル、R3がホルミルである本
発明化合物は、ドーパミン作動活性をほとんどまたは全
く有しない非常に選択的な５−HT1Aレセプタ作用薬であ
る。これら化合物は、特に有効な抗不安薬および抗うつ
薬である。これら化合物の他の用途としては、恐慌発
作、脅迫障害、および老人性痴呆、特に痴呆症に見られ
る情緒障害が挙げられる。さらに、中枢性５−HTレセプ
タ活性化は性的行動を媒介する際に関係していると考え
られる。これら化合物は性的活動性を刺激するのに有用
であり、インポテンツを緩和する。
また、本発明の化合物は、経口効力が高く、作用期間
の長いことが知られている。これらの特徴は、いずれ
も、有効な臨床的処置に有利である。
本発明化合物を中枢神経系疾患の治療に用いる有用性
は、レセルピンで前処理したラットおよび前処理してい
ないラットにおける行動的および生化学的な活性で明ら
かになる。
ラットにおけるレセルピン誘発性「神経弛緩症候群」の
拮抗作用（全体行動） レセルピンによるモノアミン貯蔵の枯渇は、運動性減
弱、カタレプシー、筋硬直、ネコ背の姿勢、並びにモノ
アミン枯渇の数多くの他の中枢性および末梢性の兆候に
よって特徴付けられる「神経弛緩症候群」をもたらす。
この症候群の全部または一部は、ドーパミンまたは５−
Ｈレセプタを直接的または間接的に刺激する薬剤の投与
によって回復することができる。
例えば、アポモルフィンによるドーパミンレセプタの
刺激は、嗅いだり、かじったり、跳びはねたりするよう
な運動および定型化した行動のいずれをも生じる。他
方、例えば、MAO−阻害剤と組み合わせた５−ヒドロキ
シトリプトファン（５−HTP）による５−HTレセプタの
刺激は非常に異なった行動を生ずる。動物たちは、おり
の床に伏し、前足を伸ばして歩行、すなわち「ピアノ演
奏」し、後肢が外転した前進運動を示し、時々、体の前
部で身震いをし、また、シュトラウブの尾（Straub tai
l）、すなわち尾を硬く直立させる。
レセルピン前処理後のラット脳のチロシンおよびトリ
プトファンのヒドロキシル化のインビボ測定（ドーパミ
ンおよび５−HTレセプタ活性を生化学的にモニター） 評価対象の化合物は、中枢性ドーパミンおよび５−HT
レセプタ（シナプス前および／または後の）刺激活性に
ついて生化学的に試験した。この生化学的スクリーニン
グ法の概念は、ドーパミンまたは５−HTレセプタ作用薬
がレセプタを刺激し、調節フィードバックシステムによ
って、それぞれチロシンまたはトリプトファンのヒドロ
キシル化活性を減少させ、続いてシナプス前ニューロン
におけるドーパミンおよび５−HTの合成速度を低下させ
ることである。NSD1015（３−ヒドロキシベンジルヒド
ラジン塩酸塩）による芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシ
ラーゼのインビボ阻害後に測定されたドーパおよび５−
HTPの形成は、ウィクストローム（Wikstrom）ら、ジャ
ーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Che
m.）、27巻、1030頁、1984年に記載されているように、
それぞれドーパミンおよび５−HT合成速度の間接的な規
準とする。
類似の状況は、おそらく中枢性NAニューロンについて
も存在する。従って、NAが優勢な半球部分（主として皮
質）におけるドーパミン形成への影響は、NAレセプタが
媒介する変化を反映すると考えてよい。
実験の手順 レセルピン（5mg/kg、18時間前）で前処理したラット
（150〜300g）に試験化合物を与えた。全体行動の観察
（運動性の変化、後足の外転など）を行った。続いてNS
D1015の投与、断頭、脳の解剖（線条体、辺縁前脳およ
び残りの半球部分（主として皮質）またはラット脳）、
均質化、遠心分離、イオン交換クロマトグラフィーおよ
び蛍光分光測定（すべて、ウィクストローム（Wikstro
m）ら、エム・オブ・メディカル・ケミストリー（M.Me
d.Chem.）、21巻、864〜867頁、1978年およびその引用
文献に詳述）、またはHPLC/ECによって、実際のドーパ
ミンおよび５−HTPのレベルを求めた。各化合物および
脳の領域について、いくつかの用量（ｎ＝４〜６）を試
験した。次いで、ラットの脳部分における５−HTPレベ
ルの最大減少量の50％を与える化合物の用量が見積もら
れた。これらのED50値は表１に示す。
表１のすべての化合物は、行動的および生化学的に活
性であり、中枢性のドーパミンまたは５−HTレセプタ刺
激を示す上記の効果を生ずる。半球脳部分におけるドー
パミンレベルに著しい減少が存在しないことは、これら
化合物のいずれもが考慮中の投薬量で中枢性NEレセプタ
刺激効果を有しないことを示唆している。
表１は新しく合成された化合物のDAおよび５−HT合成
速度およびレセルピン前処理されたラットの運動活性へ
の影響を示す。表示の値は、前処理していないラットに
おける脳ドーパミン（D2）、セロトニン（５−HT1A）お
よびノルアドレナリン（NA）（α２）レセプタ部位に対
するインビトロ親和性である。動物たちは、実験の18時
間前にレセルピン（5mg/kg、s.c.）で前処理した。試験
薬剤を投与し、その直後に、運動活性をホトセル運動性
ボックスで測定した。蓄積されたカウントは30分間にわ
たって計算された（不図示）。この期間、動物の全体行
動を観察した。「＋」は動物の運動活性化を示す。典型
的にドーパミン作動性の媒介された行動（運動活性、嗅
いだり、後足で立ったりすることなど）を示すラットも
いれば、５−HT行動症候群（体を伏した姿勢、外転した
後肢および前肢、並びに前足での歩行）の兆候を示すラ
ットもいた。「（＋）」は、高い用量でも行動症候群の
一部だけが観察されたことを示す。活性に関する試験期
間の後、上記のラットにデカルボキシラーゼ阻害剤NSD1
015（100mg/kg、腹腔内）を注射し、30分後に殺害し
た。線条におけるDOPAの蓄積および辺縁前脳における５
−HTPの蓄積は、それぞれDAおよび５−HTの合成速度の
規準とした。DAレセプタ作用薬はフィードバック機構の
活性化によってDOPA蓄積を減少させことが知られている
のに対し、DAレセプタ拮抗薬はレセルピンで前処理した
動物たちでは不活性である。同じ理論は５−HTレセプタ
作用薬および拮抗薬についても有効である。各化合物
（４〜５用量レベル、ｎ＝４）の用量−応答曲線を作成
し、半値最大減少量（ED50）を計算した。線条における
DOPAの最大減少量は、辺縁領域における５−HTPの最大
減少量に対して80％および50％であることがわかった。
Ｉ＝不活性；試験した最高の用量（括弧内に示す）で有
意の効果がなかった。Ｐ＝部分的に減少；試験した最高
の用量（括弧内に示す）で最大減少量に達しなかった。
Ｅ＝上昇；レセルピン対照レベルを上回る統計学的に有
意な上昇が（括弧内に示す）用量で見られた。
表２は、自然発症高血圧ラット（SHR）および正常血
圧ラット（＃）の血圧、心拍数および直腸温度への効果
を示す。雄の自然発症高血圧ラット（SHR）、または正
常血圧スプラーグ−ダウレイ（Sprague−Dawley）ラッ
ト＃の頸動脈および頸静脈にカテーテルを移植した。試
験薬剤を経口（p.o.）投与または静脈内（i.v.）投与し
た後の覚醒ラットの血圧（BP）、心拍数（HR）および直
腸温度を24時間後に記録した。記録時間は少なくとも90
分であった。90分間の記録時間における最大効果を基線
値からの偏差として示す（SHR:BP;174±6mmHg、HR;366
±10回／分、RT;38.7±0.15C、および正常血圧:BP;111
±3mmHg、HR;369±15回／分、RT;38.7±0.23C、平均値
±SEM、ｎ＝７）（平均値±SEM、ｎ＝３〜４）。90分間
の二相性応答（心拍数）の場合、最大および最低のレベ
ルは、いずれも期間も示す。生物学的利用率の計算は、
po投与およびiv投与後の曲線下の面積に基づいて行っ
た。＊は食塩水で処理した対照と比較した統計学的有意
差（ｐ＜0.05、またはそれ以下）を示す［ANOVA、次い
でフィッシャー試験］。
実施例１ １−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N
−ジメチル−3H−ベンズ［ｅ］インドール−８−アミン
（13a）までの様々な本発明化合物の調製 以下の調製は下記のスキーム１に示されている。
方法A: CH2Cl2（400ml）中におけるｏ−クロロフェニル酢酸
（41g、240mmol）および塩化チオニル（36g、21.7ml、3
02mmol）の溶液を３時間還流した。溶媒および未処理の
塩化チオニルを蒸発させた。得られた油状の酸塩化物を
CH2Cl2（100ml）に再溶解し、CH2Cl2（2,000ml）中にお
けるAlCl3（130g、975mmol）の（塩化ナトリウム／氷
で）冷却した懸濁液中に注ぎ込んだ。この混合物にエタ
ンを３時間通じ、次いで一晩放置して徐々に室温にし
た。氷を注意深く加え、震盪し、分離し、（CH2Cl2で）
１回抽出した。合わせた有機抽出物を（10％HClおよび
飽和NaHSO4水溶液で引き続いて）洗浄し、（MgSO4で）
乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、未精製の生成物
55gを得た。これをEtOHに溶解した。この溶液に、最少
量の水に溶解したNa2S2O3（46g、290mmol）を添加し
た。得られた混合物を数時間攪拌し、形成した亜硫酸水
素塩付加物の沈殿（若干のNa2S2O3を含む）を濾過し、
残渣の固形物を風乾した（89.5g）。次の工程で使用す
る前に、この付加物を水に溶解し、（5M NaOHで）塩基
性にし、（Et2O、その後CH2Cl2で）抽出し、（MgSO
4で）乾燥させ、溶媒を蒸発させて、29.8g（69％）の所
望の生成物８−クロロ−２−テトラロン（１）を得た。
ベンゼン（2,500ml）中における化合物１（29.8g、16
5mmol）、ジプロピルアミン（140ml、102g、1.0mol）、
ｐ−トルエンスルホン酸（4.5g、29mmol）の混合物を、
反応の進行をガスクロマトグラフィーでモニターしなが
ら、ディーン−スターク（Dean−Stark）冷却器で還流
した。反応が完結したら（５日）、溶媒を蒸発させて粗
製のエナミン（46g）を得た。そのうち44gをメタノール
（700ml）に溶解した。得られた攪拌溶液に、CH3CN（30
g、468mmol）を添加し、一晩放置した。反応混合物を蒸
発させ、水およびCH2Cl2を添加し、生成物をCH2Cl2で３
回抽出した。合わせた有機抽出物を（MgSO4で）乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を蒸発させて、35.3g（84％）の生成
物８−クロロ−２（N,N−ジ−ｎ−プロピルアミン）テ
トラリン（２）を得た。
そのままの化合物２（14.7g、49.9mmol）に、氷冷の
「ニトロ化酸」（5.1％、6.2vol％HNO3;87.2％、80.6vo
l％濃H2SO4;7.7％、13.2vol％水）（41ml）を０℃で滴
下して添加した。粘稠な混合物を氷上に注ぎ、15％NaOH
（300ml）を添加した。混合物をEt2Oで３回抽出し、有
機層を分離し、（MgSO4で）乾燥させ、濾過し、溶媒を
蒸発させて、生成物の混合物9.6g（62％）を得た。この
異性体混合物を、石油エーテル／Et2O（2:1）を溶離剤
としたフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、
シリカカラム上で分離した。この分離によって、２が1.
28g（8.2％）、８−クロロ−５−ニトロ−２−（N,N−
ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（3a）が1.03g
（6.7％）、および８−クロロ−７−ニトロ−２−（N,N
−ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（3b）が1.03g
（6.7％）得られた。残りの未分離生成物は後の分離に
再使用することができた。
MeOH（70ml）中における3b（1.65g）、Pd/C（0.8g）
およびEt3N（6ml）の混合物を、パール（Parr）装置
中、36psiで５時間水素化した。混合物をセライトを通
じて濾過し、溶媒を蒸発させて未精製組成物2.5gを得
た。これを希アンモニアに懸濁し、Et2Oで３回抽出し
た。合わせた有機抽出物を（MgSO4で）乾燥させ、濾過
し、蒸発させて、0.63g（48％）の純粋な７−アミノ−
２−（N,N−ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（4
b）を得た。
MeOH（250ml）中における化合物１（24.9、0.137mmo
l）の溶液に、酢酸（7ml）、プロピルアミン（7.8g、8.
