JPH07196648A - 新規なインドリルアルキルピペラジニルピリジン又はピリミジンの５−シクロブテンジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式Ｉを有する新規なインドリルアルキル
ピペラジニルピリジン及びピリミジンの５−シクロブテ
ンジオン誘導体の提供。 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ及び低級アルキルチオより選ばれ；Ｒ² 及びＲ
³ は独立して水素及び低級アルキルより選ばれ；Ｒ⁴ は
水素及び低級アルコキシより選ばれ；Ｗは共有単結合又
は−ＮＲ⁵ −であり、Ｒ⁵ は水素、低級アルキル、低級
アシル及び低級アルキルスルホニルより選ばれ；Ｘは−
ＮＲ² Ｒ³ 、−ＯＲ² 及びＲ⁶ より選ばれ、Ｒ⁶ は水
素、低級アルキル、Ｃ_5-7 シクロアルキル、フェニル又
はフェニル低級アルキルであり；Ｙ及びＺは独立してＮ
及びＣＨより選ばれるが、ＹとＺとが同時にＣＨである
ことはできない；ｍは０及び１〜３の整数より選ばれ；
そしてｎは１〜５の整数より選ばれる。） 【効果】 上記化合物は血管性頭痛、特に片頭痛型及び
群発型の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

本出願は、1993年９月16日出願の同時係属出願第08/12
2,266号の一部継続出願である。

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般的には、薬物特性
と生体影響特性を有する複素環炭素化合物並びにその製
法及び使用に関する。本発明は、詳細には、一方の置換
基部分がシクロブテンジオン置換インドール−３−イル
アルキル基であり、もう一方の置換基部分がピリジニル
又はピリミジニル環である1,４−ジ置換ピペラジン誘導
体に関する。これらの化合物は、片頭痛型又は群発型の
ような血管性頭痛の治療に有効なユニークなセロトニン
プロファイルを有する。

【０００２】

【従来の技術】Archerの米国特許第 3,188,313号には、
ＣＮＳ抑制剤インドリルアルキルピペラジン類が開示さ
れている。ピペラジン環の４−窒素原子上の多数の置換
基の中に、ピリミジンが可能であることが開示されてい
る。Archerの米国特許第 3,562,278号には、１−インド
リルエチル−４−置換ピペラジン類が開示され特許請求
されている。４−置換基の中には、２−ピリミジニルが
挙げられている。これらの従来技術の化合物に開示され
ている薬理作用は、全身のＣＮＳ及び精神運動性抑制作
用であり、抗片頭痛治療薬とは関係がない。Dowieらに
よる公開英国特許出願第 2,124,210号には、片頭痛の治
療に有効なものとして３−アルキルアミノインドール誘
導体が開示されている。この系の化合物の１種は、1986
年２月５日公開のOxfordの後願英国特許出願第 2,162,5
22号に詳細に特許請求されている。この具体的な化合物
は文献において下記スマトリプタン(i) として知られて
いる。

【０００３】

【化２】

【０００４】Manouryらによる1990年２月７日に公開さ
れた欧州特許出願第 354,094号には、新規なインドリン
誘導体が開示されている。これらの化合物は、うつ病、
不安及び片頭痛のような種々のＣＮＳ疾患の治療に有効
であるものとして記載されている。これらの従来技術の
化合物の中には下記式（ii) を有する化合物が含まれて
いる。

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ｒ⁴ はアリール、ピリジン又はキ
ノリン部分である。） Smithらの米国特許第 4,954,502号には、抗うつ薬とし
て有効な下記式 (iii)の1,４−ジ置換ピペラジン誘導体
が開示されている。

【０００７】

【化４】

【０００８】インドリル置換基Ｒ³ 及びＲ⁴ は、水素、
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、カル
ボキシアミド及びトリフルオロメチルであった。ピリジ
ンの代わりにピリミジン部分が用いられた別の抗うつ薬
1,４−ジ置換ピペラジン類も Smithらの米国特許第 5,0
77,293号に言及されている。最も適切な研究は、下記式
（ｉｖ）を有する抗片頭痛薬アルコキシピリミジン誘導
体を開示した我々の初期の研究であると考えられる。

