FR2458550A1 - Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX DERIVES DU TETRAHYDROPYRIDIN-4-YL INDOLE DE FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) R H, HAL, ALCOXY C-C; R, R H, ALCOYLE C-C; X ALCOYLE C-C, CYCLOALCOYLE C-C, ALCENYLE OU ALCYNYLE C-C, OU ARALCOYLE C-C, ETANT ENTENDU QUE, SI X CH, UN AU MOINS DE R, R ET R A PLUS D'UN ATOME DE CARBONE, SI X ALCOYLE C-C, R DIFFERENT DE H ET ALCOXY C-C, ET SI X BENZYL, UN AU MOINS DE R, R ET R EST DIFFERENT DE H.
Description
La présente demande de brevet a la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Lucien NEDELEC, Jacques GUILLAUME et
Claude DUMONT concerne de nouveaux dérivés du tétrahydropyri -din-4-yl indole ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant.
Claude DUMONT concerne de nouveaux dérivés du tétrahydropyri -din-4-yl indole ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant.
L'invention.a'pour objet les nouveaux dérives du tétrahydropyridin-4-yl indole, de formule générale (I)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone,
R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, X représente un radical alcoyle renfermant de I à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, alcynyle ou alcényle, renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu que si
X représente un radical méthyl, un au moins des substituants
R, R1 et R2 a plus d'un atome de carbone, que si X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, R ne peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, et que si X représente un radical benzyl, l'un au moins des substituants
R, R1 et R2 ne représente pas un atome d'hy.drogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone,
R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, X représente un radical alcoyle renfermant de I à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, alcynyle ou alcényle, renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu que si
X représente un radical méthyl, un au moins des substituants
R, R1 et R2 a plus d'un atome de carbone, que si X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, R ne peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, et que si X représente un radical benzyl, l'un au moins des substituants
R, R1 et R2 ne représente pas un atome d'hy.drogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Dans la formule (I) et dans ce qui suit, le substituant
R peut être en position 5 ou 6 de l'indole; le radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy; l'atome d'halogène peut être, par exemple, un atome de chlore, de brome ou de fluor; le terme radical cycloalcoyle désigne, par exemple, un radical cyclopropylméthyl, un radical cyclo pentyl ou un radical cyclohexyl, le terme radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, désigne par exemple, un radical vinyl, allyl, buten 2-yl ou penten 2-ylyle terme radical alcynyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, désigne, par exemple, un radical propargyl, le terme radical aralcoyle peut désigner, par exemple, un radical benzyl ou phénéthyl.
R peut être en position 5 ou 6 de l'indole; le radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy; l'atome d'halogène peut être, par exemple, un atome de chlore, de brome ou de fluor; le terme radical cycloalcoyle désigne, par exemple, un radical cyclopropylméthyl, un radical cyclo pentyl ou un radical cyclohexyl, le terme radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, désigne par exemple, un radical vinyl, allyl, buten 2-yl ou penten 2-ylyle terme radical alcynyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, désigne, par exemple, un radical propargyl, le terme radical aralcoyle peut désigner, par exemple, un radical benzyl ou phénéthyl.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides : chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, malelque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et arylsufoniques-tels que l'acide benzène sulfonique.
Parmi les produits préférés de l'invention, on retient notamment les dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce que R représente un atome d'halogène, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, X représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone.
Parmi ceux-ci on retient de préférence les dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indoie, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome de chlore en position 5, R1 et
R2 représentent un atome d'hydrogène, X représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, et particulièrement le chlorhydrate du 5-chloro 3-(1-propyl 1,2,3, 6-tétrahydropyridin-4-yl) 1 H-indole.
R2 représentent un atome d'hydrogène, X représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, et particulièrement le chlorhydrate du 5-chloro 3-(1-propyl 1,2,3, 6-tétrahydropyridin-4-yl) 1 H-indole.
La présente demande -de brevet a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II)
dans laquelle R, R1 et R2 ont la significationdéjà énoncée, avec un halogénure de formule générale
Hal - X (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X a la signification déjà énoncée, pour obtenir un produit de formule (I) que l'on isole et, le cas échéant, traite par un acide pour en former le sel.
dans laquelle R, R1 et R2 ont la significationdéjà énoncée, avec un halogénure de formule générale
Hal - X (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X a la signification déjà énoncée, pour obtenir un produit de formule (I) que l'on isole et, le cas échéant, traite par un acide pour en former le sel.
