JPH07206818A - インドリルシクロアルカニルアミン抗偏頭痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 血管性頭痛、特に偏頭痛の緩和に有効なシク
ロアルカニル−、及びシクロアルケニル−インドール誘
導体の提供。 【構成】 式Ｉ； で示されるＮ−置換アミノ−シクロアルカニル、或いは
Ｎ−置換アミノ−シクロアルケニル−１Ｈ−インドール
誘導体、及びそれらの薬理学的に許容される塩は偏頭
痛、及びクラスター頭痛を包含する血管性頭痛の軽減に
優れた効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、置換インドール−３−
イルのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルカニルアミン誘導
体、又はシクロアルケニルアミン誘導体に関するもので
あり、偏頭痛、クラスター頭痛を包含する血管性頭痛、
或いは血管性関連頭痛の緩和及び治療に用いることが出
来る医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明は医薬剤としてまた生物学的作用
をもつ複素環炭素化合物に関するものであり、又それら
の製造法及び使用法に関する。特に本発明は二置換シク
ロアルカニル及びシクロアルケニル誘導体、即ち一つの
置換基が５位置換インドール−３−イル基であり、もう
一つはアリール基又は例えばピリジニル基のようなヘテ
ロアリール基である誘導体に関する。これらの化合物は
特異なセロトニン様作用を保持し、それにより特に偏頭
痛或いはクラスター頭痛の様な血管性頭痛の治療に有用
なものと考えられる。

【０００３】ドウィ（Ｄｏｗｉｅ）らは、偏頭痛の治療
に潜在的に有用であると考えられる一連の３−アルキル
アミノ−インドール誘導体について英国特許第２，１２
４，２１０号に開示している。この一連の化合物群の一
つは、オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）による後の特
許、英国特許明細書第２，１６２，５２２号（１９８６
年２月５日出版）に特に指定して特許請求を行ってい
る。その化合物は、スマトリプタン（Ｓｕｍａｔｒｉｐ
ｔａｎ）（ｉ）として文献的に公知の化合物である。

【０００４】

【化４】

【０００５】数多くのスマトリプタン誘導体、例えば５
−インドリル置換基について様々に変化させた誘導体
が、マコール（Ｍａｃｏｒ）によるＷＯ９３１１１０６
号に、また３−インドリルアルキルアミノ置換基につい
て変化させた誘導体は、ノワコウスキー（Ｎｏｗａｋｏ
ｗｓｋｉ）によるＷＯ９２１３８５６号に開示されてい
る。

【０００６】ジアルキルアミノ部分をピペラジニル環に
することにより化合物（ｉｉ）を与える構造の変化が開
示されている。

【０００７】

【化５】

【０００８】式（ｉｉ）の化合物は公知であり、Ａｒが
ピリジン環である場合はスミス（Ｓｍｉｔｈ）らに付与
された米国特許第４，９５４，５０２号に、任意に置換
されたフェニル環の場合は、ボッチャー（Ｂｏｔｔｃｈ
ｅｒ）らに付与されたカナダ特許明細書第２，０５９，
７０８号に、そしてピリミジニル環系の場合は、スミス
らに付与された欧州特許第０５４８８１３Ａに開示され
ている。

【０００９】式（ｉｉｉ）のヒドロピリジン関連の化合
物は合成されており、抗精神薬（フランス特許第２４５
８５５０号）、抗痴呆薬（ペリッガード（Ｐｅｒｒｉｇ
ａａｒｄ）ら、ＷＯ９２１５３０３）及び耽溺治療薬
（ペリッガードら、ＷＯ９２１５３０２）として開示さ
れている。

【００１０】

【化６】

【００１１】少なくとも分子構造の点でより関連の深い
化合物は式（ｉｖ）；

【００１２】

【化７】

【００１３】で示される化合物であり、この化合物は精
神病を治療するドーパミン様薬剤としてワイズ（Ｗｉｓ
ｅ）らに付与された米国特許第５，１２４，３３２号、
及びカプラテ（Ｃａｐｒａｔｈｅ）らによるＷＯ９３１
００９２に開示されてをり、また大脳虚血治療剤として
マトソン（Ｍａｔｔｓｏｎ）らによるＥＰＯ−Ａ０５６
０６６９に開示されている。

【００１４】前記のいずれの参照も、単一に於いても、
或いは組み合わせに於いても本発明による新規な化合物
を包含するような特別な構造的組み合わせを記述したも
の、或いは示唆したものはなく、又偏頭痛の治療に特に
有用であるセロトニン様薬剤として使用することを記述
したもの、或いは示唆したものはない。

【００１５】偏頭痛は、クラスター頭痛及びその病因が
血管に関連したものであると信じられているその他の頭
痛を包含する広い分類の中の一つである。これらの頭痛
はしばしば血管性頭痛として分類される。最近の頭痛及
びその治療の解説に関しては、Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａ
ｔｉｏｎ，第６版、１９８６年、２３９−２５３頁、第
１３章：“Ｄｒｕｇｓ Ｕｓｅｄ ｔｏ Ｔｒｅａｔ
Ｍｉｇｒａｉｎｅ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｈｅａｄａｃ
ｈｅｓ”米国医学会、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ社出
版、（フィラデルフィア市、ペンシルバニア州）を参照
されたい。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】しばしば不規則に起こ
る頭痛の挿間状態（ｅｐｉｓｏｄｅ）に多くのヒトは悩
まされるが、それは通常急性のものであり永く続くもの
ではない。この種の頭痛は普通アスピリン又はアセトア
ミノヘンのような緩和な鎮痛剤によって治癒される。そ
のような頭痛は全く普通のことであり、その痛さや煩わ
しさがヒトを無気力にしたり衰弱させたりすることは滅
多にない。しかし漫性の、繰り返して起こる血管性の頭
痛は、しばしば無気力にするほど痛みが激しいので患者
は医師の診療を受けなければならなくなる。

【００１７】頭痛については、全ての人が認めている分
類形式はないが、本発明の目的である血管性頭痛は主に
偏頭痛、及びクラスター頭痛（群発性頭痛）を意味して
いる。偏頭痛は通常の、或いは古典的な分類による偏頭
痛、及び当業者であれば周知であろう偏頭痛様頭痛を包
含する。中毒血管性頭痛及び高血圧性頭痛、慢性の発作
性偏頭痛、及び筋収縮による頭痛、或いはこれらが合併
した又は混合した頭痛の下位分類は、血管関連性頭痛の
カテゴリーに入れられるものであり、本発明によって治
療可能なものである。頭痛の更なる分類が不確かである
ことにより、同じ下位分類の頭痛と診断された患者全て
が、必ずしも単一の治療法のみで有効であるとは限らな
いことを当業者はよく理解すべきである。