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、インドール置換基（Ｒ¹ 及びＲ⁶)
はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びスルホンアミ
ドである。） これらの従来技術の化合物のいずれも、片頭痛型及び群
発型頭痛の治療用本発明の新規なピリジニル又はピリミ
ジニルピペラジンの５−シクロブテンジオン置換インド
ール−３−イルアルキル誘導体を示していない。片頭痛
は、群発頭痛及び血管性にその病因があると考えられる
他の頭痛を含む広範囲分類の１種である。これらの頭痛
は、たいてい血管性頭痛として分類されている。頭痛及
びその治療のまとめとして：Drug Evaluations, 6th Ed
n.のChapter 13: 『Drugs Used to Treat Migraine and
Other Headaches』, 1986, p. 239-253 American Medi
cal Association, W.B. Saunders Co., Philadelphia,
PA参照。

【００１１】しばしば不規則に生じる頭痛エピソード
は、多数の人々が患うが通常本来急性であり持続期間は
短い。この種類の頭痛は、典型的には、アスピリン又は
アセトアミノフェンのような弱い鎮痛剤で軽減される。
この頭痛はごく普通であり、痛くて恐らくいらだつが、
めったに障害となることなくかつ衰弱しない。しかしな
がら、血管性に分類される慢性反復性頭痛は、通常激痛
のために患者が医師の診察を受けることになり、たいて
い障害となる。頭痛について普遍的に許容された分類系
はないが、本発明の目的の血管性頭痛は主として片頭痛
及び群発頭痛を意味する。片頭痛としては、普通型又は
古典的及び当業者によく知られた種々の片頭痛がある。
毒性血管性及び高血圧性頭痛、慢性発作性片頭痛並びに
ある種筋収縮性及び混合性（combined or mixed)血管性
筋頭痛のような他のサブタイプも血管性関連頭痛に分類
されかつ本発明によって治療できるものである。同一サ
ブタイプの頭痛によって診断された患者すべてに単一治
療法が有効でなく、このことにより頭痛分類について更
に不確定さが増すことは当業者により理解される。

【００１２】頭痛の治療に最も一般に用いられる薬剤
は、下記グループに分かれている。バッカクアルカロイ
ド、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗うつ薬、
及びこれらの混合物。同一頭痛型を有するすべての患者
に有効な単一治療法がないこと及びこれらの頭痛用治療
の頓挫法あるいは予防法を選ぶ必要のあることが、血管
性頭痛の再発の治療を複雑にしている。更にエルゴタミ
ンのような延長使用との依存性を生じる薬剤の使用も複
雑にしていることである。本発明のもう１つの重要な問
題は、バッカク及びメチルセルギドのような使用におけ
る更に効果的な抗片頭痛薬が長期間使用による使用を制
限する致命的な副作用を生じることである。従って、確
立された頭痛を予防又は治療するために用いることがで
きる安全かつ効果的な片頭痛及び関連疾患治療用薬剤が
求められている。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
性頭痛、特に片頭痛型及び群発型を治療する新規なピリ
ジニル及びピリミジニルピペラジンのシクロブテンジオ
ン置換インドール−３−イルアルキル誘導体；その製造
方法；並びにその医薬組成物及び医療使用に関するもの
である。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明の方法は、片頭痛
及び群発が最もよく知られた個々の例である血管性又は
血管関連頭痛を軽減するものである。本方法は、実質的
にピリジニル又はピリミジニルピペラジンのシクロブテ
ンジオン置換インドール−３−イルアルキル誘導体又は
その薬学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和をかかる治
療を必要としているヒトに投与することを含むものであ
る。本方法において使用する場合、本抗片頭痛薬を含有
する医薬組成物を経口及び経鼻投与することが好まし
い。一般的態様においては、本発明は有効な抗片頭痛セ
ロトニン特性を有するピリジル又はピリミジニルピペラ
ジンのインドール−３−イルアルキル誘導体に関し、下
記式Ｉを特徴とするものである。