Les produits de formule (II), lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés par réaction d'un produit de formule (IV)
dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec du chlorhydrate de 4-pipéridone, de préférence en milieu acide si R1 représente un acide alcoyle ou en milieu alcalin, ce dernier procédé fait l'objet d'une demande de premier certificat d'addition à la demande française nO 76 - 25798, déposée le 22 Décembre 1978 par la demanderesse, et ayant pour objet de nouveaux dérivés du pipéridyl-indole et leurs sels, procédé de préparation et application à titre de médicaments.
dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec du chlorhydrate de 4-pipéridone, de préférence en milieu acide si R1 représente un acide alcoyle ou en milieu alcalin, ce dernier procédé fait l'objet d'une demande de premier certificat d'addition à la demande française nO 76 - 25798, déposée le 22 Décembre 1978 par la demanderesse, et ayant pour objet de nouveaux dérivés du pipéridyl-indole et leurs sels, procédé de préparation et application à titre de médicaments.
Dans des conditions préférentielles d'éxécution, la réaction du produit de formule (IV) avec le chlorhydrate de 4-pipéridone est effectuée dans la potasse méthanolique 2N.
Des exemples d'une telle préparation figurent, ci-après, dans la partie expérimentale.
Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basi que. On peut avantageusement préparer les sels d'addition de ces dérivés en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés.
Les produits définis par la formule générale (I) et leurs sels possédent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment, de propriétés antidépressives, neuroleptiques et antiémétiques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indole objet de la présente demande de brevet, et de leurs sels à titre de médicaments. Le présente demande a ainsi, également pour objet l'application, à titre de médicaments, des nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indole, tels que définis par la formule générale (I), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, notamment, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4yl-indole, répondant à la formule générale (I), dans laquelle
R représente un atome d'halogène, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, X représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone.
R représente un atome d'halogène, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, X représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement ceux répondant à la formule générale (I) dans laqulle R' représente un atome de chlore en position 5, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, X représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone.
Parmi les médicaments préférés de l'invention, on retient tout particulièrement - Le chlorhydrate du 5-chloro 3-(1-propyl 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1 H-indole.
Les médicaments de l'invention trouvent par exemple leur emploi dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du comportement, des troubles caractériels ainsi que dans le traitement des vomissements et nausées de toutes origines.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 5 mg à 200 mg par jour, par voie orale chez l'homme.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment, au moins, un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
A titre de médicaments, les dérivés, objet de la présente demande et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétals, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de 3-/1-(2-phényléthyl) 1,2,3,6 tétrahydropyridin-4-yl/ 1 Hindole.
Stade A : 3-[1-(2-phényléthyl) 1,2,3,6-tétrahydropyridin- 4-Yl/ 1H-indole.
On agite pendant 5 heures à 45 C 6,94 g de 3-(1,2,3,6tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole dissous dans 105 cm3 de diméthylformamide avec 7,42 g de carbonate de sodium et 5,95 cm3 de bromure de phényléthyle, verse ensuite sous~agi- tation dans 1 litre d'eau glacée, laisse cristalliser, agite 2 heures, filtre, rince à l'eau, laisse sécher une nuit sous vide en présence d'un deshydratant, obtient 10, 23 g de produit jaune fondant à 203 C que l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol et. réôupère 7,33 g du produit cherché fondant à 206-207 C.
Stade B Chlorhydrate de 3-/1-(2-phényléthyl) 1,2,3,6-te- trahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
On met en suspension 8,24 g de produit tel qu'obtenu au stade A dans 85 cm3 d'éthanol, glace, ajoute sous agitation de l'acide chlorhydrique en solution dans l'éthanol jusqu'à pH acide, agite une heure, filtre, rince à l'éthanol, recristallise dans le méthanol et obtient en deux fois 6,99 g du produit pur cherché fondant à 2800 C.
Analyse : C21 H23 ClN2 33 = 338,888
Calculé : C% 74,42 H% 6,84 Cl% 8,26 N% 10,46
Trouvé : 74,4 6,9 7,9 10,7
EXEMPLE 2 - Chlorhydrate de 1/-(2-propényl) 1,2,3,6-tétra hydropyridin-4-yl/ I H-indole.