【００１８】本発明は、アリールアルキルアミンの新規
なインドーリル−シクロアルカニル及びシクロアルケニ
ル誘導体、セロトニン様療法薬剤としてのそれらの使
用、特に頭痛の治療に於ける使用、及びそれらの医薬組
成物に関する。

【００１９】

【課題を解決するための手段】

〔発明の説明〕本発明の使用の方法は、偏頭痛及びクラ
スター頭痛でよく知られた血管性、或いは血管関連性頭
痛を軽減することを意としている。この方法は、基本的
にはＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルカニルアミン、又は
シクロアルケニルアミンの置換インドール−３−イル誘
導体、或いは薬理学的に許容されるそれらの塩及び／又
はそれらの溶媒和を、治療の必要なヒトに投与すること
を包含する。本方法による使用法としては、本発明の主
題のセロトニン様薬剤を含有する薬理学的な組成物を経
口投与、経鼻投与することが好ましい。

【００２０】より広い観点からは、本発明は有用なセロ
トニン様活性をもつ式Ｉで特徴ずけられるシクロアルカ
ニル及びシクロアルケニルアミン類の置換インドール−
３−イル誘導体に関する；

【００２１】

【化８】

【００２２】式Ｉ中；Ｒ^１は、ＣＯＲ^２；ＣＯＮＨ
Ｒ^３；ＣＯ_２Ｒ^４；ＯＨ，ＮＲ^２ＣＯＲ^４；ＮＲ^２ＳＯ
_２Ｒ^３；ＳＯ_２Ｒ^４；及びＳＯ_２ＮＨＲ^３より選ばれた
置換基である。Ａｒは、

【００２３】

【化９】

【００２４】である。Ｒ^２は水素、及び低級アルキル基
であってもよい。Ｒ^３は水素、低級アルキル基、及びフ
ェニル−低級アルキレン基であってもよい。Ｒ^４は低級
アルキル基であり；そしてＲ^５は、水素、ハロゲン、及
び低級アルキルオキシ基であってもよい。

【００２５】記号ｍは０、又は１であり；ｎは１から３
の整数であり；そしてｐは０、又は１から４の整数であ
る。

【００２６】最後に、実線及び点線は一重結合又は二重
結合のいずれかを表わしている。

【００２７】更に、式Ｉの化合物はまた、その化合物の
薬理学的に許容されるすべての酸付加塩及び／又は溶媒
和を包含する。本発明は又、光学異性体及び幾何異性体
をも包含するものと考えるべきである。例えば、個々の
対掌体、対掌体の混合物、及び本発明の一連の化合物の
構造不整によるジアステレオマーをも包含する。それぞ
れの異性体の単離は、この分野の熟練者にはよく知られ
た多くの方法を適用することによって達成することが出
来る。

【００２８】「低級アルキル基」なる語は、炭素原子１
〜４個を有する直鎖、及び分枝鎖炭素基の両者を意味す
る。これらの例としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、１−ブチル基、１−メチルプロ
ピル基、２−メチルプロピル基である炭素鎖である。
「低級アルキルオキシ基」なる語は、炭素原子１〜４個
を有するアルキルオキシ基を意味する。例えば、メトキ
シ基、プロポキシ基などである。「低級アルキレン−フ
ェニル基」は、１〜４個の炭素より成るアルカニル結合
をもつフェナルキル基を意味する。ハロゲンは、フッ
素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【００２９】好ましい化合物は、Ｒ^１がカルボキシアミ
ド基であり；シクロアルカン及びシクロアンケル系がＣ
_６−環（即ちｍが２）であり；Ａｒがフェニル基であ
り；ｐが２の化合物である。Ｒ^２が水素である化合物も
また好ましい化合物である。

【００３０】本発明による薬理学的に許容しうる酸付加
塩は、そのカウンターイオンがその塩の毒性、及び薬理
学的に有意に影響するものではなく、式Ｉの塩基と薬理
学的に同等であるものである。それらは、通常医薬品と
して好ましい。例えばこれらの酸付加塩は水溶性がよ
く、吸湿性がなく、錠剤を製造する場合の圧縮性が良好
であり、医薬品として製剤する場合、他の有効成分との
適合性がよいという医薬製剤には望ましい物理学的性質
を備えている。これらの塩は、通常式Ｉの塩基を、適切
なものとして選んだ酸と、過剰の通常の不活性溶媒、例
えば水、エーテル、ベンゼン、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチル、及びアセトニトリル中で接触させるこ
とにより普通に製造される。これらの塩は又、溶液から
の沈殿、溶媒での抽出、イオン交換樹脂よりの溶出、又
は保持などによって所望の化合物を分離することが出来
る条件で、式Ｉの一つの塩のアニオンを他のアニオンに
交換する為の複分解、又はイオン交換樹脂での処理によ
って製造することができる。式Ｉの化合物の塩形成の為
の薬理学的に許容しうる酸は、硫酸、リン酸、塩酸、臭
素酸、ヨウ素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、桂皮酸、
フマール酸、マンデル酸、硝酸、ムチン酸、イセチオン
酸、パルミチン酸などである。

【００３１】式Ｉの化合物は、反応式１及び２に示した
一般合成工程を採用することにより製造することが出来
る。反応式Ｉに於いては、適宜に置換されたインドール
化合物（ＩＩＩ）を、シクロアルカノン中間体（ＩＩ）
と縮合させ、シクロアルケニル生成物ＩＢとする。化合
物ＩＢは還元してシクロアルカニル化合物ＩＡとする。

【００３２】反応式２は、シクロアルカノン中間体（Ｉ
Ｉ）の一般合成法を示している。適宜なシクロアルカン
ジオン−モノ−エチレンケタール（ＶＩ）とアミン化合
物（Ｖ）とをナトリウムトリアセトキシボロンヒドリド
を使用して還元アミノ化反応を行うと、アミン中間体式
ＩＶａが得られる。所望であれば、化合物ＩＶａ及び適
宜なアルデヒドを用いて二回目の還元アミノ化反応を行
い、Ｒ^２が低級アルキル基であるケタール−アミン中間
体ＩＶｂとする。酸性条件下でケタール基を除去すると
シクロアルカノン−アミン中間体（ＩＩ）が高収量で得
られる。