【００１５】

【化６】

【００１６】式Ｉにおいて、Ｒ¹ は水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルキルチオより
選ばれた置換基である。Ｒ² 及びＲ³ は独立して水素及
び低級アルキルより選ばれる。好ましい化合物において
は、Ｒ² 及びＲ³ は通常同時に低級アルキルではない。
Ｒ⁴ は水素又は低級アルコキシである。ｍは１〜３の整
数及び０より選ばれ、ｎは１〜５の整数より選ばれる。
好ましい化合物においては、ｍは０であり、ｎは３であ
る。Ｗは炭素−炭素共有単結合又は−ＮＲ⁵ であり、Ｒ
⁵ は水素、低級アルキル、低級アシル及び低級アルキル
スルホニルより選ばれる。Ｘは−ＮＲ² Ｒ³ ；−Ｏ
Ｒ² ；及びＲ⁶ より選ばれ、Ｒ⁶ は水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、アリール又はアリール低級アルキ
ルである。Ｙ及びＺは独立してＮ及びＣＨより選ばれ、
但し、ＹとＺは同時にＣＨとすることはできない。更
に、式Ｉの化合物はその薬学的に許容しうる酸付加塩及
び／又は溶媒和物をすべて包含する。本発明は、また、
本発明の一連の化合物のある種化合物において構造不斉
の結果として生じる立体異性体及び光学異性体、例えば
鏡像異性体の混合物並びに個々の鏡像異性体及びジアス
テレオマーを包含するものである。個々の異性体の分離
は、当業者に周知の種々の方法を適用することにより達
成される。

【００１７】『低級アルキル』とは、炭素原子１〜４個
を有する直鎖及び分枝鎖炭素基を意味する。これらの基
の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、１−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロ
ピルとすることができる炭素鎖である。『低級アシル』
とは、炭素原子１〜４個を有するアシル基、例えばホル
ミル基、ブチリル基等を示す。低級アルコキシ及び低級
アルキルチオは、酸素又はイオウ原子に各々結合したＣ
_1-4 アルキル基を意味する。低級アルキルスルホニル
は、『−ＳＯ₂ −』部分に結合したＣ_1-4 アルキル基を
意味する。『シクロアルキル』は、この場合、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル又はシクロへプチル基のような
Ｃ_5-7 炭素環状基を意味する。『アリール低級アルキ
ル』は、炭素原子１〜４個のアルキル鎖を有するフェナ
ルキル基を意味する。ＹとＺの適切な選択により、ピリ
ジン環か又はピリミジン環かが示される。

【００１８】本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩は、
対イオンが塩の毒性又は薬理作用にほとんど寄与せず、
それだけで式Ｉの塩基の薬理的等価物であるものであ
る。これらは、通常、医療使用に好ましいものである。
ある場合には、医薬処方を更に好ましくする物理的性
質、例えば溶解度、吸湿性が無いこと、錠剤処方に関す
る圧縮性及び医薬用に用いられる物質と他の成分との適
合性を有する。塩は、式Ｉの塩基と選ばれた酸とを混合
することにより通常調製され、水、エーテル、ベンゼ
ン、メタノール、エタノール、酢酸エチル及びアセトニ
トリルのような一般に用いられる不活性溶媒の過剰量を
用いる溶液中で接触させることが好ましい。また、所望
の化合物を溶液から沈澱するか又は溶媒に抽出するか又
はイオン交換樹脂で溶離もしくは保持することによって
分離することができる条件下で式Ｉの物質の塩のアニオ
ンを別のアニオンに置き換える条件下で置換又はイオン
交換樹脂で処理することにより調製される。式Ｉの物質
の塩形成を目的とする薬学的に許容しうる酸としては、
硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエ
ン酸、酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、マンデル
酸、リン酸、硝酸、粘液酸、イセチオン酸、パルミチン
酸、ヘプタン酸等が挙げられる。

【００１９】式Ｉの化合物は、スキームＡ及びＢに示さ
れる合成過程を適応することにより製造することができ
る。ある中間体化合物の合成法はスキームＣに示され
る。更に、ある種化合物及びその合成は下記個々の実施
態様に詳細に示される。合成スキームにおいて、Ｒ¹ 〜
Ｒ⁶ 、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは上記で定義した通り
である。記号Ｑは、トシル、メシル、ハロゲン化物、硫
酸塩、リン酸塩等の合成有機脱離基を表す。トシル基
は、それが指定された部分である場合にはＴｓを示す。
記号i-Ｐr はイソプロピルを示し、ＴＩＰＳはトリイソ
プロピルシリル基（−Ｓｉ（i-Ｐr)₃)を意味する。スキ
ームＡは、式ＩのＷが−ＮＲ⁵ である化合物を合成する
方法を示すものである。本方法は、複素環置換ピペラジ
ン部分が既に分子構造に組込まれている式（６）の５−
アミノ置換中間体又はインドリルアミノ４員環部分が最
初に生成される中間体（２０）を経て進行する。合成経
路の選択は、４員環部分の所望のＸ置換基の種類及びＲ
⁵ 置換基の所望の同一性による。スキームＢは式ＩのＷ
が共有化学結合である化合物の合成経路に関するもので
ある。中間体（１１）から進行する合成経路の選択は、
所望される置換基Ｘの選択による。スキームＢの方法
は、４員環サブ構造を生成した後、インドリルアルキル
部分と複素環置換ピペラジンとをカップリングする。