5ml、133mmol）およびNaBH3CN（25g、390mmol）を続け
て添加した。室温で一晩放置した後、水、次いで10％HC
lを添加した。混合物を充分に換気したフード内で数時
間攪拌し、HCNを蒸発させる。次いで、溶媒を蒸発さ
せ、残渣を水に懸濁し、（2M NaOHで）塩基性にし、Et2
Oで２回、CH2Cl2で２回抽出した。合わせた有機抽出物
を（Na2SO4で）乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、
粗生成物24.3g（79％）を得た。これは少量の出発物質
を含んでいた。シリカカラム上でのフラッシュクロマト
グラフィーを用いて精製し、CH2Cl2/MeOH（19:1）で抽
出して、10.0g（32％）の純粋な８−クロロ−２−（Ｎ
−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（５）を得た。
CH2Cl2（100ml）中における化合物５（10.0g、44.7mm
ol）およびEt3N（6ml）の溶液に、塩化プロピオニル
（4.0g、4.0ml、44mml）を（滴下して）添加した。この
混合物を室温で10分間攪拌し、（10％）Na2CO3水溶液、
次いで10％HClで洗浄した。有機相を（MgSO4で）乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を蒸発させて、12.7g（100％）の所望
の生成物８−クロロ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−プ
ロピオニルアミノ）テトラリン（６）を得た。
ニトロメタン（100ml）中における化合物６（12.5g、
44.5mmol）の氷冷溶液に、「ニトロ化酸」（32.6ml）
（化合物３の合成を参照）を、すべての出発物質が消費
されるまで（分析試料を塩基性にし、Et2Oで抽出した
後、ガスクロマトグラフィーでモニター）（滴下して）
添加した。氷水／Et2Oを添加し、震盪し、（Et2Oで）１
回抽出した。合わせた有機抽出物を（Na2SO4で）乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を蒸発させた（12.5g、87％）。得ら
れた残査を、石油エーテル／Et2O（1:2）を溶離剤とし
て用いたシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーを用いてクロマトグラフィーに付し、4.5g（31％）
の８−クロロ−５−ニトロ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−
Ｎ−プロピオニルアミノ）テトラリン（7a）および3.5g
（24％）の８−クロロ−７−ニトロ−２−（Ｎ−ｎ−プ
ロピル−Ｎ−プロピオニルアミノ）テトラリン（7b）を
得た。未分離の物質は２回目のクロマトグラフィーで再
使用することができた。
化合物7b（3.5g、10.8mmol）をEtOH（100ml）に溶解
し、HClで飽和したEtOHで酸性にした。Pd/C（0.5g）を
添加し、得られた混合物をパール（Parr）装置中で５時
間水素化し、（セライトで）濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残渣を10％Na2CO3で処理し、Et2O相中に抽出し、こ
れを（Na2SO4で）乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。生成物７−アミノ−８−クロロ−２−（Ｎ−ｎ−プ
ロピル−Ｎ−プロピオニルアミノ）テトラリン（８）
（2.46g、77％）は、精製することなく、次の工程で用
いた。
MeOH（100ml）中における化合物８（2.46g、8.3mmo
l）、Pd/C（0.5g）およびEt3N（5ml）の混合物を、パー
ル（Parr）装置中で２日間水素化した。得られた反応混
合物を（セライトで）濾過し、溶媒を蒸発させて、3.0g
（138％；溶媒残渣を含む）の所望の生成物７−アミノ
−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニルアミノ）テト
ラリン（９）を得た。
方法B: 化合物８（3.0g、11.5mmol）を乾燥Et2O（100ml）に
懸濁し、氷で冷却した後、LiAlH4（2.6g;68mmol）を何
回かに分けて添加した（反応の進行はガスクロマトグラ
フィーでモニターした）。反応物はさらに１時間攪拌し
た。水（2.6ml）、15％NaOH（2.6ml）および水（7.8m
l）を添加し、固形物を濾過し、Et2Oで洗浄し、得られ
た有機溶液を水で洗浄し、（Na2SO4で）乾燥させ、濾過
し、溶媒を蒸発させて、1.83g（64％）の所望の未精製
生成物７−アミノ−２−（N,N−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）テトラリン（4b）を得た。
化合物4bの塩酸塩（1.0g、3.14mmol）、抱水クロラー
ル（0.56g、3.4mmol）、塩化ヒドキシルアンモニウム
（0.68g、9.8mmol）および無水Na2SO4（3.45g、24mmo
l）を続けて添加した。この混合物を窒素雰囲気下で１
時間還流し、次いで室温になるまで放置した。アンモニ
ア（20ml、水中に33％）を添加し、得られた遊離の褐色
油状物を25mlのEtOACで４回抽出した。この溶液を（Na2
SO4で）乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、0.85g
（90％）の未精製生成物10を得た。これは次の工程で使
用するまで冷蔵保存した。
濃硫酸（40.5ml）中における水（4.5ml）の冷蔵溶液
を、そのままの化合物10（0.85g、2.82mmol）に添加
し、温度を徐々に80℃に上昇させ、そこで30分間維持し
ながら、この混合物を窒素雰囲気下で攪拌した。加熱浴
を取り除き、この混合物をさらに１時間攪拌した後、そ
れを氷（675ml）中に注ぎ込んだ。水（125ml）中におけ
るEtOAc（50ml）および33％アンモニアを添加した。水
層を50mlのEtOAcで６回抽出し、合わせた抽出物を（Na2
SO4で）乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、0.78gの
11を得た。粗生成物をCH2Cl2:MeOH（9:1）を溶離剤とし
て用いたシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製して、0.52g（61％）の純粋な生成物
８−（ジプロピルアミノ）−6,7,8,9−テトラヒドロ−3
H−ベンズ［ｅ］インドール−1,2−ジオン（11）を得
た。
125mlの乾燥Et2O中における0.5g（13mmol）のLiA1H4
の懸濁液に、50mlのEt2O中における330mgのイサチン（1
1）を１時間にわたって添加した。反応物を室温で２時
間放置し、次いで０℃に冷却した。過剰のLiA1H4を分解
するために、10mlのEtOAcを添加した。0.5時間後、0.5m
lの水、0.5mlの15％NaOHおよび1.5mlの水を続けて添加
し、次いで室温まで放置した。この混合物をNa2SO4で乾
燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、270mg（57％）の
粗生成物6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジプロピル−3H
−ベンズ［ｅ］インドール−８−アミン（12b）を得
た。
6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−3H−ベンズ
［ｅ］インドール−８−アミン（12b）を、化合物12bの
合成について上で概説したのと同じ経路によって、８−
クロロ−２−テトラロン（１）から合成した。
ジメチルホルムアミド（30ml）に、POCl3（0.5ml、0.
84g、5.5mmol）を（−10〜−20℃でシリンジにより滴下
して）添加した。その後、DMF（15ml）中における6,7,
8,9−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−3H−ベンズ［ｅ］
インドール−８−アミン（12a）（500mg、2.3mmol）の
溶液を、冷たいPOCl3/DMF溶液に滴下して添加し、得ら
れた溶液を1.5時間で55℃に加熱した。この反応混合物
を、室温に冷却した後、氷中に注ぎ込み、（2M NaOH
で）塩基性にし、NaClで飽和させた。CH2Cl2で３回抽出
し、（MgSO4で）乾燥させ、溶媒を蒸発させて、300mg
（54％）の固形物１−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−N,N−ジメチル−3H−ベンズ［ｇ］インドール−８
−アミン（13a）を得た。GC/MS（HP−5970A）は、M+:m/
e＝242（16％）および基本ピーク:m/e＝170を示した。
他の顕著なピーク:m/e＝115（28％）,143（68％）およ
び199（56％）。
実施例２ （＋）−および（−）−１−ホルミル−6,7,
8,9−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−3H−ベンズ［ｅ］
インドール−８−アミン（13a）の調製 13aの鏡像異性体を、対応する13aの鏡像異性体からラ
セミ化合物と同様にして調製した［ウィクストローム
（Wikstrom）ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミ
ストリー（J.Med.Chem.）、1989年、32巻、2273頁を参
照］。これらの場合、精製はMeOHを溶離剤として用いた
フラッシュクロマトグラフィーによって行った。
（＋）−13a:［α］20D＝＋97.3°（c 1.0,MeOH） MS（HP−5970A）,m/e＝242（37）M+,170（100）,143
（61）,199（48）,198（28）。
（−）−13a:［α］20D＝−95.2°（c 1.0,MeOH） MS（HP−5970A）,m/e＝242（33）M+,170（100）,143
（56）,199（48）,198（28）。
実施例3: １−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N
−ジプロピル−3H−ベンズ［ｅ］インドール−８−アミ
ン（13b）の調製 化合物13aの調製について説明したのと同じ手順を用
いて、13b（11mg）を12b（20mg）から合成した。
GC/MS（HP−5970A）は、M+:m/e＝298（12％）および
基本ピーク:m/e＝198を示した。他の顕著なピーク:m/e
＝154（19％）,170（56％）および269（82％）。
実施例4: ８−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピル
アミノ）−8,9−ジヒドロ−2H−ピラノ［3,2−ｅ］イン
ドール（21）の調製 以下の調製は下記のスキーム２に示されている。
乾燥THF（50ml）中における、公知の方法［ダウゾン
・ディ（Dauzonne,D.）；ロイヤー・アール（Royer,
R.）、シンセシス（Synthesis）、４巻、348頁、1984
年］によって合成された３−ニトロ−2H−クロメン（2
g、11.2mmol）の溶液を、LiAlH4（2g、52.7mmol）で還
元した。この混合物を室温で10分間攪拌した。過剰の水
素化物を、水（2ml）、15％NaOH（2ml）および水（6m
l）の添加によって分解した。混合物を濾過し、溶媒を
蒸発させて、生成物を油状物として得た。このアミンを
５％HCl/EtOACで抽出した。相を分離し、水層を活性炭
で処理し、濾過した。1N NaOHでpHを11に調節した後、
水相をEtOAcで抽出した。有機層を（Na2SO4で）乾燥さ
せ、溶媒を蒸発させて、1.2g（72％）の３−アミノクロ
マン14を油状物として得た。
塩化プロピオニル（1.1g、11.5mmol）を、CH2Cl2中に
おける14（1.2g、8.0mmol）および10％Na2CO3水溶液の
混合物に添加し、２時間攪拌した。さらに塩化プロピオ
ニル（1.1g、11.5mmol）を添加し、混合物を一晩攪拌し
た。相を分離し、有機層を（MgSO4で）乾燥した。溶媒
を蒸発させ、粗製のアミドを、乾燥THF中のLiAlH4（1
g、26.4mmol）で室温にて８時間処理した。還元が完了
しないので、さらにLiAlH4（0.5g、13.2mmol）を添加
し、混合物を１時間還流した。過剰の水素化物を、水
（1.5ml）、15％NaOH（1.5ml）および水（4.5ml）の添
加によって分解した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ
て、1.1g（72％）の３−（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）ク
ロマン（15）を油状物として得た。このアミンを、HCl
で飽和したEtOHで、その塩酸塩に変換し、EtOH−エーテ
ルから再結晶した。m.p.203℃。
塩化プロピオニル（2.8g、29mmol）を、CH2Cl2中にお
ける15（1.2g、6.4mmol）および５％NaOH水溶液の混合
物に添加した。この混合物を30分間攪拌し、分離した。
有機層を水で抽出し、分離し、（MgSO4で）乾燥した。
粗生成物を、揮発油−エーテル（2:1）を溶離剤として
用いたクロマトグラフィー（SiO2）に付し、0.98g（62
％）の３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミ
ノ）クロマン（16）を得た。
ニトロメタン（15ml）中における730mg（2.96mmol）
の３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）
クロマン（16）の氷冷溶液に、発煙硝酸（0.70ml）およ
び濃硫酸（1.42ml）の混合物を添加した。溶液を０℃で
90分間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、生成物をジ
クロロメタンで抽出した。有機層を水および５％Na2CO3
水溶液で洗浄した。有機層を分離し、（MgSO4で）乾燥
し、溶媒を蒸発させて、700mg（81％）の６−ニトロ−
３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）ク
ロマン（17）を得た。
氷酢酸（50ml）中における６−ニトロ−３−（Ｎ−プ
ロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）クロマン（17）
（700mg、2.40mmol）の溶液を亜鉛末（1.0g）で処理し
た。この混合物を50℃で90分間攪拌した。溶液を濾過
し、酢酸を減圧下で蒸発させた。生成物をCH2Cl2に溶解
し、５％NaCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、（N
a2SO4で）乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、C
H2Cl2−CH3OH（19:1）を溶離剤として用いたシリカ（60
g）上でのクロマトグラフィーに付し、350mg（56％）の
６−アミノ−３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピ
ルアミノ）クロマン（18）を油状物として得た。
脱イオン水（5ml）中における６−アミノ−３−（Ｎ
−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）クロマン
（18）塩酸塩（369mg、1.24mmol）の溶液に、抱水クロ
ラール（221mg、1.33mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（269mg、3.86mmol）および無水硫酸ナトリウム（1.3
6g）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で１時間還
流すると、油状物が析出し始めた。反応混合物を室温ま
で冷却し、希アンモニア水（7ml、3.3％NH3）でアルカ
リ性にした。この混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を
乾燥させ、溶媒を蒸発させて、358mg（91％）の６−
（２−ヒドロキシイミノ）−３−（Ｎ−プロピオニル−
Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）クロマン（19）を粗生成物と
して得る。これは、そのまま次の工程で用いた。
濃硫酸（15.2ml）および水（1.7ml）の氷冷溶液に、
６−（２−ヒドロキシイミノ）−３−（Ｎ−プロピオニ
ル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）クロマン（19）（358m
g、1.12mmol）を添加した。この混合物をアルゴン雰囲
気下、室温にて30分間攪拌した。次いで、温度を80℃に
上昇させ、30分間維持した。溶液を室温に冷却し、この
温度で１時間攪拌した。反応混合物を砕いた氷（260m
l）の上に注いだ。ジクロロメタンを添加し、混合物を
アンモニア水（47ml、33％）でアルカリ性にした。相を
分離し、有機層を水で抽出し、分離し、（MgSO4で）乾
燥させ、溶媒を蒸発させて、240mgの油状物を得た。粗
生成物を、CH2Cl2−CH3OH（30:1）を溶離剤として用い
たシリカ（40g）上でのクロマトグラフィーに付し、100
mg（28％）の８−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピ
ルアミノ）−8,9−ジヒドロ−2H−ピラノ［3,2−ｅ］イ
ンドール−1,2−ジオン（20）を得た。
乾燥THF（30ml）中におけるLiAlH4（280mg、7.37mmo
l）の懸濁液に、乾燥THF（20ml）に溶解した８−（Ｎ−
プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−8,9−ジヒ
ドロ−2H−ピラノ［3,2−ｅ］インドール−1,2−ジオン
（20）（70mg、0.22mmol）を90分間にわたって滴下して
添加した。混合物をさらに90分間攪拌した。過剰の水素
化物を、EtOAc（0.5ml）、次いで水（0.3ml）、15％NaO
H（0.3ml）および水（0.9ml）の添加によって分解し
た。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、83mgの油状物
を得た。粗生成物を、揮発油／Et2O（2:1）を溶離剤と
して用いたシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、20
mg（33％）の８−N,N−ジプロピルアミノ−8,9−ジヒド
ロ−2H−ピラノ［3,2−ｅ］インドール（21）を得た。
GC/MS（HP−5970A）:m/e＝272（33）M+98（10）,70
（65）,172（64）,127（38）。
1H NMR（CDCl3）δ0.80−1.0（t,6H）,1.4−1.6（m,4
H）,2.45−2.65（q,4H）,2.9−3.1（m,1H）、3.25−3.4
（m,1H）,3.8−3.9（t,1H）,4.3−4.4（m,1H）,6.4−6.