【００３３】

【化１０】

【００３４】

【化１１】

【００３５】反応式１及び２の反応、及びその応用は、
有機合成に習熟している熟練者にとってはよく知られた
事柄であり、また反応条件及び反応試薬が修飾できるこ
とは容易に理解される事柄である。熟練した合成化学者
は、特定した式Ｉの化合物、並びに、特に開示はしてい
ないが、本発明に包含される他の化合物を合成するに当
たって、これらの合成工程をどのように採用するかにつ
いては熟知しているものと考えられる。同じ化合物を、
少し異なった方法で合成する変形については、同業者に
とっては又明白なことである。より詳細に説明するため
に、代表的な合成例を以下の「実施例」の項で説明す
る。

【００３６】式Ｉの化合物は、５−ＨＴ_１結合部位に強
力な親和性を示すことにより、セロトニン様神経伝達に
於ける機能不全に関連した障害に対して有効であろうこ
とが考えられる。そのような障害には、抑鬱症、不安
症、食欲不振、肥満症、薬物耽溺症、及び頭痛が包含さ
れる。特に本発明の一連の活性化合物は血管に起因した
頭痛の治療に対して特異な薬剤であることが思考され
る。

【００３７】セロトニンは、偏頭痛の間セロトニン代謝
物の排泄の増加、続いて偏頭痛の発生、及び血小板中の
セロトニンの減少などの現象により偏頭痛の病態生理と
関連ずけられてきた。この後者の現象は、偏頭痛場合に
特異なものであり痛みやストレスによるものではない
（アンソニイ（Ａｎｔｈｏｎｙ）ら、“ＰｒａｓｍａＳ
ｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ Ｍｉｇｒａｉｎｅ ａｎｄ
Ｓｔｒｅｓｓ”Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９６７年，
１６巻：５４４−５５２頁）。更に重要なことには、レ
ゼルピンを筋肉内注射するとプラズマ中のセロトニンが
低下し、偏頭痛もち患者に典型的な偏頭痛を誘発する。
この誘発された頭痛は、セロトニンクレアチニン硫酸塩
をゆっくりＩ．Ｖ．投与することによって軽減すること
ができる。（キンバル（Ｋｉｍｂａｌｌ）ら、“Ｅｆｆ
ｅｃｔ ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ Ｍｉｇｒａ
ｉｎｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ｎ．
Ｙ．，１９６０年，１０巻：１０７−１１１頁）。

【００３８】セロトニンが偏頭痛の治療に効果的である
ことを示してきたが、偏頭痛に対するセロトニンの使用
は、その副作用、例えば不眠、嘔吐、目眩、呼吸昂進、
赤面、及び異常知覚などの副作用の為に制限されている
（ランス（Ｌａｎｃｅ）ら、“Ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ
ｏｆ Ｃｒａｎｉａｌ Ａｒｔｅｒｒｉｅｓ ｂｙＨ
ｕｍｏｒａｌ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｉｔｓ
Ｒｅｌａｔｉｏｎｔｏ ｔｈｅ Ｍｉｇｒａｉｎｅ
Ｓｙｎｄｏｒｏｍｅ”Ｈｅａｄａｃｈｅ，１９６７年，
７巻：９３−１０２頁）。この様な理由により、他の作
用をまったく示すことなく偏頭痛を治療することが出来
るより特異なセロトニン薬剤が、非常に有用な抗頭痛治
療薬なのである。多大の研究の結果、セロトニン受容体
の５−ＨＴ_１Ｄサブタイプに対して選択性を持つ化合物
が偏頭痛の治療に臨床的に効果があることが究明され
た。このような観点から、本発明の化合物は５−ＨＴ
_１Ｄ部位に非常に強い親和性があり、又競合活性を示す
ものである。この興味深い式Ｉの化合物は、５−ＨＴ
_１Ｄ部位に於けるそのＩＣ_５０値は１００ｎｍｏｌ以下
である。より好ましい化合物の場合は、ＩＣ_５０値は１
０ｎｍｏｌ以下である。

【００３９】５−ＨＴ_１Ｄ結合作用の評価は、ホイリン
グ（Ｈｅｕｒｉｎｇ）及びペロウトカ（Ｐｅｒｏｕｔｋ
ａ）（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，７巻（３号），１９８
７年，８９４−９０３頁）の方法を少し改良した方法を
用いて行った。本発明の化合物についてｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ ＩＣ_５０（ｎｍｏｌ）値の測定は、トリチル化した
セロトニンを用いて行った。

【００４０】５−ＨＴ_１Ｄ結合試験データに加えて、本
発明による化合物の、イヌの下肢の伏在静脈モデルでの
明らかに判別出来る収縮の能力は、更に血管性頭痛の治
療に有用であることを示唆している。本発明の好ましい
化合物は、セロトニンそれ自身と同等であるか、又はそ
れ以上であることを示している。本シリーズ中より化合
物を選択し、ｉｎ ｖｉｖｏモデルで試験を行った。こ
の試験ではそれらの化合物は、麻酔したイヌの頸動脈の
血流の減少に効果を示した。以下に述べるこれらの化合
物についての薬理学的な試験は、本発明の化合物すべて
が有用な抗偏頭痛活性を示すものであることを示唆し
た。

【００４１】本発明の他の観点は、偏頭痛患者に、式Ｉ
の化合物、又は薬理学的に許容し得るそれらの塩の療法
学的に有効な量を全身系で投与することを包含する治療
法を提供する。

【００４２】式Ｉの化合物の投与法、及び投薬処方は、
対照化合物であるスマトリプタン（オックスフォード
（Ｏｘｆｏｒｄ），英国特許第２，１６２，５２２Ａ号
参照）に対する方法と同様な方法で行われるべきものと
考えられる。投与用量、及び投薬処方は、それぞれ注意
深く調整され、健全な、専門的な判断により、患者の年
齢、体重、状況、投与の経路及び疾病の性質、及び重篤
性が考慮されなければならないが、通常一日の投与量
は、非経口投与の場合は、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇであり、経口投与の場
合は１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ／ｋ
ｇであろう。これよりも少ない用量で十分な治療効果が
得られる場合もあり、又一方それらよりも多い用量が必
要な場合もある。全身的な投与とは、経口、鼻腔内、直
腸内及び非経口（例えば、筋肉内、静脈内、および皮
下）投与を意味する。一般的に、本発明の化合物は経口
で投与する場合には、より少ない量の鼻腔内、又は非経
口投与によって得られる効果と同じ効果を得るには、そ
れらよりはより多くの用量が必要であることが理解され
るであろう。好ましい臨床治療に従って、いかなる有害
な、また不都合な副作用を示すことなく、有効な抗偏頭
痛効果を発揮する濃度で投与することが好ましいことで
ある。