【００２０】スキームＣは、スキームＡ及びＢの数種の
出発中間体を生成する２種の典型的合成を例によって示
すものである。スキームＡ−Ｃ及びその応用で用いられ
る反応は当業者によく知られ、条件及び試薬の変更は容
易に理解される。本発明に含まれる他の化合物のような
個々の式Ｉ化合物のこれらの製造方法を修正する方法は
当業者には既知であるが詳細に開示されていない。同一
化合物を幾分異なる方法で製造する種々の方法も当業者
には明らかである。より詳細に説明するために、代表的
な合成例を下記『個々の実施態様』の項で示す。片頭痛
発作後のセロトニン代謝の排出増加及び片頭痛での血小
板のセロトニン含量の減少のような証拠を蓄積すること
により、片頭痛の病理生理学にセロトニンを関連させて
いた。後者の作用は、片頭痛に特異的であり疼痛又はス
トレスの結果でないと考えられている。(Anthonyら,
『Plasma serotonin in migraine and stress 』, Arc
h. Neurol. 1967, 16: 544-552)。更に重要なことに、
レセルピンを筋肉内注射すると、片頭痛患者において血
漿セロトニンが低下するとともに典型的な片頭痛型頭痛
を引き起こす。この頭痛は、セロトニンクレアチニンス
ルフェートを徐々に静脈内注射することにより軽減する
ことができる。(Kimballら, 『Effect of serotonin in
migraine patients』, Neurology N.Y., 1960,10: 107
-111)。

【００２１】片頭痛発作を治療するのにセロトニンが有
効であることがわかってきたが、不安、悪心、気絶、過
呼吸、顔面発赤及び不規則性機能亢進のような副作用に
より片頭痛におけるその使用が除外されている。(Lance
ら, 『The control of cranial arteries by humoral m
echanisms and its relation to the migraine syndrom
e 』, Headache, 1967, 7: 93-102)。このために他のす
べての作用なしで片頭痛を治療する更に特定のセロトニ
ン物質が有効な抗片頭痛薬であることは可能である。知
見を蓄積することにより、セロトニンレセプターの５−
ＨＴ_1D亜型に選択性を有する化合物が片頭痛の治療に臨
床上効能があることが認められるに至った。この点で本
発明の化合物は、５−ＨＴ_1D部位に強力な親和性及びア
ゴニスト活性を示すものである。問題の式Ｉ化合物は、
これらの化合物のＩＣ₅₀値が１００ナノモル未満である
力価を有する。好ましい化合物は、ＩＣ₅₀値１０ナノモ
ル以下である。

【００２２】５−ＨＴ_1D結合特性の定量は、Heuring, P
eroutka, J. Neurosci., 7(3), 1987, 894-903に記載さ
れているような方法を少しだけ変更して行われる。トリ
チウム化セロトニンを用いて本発明の化合物の試験管内
ＩＣ₅₀(nM)試験値を求めた。５−ＨＴ_1D結合試験データ
の他に、イヌ伏在静脈モデルにおける本発明の化合物の
収縮誘発能も血管性頭痛を治療する点で有用性を示して
いる。好ましい化合物は、セロトニン自体に同等か又は
過剰の効力を示すものである。一連の本化合物の中より
選ばれた化合物を生体内モデルで試験した場合、麻酔し
たイヌにおいて頸動脈血流の有効な減少を示した。これ
らの上記薬理試験すべてが本発明の化合物に対して有効
な抗片頭痛作用を示している。更に本発明のもう１つの
態様は、片頭痛患者の治療方法であって、式Ｉの化合物
又はその薬学的に許容しうる塩の治療的に有効な量を該
患者に全身系投与することを含む方法を提供するもので
ある。