5（s,br,1H）,6,7−6.8（d,1H）,7.1−7.2（d,1H）,7.1
5−7.25（s,br,1H）,8.1−8.2（s,br,1H）。
実施例５ ３−ホルミル−８−N,N−ジプロピルアミノ
−8,9−ジヒドロ−2H−ピラノ［3,2−ｅ］インドール
（22）の調製 ０℃の乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）に、POCl3
（0.080ml、0.88mmol）を添加した。この溶液を氷浴中
で10分間攪拌した。その後、化合物21（40mg、0.15mmo
l）を乾燥ジメチルホルムアミド（4ml）に溶解した。こ
の溶液を０℃で10分間攪拌し、さらに室温で30分間攪拌
した。反応混合物を油浴中に入れ、窒素下、50℃で２時
間攪拌した。別のPOCl3（0.040ml、0.44mmol）を添加
し、反応混合物を50℃でさらに２時間攪拌した。
この混合物を室温にし、次いで砕いた氷（50ml）の上
に注ぎ、Na2CO3（10％）でpHを11に調節した後、CH2Cl2
（30ml）で抽出した。相を分離し、有機層を水で抽出
し、分離し、（Na2CO4で）乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸
発させて、30mgの油状物を得た。粗生成物（22）を、CH
2Cl2/MeOH（30:1）を溶離剤として用いたクロマトグラ
フィー（SiO2）に付し、25mgを得た。
GC/MS（HP−5970A）;m/e＝300（26）M+,200（100）,271
（73）,98（57）,201（41）。
1H NMR（CDCl3）δ0.80−1.0（t,6H）,1.4−1.6（m,4
H）,2.5−2.7（q,4H）,3.2−3.35（m,1H）,3.425−3.6
（m,1H）,3.8−3.95（t,1H）,4.3−4.4（m,1H）,6.8−
6.9（d,1H）,7.1−7.2（d,1H）,7.9（s,1H）,9.0（s,b
r,1H）,10.1（s,1H）。
実施例６ ６−アミノ−３−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）クロマン（23） 無水ジエチルエーテル中における６−アミノ−３−
（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）クロマ
ン（18）（300mg、1.03mmol）の溶液に、LiAlH4（300m
g、7.89mmol）を添加した。この混合物を室温で1.5時間
攪拌した。過剰の水素化物を、水（0.5ml）、15％水酸
化ナトリウム（0.3ml）および水（0.9ml）の添加によっ
て分解した。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、
216mg（85％）の23を油状物として得た。
GC/MS（HP−5970A）,m/e＝248（34）M+,114（100）,148
（54）,98（47）,219（35）。
1H NMR（CDCl3）δ0.8−1.0（t,6H）,1.4−1.65（m,4
H）,2.45−2.6（t,4H）,2.7−2.8（m,2H）,3.1−3.25
（m,1H）,3.7−3.8（t,1H）,4.2−4.3（m,1H）,6.4−6.
5（m,2H）,6.6−6.7（d,1H）。
実施例７ ６−（２−ヒドロキシイミノ）−３−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）クロマン（24） 脱イオン水（3ml）中における23の二塩酸塩（211mg、
0.66mmol）の溶液に、抱水クロラール（132mg、0.79mmo
l）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（161mg、2.31mmol）お
よび無水硫酸ナトリウム（0.81g）を添加した。この混
合物を窒素下で１時間還流した。反応混合物を室温に冷
却し、希アンモニア水（10ml、3.3％NH3）でアルカリ性
にした。この混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥
させ、蒸発させて、186mg（92％）の24を粗生成物とし
て得た。これは、さらに精製することなく、次の工程で
用いた。
実施例８ ８−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−8,9−ジ
ヒドロ−2H−ピラノ［3,2−ｅ］インドール−1,2−ジオ
ン（25） 濃硫酸（8.3ml）および水（0.93ml）の氷冷溶液に、2
4（186mg、0.61mmol）を添加した。この混合物を、アル
ゴン雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。次いで、温度
を80℃に上昇させ、そこで30分間維持した。この溶液を
室温に冷却し、この温度で１時間攪拌した。反応混合物
を砕いた氷（140ml）の上に注いだ。ジクロロメタンを
添加し、この混合物をアンモニア水（25ml、33％）でア
ルカリ性にした。相を分離し、有機層を水で抽出し、分
離し、（MgSO4で）乾燥させ、溶媒を蒸発させ、240mgの
油状物を得た。粗生成物を、CH2Cl2/MeOH（30:1）を溶
離剤として用いたシリカ（40g）上でのクロマトグラフ
ィーに付し、90mg（49％）の25を得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.85−1.0（t,6H）,1.4−1.55（m,4
H）,2.4−2.6（m,4H）,2.85−3.0（q,1H）,3.1−3.25
（q,1H）,3.3−3.4（d,d,1H）,3.8−3.9（t,1H）,4.2−
4.3（d,1H）,6,6−6.7（d,1H）,6.9−7.0（d,1H）,7.7
（s,br,1H）。
実施例９ １−（1,1,1−トリフルオロエチル）−6,7,
8,9−テトラヒドロ−N,N−ジ−ｎ−プロピル−８−アミ
ノ−3H−ベンズ［ｅ］インドール調製 4mlのDMF中における200mg（0.74mmol）の6,7,8,9−テ
トラヒドロ−N,N−ジ−ｎ−プロピル−８−アミノ−3H
−ベンズ［ｅ］インドールの溶液に、40mg（0.86mmol）
の水酸化ナトリウム（55％、鉱油分散液）を０℃で添加
した。数分後、100mg（0.80mmol）の塩化ベンジルを添
加した。反応の進行はGLCでモニターした。０℃で２時
間攪拌した後、さらに10mg（0.022mmol）の水酸化ナト
リウム分散液および25mg（0.20mmol）の塩化ベンジルを
続けて添加した。反応は、さらに30分以内に完結した。
反応混合物を水中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。水
相を別のエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物
を（MgSO4で）乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ
た。エタノール（99％）を添加し、溶媒を再び蒸発させ
た。この手順を繰り返して過剰のDMFを除去し、284mg
（107％）の３−ベンジル−6,7,8,9−テトラヒドロ−N,
N−ジ−ｎ−プロピル−８−アミノ−3H−ベンズ［ｅ］
インドール（Ｘ）を得た。
トリエチルアミン（0.5ml）およびジクロロメタン
（0.5ml）中におけるＸ（270mg、0.75mmol）の溶液に、
無水トリフルオロ酢酸（307μｌ、206mg、0.98mmol）を
添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加
し、混合物を室温で数時間攪拌した。有機層を蒸発さ
せ、未精製の生成物（583mg）である３−ベンジル−１
−（1,1,1−トルフルオロアセチル）−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−N,N−ジ−ｎ−プロピル−８−アミノ−3H−ベ
ンズ［ｅ］インドール（XI）を、アセトンを溶離剤とし
て用いたSiO2カラム上でのクロマトグラフィーに付し
た。収量350mg（102％）。
（カリウムと還流・蒸留した）THF（20ml）中におけ
る0.338mg（0.74mmol）のXIおよび230mg（6.0mmol）のL
iAlH4の混合物を３日間還流し、次いで沸騰乾固し、再
びTHFを満たした。残りのLiAlH4を、0.3mlの水、0.3ml
の15％NaOHおよび0.9mlの慎重な添加によって分解し
た。得られた沈殿物を濾別し、このエーテル溶液を蒸発
させて、190mg（73％）の未精製生成物１−（1,1,1−ト
リフルオロエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジ
−ｎ−プロピル−８−アミノ−3H−ベンズ［ｅ］インド
ール（XII）を得た。これを、メタノールを溶離剤とし
て用いたSiO2カラム上でのクロマトグラフィーに付し
た。純粋な画分を採集して、44mgの油状物を得た。これ
はHClで飽和したエーテルで塩酸塩に変換した。
MS（HP−5970A）,m/e＝352（17）M+,252（100）,329（3
4）,225（17）,167（16）。
実施例10:1−ジメチルアミノメチル−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−N,N−ジプロピル−８−アミノ−3H−ベンズ
［ｅ］インドールの調製 氷酢酸（40ml）、1,4−ジオキサン（40ml）、37％ホ
ルムアルデヒド水溶液（3.2ml）、および40％ジメチル
アミン水溶液（4.8ml）を０℃で攪拌することによっ
て、マンニッヒ試薬の貯蔵溶液を調製した。この溶液の
一部（2.5ml）を4mlの反応容器に移し、０℃に冷却し、
1,4−ジオキサン（1ml）中におけるスキーム１の12b（2
15mg）の溶液を滴下して処理した。反応物を０℃で２時
間攪拌し、次いで室温にまで温め、さらに16時間攪拌し
た。次いで、この反応混合物を水（20ml）に添加し、得
られた溶液を2N NaOHの添加によって塩基性にした。こ
の水性懸濁液をジクロロメタン（３×15ml）で抽出し、
合わせた有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃
縮して、黄褐色の固形物とした。ヘキサンと共に粉砕す
ると、純粋な生成物（109mg）が白色のさらさらした粉
体として得られた。（式I:R1およびR2はプロピル、R3は
ジメチルアミノメチル、R4は水素、R5は水素、Ｚは水
素）1 H NMR（CDCl3）δ0.91（t,6H）,1.52（m,4H）,1.69
（m,1H）,2.05（m,1H）,2.25（s,6H）,2.56（m,4H）,2.