【００４３】本発明の化合物は偏頭痛の治療を目的と
し、それぞれ単一の療法剤として又は他の療法剤との混
合剤として投与することが出来る。療法的にはそれら
は、式Ｉの化合物、又は薬理学的に許容されるそれらの
塩の抗偏頭痛剤としての十分な量、および薬理学的に許
容される担体を含有する医薬組成物として通常投与され
る。医薬組成物としては、投与単位あたり活性成分１〜
５００ｍｇを含有するものが好ましく、通常錠剤、ロゼ
ンジ剤、カプセル剤、散剤、水性又は油性分散剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤、及び水溶液剤として調製され
る。

【００４４】使用される医薬組成物の性質は、言うまで
もなく望ましい投与の経路に依存している。例えば、経
口投与としては錠剤、又はカプセル剤であり、結合剤
（例えば澱粉）及び湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリ
ウム）の様な通常の賦形剤を含んでいてもよい。通常の
薬剤学的な担体と共に、式Ｉの化合物の溶液、又は分散
剤は、静脈注射用としての水性剤、又は筋肉内注射用と
しての油性分散剤の様に、鼻腔内用、及び非経口用組成
として使用される。

【００４５】

【実施例】本発明を構成している化合物、それらの合成
法、及びそれらの生物学的作用は以下の実施例を理解す
ることによって明白なものとなるであろう。また以下の
実施例は、ただ本発明を説明する為のものであって、本
発明の領域又は範囲を限定するものではないことを理解
すべきである。以下の実施例に於いて、合成工程を説明
するのに用いられている温度は摂氏で表されている。融
点は補正されていない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクト
ルは、標準物質であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に
対して百万分の一比で表す化学シフト（δ）で表されて
いる。^１ＨＮＭＲスペクトル中の、それぞれの化学シフ
トでの面積は、分子中の特定の基の水素原子の数に対応
している。化学シフトの分裂は、幅広一重項（ｂｓ）、
一重項（ｓ）、多重項（ｍ）、六重項（ｈｅｐｔ）、四
重項（ｑ）、三重項（ｔ）、又は二重項で表す。省略記
号として、ＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ジメチルスルホキ
シド）、ＣＤＣｌ_３（重水素化クロロホルム）、及び他
の常用のものが用いられている。赤外線（ＩＲ）スペク
トルは、官能基が帰属できる値の吸収波数（ｃｍ^−１）
のみを示した。

【００４６】分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
は、０．２５ｍｍＥＭシリカゲル６０Ｆ−２５４でコー
ティングしたガラスプレートを使用した。又、分離用フ
ラッシュクロマトグラフィーは、ＥＭシリカゲル（３６
−６２μｍ）を使用した。すべての反応、抽出、クロマ
トグラフの溶媒は、試薬級のものを用い、さらに精製す
ることはしなかった。但しテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）は、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルより蒸留し
て得た。全ての無水条件での反応は、ガラス器具は、窒
素気流下、火炎で乾燥したものを用いて行った。

【００４７】Ａ． 中間体化合物の合成 式ＩＩの化合物： 〔一般合成法〕シクロアルカンジオンモノエチレンケタ
ール化合物（ＶＩ）及びアミン化合物（Ｖ）のれぞれの
当量量をメチレンクロリド溶液中、窒素気流下、室温で
合わせた。反応溶媒の量は、化合物ＶＩ，及びＶの２５
ｇに対してＣＨ_２Ｃｌ_２４００ｍＬの量を用いた。ナト
リウムトリアセトキシボロヒドリド（アミン化合物１当
量につき１．２５〜１．５０当量）を少しずつ加え、沸
騰してふきこぼれないように注意した。ＴＬＣ検定で出
発物質が消費されたことを示すまで反応溶液を攪拌し
た。それから反応溶液を氷水上で冷却し、３ＮＮａＯＨ
を加えて塩基性にした。層を分離し、水層はＣＨ_２Ｃｌ
^２（２回）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下留去した。粗生成
物ＩＶ（通常純粋である）は更に精製することなく加水
分解した。

【００４８】反応式２に示した様に、中間体化合物ＩＶ
ａを中間体化合物ＩＶｂに変換する別反応を行った。例
えば、Ｒ^２がＥｔ、ＡｒがＰｈ、ｎが２、そしてｐが２
である化合物ＩＶａをメチレンクロリド中当量のアセト
アルデヒド、及び過剰のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３と反応さ
せることにより９９％の収率で中間体化合物ＩＶｂに変
換する事が出来た。

【００４９】粗ケタール（ＩＶ）を５０％Ｈ_２ＳＯ
_４（１０ｍＬ／ｇケタール）に室温で溶解した。一当量
のＴＨＦを加え、反応混合物を室温で、１８時間攪拌し
た。この反応混合物を氷水浴上冷却し、烈しく攪拌しな
がら５０％ＮａＯＨを加えて強い塩基性にした。上澄液
を傾瀉により分液ロートに移し、層を分離した。水層
は、塩が沈殿しないように温水を加えながら繰り返して
ジエチルエーテルで抽出（〜５回）した。合わせた有機
抽出液は、塩水で逆抽出し、有機層はＭｇＳＯ_４で乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物は減圧下
バルブからバルブへの蒸留により精製した（表１参
照）。

【００５０】

【表１】

【００５１】式ＩＩＩの化合物：多くの５位置換インド
ール化合物は既知化合物であり，文献記載の方法によっ
て市販のインドール化合物から容易に合成することが出
来る。しかし、５位置換インドール化合物の中には通常
の方法では非常に合成の困難なものも存在する。式ＩＩ
Ｉで示される５位置換インドール化合物の多くは新規な
パラジュウム〔Ｏ〕縮合法により便宜に合成することが
出来た。