【００２３】式Ｉの化合物の投与及び用量は基準化合物
スマトリプタンと同様の方法で行われるものと考えられ
る。Oxfordの英国特許第2,162,522A号参照。投薬及び用
量は各場合に注意して調節されなければならないが、専
門の健全な判断を利用しかつ患者の年齢、体重及び症
状、投与経路並びに病気の種類及び重さを考慮すると、
通常一日量は、非経口投与の場合、約0.０５〜約１０mg
/kg 、好ましくは0.１〜２mg/kg 及び経口投与の場合、
約１〜約５０mg/kg 、好ましくは約５〜２０mg/kg であ
る。ある場合にはより少量で十分な治療効果が得られ、
他の場合にはより多量が必要とされる。全身系投与は、
経口、鼻内、直腸及び非経口（即ち筋肉内、静脈内及び
皮下）を意味する。一般的には、本発明の化合物を経口
投与する場合、鼻内又は非経口投与される少量と同様の
効果を生じるにはより多量の活性剤を必要とする。良好
な臨床実施によれば、有害な又は都合の悪い副作用を引
き起こさずに有効な抗片頭痛作用を生じる濃度レベルで
本化合物を投与することが好ましい。

【００２４】本発明の化合物は、抗片頭痛目的に個々の
治療剤として又は他の治療剤との混合物として投与され
る。治療上、これらは通常式Ｉの化合物又はその薬学的
に許容しうる塩の抗片頭痛量及び薬学的に許容しうる担
体を含む医薬組成物として投与される。単位投与量当た
り有効成分約１〜５００mgを供給する医薬組成物が好ま
しく、錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、散剤、水性又は
油性懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤及び水性液剤
として慣用的に調製される。用いられる医薬組成物の種
類が所望の投与経路に左右されることは当然のことであ
る。例えば、経口組成物は錠剤及びカプセル剤とされ、
結合剤（例えばデンプン）及び湿潤剤（例えばラウリル
硫酸ナトリウム）のような慣用の賦形剤が含有される。
式Ｉ化合物と慣用の医薬賦形剤との液剤又は懸濁液剤
は、静脈内注射用水溶液又は筋肉内注射用油性懸濁液の
ような鼻内及び非経口組成物に用いられる。

【００２５】個々の実施態様の説明 本発明を構成する化合物、その製造方法及び生物作用
は、具体的に説明するためだけに示されかつ本発明の範
囲を限定するものとして解釈されるものではない下記実
施例を考慮することから更に十分に明らかになるであろ
う。前記合成過程を示すために用いられる下記実施例に
おいて、温度は℃で表されており、融点は補正されてい
ない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は比較標準
としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分
の１(ppm) として表されるケミカルシフト（δ）を意味
する。 ¹H ＮＭＲスペクトルデータの種々のシフトに示
される相対面積は、分子内の具体的な種類の官能基の水
素原子数に相当する。多重度に関するシフトの種類は、
幅広い一重線（ｂｓ）、一重線（ｓ）、多重線（ｍ）、
七重線（ｈｅｐｔ）、五重線（ｑ）、三重線（ｔ）又は
二重線（ｄ）として示されている。ＤＭＳＯ−ｄ₆(ジュ
ウテロジメチルスルホキシド）、ＣＤＣｌ₃(ジュウテロ
クロロホルム）及びその他慣用のものの略語が使用され
ている。赤外線（ＩＲ）スペクトルの記述としては、官
能基同定値を有する吸収波数 (cm^-1) のみを含んでい
る。ニートあるいは希釈剤として臭化カリウム（ＫＢ
ｒ）を使用するＩＲ測定を用いた。元素分析は重量％と
して示されている。

【００２６】下記実施例には、式Ｉの化合物の調製及び
各工程における合成中間体が詳細に記載されている。材
料及び方法の双方を変えると本明細書で開示された他の
化合物を調製することができることは当業者に明らかで
ある。前記説明及び下記実施例から、当業者は本発明を
全範囲まで使用することができると考えられる。 Ａ．中間体化合物の調製 スキームの工程に含まれる合成中間体化合物の代表的な
調製手順を以下に示す。ほとんどの出発物質及びある中
間体（例えば式１−３及び８化合物）は市販で入手でき
るものであるか又は当業者に十分利用できる化学文献の
合成手順が容易に用いうるものである。