Calculé : C% 74,42 H% 6,84 Cl% 8,26 N% 10,46
Trouvé : 74,4 6,9 7,9 10,7
EXEMPLE 2 - Chlorhydrate de 1/-(2-propényl) 1,2,3,6-tétra hydropyridin-4-yl/ I H-indole.
Stade A : 3- ; (2-propényl) 1,2,3,6-té , 2, hydropZridin-4 ffss
I H-indole.
On agite pendant une heure à température ambiante une solution de 13,86 g de 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole dans 210 cm3 de diméthylformamide avec 14,84 g de 'carbonate de sodium et 7,3 cm3 de bromure d'allyle redistillé sous atmosphère inerte, verse ensuite dans 2 l d'eau, précipite, filtre après une nouvelle heure d'agitation, rince, sèche sous vide en présence de deshydratant, récupère 16,61g de produit Jaune pâle fondant à 177-1790C que l'on purifie par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, et obtient en trois fois 9,72 g du produit cherché pur fondant à 177-179 C.
Stade B : Chlorhydrate de 3- [1 (2-propényl)1,2,3,6-tétra- hydropyridin-4-yl]1H-indole.
On met en suspension 8,75 g de produit obtenu au stade
A dans 85 cm3 d'éthanol, glace, ajoute jusqutà pH acide une solution saturée d'acide chlorhydrique dans méthanol, agite une heure à 50C, filtre, rince à l'éthanol, sèche sous vide à 500 C, obtient 9,36 g de produit qui recristallisé dans l'éthanol permet de récupérer 7,45 g du chlorhydrate cherché purj fondant à 177-178 C et à 217-218 C.
A dans 85 cm3 d'éthanol, glace, ajoute jusqutà pH acide une solution saturée d'acide chlorhydrique dans méthanol, agite une heure à 50C, filtre, rince à l'éthanol, sèche sous vide à 500 C, obtient 9,36 g de produit qui recristallisé dans l'éthanol permet de récupérer 7,45 g du chlorhydrate cherché purj fondant à 177-178 C et à 217-218 C.
Analyse : C16 H19 N2 Cl = 274,8
Calculé : C% 69,93 13% 6,96- N% 10,19 Cl% 12,90
Trouvé 69,7 7,1 9,9 13,0
EXEMPLE 3 : Chlorhydrate du 5-chloro 3-/(1-propyl) 1,2,3,6tétrahydropyridin-4-yl/ 1 H-indole.
Calculé : C% 69,93 13% 6,96- N% 10,19 Cl% 12,90
Trouvé 69,7 7,1 9,9 13,0
EXEMPLE 3 : Chlorhydrate du 5-chloro 3-/(1-propyl) 1,2,3,6tétrahydropyridin-4-yl/ 1 H-indole.
Stade A : 5-chloro 3-[propyl)1,2,3,6-tétrahydropyridin- 4-yl/1H-indole.
On agite pendant 5 heures à température ambiante, sous atmosphère inerte, 9,28 g du 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole dissous dans 140 cm3 de diméthylformamide, avec 8,48 g de carbonate de sodium et 4,67 cm3 d'iodure de propyl, verse ensuite sous agitation dans 1,4 1 d'eau, laisse cristalliser, filtre, rince à l'eau, sèche sous vide en présence d'un deshydratant, purifie par recristallisation dans l'éthanol et obtient 6,95 g du produit cherché fondant à 229-230 C.
Stade B : Chlorhydrate du 5-chloro 3-/(1-propyl) 1,2,3,6,-té- trahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
On met en suspension les 6,95 g du produit obtenu au stade A dans 105 cm3 d'éthanol, glace, ajoute jusqu'à pH acide de méthanol chlorhydrique en solution saturée, agite 2 heures 30 à OOC, filtre, rince à l'éthanol, sèche en étuve, récupère 7,566 g de produit brut que l'on recristallise dans méthanol, et obtient 5,047 g de cristaux jaune clair du produit cherché, fondant à 2600C.