【００５２】この方法は以下に示す実施例によって例示
する。 実施例１３ ５−〔（メチルスルホニル）メチル〕−１
Ｈ−インドール：

【００５３】

【化１２】

【００５４】１） ２−ヨード−４−〔（メチルスルホ
ニル）メチル〕ベンゼンアミン（１） 方法Ａ：４−〔（メチルスルホニル）メチル〕ベンゼン
アミン（１０．０ｇ，０．０５４ｍｏｌ）をＨＯＡｃ
（１５０ｍＬ）に溶解し、続いて水（２０ｍＬ）を加え
た。ヨードモノクロリド（ＩＣｌ，９．６５ｇ，０．０
５９５ｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、そし
て上記の混合物中に室温で１５分で滴下した。この混合
物を９０°Ｃで５分加熱し、それから室温で１時間冷却
した。ナトリウムビスルフィトの飽和水溶液（１５ｍ
Ｌ）を攪拌しながら加えた。減圧下溶媒を濃縮した。残
渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ブライン及び水で洗った。
有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフ（１０−１００％ＥｔＯＡ
ｃ，ヘキサン中，グラヂエント）により精製し、生成物
（１）（７．２３ｇ，４３％）を褐色油状物質として得
た。このものは放置すると結晶化した。

【００５５】方法Ｂ：４−〔（メチルスルホニル）メチ
ル〕ベンゼンアミン（３．７４ｇ，０．０２０２ｍｏ
ｌ）をＣＨ_３ＣＮ（８０ｍＬ）に溶解し、ヨードモノク
ロリド（３．４５ｇ，０．０２１２ｍｏｌ）のＣＨ_３Ｃ
Ｎ（１０ｍＬ）溶液を室温で１５分で滴下した。この混
合物を穏やかに加熱し、それから室温で１時間攪拌し
た。減圧下溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解
し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）、ナトリウム
ビスルフィト飽和水溶液（１０ｍＬ）より成る溶液で洗
浄し、続いて水で洗った。有機層はＭｇＳＯ_４で乾燥
し、濾過し、減圧下濃縮して粗生成物（１）を得た。Ｅ
ｔＯＡｃで研磨し、ＣＨ_３ＣＮより再結晶して生成物
（３．５０ｇ，５５．７％）を得た。

【００５６】２） ５−〔（メチルスルホニル）メチ
ル〕−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール
（２） １，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ，７０ｍＬ）の溶液
に、２−ヨード−４−〔（メチルスルホニル）メチル〕
ベンゼンアミン（１）（１．９ｇ，０．００６１ｍｏ
ｌ）、ビス（トリメチルシリル）アセチレン（１．５６
ｇ，０．００９１５ｍｏｌ）、テトラキストリフェニル
ホスフィンＰｄ（０）（０．７０５ｇ，０．０００６１
ｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液（５ｍＬ）を
加えた。この反応溶液を４８時間加熱還流した。減圧下
溶媒を留去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラ
インで洗浄した。有機層はＭｇＳＯ_４で乾燥し、そし濃
縮し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフ（２
０−１００％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中、勾配溶出、続い
て５−１０％ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ中、勾配溶出）を行
い、生成物（２）（１．４２ｇ，８３％）を褐色油状物
質として得た。

【００５７】３） ５−〔（メチルスルホニル）メチ
ル〕−１Ｈ−インドール（３） ５−〔（メチルスルホニル）メチル〕−２−（トリメチ
ルシリル）−１Ｈ−インドール（２）（１．５ｇ，０．
００５３４ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍｌ）に溶解
した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、そしてこの
混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、
残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で
洗い、続いてブラインで洗った。有機相はＭｇＳＯ_４で
乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲル
クロマトグラフ（５０−１００％ＥｔＯＡｃ、グラジエ
ント、ヘキサン中）にかけ、生成物（０．５７ｇ，５１
％）を褐色油状物質として得た。

【００５８】実施例１４ ５−〔〔（メチルアミノ）ス
ルホニル〕メチル〕−１Ｈ−インドール：

【００５９】

【化１３】

【００６０】（１） ５−〔〔（メチルアミノ）スルホ
ニル〕メチル〕−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−イ
ンドール（４） ４−アミノ−３−ヨード−Ｎ−メチルベンゼンメタンス
ルホンアミド（１．６３ｇ，０．００５ｍｏｌ），ビス
（トリメチルシリル）アセチレン（１．２８ｇ，０．０
０７５ｍｏｌ）、及びテトラキストリフェニルホスフィ
ンＰｄ（Ｏ）（０．５７８ｇ，０．０００５ｍｏｌ）を
ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、続いて飽和Ｎａ_２ＣＯ_３
水溶液（５ｍＬ）を加えた。この混合物を４８時間加熱
還流した。溶媒を減圧下留去した。残渣をＥｔＯＡｃに
溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で
乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフ（１０−１００％ＥｔＯＡｃ、グラ
ジエント、ヘキサン中）にかけ生成物（４）（１．０８
ｇ，７６．８％）を得た。

【００６１】（２） ５−〔〔（メチルアミノ）スルホ
ニル〕メチル〕−１Ｈ−インドール（５） ５−〔〔（メチルアミノ）スルホニル〕メチル〕−２−
（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール（４）（１．
０ｇ，０．００３５６ｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（４０ｍ
Ｌ）に溶解した。濃フッ化水素酸（ＨＦ，１ｍＬ）を加
え、そしてこの混合物を室温で３時間攪拌した。有機相
は連続してＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ブラインで抽出
し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフ（１０−１００％
ＥｔＯＡｃ、グラジエント、ヘキサン中）にかけ生成物
（５）（０．５２ｇ，６５．２％）を得た。

【００６２】実施例１５ Ｎ−メチル−１Ｈ−インドー
ル−５−アセトアミド：

【００６３】

【化１４】

【００６４】（１） ４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼン
アセトアミド（６） ４−ニトロベンゼン酢酸（１６．６ｇ，０．０９１６ｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、カルボニルジ
イミダゾール（ＣＤＩ，１５．６ｇ，０．０９６３ｍｏ
ｌ）を加えた。炭酸ガスがすぐに発生し、反応混合物を
室温で３０分攪拌した。それからメチルアミンガスをリ
トマス試験紙で明らかに塩基性を示すまで吹き込んだ。
減圧下ＴＨＦを留去し、それから水（７０ｍＬ）を加え
た。固体を濾過して集め、パラジュウム炭素（１０％，
３ｇ）の入ったパールの反応瓶に移した。ＥｔＯＨ（２
００ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）の溶液を加え、
この混合物を６０ｐｓｉで４時間水素化した。反応混合
物を濾過し、減圧下濃縮し、そして残渣は、Ｎａ_２ＳＯ
_４飽和水溶液で塩基性にした。混合物の水溶液はＥｔＯ
Ａｃで抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮して生
成物（６）（１０．０ｇ，６６．６％）を得た。このも
のはＮＭＲ分析で純粋であった。