【００２７】

【実施例】実施例１ ５−[(５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチ
ル] −2,２−ジメチル−1,３−ジオキサン−4,６−ジオ
ン（１７） Flaugh¹ の手順を修正して用いた。即ち、２００mlのア
セトニトリル中５−ニトロインドール（５0.０ｇ、0.３
２モル）、メルドラム酸（４6.０ｇ、0.３２モル）、３
７％水性ホルムアルデヒド（２6.０ml、0.３２モル）及
びプロリン（1.８ｇ、0.０１６モル）の溶液を室温で１
８時間攪拌した。得られた黄色濃厚スラリーをろ過し、
フィルターケークをアセトニトリル、次にアセトン、最
後にエーテルで洗浄した。この物質を減圧下で乾燥して
標記化合物（８0.０ｇ、８１％）を鮮黄色固形物、mp１
８２℃（分解）として得た。母液を濃縮し、次いでＨ₂
Ｏで希釈し、得られた固形物を前のように集め、洗浄
し、乾燥して生成物の第２収量（7.０ｇ）を暗黄色固形
物として得た。全収量＝８7.０ｇ（８９％): IR (KBr)
3330, 1767, 1732 cm ^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz)
δ 11.64 (s, 1H), 8.63 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d
d,J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 9.0 Hz,1H), 7.3
3 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 3.4
5 (d, J= 4.5Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.55 (s, 3H) 。
C₁₅H₁₄N₂O₆の分析 計算値: C, 56.60; H, 4.43; N, 8.
80: 実測値: C, 56.62; H, 4.41; N, 8.91。1. D.S.Far
low, M.E.Flaugh, S.D.Horvath, E.R.Lavignino, P.Pra
nc, Org.Prep.Proc.Int. 1981, 13, 39 。

【００２８】実施例２ エチル５−ニトロ−３−（１Ｈ−インドール）プロピオ
ネート ピリジン（８０ml）と無水エタノール（２０ml）の混合
液中 [５−（５−ニトロインドール−３−イル）メチ
ル] −2,２−ジメチル−1,３−ジオキサン−4,６−ジオ
ン（１0.０ｇ、0.０３１モル）の溶液に0.１ｇの銅末を
加え、この混合液をＡｒ下で２時間加熱還流した。冷却
した混合液をろ過し、ろ液を蒸発した。得られた残留物
をエーテル−ジクロロメタンと摩砕して標記化合物（7.
３ｇ、８９％）を固形物、mp１１８−１２１℃として得
た: IR (KBr) 3330, 1730 cm^-1; ¹HNMR (DMSO-d₆, 200
MHz) δ 11.59 (br s, 1H), 8.53 (d, J= 2.2 Hz, 1H),
7.97 (dd,J= 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 9.0 Hz,
1H), 7.40 (d, J= 2.1 Hz,1H), 4.03 (q, J= 7.1 Hz,
2H), 3.02 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.4Hz, 2
H), 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。

【００２９】実施例３ ５−ニトロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−
インドール（１８） ６０mlの乾燥ＴＨＦ中９５％ＬｉＡｌＨ₄(2.２０ｇ、0.
０５８モル）の懸濁液に１００mlの乾燥ＴＨＦ中エチル
５−ニトロ−３−インドールプロピオネート（7.３０
ｇ、0.０２８モル）の溶液をＡｒ下０℃で加えた。２０
分間攪拌した後、混合液を３mlのＨ₂ Ｏを注意して加え
ることにより急冷した。得られた懸濁液を１０分間攪拌
し、次いでろ過し、フィルターケークを別のＴＨＦで洗
浄した。ろ液を蒸発し、残留物をエーテルに溶解し、乾
燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発し、得られた固形物をヘキサ
ンと摩砕して標記化合物（4.３０ｇ、７０％）を黄色固
形物、mp１０７−１１０℃として得た: IR (KBr) 3480,
3180, 1625 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.60
(d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.11 (dd, J=
9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.16
(m, 1H), 3.75 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J= 7.2
Hz, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.37 (br s, 1H)。

【００３０】実施例４ａ ３−（３−ブロモプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−イン
ドール（４） ８０mlのアセトニロリル中トリフェニルホスフィン（6.
７０ｇ、0.０２５モル）の溶液に７５mlのアセトニトリ
ル中５−ニトロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）イン
ドール（１８)(4.３０ｇ、0.０２０モル）の溶液、次に
２５mlのアセトニトリル中ＣＢｒ₄(9.００ｇ、0.０２７
モル）の溶液をＡｒ下０℃で加えた。この混合液を室温
で３時間攪拌し、次いで蒸発し、残留物をクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ₂/酢酸エチル−ヘキサン、１：９次に
１：４）処理して標記化合物（4.６０ｇ、８４％）を固
形物、mp９２−９５℃として得た: IR (ニート) 3420,
1330cm ^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.59 (d, J=
2.1 Hz, 1H), 8.40 (br s,1H), 8.13 (dd, J= 9.0, 2.2
Hz, 1H), 7.40 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.2
Hz, 1H), 3.45 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 7.2
Hz, 2H), 2.26 (m,2H)。