94（m,2H）,3.06（m,2H）,3,37−3.74（ｑ−2H）,3.80
（m,1H）,6.89（d,1H）,7.00（d,1H）,7.10（d,1H）,7.
93（br,s,1H）。
このビスHCl塩について、MS m/e＝399（M+）,182（10
0）,226（96）,183（79）,253（72）,184（64）,58（5
0）。
実施例11:3−（N,N−ジエチルグリオキシアミド）−6,
7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジプロピル−８−アミノ−
3H−ベンズ［ｅ］インドール ジエチルエーテル（4ml）中におけるスキーム１の12b
（213mg）の溶液を、窒素下で０℃に冷却し、塩化オキ
ザリル（0.20ml）を滴下して処理した。得られた黄色懸
濁液を０℃で30分間攪拌し、次いで室温まで温め、さら
に30分間攪拌した。反応物を再び０℃に冷却し、エーテ
ル（1ml）中におけるジエチルアミン（0.8ml）の溶液を
滴下して処理した。室温で２時間攪拌した後、反応混合
物をNaHCO3飽和水溶液とｔ−ブチルメチルエーテル（TB
ME）とに分配し、さらに水相をTBMEで２回抽出した。合
わせた有機層を水で１回、食塩水で１回洗浄し、MgSO4
上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、濃厚な油状物とし
た。この物質を、メタノール中に５％の3M NH3を含有す
るジクロロメタンを溶離剤として用いたシリカゲル上で
のクロマトグラフィーによって精製した。このようにし
て、目的化合物（242mg）を黄色発泡体として得た。
（式I:R1およびR2はプロピル、R3はジエチルグリオキシ
アミド、R4は水素、R5は水素、Ｚは水素）1 H NMR（CDCl3）δ0.91（t,6H）,1.14（t,3H）,1.23
（t,3H）,1.57（m,4H）,1.71（m,1H）,2.08（m,1H）,2.
67（t,4H）,2.94（m,2H）,3.05（m,1H）,3.16−3.34
（m,3H）,3,49（ｑ−2H）,3.80（ｄのd,1H）,6.94（d,1
H）,7.12（d,1H）,7.71（s,1H）,9.80（br,s,1H）。
MS m/e＝397（M+）,368（100）,196（73）,100（38）,3
69（25）。
実施例12:1−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジ
メチル−８−アミノ−3H−ベンズ［ｅ］インドール 10mlのトリエチルアミン中における50mg（0.23mmol）
の6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−８−アミノ
−3H−ベンズ［ｅ］インドールの溶液を、200mg（0.62m
mol）の過臭化臭化ピリジニウムで少しずつ処理した。
反応の進行はGLCでモニターした。反応は数時間で完結
した。固形物を濾過し、得られた溶液を蒸発させて、残
渣を得た。これをジクロロメタンに再溶解し、濾過し、
再び蒸発させて、45mg（67％）の所望生成物（不安定）
を得た:MS m/e 292（M+,58）,292（M+＋２（アイソトー
プ,52）,221（100）,223（94）,115（71）,168（48）,1
67（38）,170（24）,247（35）,249（32）。
実施例13:1−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジ
プロピル−８−アミノ−3H−ベンズ［ｅ］インドール 4mlのテトラヒドロフラン中における43mg（0.32mmo
l）のＮ−クロロコハク酸イミドおよび70mg（0.26mmo
l）の6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジプロピル−８−
アミノ−ベンズ［ｅ］インドールの溶液を、室温で２時
間攪拌した。この溶液を（炭酸ナトリウム飽和溶液で）
洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸
発させて、84mgの粗生成物を得た。これを、メタノール
を溶離剤として用いてシリカカラム上で溶出して、28mg
（29％）の所望物質を得た:MS m/e 306（7,M+）,304（2
0,M+−２（アイソトープ））,204（100）,275（77）,16
9（44）,177（20）。
実施例14:1−シアノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジ
プロピル−８−アミノ−3H−ベンズ［ｅ］インドール 不活性雰囲気中で、10mlのアセトニトリル中における
500mg（1.85mmol）の6,7,8,9−テトラヒドロ−N,N−ジ
プロピル−８−アミノ−3H−ベンズ［ｅ］インドールの
氷冷溶液に、1.5mlのアセトニトリル中における360mg
（2.50mmol）のクロロスルホニルイソシアネートの溶液
を滴下して添加した。20分間攪拌した後、10mlのアセト
ニトリル中における154mgのジメチルホルムアミドの溶
液を滴下して添加し、得られた混合物を１時間攪拌し
た。この混合物を氷中に注ぎ込み、希アンモニアを用い
て塩基性にした。ジクロロメタンで６回抽出した後、有
機溶液を（MgSO4で）乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
大部分の物質が溶解するまで、メタノールを添加した。
溶解しない物質を濾過し（40mgの生成物、純度90％）
し、溶液を半分の容量に減じた。沈殿した生成物を濾別
した（180mgの純粋な生成物）。母液から、さらに物質
（220mg）を回収した。全粗収率は80％であった：1H NM
R（300MHz,DMSO−d6）δ0.9（t,6H）,1.45（q,4H）,1.6
（m,1H）,1.95（br,d,1H）,2.45（m,4H）,2.9（m,4H）,
3.4（溶媒により隠蔽，「1H」）＊,6.95（d,1H）,7.25
（d,1H）,8,15（ｓ−1H）,12.0（br,s,1H）；13C NMR
（300MHz,DMSO−d6）δ11,78（CH3）,21.71（CH2）,28.
64（CH2）,29.38（CH2）,52.02（CH2）,56.18（CH）,8
3.13（Ｃ）,110.43（CH）,118.20（Ｃ）,124.66（CH）,
125.07（Ｃ）,127.61（Ｃ）,128.86（Ｃ）,133.43
（Ｃ）,134.50（CH）;MS m/e 295（M+,6）,195100）,26
6（50）,193（20）,179（15）,196（15）。
実施例15:3−（Ｎ−プロピオニル）アミノキノリン プロピオン酸塩化物（17g、184mmol）を、周囲温度で
400mlのジクロロメタン中における25g（174mmol）の３
−アミノキノンおよび26mlのトリエチルアミンの溶液に
添加した。２時間攪拌した後、200mlの10％炭酸ナトリ
ウム溶液を添加し、この混合物を震盪し、分離した。水
相をジクロロメタンで３回、酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させて、35.0g（100％）の所望生成物
を得た。
実施例16:3−（Ｎ−プロピオニル）アミノ−1,2,3,4−
テトラヒドロキノリン 150mlのメタノール中における17.4g（86.9）の３−
（Ｎ−プロピオニル）アミノキノリンおよび20.0g（317
mmol）のギ酸アンモニウムの溶液に、不活性雰囲気下
で、1.0gのPd/Cを慎重に添加した。周囲温度で２日間攪
拌した後、反応を停止した。出発原料と生成物との比率
は約1:1であった（GLCによってモニター）。この混合物
をセライトで濾過し、蒸発させ、得られた残渣から、生
成物をジエチルエーテル中に抽出した。このエーテル溶
液を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。次いで、生成物／出発原料の混合物を、同量の反
応物を用いて、同様に再び装填した。さらに４日後、反
応が完結するので、上記のように進めて、9.7g（55％）
の適度に純粋な物質を得た:MS m/e 204（M+,4）,130（1
00）,131（45）,118（８）,91（５）,77（５）。
実施例17:3−（Ｎ−プロピル）アミノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン 50mlの乾燥ジエチルエーテルおよび80mlの乾燥テトラ
ヒドロフラン中における3.2g（15.6mmol）の３−（Ｎ−
プロピオニル）アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ンの氷冷溶液に、3.0g（79mmol）の水素化リチウムアル
ミニウムを添加した。この混合物を穏やかに加熱還流
し、その状態で５日間保持した。酢酸エチル（4.5m
l）、3.0mlの水、3.0mlの15％水酸化ナトリウムおよび9
mlの水を連続的に添加した。５分後に生じた沈殿を濾別
し、ジエチルエーテルで洗浄した。エーテル溶液を蒸発
させると、2.66g（89％）の所望生成物を得た：13C NMR
（）δ11（76）,23.46,33.71,46.41,48.98,50.43,113.7
9,117.29,119.37,126.87,130.06,144.09;MS m/e 190（M
+,17）,132（100）,130（32）,72（22）,118（（17）,1
31（17）。
実施例18:1−Ｎ−プロピオニル−３−（Ｎ′−プロピル
−Ｎ′−プロピオニル）アミノ−1,2,3,4−テトラ−ヒ
ドロキノリン 100mlのジクロロメタン中における2.5g（13.1mmol）
の３−（Ｎ−プロピル）アミノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリンおよび10mlのトリエチルアミンの溶液に、2.
5g（27.0mmol）を室温で滴下して添加した。15分間攪拌
した後、反応が完結し、反応混合物を10％炭酸ナトリウ
ムおよび10％塩酸で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾
燥させ、濾過し、蒸発させて、4.0gの生成物を得た（10
0％）。
実施例19:1−Ｎ−プロピオニル−３−（Ｎ′−プロピル
−Ｎ′−プロピオニル）アミノ−６−ニトロ−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン 80mlの無水酢酸中における3.3g（10.9mmol）の１−Ｎ
−プロピオニル−３−（Ｎ′−プロピル−Ｎ′−プロピ
オニル）アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの（N
aCl−氷で−５℃に）冷却した溶液に、硝酸第二銅（2H2
O）を添加し、温度を徐々に周囲温度にした。反応はGLC
でモニターし、５時間後に完了していることがわかっ
た。セライトで濾過し、洗浄した後、この溶液を10％炭
酸ナトリウムで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥さ
せ、木炭で処理し、（セライトで）濾過し、蒸発させ
て、未精製の生成物を油状物（5.5g）として得た。この
異性体混合物をフラッシュクロマトグラフィー技術を用
いてシリカカラム上で分離した。溶出をジイソプロピル
エーテル／イソプロパノール（9:1）で開始すると、0.7
gの未同定物質が得られ、ジエチルエーテルで進める
と、1.1gの１−Ｎ−プロピオニル−３−（Ｎ′−プロピ
ル−Ｎ′−プロピオニル）アミノ−６−ニトロ−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン、0.3gの異性体混合物および
0.3gの異性体が得られた。（全収量:1.7g、45％）：1H
NMR（300MHz,CDCl3）δ0.95（t,3H）,1.0−1.3（2t,6
H）,1.65（６本線,2H）,2.35（q,2H）,2.55（m,2H）,3.