【００６５】（２） ４−アミノ−３−ヨード−Ｎ−メ
チルベンゼンアセタミド（７） ４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド（６）
（６．５６ｇ，０．０４ｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２００
ｍＬ）に溶解し、そしてＩＣｌ（７．１４ｇ，ＣＨ_３Ｃ
Ｎ中、０．０４４ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら滴下し
て加えた。３時間室温で攪拌した後、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和
水溶液（５０ｍＬ）を加え、そして反応混合物は減圧下
濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽
和水溶液で抽出した。有機相はＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾
過し、減圧下濃縮した。この濃縮物をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅ
ｔＯＡｃで研磨し、そしてＥｔ_２Ｏで洗浄することによ
り生成物（７）（７．３８ｇ，６３．６％）を単離し
た。この物質はＮＭＲ分析により純粋であった。

【００６６】（３） Ｎ−メチル−２−（トリメチルシ
リル）−１Ｈ−インドール−５−アセトアミド（８） ４−アミノ−３−ヨード−Ｎ−メチルベンゼンアセタミ
ド（７）（７．２６ｇ，０．０２５ｍｏｌ），ビス（ト
リメチルシリル）アセチレン（８．５２ｇ，０．０５ｍ
ｏｌ），及びテトラキスフェニルホスフィンＰｄ（Ｏ）
（２．８９ｇ，０．０００２５ｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ
（４００ｍＬ）に溶解し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶
液（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を２４時間加熱還
流した。溶媒を減圧下留去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ
に溶解した。有機相はブラインで抽出し、ＭｇＳＯ_４で
乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲル
クロマトグラフ（５０−１００％ＥｔＯＡｃ、グラジエ
ント、ヘキサン中）にかけ、生成物（８）（２．５２
ｇ，３８．８％）を黄色の粘稠な油状物質として得た。

【００６７】（４） Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−
５−アセトアミド（９） Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インド
ール−５−アセトアミド（８）（２．５ｇ，０．００９
６１ｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ），及びＨＦ
（１．９ｇ，５０％水溶液，０．０４８ｍｏｌ）に溶解
した。この混合物を室温にて１．５時間攪拌した。溶媒
を減圧下留去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。
有機相は飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで抽出
し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。濃
縮物をシリカゲルクロマトグラフ（１０−１００％Ｅｔ
ＯＡｃ、グラジエント、ヘキサン中）にかけ、生成物
（０．８６ｇ，４７．６％）を得た。

【００６８】実施例１６ 第二級インドール−５−カル
ボキシアミド（１１）の一般合成法：

【００６９】

【化１５】

【００７０】（Ａ） ５−ブロモ−１−トリ（イソプロ
ピル）シリルインドール（１０） 水素化ナトリウム（３．５ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中
で攪拌し、氷水浴中で冷却した。５−ブロモインドール
（２３．５ｇ，）及びＴＩＰＳ−クロリド（２８ｍＬ）
のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液をＮａＨ懸濁液中に攪拌しな
がら滴下した。反応混合物をゆっくり室温に温めながら
一夜攪拌した。水を加えて反応を止め、層を分液ロート
で分離した。水層はＥｔ_２Ｏ（２回）で抽出し、有機層
を合し、ブラインで洗った。有機溶液はＭｇＳＯ_４で乾
燥し、濾過し、そして溶媒は減圧下留去した。生成物
は、５％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュ
クロマトグラフで精製し、２９ｇ（６９％）の生成物
（１０）を得た。

【００７１】（Ｂ） ５−ブロモ−１−トリ（イソプロ
ピル）シリルインドール（１０）（１当量）に、−７０
°Ｃでｔ−ブチルリチウム（１．２当量）を加えた。反
応溶液を１５分攪拌し、そしてイソシアネート（１．５
当量）を素早く加えた。反応溶液をゆっくり室温までに
温めながら一夜攪拌した。水を加えて反応を中止し、分
液ロートに移して分液した。水層はＥｔ_２Ｏ（２回）で
抽出し、合した有機フラクションはブラインで洗った。
有機溶液はＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を
留去した。粗反応残渣をＥｔＯＨ（０．１−０．２Ｍ）
に溶解し、そして過剰のＫＦを加えた。この不均一な反
応溶液を４時間加熱還流し、それから減圧下ＥｔＯＨを
留去した。反応残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏの間で分配
した。層を分離し、水層はＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し
た。有機相はＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒は減圧下留去し
た。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とし
たフラッシュクロマトグラフによる精製により、所望の
インドールカルボキシアミド（１１）を得た。

【００７２】化合物（Ｉ）の合成： インドール化合物（ＩＩＩ）とシクロアルカノン（Ｉ
Ｉ）の一般縮合法 インドール化合物（ＩＩＩ；１．０当量）及びシクロア
ルカノン化合物（ＩＩ；１．０から２．０当量）をＮ_２
気流下アルコール中、好ましくはエタノール（２０ｍＬ
／ｇ，インドール化合物ＩＩ）中で攪拌する。ピロリジ
ン（２．５当量）を加え、反応溶液をＴＬＣで反応の完
了を確かめながら１８〜４８時間加熱還流する。式Ｉの
化合物は、反応出発物質と比べてＵＶ光線で蛍光を発す
るのでＴＬＣで確認し易い。分解物は、暗青色のスポッ
ト（蛍光を発しない）で現れる。

【００７３】溶媒と過剰のピロリジンを留去することに
より反応は完了する。得られた油状物質は、０．２％Ｎ
Ｈ_４ＯＨを加えたＣＨ_２Ｃｌ_２中の２〜１０％メタノー
ルの勾配溶離剤を用いた勾配フラッシュクロマトグラフ
ィにより精製する。精製した塩基化合物は通常の塩生成
法で酸の塩化合物に変換することが出来る。この工程は
いくつかの実施例によって更に詳しく説明する。