【００３１】実施例４ｂ ３− [３−ヨードプロピル] −５−ニトロ−１Ｈ−イン
ドール（４） ２０mlのアセトニトリル中３− [３−ヒドロプロピル]
−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１８)(1.１３ｇ、5.
０６ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、トリエチルア
ミン（1.０５ml、7.５９ミリモル）及びメタンスルホニ
ルクロリド（0.４３ml、5.６ミリモル）で順次処理し、
混合液を３０分間攪拌した。この反応混合液を３０mlの
水で急冷し、有機物質を酢酸エチルに抽出した。有機抽
出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄)し、減圧下で濃縮した。粗残留
物をＫＩ（1.７ｇ、１0.１ミリモル）を含有する２０ml
のアセトニトリルに溶解し、３時間加熱還流した。この
反応混合液を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物
を１００mlの酢酸エチルに溶解し、水洗した。酢酸エチ
ル層を乾燥（ＭｇＳＯ₄)し、濃縮し、残留物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エ
チル）で精製して標記化合物（1.３７ｇ、4.２０ミリモ
ル、８３％）を黄色固形物として得た: mp９５−９８
℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.53 (d, J= 2.3 H
z, 1H), 7.97 (dd, J= 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=
9.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.30 (t,J= 6.7 Hz, 2
H), 2.84 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.11 (m, 2H); IR (KB
r) 1330, 1510, 810 cm ^-1; MS (m/e) 330 (M ⁺ ) 。C
₁₁H₁₁IN₂O₂ の分析 計算値: C, 40.02; H, 3.36; N,
8.48: 実測値: C, 40.26; H, 3.27; N, 8.51。

【００３２】実施例５ａ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−
１−ピペラジニル] プロピル] −５−ニトロ−１Ｈ−イ
ンドール（５） ２０mlのアセトニトリル中５−ニトロ−３−（３−ブロ
モプロピル）インドール（４)(0.５７ｇ、2.０ミリモ
ル）、１−（５−メトキシ−４−ピリミジル）ピペラジ
ン（１)(0.４７ｇ、2.４ミリモル）、ＫＩ（0.４０ｇ、
2.４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（1.７
５ml、１0.０ミリモル）の混合液をＡｒ下で６時間加熱
還流した。冷却した反応混合液を酢酸エチルで希釈し、
洗浄した（Ｈ₂ Ｏ、食塩水）。水相をジクロロメタンで
逆抽出し、合わせた有機相を洗浄（Ｈ₂ Ｏ、食塩水）
し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発した。得られた残留物
をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂/ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯ
Ｈ、９５：５）処理して固形物を得、これをジクロロメ
タン−ヘキサンと摩砕して標記化合物（0.５５ｇ、７０
％）を黄色固形物、mp１６３−１６６℃として得た: IR
(KBr) 3440, 3175, 1578, 1320 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃,
200 MHz) δ 8.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.47 (br s,
1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H),
7.89 (s, 1H), 7.38 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=
2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.8-3.9 (m, 4H), 2.86
(t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 2.50
(t, J= 7.5Hz, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H)。C₂₀H₂₄N₆O₃・
H₂O ・0.1CH₂Cl₂ の分析 計算値:C, 57.08; H, 6.24;
N, 19.87: 実測値: C, 57.37; H, 5.85; N, 19.53 。