0−3.1（2d,1H）,3.20（m,2H）,3.25−3.40（2d,1H）,
3.85（t,1H）,4.10（br,d,2H）,7.65（d,1H）,8.05（ｓ
およびd?,2H）；13C NMR（300MHz,CDCl3）δ9.35（9.3
5,CH3）,9.51（CH3）,11.19（CH3）,23.92（CH2）,27.1
6（CH2）,28.07（CH2）,31.19（CH2）,45.59（CH2）,5
3.08（CH）,121.67（CH）,124.47（CH）,124（94,CH）,
130.95（Ｃ）,144.10（Ｃ）,144.16（Ｃ）,173.33
（Ｃ）,174.21（Ｃ）;MS m/e 232（M+，−２プロピオニ
ル,16）,176（100）,175（100）,175（42）,57（40）,1
16（21）,159（20）。
実施例20:1−Ｎ−プロピオニル−３−（Ｎ′−プロピル
−Ｎ′−プロピオニル）アミノ−６−アミノ−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン 100mlのエタノール中における1.0g（2.9mmol）の１−
Ｎ−プロピオニル−３−（Ｎ′−プロピル−Ｎ′−プロ
ピオニル）アミノ−６−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン、1.6gのギ酸アンモニウムおよび0.17gのPd/
Cの混合物を、反応の進行をGLCで追跡しながら、室温で
２日間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、蒸発
させて得られた物質をジエチルエーテルに懸濁した。こ
の懸濁液を濾過し、蒸発させて、0.90g（98％）の所望
物質を得た：1H NMR（300MHz,CDCl3）δ0.90（ｐまたは
2t,3H）,1.15（m,6H）,1.65（br6本線,2H）,2.35（q,2
H）,2.45（q,2H）,3.8（br,s,2H）,3.15（m,2H）,4.75
（br,s,2H）,4.90（m,2H）,4.0−4.5（2m,1H）,6.5（m,
2H）,6.9（br,s,1H）;MS m/e 317（M+,6）,145（100）,
146（83）,202（53）,147（16）,57（10）。
実施例21:1−Ｎ−プロピル−３−（Ｎ′,N′−ジプロピ
ル）アミノ−６−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン 乾燥ジエチルエーテル中における0.85g（2.68mmol）
の１−Ｎ−プロピオニル−３−（Ｎ′−プロピル−Ｎ′
−プロピオニル）アミノ−６−アミノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリンの溶液に、0.50gの水素化リチウムア
ルミニウムを室温で何回かに分けて添加した。この混合
物を１時間攪拌した。次いで、水（0.5ml）、0.5mlの10
％水酸化ナトリウムおよび1.5mlの水を連続的に添加し
た。10分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、エーテル溶液
を蒸発させて、0.74g（96％）の所望生成物を得た：1H
NMR（）δ0.90（ｐまたは2t,9H）,1.45（６本線,4H）,
1.55（６本線,2H）,2.45（t,4H）,2.70（m,2H）,2.90−
3.30（m,6H）,6.40−6.50（m,3H）；13C NMR（）δ11
（62,CH3）,11.82（CH3）,19.17（CH2）,22.03（CH2）,
31.00（CH2）,51.70（CH2）,52.71（CH2）,53.89（C
H2）,54.48（CH）,112.26（CH）,114.72（CH）,117.64
（CH）,123.96（CH）,136.32（CH）,138.90（CH）;MS m
/e 289（M+,28）,114（100）,189（44）,161（34）,147
（33）,187（30）。
実施例22:1−ホルミル−３−（Ｎ′,N′−ジプロピル）
アミノ−６−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン 0.9mlの水中における112mg（0.28mmol）の１−プロピ
ル−３−（Ｎ′,N′−ジプロピル）アミノ−６−アミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、50mg（0.34mmol）
の抱水クロラール、60mg（0.89mmol）のヒドロキシルア
ミン塩酸塩および240mgの硫酸ナトリウムの混合物を、
還流温度で1.5時間加熱した。冷却した（10％アンモニ
アで）塩基性にした後、この混合物を（酢酸エチルで）
３回抽出し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過
し、蒸発させて、得られた109mgの残渣を硫酸中におけ
る冷たい（約−20℃の）10％水に溶解した。この混合物
を（80℃で）１時間加熱し、上記のように進めると、60
mgの物質が得られた。これをジエチルエーテルに溶解
し、室温にて50mgの水素化リチウムアルミニウムで処理
した。50μｌの水中で４時間攪拌した後、50μｌの10％
水酸化ナトリウム溶液および150μｌの水を連続的に添
加した。濾過し、蒸発させて、47mgを得た。これを、ジ
エチルエーテル、次いでメタノールを溶解剤として用い
たシリカカラム上でのクロマトグラフィーに付した。か
なり複雑な生成物の混合物から4mgの所望物質だけが回
収できた:MS m/e 313（M+,30）,114（100）,213（52）,
171（34）,211（31）,183（30）。
ホルミル化合物にするために、0.5mlのジメチルホル
ムアミド中における4mgのインドール化合物を、−５℃
にて、1mlのジメチルホルムアミド中における10μｌの
オキシ塩化リンで処理した。１時間後、この混合物を氷
上に注ぎ込み、（5M水酸化ナトリウムで）塩基性にし、
酢酸エチルで抽出した。蒸発させると、約10％（GC−M
S）の所望生成物を含む粗製物（20mg）が得られた。シ
リカカラムによる精製は成功しなかった:MS m/e 341（M
+,33）,241（100）,114（100）,199（56）,169（46）,2
11（44）。
実施例23:7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフタレン 200mlのジクロロメタン中における100g（0.65mmol）
の４−フルオロフェニル酢酸および164g（1.37mol）の
塩化チオニルの溶液を４時間還流した。この混合物を冷
却し、次いで蒸発させて、酸塩化物を得た。これをジク
ロロメタン（200ml）に再び溶解し、1,000mlのジクロロ
メタン中における240g（1.80mol）の三塩化アルミニウ
ムの（−５℃に）冷却した懸濁液に滴下して添加した。
５分間攪拌した後、エタンの穏やかな流れを反応混合物
中に５時間導いた。次いで、得られた混合物を慎重に氷
および濃塩酸中に注ぎ込んだ。攪拌した後、層を分離
し、有機層を10％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。この
溶液を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発
させて、140gの未精製の粗生成物を得た。これをシリカ
カラムに付し、トリメチルペンタン／ジエチルエーテル
（1:1）を溶離剤として用いて溶出した。収量80.0g（75
％）：1H NMR（300MHz,CDCl3）δ2.53（t,2H）,3.05
（t,2H）,3.55（s,2H）,6.90（m,2H）,7.1（m,1H）；13
C NMR（300MHz,CDCl3）δ28.18（CH2）,37.57（CH2）,4
4.14（Ｆ−カップル，CH2）,44.21（Ｆ−カップル，C
H2）,44.28（Ｆ−カップル，CH2）,113.39（Ｆ−カップ
ル,CH）,113.43（Ｆ−カップル,CH）,113.67（Ｆ−カッ
プル,CH）,113.39（Ｆ−カップル,CH）,114.21（Ｆ−カ
ップル,CH）,114.29（Ｆ−カップル,CH）,114.49（Ｆ−
カップル,CH）,114.57（Ｆ−カップル,CH）,128.65（Ｆ
−カップル,C）,128.69（Ｆ−カップル,C）,129.36（Ｆ
−カップル,CH）,129.46（Ｆ−カップル,CH）,138.54
（Ｆ−カップル,C）,138.64（Ｆ−カップル,C）,159.85
（Ｃ）,163.10（Ｃ）,210.21（Ｃ）;MS m/e 164（M+,5
3）,122（100）,135（35）,133（14）,96（10）。
実施例24:2−Ｎ−ｎ−プロピル−アミノ−６−フルオロ
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン 750mlのメタノール中における77.5（0.47mol）の７−
フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフタレノン
の溶液に、30mlの酢酸、30ml（41.7g、0.70mol）のｎ−
プロピルアミンおよび60g（0.93mol）のシアノホウ水素
化ナトリウムを連続的に少しずつ添加した。得られた混
合物を５時間攪拌し、その後、200mlの10％塩酸を滴下
して添加し、次いで125mlの水を添加した。一晩攪拌し
後、この混合物を蒸発によって容量を減少させた。ジエ
チルエーテル、水および10％炭酸ナトリウムを、塩基反
応が生ずるまで添加した。この混合物を震盪し、分離
し、さらにジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた
有機抽出物を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過
し、蒸発させて、87gの未精製生成物（91％）を得た。
これは、さらに精製しなかった:MS m/e 207（M+,42）,1
49（100）,178（70）,147（17）,109（15）。
実施例25:2−（Ｎ−ｎ−プロピルプロピオニル）アミノ
−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン 塩化プロピオニル（39.4ml、37.0g、0.40mol）を、37
0mlのジクロロメタンおよび50mlのトリエチルアミン中
における83.0g（0.40mol）の２−Ｎ−ｎ−プロピル−ア
ミノ−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタ
レンの溶液に、滴下して添加した。この溶液を周囲温度
で1.5時間攪拌し、次いで10％炭酸ナトリウムで洗浄
し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せて、118.0g（112％）の粗製の未精製生成物を得た:MS
m/e 263（M+,0.2）,148（100）,116（74）,149（30）,
133（10）。
実施例26:2−（Ｎ−ｎ−プロピルプロピオニル）アミノ
−６−フルオロ−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン 200mlのニトロメタン中における30g（0.11mol）の２
−（Ｎ−ｎ−プロピルプロピオニル）アミノ−６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの溶液に、40m
lの33％（濃硫酸中）硝酸を滴下して添加した。この混
合物を30分間攪拌し、次いで氷上に注ぎ、ジエチルエー
テルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を（10％
炭酸ナトリウム）で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾
燥させ、濾過し、蒸発させて、14gの異性体混合物を得
た。ジエチルエーテルを溶離剤として用いて、シリカカ
ラム上で精製すると、２つの異性体の混合物2.7gと、純
粋な２−（Ｎ−ｎ−プロピル−プロピオニル）アミノ−
６−フルオロ−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン4.4gを得た：1H NMR（300MHz,CDCl3）δ0.95
（t,3H）,1.15（t,3H）,1.65（q,2H）,2.0（m,2H）,2.3
8（q,2H）,2.8〜3.1（m,4H）,3.2（t,2H）,4.05（m,0.3
3H）,4.58（m,0.67H）,6.99（ｄ（jFオルト＝11,1Hz）,
1H）,7.75（ｄ（jFメタ＝6.8Hz）,1H）;MS m/e 308
（M+,1）,116（100）,57（45）,193（29）,163（21）,8
6（16）。
実施例27:2−（Ｎ−ｎ−プロピルプロピオニル）アミノ
−６−フルオロ−７−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン 200mlの無水エタノール中における4.40g（14.3mmol）
の２−（Ｎ−ｎ−プロピルプロピオニル）−アミノ−６
−フルオロ−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレンおよび0.3gのPd/Cの混合物を、パール（Parr）装
置内で18時間水素化した。混合物を（セライトで）濾過
し、蒸発させて、3.7g（93％）の純粋な生成物を得た。
実施例28:（＋）−２−シアノ−N,N−ジプロピル−８−
アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ［ｅ］イ
ンドールおよびその類似体の調製 まず、エイ・エイチ・ホーン（A.H.Horn）、シィー・
ジェイ・グロール（C.J.Grol）、ディー・デックストラ
（D.Dijkstra）、エイ・エイチ・マルダー（A.H.Mulde
r）、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）、21巻、825頁（1978年）に記載された
手順で、２−ブロモフェニルアセチルクロライドを代用
することによって、８−ブロモ−２−テトラロンを調製
した。次に、８−ブロモ−２−テトラロン（25g、111.1
mmol）、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミン（71.5
ml、５当量）、酢酸（80ml）、4A分子ふるい（15ml）、
THF（125ml）およびメタノール（125ml）をフラスコに
入れ、０℃に冷却した。シアノホウ水素化ナトリウム
（15.1g、２当量）を15分間にわたって何回かに分けて
添加した。このスラリーを３時間攪拌した。このスラリ
ーを濾過し、溶媒を真空中で蒸発させることによって減
少させ、シロップ状にした。残渣をエーテルと2N水酸化
ナトリウム水溶液とに分配した。エーテル層を水（３
回）および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。粘稠な油状物
をフラッシュシリカゲルカラム（5cm×50cm）上に載
せ、酢酸エチル／ヘキサン（８％）で溶出して、高Rfの
（＋）−ジアステレオマー（放置すると固化する、17
g）を分離した。溶媒を12％に上昇させて、低Rfの
（−）−ジアステレオマー（油状物、16g）を溶出し
た。このようにして、８−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ）−α−
メチルベンジル］−２−アミノテトラリンを得た。
手順1:（＋）−８−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチ
ルベンジル］−２−アミノテトラリン（86.5g）を、ト
リエチルアミン（40ml）と共に塩化メチレン（600ml）
に溶解し、０℃に冷却した。塩化プロピオニル（25ml）
を添加し、溶液を１時間攪拌した。反応物を水、2N塩酸
水溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水
で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
溶媒を真空中で除去すると、100gの黄色固形物（＋）−
８−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−プ
ロピオンアミド−２−イル−テトラリンが得られた。
手順2:THF（500ml）中における（＋）−８−ブロモ−
Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］プロピオンアミド
−２−イル−テトラリン（100g、259mmol）を、THF（10
0ml）中におけるLAH（9.8g）のスラリーに添加した。こ
のスラリーを３時間還流し、次いで冷却した。水（10m
l）を慎重に添加し、次いで15％水酸化ナトリウム水溶
液（10ml）および再び水（29ml）を添加した。このスラ
リーを珪藻土によって濾過し、溶媒を真空中で除去し
て、粘稠な油状物（＋）−８−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ）−
α−メチルベンジル］−Ｎ−プロピル−２−アミノテト
ラリンを得た。収量は88.6gであった。
手順3:（＋）−８−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチ
ルベンジル］−Ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン
（25.8g、71.8mmol）およびTHF（150ml）を−78℃に冷
却した。ｔ−ブチルリチウム（88.7mlの1.7Mペンタン溶
液）を５分間にわたって添加した。暗色溶液を、さらに
５分間攪拌し、次いでジメチルホルムアミド（16ml）で
クエンチした。この溶液を０℃まで加温し、その後、水
でクエンチした。反応物をエーテルと水とに分配し、エ
ーテル層を水で４回洗浄した。この溶液を食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で溶媒
を除去すると、ほとんど定量的な収量の生成物（＋）−
８−ホルミル−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−
Ｎ−プロピル−２−アミノテトラリンが得られた。
手順4:（＋）−８−ホルミル−Ｎ−［（Ｓ）−α−メ
チルベンジル］−プロピル−２−アミノテトラリン（32
g、99.7mmol）、アジド酢酸メチル（46g、４当量）、エ
ーテル（50ml）、およびメタノール（300ml）を、−５
℃に冷却した。ナトリウムメトキシド（91.1ml、４当量
の25％（w/w）メタノール溶液）を徐々に添加した。反
応物を25°の水浴中で徐々に加温した。25°で１時間
後、溶液を０°に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液
を添加した。反応物をエーテルと（塩化アンモニウムと
中和するために）10％炭酸ナトリウム水溶液とに迅速に
分配した。エーテル層を水（５回）および食塩水で洗浄
した。この溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で溶媒を除去して、液体を得た。酢酸エチル／ヘキ
サン（15:85）を用いて、これをフラッシュシリカゲル
カラム（4cm×50cm）で濾過した。（＋）−８−［メチ
ル（Ｚ）−２−アジドプロペノエート−３−イル］−Ｎ
−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−Ｎ−プロピル−２
−アミノテトラリン（31.6g）を粘稠な油状物として得
た。
手順5:（＋）−８−［メチル（Ｚ）−２−アジドプロ
ペノエート−３−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベ
ンジル］−Ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（15
g）およびトルエン（350ml）を1.5時間還流した。この
溶液を冷却し、溶媒を除去した。残渣をシクロヘキサン
（10.1g）から結晶化させて、（＋）−２−カルボメト
キシ−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−Ｎ−プロ
ピル−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベン
ズ［ｅ］インドールを得た。m.p.115°、［α］25 589＝
＋125°（ｃ＝1.92クロロホルム）。
手順6:THF（15ml）中に溶解した（＋）−２−カルボ
メトキシ−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−Ｎ−
プロピル−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−
ベンズ［ｅ］インドール（17.9g、45.8mmol）を、メタ
ノール（100ml）中におけるアンモニアの飽和溶液に添
加した。この溶液を、加圧反応器中、90°で５日間加熱
した。この溶液を冷却し、溶液を真空中で除去した。酢
酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィー（3cm×40cm）によって、白色粉末の
（＋）−２−カルバモイル−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチル
ベンジル］−Ｎ−プロピル−５−アミノ−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−1H−ベンズ［ｅ］インドール（12.4g、m.