【００７４】実施例１７ Ｎ−メチル−３−〔〔４−
（２−フェニルエチル）アミノ〕−１−シクロヘキセン
−１−イル〕−１Ｈ−インドール−５−アセトアミド：
Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−アセトアミド
（０．８６ｇ，０．００４５７ｍｏｌ）、４−〔（２−
フェニルエチル）アミノ〕シクロヘキサノン（１．４９
ｇ，０．００６８６ｍｏｌ），及びピロリジン（３ｍ
Ｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、２４時間加熱還
流した。溶媒は減圧下除去した。シリカゲルクロマトグ
ラフ（ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配濃度で
溶出、続いてＥｔＯＡｃ中１０〜２０％ＭｅＯＨ勾配濃
度で溶出）により精製して生成物（０．２９ｇ，１６．
３％）を得た。この物質をＭｅＯＨ中のフマル酸で処理
してフマル酸塩を得、このものをＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ
より再結晶した。０．２ｇ（５８．３％）。 ｍｐ：２２５−２２７°Ｃ． 元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ・０．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４； 計算値：Ｃ，７０．７８；Ｈ，７．１３；Ｎ，９．１７ 実測値：Ｃ，７０．７２；Ｈ，７．０７；Ｎ，８．９６

【００７５】実施例１８ ５−アセチル−３−〔〔４−
〔（２−フェニルエチル）アミノ〕−１−シクロヘキセ
ン−１−イル〕−１Ｈ−インドール：５−アセチル−１
Ｈ−インドール（ケミカルアブストラクト（ＣＡ）５４
巻，１２０９８_ｅ記載の方法に従って合成，３．１８
ｇ，０．０２ｍｏｌ）、４−〔（２−フェニルエチル）
アミノ〕シクロヘキサノン（５．２ｇ，０．０２４ｍｏ
ｌ）、及びピロリジン（５ｍＬ）をＥｔＯＨ（３０ｍ
Ｌ）に溶解し、４８時間加熱還流した。溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ（２０〜１０
０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ勾配濃度、続いて５〜２０％
ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ勾配濃度で溶出）にかけ、生成物
（６．９３ｇ，９６％）を得た。 この物質をＭｅＯＨ
中のフマル酸で処理してフマル酸塩を得、このものをＭ
ｅＯＨ／ＥｔＯＡｃより再結晶した。２．６ｇ（３０．
５％）。 ｍｐ：２６６−２６９°Ｃ 元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ・０．７Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４； 計算値：Ｃ，７３．２５；Ｈ，６．８４；Ｎ，６．３７ 実測値：Ｃ，７３．２０；Ｈ，６．６０；Ｎ，６．３７

【００７６】実施例１９ ３−〔〔４−（２−フェニル
エチル）アミノ〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕−
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル：メ
チル１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（ポンテ
ィセロ（Ｐｏｎｔｉｃｅｌｌｏ），及びバルドウイン
（Ｂａｌｄｗｉｎ），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７
９年，４４巻，（２２号），４００１頁、記載の方法に
より合成；１．７５ｇ，０．０１ｍｏｌ）、４−〔（２
−フェニルエチル）アミノ〕シクロヘキサノン（２．６
ｇ，０．０１２ｍｏｌ）、及びピロリジン（５ｍＬ）を
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、２４時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフ（５０〜１００％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ勾配濃
度、続いて５〜２０％ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ勾配濃度で
溶出）にかけ、生成物（２．３６ｇ，６３％）を得た。
この物質１．５ｇをＭｅＯＨ中のフマル酸で処理して
フマル酸塩を得、このものをＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃより
再結晶した。０．４７ｇ（２５．７％）。 ｍｐ：２３２−２３５°Ｃ 元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２・０．７Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４ 計算値：Ｃ，７０．６３；Ｈ，６．３７；Ｎ，６．１５ 実測値：Ｃ，７０．６３；Ｈ，６．７４；Ｎ，６．０３

【００７７】実施例２０ ３−〔〔４−（２−フェニル
エチル）アミノ〕−１−シクロヘキセン−１−イル〕−
１Ｈ−インドール−５−アセトアミド：１Ｈ−インドー
ル−５−アセトアミド（前記のＮ−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−アセトアミドの合成と同様な方法により、
４−ニトロベンゼンアミン、及びメチルアミンより合成
した；０．６３ｇ，０．００３６ｍｏｌ）、４−〔（２
−フェニルエチル）アミノ〕シクロヘキサノン（１．１
７ｇ，０．００５４ｍｏｌ）、及びピロリジン（４ｍ
Ｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、４８時間加熱還
流した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９５：４．５：０．５，
続いてＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９０：
９：１で溶出）に付し生成物１．０１ｇ（７５％）を得
た。この物質をＭｅＯＨ中のフマル酸で処理してフマル
酸塩を得、このものをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃより再結晶
した。０．９ｇ（７５．４％）。 ｍｐ：２０７−２１０°Ｃ 元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_３０・０．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４； 計算値：Ｃ，７０．８９；Ｈ，６．８６；Ｎ，９．５４ 実測値：Ｃ，７０．６１；Ｈ，６．７１；Ｎ，９．２９

【００７８】更なる式Ｉの化合物の合成実施例は表２に
示す。

【００７９】

【表２】

【００８０】上記の合成されたシクロアルケニル化合物
（ＩＢ）は、いずれも通常の水素化の方法で容易にシク
ロアルカニル化合物（ＩＡ）に変換することが出来る。
ＩＡ化合物は、シス及びトランス異性体として存在す
る。

【００８１】実施例３５ シス及びトランス−３−〔４
−（Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキサ
ニル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアミド：３
−〔４−〔Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ〕シクロ
ヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボ
キシアミド（ＩＢ，２．５７ｇ）をエタノール６０ｍＬ
に溶解した。パラジウム炭素（１ｇ）をこの溶液に加
え、パールの装置で水素圧５０−５５ｐｓｉで、化合物
ＩＢが消費されるまで（ＴＬＣで監視）振盪した。更な
るＰｄ／Ｃが反応を完結する為に必要な場合もある。反
応溶液をセライトを通して濾過し、風乾し、ＣＨ_２Ｃｌ
_２中２から４％のＭｅＯＨを含む溶離剤（０．２％のＮ
Ｈ_４ＯＨを含む）を用いた勾配クロマトグラフにかけ
た。二つの異性体は、化合物Ａ（高Ｒｆ値）、及び化合
物Ｂ（低Ｒｆ値）として集めた。異性体Ａ（６６８ｍ
ｇ）をヘミフマル酸塩に変換し、そしてＥｔＯＨより再
結晶した；３−〔４−シス−（Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）アミノ）シクロヘキサン−１−イル〕−１Ｈ−イン
ドール−５−カルボキシアミド ヘミフマル酸塩エタノ
ール溶媒和； ｍｐ：＞２３０°Ｃ^１ Ｈ ＮＭＲ（メタノールーｄ^４）δ８．２２（ｄ，Ｊ
＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，
１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２２（ｍ，７
Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，０．７Ｈ），３．２２（ｍ，３Ｈ），２．９９
（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，
６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６０，１５７０，１３７５ｃｍ
^−１ 質量分析：〔Ｍ＋Ｈ〕^＋３６２ 元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ・０．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・
０．３Ｃ_２Ｈ_６Ｏ； 計算値：Ｃ，７０．９６；Ｈ，７．１６；Ｎ，９．７０ 実測値：Ｃ，７０．９０；Ｈ，７．２８；Ｎ，９．６５