Analyse : C16 H20 C12N2 31 = 311,256
Calculé : C% 61,74 H,' 6,47 Cl% 22,78 N% 8,99
Trouvé : 61,6 6,5 22,7 8,8
Le 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1H indole de départ peut être préparé selon un procédé décrit dans le brevet belge n 858 101.
Calculé : C% 61,74 H,' 6,47 Cl% 22,78 N% 8,99
Trouvé : 61,6 6,5 22,7 8,8
Le 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1H indole de départ peut être préparé selon un procédé décrit dans le brevet belge n 858 101.
EXEMPLE 4 : Chlorhydrate du 5-chloro 3-/(1-éthyl) 1,2,3,6 tétrahydropyridin-4-yl/ I H-indole.
Stade A : 5-chloro 3-[(1-ethyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl/1H=indole.
On agite pendant 6 heures 30 à température ambiante, sous atmosphère inerte 12 g de 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétra- hydropyridin-4-yl) 1H-indole dans 120 cm3 de diméthylformamide anhydre avec 10,92 g de carbonate de sodium et 5,1 cm3 de bromoêthane, puis ajoute lentement 350 cm3 d'eau distillée, laisse précipiter, agite une heure 30, laisse au repos une nuit, filtre sous vide, empâte trois fois à l'eau et une fois avec 25 cm3 d'éthanol à 50 d'eau, sèche en présence de déshydratant, obtient 9,48 g du produit cherché, jaune, fondant à 208-2100C que l'on recristallise en deux fois dans l'éthanol et récupère 7,48 g du produit cherché.
Stade B Chlorhydrate de 5-chloro 3-/(1-ethyl) 1,2,3,6- tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
On met en suspension les 7,48 g du produit obtenu au stade A dans 40 cm3 d'éthanol, refroidit à OOC, ajoute jusqu'à pH = 1 de l'éthanol chlorhydrique, laisse précipiter, agite 30 minutes à 0 C, laisse à cette température une heure, filtre, rince à l'éthanol glacé, sèche sous vide à 500 C, récupère 7,3 g de produit cherché fondant à 2250 C, que l'on recristallise dans l'éthanol, et obtient 5,9 g du produit pur cherché fondant à 2250 C.
Analyse : C15 H18 Cl2 N2 = 297,239
Calculé : C% 60,61 H% 6,1 Cl,' 23,83 N% 9,42
Trouvé : 60,4 6,1 23,6 9,3
EXEMPLE 5 : Chlorhydrate de 5-chloro 3-/1-(cyclopropyl méthyl 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
Calculé : C% 60,61 H% 6,1 Cl,' 23,83 N% 9,42
Trouvé : 60,4 6,1 23,6 9,3
EXEMPLE 5 : Chlorhydrate de 5-chloro 3-/1-(cyclopropyl méthyl 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
Stade A : 5-chloro 3-/1-(cyclopropyl méthyl) 1, 2, 3, 6-tétra- hdropyridin-4-yl-indole. S H-ind2l.
hydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
On ajoute à une solution de 12,5 g de 5-chloro 3-(1,2, 3,6 tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole dans 120 cm3 de diméthylformamide anhydre, 11,5 g de carbonate de sodium et 6,5 cm3 de chlorométhylcyclopropane agite 24 heures à 700C sous atmosphère inerte, laisse refroidir à 300 C, ajoute 300 cm3 d'eau distillée sous agitation en refroidissant à l'aide d'un bain d'eau glacée, laisse précipiter, agite 45 minutes, abandonne 15 minutes, essore, lave trois fois à l'eau distillée, empâte avec 20 cm3 d'éthanol à 50,' d'eau, sèche sous vide à 500C en présence de déshydratant récupère 13,54 g de produit brut que lton dissout au reflux dans 350 cm3 d'éthanol, filtre, concentre à 300 cm3, cristallise, laisse revenir à température ambiante, laisse une heure 30 au réfrigérateur, essore, rince à l'éthanol, sèche sous vide et obtient 7,8 g du produit cherché fondant à 2050 C.
Stade B Chlorhydrate de 5-chloro 3-/1-(cyclopropyl)méthyl 1,2 3,6-tétrahZdropyridin-4-l/ 1H-indole.