p.235°）を得た。この生成物はメタノール中で（＋）
の旋光度を示した。
手順7:（＋）−２−カルバモイル−Ｎ−［（Ｓ）−α
−メチルベンジル］−Ｎ−プロピル−８−アミノ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ［ｅ］インドール（12
g）、12N塩酸水溶液（2.44ml、１当量）、10％パラジウ
ム／炭素（2.5g）、20％水酸化パラジウム／炭素（0.5
g）、水（10ml）,THF（20ml）、およびメタノール（150
ml）をパール（Parr）ボトルに入れ、50p.s.i.で12時間
水素化した。珪藻土を添加し、スラリーを濾過した。水
酸化ナトリウム（1.05当量）を添加した。大部分の溶媒
を真空中に除去した。水（100ml）を添加し、再び大部
分の溶媒を真空中で除去した。この手順を再び繰り返
し、250mlが残存するまで、水を除去した。白色粉末を
濾過し、水で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、8.9g
の（＋）−２−カルバモイル−Ｎ−プロピル−８−アミ
ノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ［ｅ］インド
ール（m.p.230°）を得た。［α］25 589＝＋69.4°（ｃ
＝0.535メタノール）。
手順8:（＋）−２−カルバモイル−Ｎ−プロピル−８
−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ［ｅ］
インドール（4.3g）を炭酸ナトリウム（３当量）、ブロ
モプロパン（５当量）、およびアセトニトリル（80ml）
と混合し、18時間加熱還流した。このスラリーを冷却
し、塩化メチレン中に注ぎ入れ、水（２回）および食塩
水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、溶媒を真空中で除去して、白色固形部（＋）−２−
カルバモイル−N,N−ジプロピル−８−アミノ−6,7,8,9
−テトラヒドロ−3H−ベンズ［ｅ］インドールを得た。
これをメタノール／エーテルから塩酸塩として結晶化し
た（m.p.302°−分解）。［α］25 589＝＋88.9°（ｃ＝
0.835メタノール）。
手順9:（＋）−２−カルバモイル−N,N−ジプロピル−
８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ
［ｅ］インドール（1.5g）をTHF（25ml）に溶解した。
バージェス（Burgess′）試薬［オーガニック・シンセ
シス（Org.Syn.）、56巻、40頁］（2.9g）を20分間にわ
たって何回かに分けて添加した。この反応物を３時間攪
拌した。反応物を10％炭酸ナトリウム水溶液とエーテル
とに分配した。エーテル層を水および食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を真空
中で除去して、白色固形物（＋）−２−シアノ−N,N−
ジプロピル−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H
−ベンズ［ｅ］インドール（1.4g、m.p.134°）を得
た。［α］25 589＝＋99.80°（ｃ＝1.50メタノール）。
生成物をメタノール／エーテルから塩酸塩として結晶化
した（m.p.＞275°）。
実施例29:（＋）−２−カルバモイル−Ｎ−シクロプロ
ピルメチル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ベンズ［ｅ］インドール 実施例28の手順８を用いて、ブロモプロパンを適当量
のブロモメチルシクロプロパンで置き換えることによっ
て表題化合物を得た。2.2gの出発物質から1.69gの生成
物を得た。塩酸塩をメタノール／エーテルから結晶化し
た（m.p.309°分解）。［α］25 589＝＋138.45°（ｃ＝
0.515メタノール）。
実施例30:（＋）−２−カルバモイル−Ｎ−４−（4,4−
ジメチルピペリジン−2,6−ジオン−１−イル）ブチル
−Ｎ−プロピル−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−3H−ベンズ［ｅ］インドール 実施例28の手順８を用いて、ブロモプロパンを適当量
の４−（4,4−ジメチルピペリジン−2,6−ジオン−１−
イル）−ｎ−ブチルヨーダイドで置き換えることによっ
て表題化合物を得た。2.2gの出発物質から1.59gの生成
物を油状物として得た。塩酸塩をイソプロパノール／エ
ーテルから結晶化した（m.p.＝211°分解）。［α］25
589＝＋57.78°（ｃ＝0.72メタノール）。
実施例31:（＋）−２−シアノ−Ｎ−４−（4,4−ジメチ
ルピペリジン−2,6−ジオン−１−イル）ブチル−Ｎ−
プロピル−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−
ベンズ［ｅ］インドール 実施例28の手順９を用いて、適当量の（＋）−２−カ
ルバモイル−Ｎ−４（4,4−ジメチルピペリジン−2,6−
ジオン−１−イル）ブチル−Ｎ−プロピル−８−アミノ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ［ｅ］インドー
ルで置き換えて反応を行うことによって表題化合物を得
た。1.53gの出発物質から1.12gの白色発泡体を得たが、
これはメタノール／エーテルから塩酸塩として結晶化し
た（m.p.＝224°）。［α］25 589＝＋73.9°（ｃ＝0.78
5メタノール）。
実施例32:（−）−８−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ）−α−メ
チルベンジル］−Ｎ−プロピオンアミド−２−イル−テ
トラリン 実施例28の手順１を用いて、（−）−８−ブロモ−Ｎ
−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−２−アミノテトラ
リン（酢酸エチル／ヘキサンによりTLCで溶出した場
合、低Rfのジアステレオマー）で置き換えて反応を行う
ことによって表題化合物を得た。生成物は粘稠な油状物
として得た。
実施例33:（−）−８−ブロモ−Ｎ−［（Ｓ）−α−メ
チルベンジル］−Ｎ−プロピル−２−アシノテトラリン 実施例28の手順２を用いて、（−）−８−ブロモ−Ｎ
−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］プロピオンアミド−
２−イル−テトラリンで置き換えて反応を行うことによ
って表題化合物を得た。生成物は粘稠な油状物として得
た。
実施例34:（−）−８−ホルミル−Ｎ−［（Ｓ）−α−
メチルベンジル］−Ｎ−プロピル−２−アミノテトラリ
ン 実施例28の手順３を用いて、（−）−８−ブロモ−Ｎ
−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−Ｎ−プロピル−２
−アミノテトラリンで置き換えて反応を行うことによっ
て表題化合物を得た。生成物は油状物として得た。
実施例35:（−）−８−［メチル（Ｚ）−２−アジドプ
ロペノエート−３−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチル
ベンジル］−Ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン 実施例28の手順４を用いて、（−）−８−ホルミル−
Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−Ｎ−プロピル−
２−アミノテトラリンで置き換えて反応を行うことによ
って表題化合物を得た。生成物は油状物として得た。
実施例36:（−）−２−カルボメトキシ−Ｎ−［（Ｓ）
−α−メチルベンジル］−Ｎ−プロピル−８−アミノ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ［ｅ］インドール 実施例28の手順５を用いて、（−）−８−［メチル
（Ｚ）−２−アジドプロペノエート−３−イル］−Ｎ−
［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−Ｎ−プロピル−２−
アミノテトラリンで置き換えて反応を行うことによって
表題化合物を得た。生成物は白色固体として得たが、こ
れはシクロヘキサンから再結晶することができた（板状
結晶、m.p.122°）。［α］25 589＝−168.14°（ｃ＝1.
13クロロホルム）。
実施例37:（−）−２−カルボモイル−Ｎ−［（Ｓ）−
α−メチルベンジル］−Ｎ−プロピル−８−アミノ−6,
7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ［ｅ］インドール 実施例28の手順６を用いて、（−）−２−カルボメト
キシ−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−Ｎ−プロ
ピル−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベン
ズ［ｅ］インドールで置き換えて反応を行うことによっ
て表題化合物を得た。生成物は白色発泡体として得た
（m.p.＝220°）。［α］25 589＝−206.17°（ｃ＝0.87
5メタノール）。
実施例38:（−）−２−カルバモイル−Ｎ−プロピル−
８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ
［ｅ］インドール 実施例28の手順７を用いて、（−）−２−カルバモイ
ル−Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−Ｎ−プロピ
ル−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ
［ｅ］インドールで置き換えて反応を行うことによって
表題化合物を得た。生成物は白色固体として得た（m.p.