【００８２】異性体Ｂ（７９１ｍｇ）をヘミフマル酸塩
に変換し、そしてＥｔＯＨより再結晶した；３−〔４−
トランス−（Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ）シク
ロヘキサン−１−イル〕−１Ｈ−インドール−５−カル
ボキシアミド ヘミフマル酸塩水和物； ｍｐ：＞２３０°Ｃ^１ Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ^４）δ８．１３（ｄ，Ｊ
＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，
１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，６
Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），
３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４
９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），１．５２
（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６０，１５７５，１３７５ｃｍ
^−１ 質量分析：〔Ｍ＋Ｈ〕^＋３６２ 元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ・０．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・
０．８Ｈ_２Ｏ； 計算値：Ｃ，６９．２０；Ｈ，７．１１；Ｎ，９．６
８；Ｈ_２Ｏ，３．３２ 実測値：Ｃ，６９．５１；Ｈ，６．６８；Ｎ，９．６
３；Ｈ_２Ｏ，３．５２更にＡ及びＢの混合物を６４５ｍ
ｇ（２５％）が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０９ (72)発明者 ジョナス エイ ゲイリス アメリカ合衆国コネチカット州 サウシン グトン シシオ ロード 153 (72)発明者 ロナルド ジェイ マットソン アメリカ合衆国コネチカット州 メリデン スミスフィールド アベニュー 65 (72)発明者 チャールズ ピー スローアン アメリカ合衆国コネチカット州 ウォーリ ンフォードワード ストリート 419

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ａｒは、 【化２】 であり；Ｒ^１は、ＣＯＲ^２，ＣＯＮＨＲ^３，ＣＯ
   _２Ｒ^４，ＯＨ，ＮＲ^２ＣＯＲ^４，ＮＲ^２ ＳＯ_２Ｒ^３，ＳＯ_２Ｒ^４，及びＳＯ_２ＮＨＲ^３より選ば
   れた置換基であり；Ｒ^２は、水素、及び低級アルキル基
   であり；Ｒ^３は、水素、低級アルキル基、及びフェニル
   −低級アルキレン基であり；Ｒ^４は、低級アルキル基で
   あり；Ｒ^５は、水素であり；ｍは、０、又は１であり；
   ｎは、１から３の整数であり；ｐは、０、又は１から４
   の整数であり；そして実線及び点線は、一重結合又は二
   重結合のいずれかを表す）で示される化合物又は薬理学
   的に許容されるそれらの酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^１がＣＯＮＨＲ^３である請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 ｎが２である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａｒが 【化３】 である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 ３−〔４−〔Ｎ−（２−フェニルエチ
   ル）アミノ〕シクロヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−イン
   ドール−５−アセトアミド；３−〔４−〔Ｎ−（２−フ
   ェニルアミノ）シクロヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−イ
   ンドール−５−カルボキシアミド；３−〔４−〔Ｎ−
   （４−フルオロフェニル）アミノ〕シクロヘキセン−１
   −イル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアミド；
   ３−〔４−〔Ｎ−（２−フェニルメチル）アミノ〕シク
   ロヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−インド−ルー５−カル
   ボキシアミド；３−〔４−〔Ｎ−（２−フェニルエチ
   ル）アミノ〕シクロヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−イン
   ドール−５−カルボキシアミド；Ｎ−メチル−３−〔４
   −〔Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ〕シクロヘキセ
   ン−１−イル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボキシア
   ミド；Ｎ−エチル−３−〔４−〔Ｎ−（２−フェニルエ
   チル）アミノ〕シクロヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−イ
   ンドール−５−カルボキシアミド；Ｎ−フェニル−３−
   〔４−〔Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ〕シクロヘ
   キセン−１−イル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボキ
   シアミド；３−〔４−〔Ｎ−〔２−（２−フルオロフェ
   ニル）エチル〕アミノ〕シクロヘキセン−１−イル〕−
   １Ｈ−インドール−５−カルボキシアミド；３−〔４−
   〔Ｎ−〔２−（４−フルオロフェニル）エチル〕アミ
   ノ〕シクロヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−インドール−
   ５−カルボキシアミド；３−〔４−〔Ｎ−〔２−（２−
   メトキシフェニル）エチル〕アミノ〕シクロヘキセン−
   １−イル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアミ
   ド；３−〔４−〔Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）
   エチル〕アミノ〕シクロヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−
   インドール−５−カルボキシアミド；３−〔４−〔Ｎ−
   〔２−（ピリジン−２−イル）エチル〕アミノ〕シクロ
   ヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボ
   キシアミド；３−〔４−〔Ｎ−〔２−（ピリジン−３−
   イル）エチル〕アミノ〕シクロヘキセン−１−イル〕−
   １Ｈ−インドール−５−カルボキシアミド；３−〔４−
   〔Ｎ−（３−（フェニルプロピル）アミノ〕シクロヘキ
   セン−１−イル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボキシ
   アミド；Ｎ−メチル−３−〔４−〔Ｎ−（２−フェニル
   エチル）アミノ〕シクロヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−
   インドール−５−アセトアミド；より成る群より選ばれ
   た請求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】 ５−アセチル−３−〔４−〔Ｎ−（２−
   フェニルエチル）アミノ〕シクロヘキセン−１−イル〕
   −１Ｈ−インドール、及び５−カルボキシメチル−３−
   〔４−〔Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ〕シクロヘ
   キセン−１−イル〕−１Ｈ−インドールより成る群より
   選ばれた請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 ３−〔４−〔Ｎ−（２−フェニルエチ
   ル）アミノ〕シクロヘキセン−１−イル〕−１Ｈ−イン
   ドール−５−カルボキシアミドである請求項５記載の化
   合物。
8. 【請求項８】 血管性頭痛の治療の為に全身性投与とし
   て適宜な投与形態であり、１ｍｇから５００ｍｇの請求
   項１記載の化合物及び薬理学的に許容される担体より成
   る医薬組成物。