On ajoute à la suspension des 7,8 g du produit obtenu au stade précédent dans 80 cm3 d'éthanol refroidi par un bain d'eau glacée, de méthanol chlorhydrique jusqu'à pH =1, agite pendant une heure le précipité obtenu,. laisse reposer 15 minutes, filtre sous vide, rince à méthanol, sèche sous pression réduite, recristallise dans l'éthanol et obtient 6,9 g de chlorhydrate cherché, pur, fondant à 242-2440C.
Analyse : C17 H20 Cl2 N2 3 323,268
Calculé : C,' 63,16 H,' 6,23. C196 21,93 N% 8,66
Trouvé : 63,3 6,2 22,2 8,6
EXEMPLE 6 : Chlorhydrate du 6-méthoxy 2-méthyl 3-/(1-propyl) 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl/ IH-indole.
Calculé : C,' 63,16 H,' 6,23. C196 21,93 N% 8,66
Trouvé : 63,3 6,2 22,2 8,6
EXEMPLE 6 : Chlorhydrate du 6-méthoxy 2-méthyl 3-/(1-propyl) 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl/ IH-indole.
Stade A : 6-méthoxy 2-méthyl 3-/(1-propyl) 1,2,36-tétra hdropyridin=4=yl/ 1H-indole.
On agite à 400G sous atmosphère inerte 10,3 g du chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin- 4-yl) 1H-indole avec 11,845 g de carbonate de sodium, 103 cm3 de diméthylformamide et 4,82 cm3 d'iodure de propyle, après 4 heures 30 verse sous agitation le mélange dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle la gomme obtenue, lave à l'eau puis à liteau salée, sèche, concentre à sec, empâte les 10,1 g de résine obtenue dans 50 cm3 d'éthanol, cristallise ainsi le produit, agite 45 minutes à température ambiante, glace 30 minutes sous agitation, 30 minutes au repos, essore, rince 2 fois à l'éthanol, une fois à l'éther et obtient 7,8 g du produit cherché fondant à 9O0-950C.
Stade B Chlorhydrate du 6-méthoxy 2-méthyl 3-/(1-propyl) 1, 2, 3,6 tétrahydropyridin-4-yl/1H-indole
On dissout 9,1 g de base telle qu'obtenue au stade précédent dans 70 cm3 d'isopropanol, filtre, glace la solution, ajoute de l'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique sec, laisse précipiter, agite 30 minutes à OOC, laisse reposer 30 minutes, essore à température ambiante, rince à l'isopropanol, récupère 8,73 g du chlorhydrate cherché fondant au banc de Kofler au-delà de 2600 C, purifie par recristallisation dans le méthanol et obtient 4,4 g du produit pur cherché fondant à 2750C au Kofler et 222-2250C au banc de
Maquenne.
On dissout 9,1 g de base telle qu'obtenue au stade précédent dans 70 cm3 d'isopropanol, filtre, glace la solution, ajoute de l'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique sec, laisse précipiter, agite 30 minutes à OOC, laisse reposer 30 minutes, essore à température ambiante, rince à l'isopropanol, récupère 8,73 g du chlorhydrate cherché fondant au banc de Kofler au-delà de 2600 C, purifie par recristallisation dans le méthanol et obtient 4,4 g du produit pur cherché fondant à 2750C au Kofler et 222-2250C au banc de
Maquenne.
Analyse : C18 H25 Cl N20 = 320,87
Calculé : C,' 67,37 H% 7,85 Cl% 11,05 N,' 8,73
Trouvé : 67,2 8,0 11,0 8,6
Le Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole de départ peut être préparé de la façon suivante
On agite à 100 C sous atmosphère inerte 2 g de 6-méthoxy 2-méthyl 1H-indole avec 4 g d'hydrate de chlorhydrate de 4pipéridone dans 40 cm3 d'acide acétique, après une heure 30 refroidit, verse sur une solution de 150 g de glace et de 80 cm3 d'ammoniaque pure 220 Baumé, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium distille à sec sous pression réduite, reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, empatte à chaud, laisse refroidir, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous vide et obtient 2,5 g de produit brut.