＝230°）。［α］25 589＝−70.41°（ｃ＝0.542メタノ
ール）。
実施例39:（−）−２−カルバモイル−N,N−ジプロピル
−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ
［ｅ］インドール 実施例28の手順８を用いて、（−）−２−カルバモイ
ル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−3H−ベンズ［ｅ］インドールで置き換えて反応を行
うことによって表題化合物を得た。生成物は白色固体と
して得たが、これはメタノール／エーテルから塩酸塩と
して結晶化した（m.p.302°分解）。［α］25 589＝−7
4.4°（ｃ＝0.72メタノール）。
実施例40:（−）−２−シアノ−N,N−ジプロピル−８−
アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ［ｅ］イ
ンドール 実施例28の手順９を用いて、（−）−２−カルバモイ
ル−N,N−ジプロピル−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−3H−ベンズ［ｅ］インドールで置き換えて反応を
行うことによって表題化合物を得た。生成物は白色固体
として得たが、これはメタノール／エーテルから塩酸塩
として結晶化した（m.p.309°）。［α］25 589＝−105
°（ｃ＝0.74メタノール）。
実施例41:（−）−２−カルバモイル−Ｎ−シクロプロ
ピルメチル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ベンズ［ｅ］インドール 実施例28の手順８を用いて、（−）−２−カルバモイ
ル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−3H−ベンズ［ｅ］インドールおよびブロモメチルシ
クロプロパンで置き換えて反応を行うことによって表題
化合物を得た。生成物は白色固体として得たが、これは
メタノール／エーテルから塩酸塩として結晶化した（m.
p.309°分解）。［α］25 589＝−130°（ｃ＝0.55メタ
ノール）。
実施例42:（−）−２−カルバモイル−Ｎ−４−（4,4−
ジメチルピペリジン−2,6−ジオン−１−イル）ブチル
−Ｎ−プロピル−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−3H−ベンズ［ｅ］インドール 実施例28の手順８を用いて、（−）−２−カルバモイ
ル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−3H−ベンズ［ｅ］インドールおよび４−（4,4−ジ
メチルピペリジン−2,6−ジオン−１−イル）ｎ−ブチ
ルヨーダイドで置き換えて反応を行うことによって表題
化合物を得た。生成物は発泡体として得たが、これはイ
ソプロパノール／エーテルから結晶化して、白色結晶を
得た（m.p.199°）。
［α］25 589＝65.6°（ｃ＝0.75メタノール）。
実施例43:（−）−２−シアノ−Ｎ−４−（4,4−ジメチ
ルピペリジン−2,6−ジオン−１−イル）ブチル−Ｎ−
プロピル−８−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−
ベンズ［ｅ］インドール 実施例28の手順９を用いて、（−）−２−カルバモイ
ル−Ｎ−４−（4,4−ジメチルピペリジン−2,6−ジオン
−１−イル）ブチル−Ｎ−プロピル−８−アミノ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ［ｅ］インドールで置
き換えて反応を行うことによって表題化合物を得た。生
成物は発泡体として得たが、これはメタノール／エーテ
ルから結晶化して、白色結晶を得た（m.p.225°）。
［α］25 589＝73.9°（ｃ＝1.23メタノール）。
実施例44:8−クロロ−２−（ｎ−プロピルベンゾイル）
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン 500mlのジクロロメタン中における53g（0.23mol）の
８−クロロ−２−（ｎ−プロピル）アミノ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレンおよび50mlのトリエチルアミン
の溶液に、33ml（40g、0.28mol）のベンゾイルクロライ
ドを滴下して添加した。室温で一晩攪拌した後、10％炭
酸ナトリウムを添加し、混合物を震盪し、分離した。有
機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発
させて、72g（95％）の未精製生成物を得た。
実施例45:8−クロロ−７−ニトロ−２−（ｎ−プロピル
ベンゾイル）アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン 濃硫酸中における33％発煙硝酸（100ml）を、０°の
ニトロメタン300ml中における72g（0.22mol）の８−ク
ロロ−２−（ｎ−プロピルベンゾイル）アミノ−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレンの溶液に滴下して添加し
た。この混合物の温度を周囲温度にし、一晩攪拌した。
氷水／ジエチルエーテル上に注いだ後、混合物を（炭酸
ナトリウム溶液で）塩基性にし、層を分離した。有機層
を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させ
て、65.5gの異性体混合物を残渣として得た。シリカカ
ラム（イソオクタン／ジエチルエーテル、1:1）上で混
合物を溶出すると、８−クロロ−５−ニトロ−２−（ｎ
−プロピルベンゾイル）アミノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン19gおよび所望の異性体;8−クロロ−７−
ニトロ−２−（ｎ−プロピルベンゾイル）アミノ−1,2,
3,4,−テトラヒドロナフタレン12gが得られた。MS m/e
372（M+,3）,374（M+＋2,アイソトープ,1）105（100）,
164（72）,77（35）,134（16）,165（９）。
実施例46:7−アミノ−２−（ｎ−プロピルベンゾイル）
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン 12g（32mmol）の８−クロロ−７−ニトロ−２−（ｎ
−プロピルベンゾイル）アミノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン、25gのギ酸アンモニウムおよび1.0gのPd/
C（不活性雰囲気下で慎重に添加）の混合物を一晩攪拌
した。（セライトで）濾過し、蒸発させた後、このもの
を酢酸エチル懸濁液とした。濾過し、蒸発させると、7.
8g（22.7mmol）の８−クロロ−７−アミノ−２−（ｎ−
プロピルベンゾイル）アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレンが得られた。これを50gのギ酸アンモニウ
ム、2gのPd/C（不活性雰囲気下で慎重に添加）および20
0mlのエタノールと共に再び装填した。この混合物を室
温で４日間攪拌した。反応は生成物と出発物質の比率
（GLC）が約1/1で終了した。この混合物を下記のように
進めて、ギ酸アンモニウムおよびPd/Cと共に再び装填し
た。２日間攪拌した後、反応はほとんど完了した。混合
物を（セライトで）濾過し、蒸発させた。酢酸エチルお
よび水を添加し、混合物を震盪し、分離した。有機層を
（10％炭酸ナトリウムで）洗浄し、（硫酸マグネシウム
で）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、5.3g（54％）の粗
生成物を得た。これをシリカカラム（ジクロロメタン／
メタノール、19:1）上で精製して、3.9gの生成物を得
た。
実施例47:7−アミノ−２−（ｎ−プロピルベンジル）ア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン 75mlの乾燥ジエチルエーテル中における７−アミノ−
２−（ｎ−プロピルベンゾイル）アミノ−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン（39g、12.6mmol）を、300mlのジ
エチルエーテル中における4.0g（105mmol）の水素化リ
チウムアルミニウムのスラリーに添加した。室温で45分
間攪拌した後、水（4ml）、15％水酸化ナトリウム（4m
l）および水（12ml）を慎重に連続して添加した。数分
後に出現した無機塩沈殿を濾別し、得られた溶液を蒸発
させて、3.1g（84％）の純粋な生成物を得た：1H NMR
（300MHz,CDCl3）δ0.88（t,6H）,1.46（６本線,4H）,
1.60（m,1H）,2.05（br.d,1H）,2.50（t,4H）,2.60−2.
90（m,4H）,2.90−3.05（m,1H）,3.05（br.s,2H）,3.70
（2d,2H）,6.40−6.50（ｓおよびｄのd,2H）,6.82（d,1
H）,7.05−7.45（m,5H）;MS m/e 294（M+,16）,146（10
0）,91（71）,119（39）,203（36）,120（36）,265（3
4）。
実施例48:8−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミノ）−
6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ［ｅ］インドール
−1,2−ジオン 65mlの水中における７−アミノ−２−（ｎ−プロピル
ベンジル）アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
二塩酸塩（5.75g、15.6mol）、2.83g（17.1mmol）の抱
水クロラール、3.44g（49.5mmol）および17.4gの硫酸ナ
トリウム（無水）の混合物を１時間還流した。室温に冷
却した後、５％アンモニアを添加し、混合物を（酢酸エ
チルで）数回抽出した。合わせた有機抽出物を（硫酸マ
グネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残渣を
得た。これを冷凍庫で冷却した100mlの硫酸（水中、90
％）中にとる。室温で30分間攪拌した後、混合物を80℃
に加熱し、30分間攪拌し、次いで温度を徐々に室温にし
た。この混合物を氷上に注ぎ、（アンモニアで）塩基性
にし、（酢酸エチルで）数回抽出し、（硫酸マグネシウ
ムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、4.4gを得た。
実施例49:6,7,8,9−テトラヒドロ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
ｎ−プロピル−８−アミノ−3H−ベンズ［ｅ］インドー
ル 乾燥ジエチルエーテル中における８−（Ｎ−プロピル
−Ｎ−ベンジルアミノ）−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H
−ベンズ［ｅ］インドール−1,2−ジオン（4.2g、12.0m
mol）を、200mlの乾燥ジエチルエーテル中における4.0g
（105mmol）の水素化リチウムアルミニウムのスラリー
に滴下して添加した。室温で１時間攪拌した後、4mlの
水、4mlの15％水酸化ナトリウムおよび12mlの水を連続
して添加した。20分間攪拌した後、無機物を濾別した。
得られた溶液を蒸発させて、2.7gの異性体混合物（約7
0:30で所望の異性体の方が多い）を得た。これをシリカ
カラム（石油エーテル／ジエチルエーテル2:1）上での
クロマトグラフィーに付して、1.3gの所望生成物、0.5g
の異性体混合物および0.39gの異性体を得た：1H NMR（3
00MHz,CDCl3）δ0.88（t,3H）,1.50（６本線,2H）,1.72
（８本線,1H）,2.10（br.d,1H）,2.57（８本線,2H）,2.
80−3.05（m,3H）,3.05−3.20（m,2H）,3.75（2d,2H）,
6.02（７本線,1H）,6.90（d,J＝ｊ＝8.4Hz,1H）,7.05−
7.35（m,6H）,7.42（d,J＝ｊ＝6.9Hz,1H）,8.10（br.s,
1H）；13C NMR（300MHz,CDCl3）δ11.89（CH3）,21.82
（CH2）,25.78（CH2）,29.01（CH2）,30.02（CH2）,52.
04（CH2）,54.48（CH2）,55.90（CH）,100.40（CH）,10
8.63（CH）,123.23（CH）,123.53（CH）,126.43（CH）,
127.00（Ｃ）,127.51（Ｃ）,128.05（CH）,128.40（C
H）,133.53（Ｃ）,141.56（Ｃ）;MS m/e 318（M+,17）,
170（100）,143（60）,91（50）,289（30）,168（2
6）。
実施例50:1−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒドロ−Ｎ−
ベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−3H−ベンズ
［ｅ］インドール ジメチルホルムアミド中における20μｌのPOCl3の冷
却溶液（−５℃）に、2mlのジメチルホルムアミド中に
おける25mg（0.078mmol）の溶液を添加した。10分間攪
拌した後、氷浴を取り除いて、30分間攪拌し続けた。こ
の混合物を50℃に1.5時間加熱し、次いで周囲温度に冷
却した。氷上に注ぎ、（５％水酸化ナトリウムで）塩基
性にした後、混合物を（ジクロロメタンで３回）抽出
し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた（20mg）。残渣をシリカ（ジクロロメタン／メタノ
ール、9:1）上でのクロマトグラフィーに付し、17mg（6
3％）の所望物を得た。：1H NMR（300MHz,CDCl3）δ0.9
5（t,3H）,2.52（６本線,2H）,1.90（m,1H）,2.10（br.
d,1H）,2.45（８本線,2H）,2.8−33（ｍ′s,4H）,3.55
（m,1H）,3.82（s,2H）,7.02（d,1H）,7.1−7.4（m,5
H）,7.44（d,1H）,7.94（d,1H）,9.0（br s,1H）,10.22
（s,1H）；13C NMR（300MHz,CDCl3）δ11.86（CH3）,2
1.45（CH2）,25.57（CH2）,30.41（CH2）,31.88（C
H2）,52.00（CH2）,54.54（CH2）,56.23（CH）,109.55
（CH）,121.03（Ｃ）,124.38（Ｃ）,125.25（CH）,126.
69（CH）,128.16（CH）,128.56（CH）,129.87（Ｃ）,13
0.80（Ｃ）,133.78,135.16（Ｃ）,185.71（Ｃ）;MS m/e
346（M+,9）,198（100）,91（97）,317（76）,170（6
8）,148（48）。
実施例51:6,7,8,9−テトラヒドロ−Ｎ−ｎ−プロピル−
８−アミノ−3H−ベンズ［ｅ］インドール 20mlのエタノール（99％）中における6,7,8,9−テト
ラヒドロ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミ
ノ−3H−ベンズ［ｅ］インドール（300mg、0.94mmo
l）、200mgのPd/Cおよび500mgのギ酸アンモニウムの混
合物を一晩攪拌した。（セライトで）濾過した後、溶液
を蒸発させた。ジエチルエーテルおよび水を添加し、震
盪した。有機層を（10％炭酸ナトリウムで）洗浄し、
（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させ
て、197mg（97％）の所望生成物を残渣として得た:MS m
/e 228（M+,29）,143（100）,169（31）,168（31）,170
（27）,115（14）,199（13）,154（12）。
実施例52:6,7,8,9−テトラヒドロ−Ｎ−（１−プロペン
−３−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−3H−ベ
ンズ［ｅ］インドール 5mlのアセトニトリル中における53mg（0.23mmol）の
6,7,8,9−テトラヒドロ−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミ
ノ−3H−ベンズ［ｅ］インドールおよび500mgの炭酸カ
リウムの混合物に、31μｌ（0.37mmol）のアリルブロマ
イドを添加した。この混合物を一晩攪拌し、蒸発させ
た。ジクロロメタンおよび10％炭酸ナトリウムを添加
し、混合物を震盪した。有機層を（硫酸マグネシウム
で）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、48mgの残渣を得
た。この粗製物をシリカ（メタノール）上で精製して、
37mg（60％）の純粋物を得た：1H NMR（300MHz,CDCl3）
δ0.90（t,3H）,1.53（６本線,2H）,1.75（８本線,1
H）,2.1（br.d,1H）,2.55（m,2H）,2.95（m,2H）,3.05
−3.40（ｍ′s,5H）,5.09（ｄのd,J＝j1＝10.2,j2＝1.6
Hz,1H）,5.24（ｑのd,J＝j1＝17.1,j2＝1.5Hz,1H）,5.9
5（m,1H）,6.52（s,1H）,6.92（d,J＝ｊ＝8.2Hz,1H）,
7.16（m,2H）,8.15（br.s,1H）；13C NMR（300MHz,CDCl
3）δ11.94（CH3）,21.93（CH2）,26.07（CH2）,29.22
（（CH2）,29.93（CH2）,51.99（CH2）,53.87（CH2）,5
6.55（CH）,100.39（CH2）,100.44（CH2）,108.69（C
H）,116.19（Ｃ）,116.24（Ｃ）,123.2（CH）,123.57
（CH）,126.93（CH）,127.52（Ｃ）,127.87（Ｃ）,133.
56（Ｃ）,137.77（CH）;MS m/e 268（M+,6）,143（10
0）,170（97）,168（48）,239（34）,124（30）。
実施例53:1−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒドロ−Ｎ−
（１−プロペン−３−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−
アミノ−3H−ベンズ［ｅ］インドール この化合物は、29mg（0.11mmol）の6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−Ｎ−（１−プロペン−３−イル）−Ｎ−ｎ−プ
ロピル−８−アミノ−3H−ベンズ［ｅ］インドールか
ら、前記のホルミルインドールと同様にして調製し、蒸
発後には27mgを得、シリカ（メタノール）上での精製後
には16mg（50％）の所望生成物を得た：1H NMR（300MH
z,CDCl3）δ0.90（t,3H）,1.55（６本線,2H）,1.75（m,
1H）,2.1（br.d,1H）,2.60（t,2H）,2.95（m,2H）,3.15
（q,2H）,3.30（d,2H）,3.60（q,1H）,5.10（ｄのd,J＝
j1＝10.1,j2＝1.1Hz,1H）,5.24（ｄのd,J＝j1＝17.1,j2
＝1.4Hz,1H）,5.95（m,1H）,7.02（d,J＝ｊ＝18.3Hz,1
H）,7.21（d,J＝ｊ＝18.3Hz,1H）,7.95（s,1H）,9.95
（br.s,1H）,10.20（s,1H）；13C NMR（300MHz,CDCl3）
δ11.92（CH3）,21.55（CH2）,26.18（CH2）,30.33（CH
2）,32.04（CH2）,51.92（CH2）,53.90（CH2）,56.66
（CH）,109.71（CH）,116.65（CH2）,120.87（Ｃ）,12
4.44（Ｃ）,125.23（CH）,129.86（Ｃ）,130.73（Ｃ）,
134.60（CH）,135.39（Ｃ）,137.15（Ｃ）,185.77（C
H）;MS m/e 296（M+,16）,198（100）,170（60）,267
（58）,197（43）,143（21）。
実施例54:6,7,8,9−テトラヒドロ−Ｎ−（シクロプロピ
ルホルミル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−3H−ベ
ンズ［ｅ］インドール 5mlのジクロロメタン中における64mg（0.28mmol）の
6,7,8,9−テトラヒドロ−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミ
ノ−3H−ベンズ［ｅ］インドールの溶液に、25μｌのシ
クロプロパンカルボン酸塩化物を添加した。溶液を0.5
時間攪拌した後、10％炭酸ナトリウムを添加し、混合物
を震盪した。有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させて、79mg（95％）の残渣を得た:M
S m/e 296（Ｍ＋,0.3）,169（100）,168（46）,170（2
3）,143（13）,69（12）。
実施例55:6,7,8,9−テトラヒドロ−Ｎ−（シクロプロピ
ルメチル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−3H−ベン
ズ［ｅ］インドール 6,7,8,9−テトラヒドロ−Ｎ−（シクロプロピルアセ
チル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−3H−ベンズ
［ｅ］インドール（79mg、0.26mmol）を10mlの乾燥ジエ
チルエーテルに溶解し、59mg（8.1mmol）の水素化リチ
ウムアルミニウムで処理した。混合物を一晩攪拌した。
水（0.3ml）、0.3mlの５％水酸化ナトリウムおよび0.9m
lの水を連続して添加した。数分後、無機物を濾別し、
溶液を蒸発させて、54mg（74％）の粗生成物を残渣とし
て得た：シリカ（ジクロロメタン／メタノール、19:1）
上でさらに精製すると、38mg（52％）の純粋物が得られ
た：13C NMR（300MHz,CDCl3）δ4.37（4.61）,8.82（1
1.85,CH2）,20.50（CH2）,25.50（CH3）,28.29（CH2）,
28.48（CH2）,51.96（CH2）,55.44（CH2）,57.68（C
H）,100.03（CH）,109.24（CH）,122.92（CH）,123.90
（CH）,126.00（Ｃ）,126.19（Ｃ）,127.31（Ｃ）,133.
65（Ｃ）;MS m/e 282（24）,170（100）,143（63）,253
（47）,168（31）,169（30）。
実施例56:1−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒドロ−Ｎ−
（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−ア
ミノ−3H−ベンズ［ｅ］インドール この化合物は、17mg（0.06mmol）の6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ｎ−プロ
ピル−3H−ベンズ［ｅ］インドール−８−アミンから、
前記のホルミルインドールと同様にして調製し、通常の
処理およびシリカ（メタノール）上での精製を行った
後、7.0mg（38％）の所望生成物を得た：1H NMR（300MH
z,CDCl3）δ0.15（q,2H）,0.50（q,2H）,0.92（t,4H）,
1.55（６本線,2H）,1.70（m,2H）,2.10（br.d,1H）,2.5
5（m,2H）,2.65（t,2H）,2.90−3.60（ｍ′s,4H）,7.04
（d,J＝ｊ＝8.3Hz,1H）,7.21（d,J＝ｊ＝8.3Hz,1H）,7.
95（s,1H）,9.10（br.s,1H）,10.25（s,1H）；13C NMR
（300MHz,CDCl3）δ4.02（CH2）,4.27（CH2）,10.35（C
H）,12.05（CH3）,21.85（CH2）,26.26（CH2）,30.53
（CH2）,32.08（CH2）,52.32（CH2）,55.69（CH2）,56.
93（CH）,109,48（Ｃ）,121.12（Ｃ）,124.50（CH）,12
5.26（CH）,130.17（Ｃ）,130.93（Ｃ）,133.48（CH）,
135.12（Ｃ）,185.70（CH）;MS m/e 310（M+,14）,198
（100）,281（78）,170（70）,199（36）,112（36）。
実施例57:6,7,8,9−テトラヒドロ−Ｎ−（チオフェン−
２−イル−アセチル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ
−3H−ベンズ［ｅ］インドール 5mlのジクロロメタン中における6,7,8,9−テトラヒド
ロ−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−3H−ベンズ［ｅ］
インドール（60mg、0.26mmol）および0.1mlのトリエチ
ルアミンの溶液に、43μｌ（56mg、0.34mmol）のチオフ
ェン−２−イル−酢酸塩化物を添加した。一晩攪拌した
後、溶液を（10％炭酸ナトリウムで）洗浄し、（硫酸マ
グネシウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、92mg
（100％）を得たが、これはさらに精製しなかった。
実施例58:6,7,8,9−テトラヒドロ−１−ホルミル−6,7,
8,9−テトラヒドロ−Ｎ−（１−（チオフェン−２−イ
ル）−エト−２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミ
ノ−3H−ベンズ［ｅ］インドール この化合物は、24mg（0.071mmol）の6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−Ｎ−（１−（チオフェン−２−イル）−エト−
２−イル）−Ｎ−ｎ−プロピル−８−アミノ−3H−ベン
ズ［ｅ］インドールから、前記のホルミルインドールと
同様にして調製し、蒸発後には27mgを得、シリカ（メタ
ノール）上での精製後には15mg（58％）の所望生成物を
得た:MS m/e 269（M+−97,100,M+−チオフェンメト）,1
98（57）,168（28）,72（27）,270（27）,155（23）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 409/12 409/12 491/052 491/052 (72)発明者 アンデルソン，ベンクト・ロニー スウェーデン国 エス―43700 リンド ーメ、フローラベーイェン ３ホー番 (72)発明者 スベンソン，チェール・アンデルス・イ バン スウェーデン国 エス―44165 アーリ ンガス、カルボガーデ、ペーエル 3909 番 (72)発明者 エレブリング，スーティ・トマス スウェーデン国 エス―43137 メルン ダル、ダルヘムスガータン ８ベー番 (72)発明者 ストイェーンレフ，ニルス・ピーター スウェーデン国 エス―42152 ヴェ ー・フロールンダ、グルドリーイェン 11番 (72)発明者 ロメロ，アーサー・グレン アメリカ合衆国ミシガン州49008、カラ マズー、レイク・チェビィ・チェイス・ ドライブ 2721番 (72)発明者 ハードスマ，スザンネ・リーネイ アメリカ合衆国ミシガン州49001、カラ マズー、ケンブリッジ 1622番 (72)発明者 リン，チウ―ホン アメリカ合衆国ミシガン州49002、ポー テイジ、パインツリー 3720番 (72)発明者 エニス，マイケル・ドルトン アメリカ合衆国ミシガン州49002、ポー テイジ、ストーンブリッジ・ナンバー12 3350番 (56)参考文献 特開 昭57−126472（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1989）, 32（10），ｐ．2273−76 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/60 C07D 401/12 C07D 409/12 C07D 491/052 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中、R1はＨ、C1〜C3アルキル、−（CH2）nCONH
    2（ｎは２〜６）、（CH2）n−（4,4−ジメチルピペリジ
    ン−2,6−ジオン−１−イル）、またはシクロプロピル
    メチル； R2は水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2
    〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、（CH2）n−Ｘ−Ar
    （ＸはＯ、ＳまたはNH）、3,3,3−トリフルオロプロピ
    ル、または−（CH2）m−R9（ｍは２または３で、R9はフ
    ェニル、２−チオフェニルまたは３−チオフェニル）；
    あるいは R1およびR2は一緒になってC3〜C8アルキレンとなり； R3は＿C1〜C3アルキル、2,2,2−トリフルオロエチル、
    3,3,3−トリフルオロプロピル、ホルミル、CN、ハロゲ
    ン、CH2OR2、−CO−COOR1、−CO−CON1R2、−（CH2)q−
    NR1R2（ｑは０〜５）、Ｃ＝NOR2、4,5−ジヒドロ−２−
    オキサゾリル、またはCOR10（R10はＨ、R1、NR1R2また
    はCF3）； R4は水素、C1〜C3アルキル、シクロプロピルメチル、CF
    3、＿CONR1R2、＝Ｏ、4,5−ジヒドロ−２−イミダゾリ
    ル、4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル、２−オキサゾ
    リル、３−オキサジアゾリル、または3,3,3−トリフル
    オロプロピル； R5は水素、ホルミル、R1、OCH3、Ｃ（Ｏ）CH3、または
    Ｃ（Ｏ）OR1； Ｘはａ）原子価結合、 ｂ）CH2、または ｃ）Ｏ、ＳもしくはNR5（R5はＨ、C1〜C8アルキル、C3
    〜C8シクロアルキル、ベンジル、フェニル、COR6（R6は
    C1〜C3アルキル）、またはCONR7R8（R7およびR8は独立
    してＨまたはC1〜C3アルキル））；および Ｚは水素またはハロゲンを意味し； 但し、ＸがCH2である場合、R3はアルキルではない］で
    示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】R1およびR2が独立してC1〜C3アルキルであ
    る請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1およびR2がいずれもｎ−プロピルである
    請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3がホルミルである請求項１〜３いずれか
    １項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R4が水素である請求項１〜４いずれか１項
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】R3がホルミルであり、R4が水素である請求
    項２または３記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｘが酸素である請求項１〜６いずれか１項
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】ｃ）１−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒド
    ロ−８−ジメチルアミノ−3H−ベンズ（ｅ）インドー
    ル； ｄ）１−ホルミル−6,7,8,9−テトラヒドロ−８−ジプ
    ロピルアミノ−3H−ベズ（ｅ）インドール；または ｆ）３−ホルミル−８−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−
    プロピルアミノ）−8,9−ジヒドロ−2H−ピラノ（3,2−
    ｅ）インドールである請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】前記請求項１〜８いずれか１記載の化合物
    と医薬上許容される担体とを含有してなる、中枢神経系
    の５−HT1A疾患を治療するための医薬組成物。
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