Calculé : C,' 67,37 H% 7,85 Cl% 11,05 N,' 8,73
Trouvé : 67,2 8,0 11,0 8,6
Le Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole de départ peut être préparé de la façon suivante
On agite à 100 C sous atmosphère inerte 2 g de 6-méthoxy 2-méthyl 1H-indole avec 4 g d'hydrate de chlorhydrate de 4pipéridone dans 40 cm3 d'acide acétique, après une heure 30 refroidit, verse sur une solution de 150 g de glace et de 80 cm3 d'ammoniaque pure 220 Baumé, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium distille à sec sous pression réduite, reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, empatte à chaud, laisse refroidir, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous vide et obtient 2,5 g de produit brut.
Préparation du chlorhydrate.
On dissout le produit obtenu dans 50 cm3 d'isopropanol à chaud, refroidit, aJoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'isopropanol jusqu'à pH acide, amorce la cristallisation, après une nuit essore, lave à l'isopropanol, sèche sous vide et obtient 2,25 g du produit attendu, fondant à 2700 C.
Analyse : C15 H19 Cl N20
Calculé : C96 64,52 H% 6,87 Cl,' 12,72 N46 10,05
Trouvé : 64,5 7,0 13,0 9,9
EXEMPLE 7 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule - chlorhydrate de 5-chloro 3-/(1-propyl) 1,2,3,6 tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole 0.OO.0 e0 e 25 mg - excipient q.s. pour un cemprimé terminé à 200 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Calculé : C96 64,52 H% 6,87 Cl,' 12,72 N46 10,05
Trouvé : 64,5 7,0 13,0 9,9
EXEMPLE 7 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule - chlorhydrate de 5-chloro 3-/(1-propyl) 1,2,3,6 tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole 0.OO.0 e0 e 25 mg - excipient q.s. pour un cemprimé terminé à 200 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Antagonisme à 1 l'égard des ltégard des stétéotyEies à 1'aEomorEhine.
Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats selon un protocole inspiré de JANSSEN et col. (Arzneim, Forsch. 1965, 15, 104-117; 1967, 17, 841-854). Chaque animal est placé individuellement dans une boite en plexiglas (20 X 10 X 10 cm;
NICOLET) dont le fond est recouvert d'une mince couche de frisure en bois. i
Une dose de 1,5 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine est inbectée par voie intraveineuse, 1/2 heure après l'administration intrapéritonéale du composé étudié.
NICOLET) dont le fond est recouvert d'une mince couche de frisure en bois. i
Une dose de 1,5 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine est inbectée par voie intraveineuse, 1/2 heure après l'administration intrapéritonéale du composé étudié.
Les animaux sont observés pendant une minute, 15 minutes après l'injection de l'apomorphine. Les mouvements stéréoty-pés de la sphère buccale sont évalués selon BOISSIER et SIMON (Thérapie, 1970, 25, 933-949) : pas de réaction caractéristique (O), quelques reniflements, léchages et mâchon- nements (1), reniflements intenses et léchages continus (2), machonnements continus (3).
L'intensité des stéréotypies est exprimée sous la forme d'un score compris entre O et 15 correspondant à la somme des valeurs obtenues sur les 5 rats d'un lot, 15 minutes après l'injection de l'apomorphine.
La dose des composés qui réduit d'environ 50% la somme des scores est de 25 mg/kg pour le composé de l'exemple 2 et de 3 mg/kg pour le composé de l'exemple 3.
2) pemazine.
Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats mâles de 100 g environ.
Le composé étudié est administré par voie intrapéritonéale simultanément avec une dose de 15 mg/kg de prochlorpemazine par voie intrapéritonéale.
La catalep-sie est appréciée toutes les heures pendant 7 heures suivant le test de croisement des pattes homolatérales (BOISSIER, SINON, Therapie, 1963, 18, 1257-1277) avec la cotation suivante
L'animal refuse le croisement des pattes antérieures avec les pattes postérieures homolatérales (0), il accepte le croisement recherché seulement d'un côté (0,5), il accepte le croisement des deux côtés (1).
L'animal refuse le croisement des pattes antérieures avec les pattes postérieures homolatérales (0), il accepte le croisement recherché seulement d'un côté (0,5), il accepte le croisement des deux côtés (1).
Le composé de l'exemple 1 s'oppose à la catalepsie induite par la prochlorpemazine à une dose égale à 10 mg/kg.
3) Activité anti-metigge.
L'antagonisme vis-à-vis des vomissements provoqués par l'apomorphine est étudié chez le chien (CHEN et ENSOR J. Pharmac.
exp. Therap. 1959, 93, 245-250).
Le nombre des vomissements provoqués par une inJection sous cutanée de 0,1 mg/Rg de chlorhydrate d'apomorphine est déterminé sur chaque animal 8 jours avant l'essai.
Le composé étudié, mis en solution aqueuse, est administré par voie sous-cutanée à des doses variables une demi-heure avant le chlorhydrate d'apomorphine
Le composé de ltexemple 3 réduit d'environ 50,' les vomissement3 rovoqués par l'apomorphine à la dose de 0,008 mg/kg. 4) Etude de la toxicité aigu.
Le composé de ltexemple 3 réduit d'environ 50,' les vomissement3 rovoqués par l'apomorphine à la dose de 0,008 mg/kg. 4) Etude de la toxicité aigu.
La toxicité aigre est déterminée sur des lots de dix souris pesant 20 g environ, -auxquelles on administre par voie intrapéritonéale des doses croissantes du composé étudié,
La mortalité est relevée 48 heures après l'administration du composé.
La mortalité est relevée 48 heures après l'administration du composé.
La dose létale 50 (DL50) du composé de l'exemple 3 est égale à 150 mg/kg; celle du composé de l'exemple 2 à 200 mg/kg et celle du composé de ltexemple 1 est supérieure à 600 mg/kg.
Claims (9)
1) - Les nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl indole de formule générale (I)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de I à 3 atomes de carbone, X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle, renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, alcynyle ou alcényle, renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu que si X représente un radical méthyle, un au moins des substituants R, R1 et R2 a plus d'un atome de carbone, que si X représente un radical alcoyle renfermant de I à 6 atomes de carbone, R ne peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, et que si X représente un radical benzyle, l'un au moins des substituants R, R1 et R2 ne représente pas un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
2) - Dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indole selon la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'halogène, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone.
3) - Dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indole selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome de chlore en position 5, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone.
4) - Le chlorhydrate de 5-chloro 3-/(1-propyl) 1,2,3,6 tétrahydropyridin-4-yl/ 1H-indole.
5) - Procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1, dans laquelle R, R1, R2 et X ont la signification déjà énoncée, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II)
dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà énoncée, avec un halogénure de formule générale
Hal - X (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X a la signification déjà énoncée, pour obtenir un produit de formule (I) que l'on isole et, le cas échéant, traite par un acide pour en former le sel.
6) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indole tels que définis à la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
7) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl-indole tels que définis à la revendication 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
8) - Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le nouveau dérivé du tétrahydropyridin-4-yl-indole tel que défini à la revendication 4.
9) - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu' elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une des revendications 6, 7 ou 8.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7914979A FR2458550A1 (fr) | 1979-06-12 | 1979-06-12 | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7914979A FR2458550A1 (fr) | 1979-06-12 | 1979-06-12 | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2458550A1 true FR2458550A1 (fr) | 1981-01-02 |
| FR2458550B1 FR2458550B1 (fr) | 1982-01-29 |
Family
ID=9226469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR7914979A Granted FR2458550A1 (fr) | 1979-06-12 | 1979-06-12 | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2458550A1 (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE34299E (en) * | 1985-04-10 | 1993-06-29 | H. Lundbeck A/S | 1-(4'-fluorophenyl)-3,5-substituted indoles useful in the treatment of psychic disorders and pharmaceutical compositions thereof |
| US5468767A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives |
| US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2227873A1 (fr) * | 1973-05-04 | 1974-11-29 | Boehringer Sohn Ingelheim |
-
1979
- 1979-06-12 FR FR7914979A patent/FR2458550A1/fr active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2227873A1 (fr) * | 1973-05-04 | 1974-11-29 | Boehringer Sohn Ingelheim |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EXBK/75 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE34299E (en) * | 1985-04-10 | 1993-06-29 | H. Lundbeck A/S | 1-(4'-fluorophenyl)-3,5-substituted indoles useful in the treatment of psychic disorders and pharmaceutical compositions thereof |
| US5468767A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives |
| US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
| US5583149A (en) * | 1994-01-06 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
| US5607961A (en) * | 1994-01-06 | 1997-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2458550B1 (fr) | 1982-01-29 |
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Legal Events
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