【００３３】実施例５ｂ ３− [３− [４−（３−メトキシ−４−ピリジニル）−
１−ピペラジニル] プロピル] −５−ニトロ−１Ｈ−イ
ンドール（５） ３０mlのアセトニトリル中３− [３−ヨードプロピル]
−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（４)(1.４ｇ、4.２ミ
リモル）、１−（３−メトキシ−４−ピリジニル）−１
−ピペラジン（１)(0.９８ｇ、5.０９ミリモル）及びＫ
₂ ＣＯ₃(1.４ｇ、１0.２ミリモル）の混合液を４時間加
熱還流した。反応混合液を冷却し、１２時間攪拌した。
溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水に溶解した。水
層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥
（ＭｇＳＯ₄)し、濃縮し、ゴム状残留物をフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメ
タン中５％メタノール）で精製して３− [３− [４−
（３−メトキシ−４−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル] プロピル] −５−ニトロ−１Ｈ−インドール（0.６
ｇ、３６％）を黄色固形物として得た: ¹H NMR (DMSO-d
₆, 300 MHz) δ 8.52 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1
H), 8.02 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 2.3, 9.0
Hz, 1H), 7.48 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H),
6.81 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.21 (br s,
4H), 3.07 (dd, J= 6.4, 14.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J=
14.7 Hz, 2H), 2.66 (br s, 4H), 1.97 (m, 2H); IR (K
Br) 3600, 2400, 1600, 1520, 1330, 1250, 815 cm ^-1;
MS (m/e) 395 (M ⁺ ) 。

【００３４】実施例５ｃ ３− [３− [４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル] プロピル] −５−ニトロ−１Ｈ−インドール（５） ３０mlのアセトニトリル中３− [３−ブロモプロピル]
−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（４)(1.４ｇ、4.２ミ
リモル）、１−（２−ピリジニル）−ピペラジン（１)
(0.９８ｇ、5.０９ミリモル）及びＫ₂ ＣＯ₃(1.４ｇ、
１0.２ミリモル）の混合液を４時間加熱還流した。反応
混合液を冷却し、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル及
び水に溶解した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄)し、濃縮し、ゴム状
残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン中５％メタノール）で精製して３− [３−
[４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル] プロピ
ル] −５−ニトロ−１Ｈ−インドール（0.６ｇ、３６
％）を黄色固形物として得た: ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 M
Hz) δ 8.52 (d, J= 2.24 Hz, 1H), 8.80 (dd, J= 1.8,
4.8 Hz, 1H), 7.95 (dd,J= 2.25, 9.0 Hz, 1H), 7.52-
7.49 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.79 (d, J= 8.6 Hz, 1
H), 6.60 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.46 (t, J= 4.7 Hz, 4
H), 2.78 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.42 (t, J= 5.0 Hz, 4
H), 2.34 (t, J= 6.9 Hz, 4H), 1.82 (dt, J= 7.4, 6.9
Hz, 2H); IR (KBr) 3182, 1520, 1330 cm^-1; MS (m/e)
395 (M ⁺ )。C₂₀H₂₃N₅O₂の分析 計算値: C, 65.73;
H, 6.34; N, 19.16: 実測値: C, 65.35; H, 6.26; N,
18.87 。

【００３５】実施例５ｄ ３− [３− [（３−メトキシ−２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル] プロピル] −５−ニトロ−１Ｈ−インド
ール（５） ５０mlのアセトニトリル中３−（３−ブロモプロピル）
−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（４)(0.８８ｇ、3.１
１ミリモル）、炭酸カリウム（0.４３ｇ、3.１１ミリモ
ル）、ヨウ化カリウム（0.５２ｇ、3.１１ミリモル）及
び１−（３−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジン
（１)(0.６０ｇ、3.１１ミリモル）の混合液を５時間加
熱還流した。混合液を冷却し、ろ過し、濃縮した。残留
物を溶離液としてジクロロメタン中５％メタノールによ
るフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して
標記化合物（1.２ｇ、９９％）を黄色泡状物として得
た: ¹HNMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.54 (d, J= 2.2 H
z, 1H), 7.97 (dd, J= 2.2, 9.9 Hz, 1H), 7.77 (m, 1
H), 7.50 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24
(d,J= 7.75 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.
33 (br s, 2H), 2.80 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 1.93 (m, 2
H); IR(KBr) 3300, 1520, 1330 1240 cm^-1; MS (m/e) 3
95 (M ⁺ ) 。

【００３６】実施例６ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−
１−ピペラジニル] プロピル] −５−アミノ−１Ｈ−イ
ンドール（６） エタノール（１２０ml）及びＴＨＦ（４０ml）中３−
[３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−１−
ピペラジニル] プロピル] −５−ニトロインドール
（５)(0.５５０ｇ、1.３９ミリモル）の溶液に１０％パ
ラジウム／木炭（0.３０ｇ）を加え、この混合液をパー
シェーカーにより４０psi で１８時間水素添加した。次
いで、この混合液をセライトでろ過し、触媒を別のエタ
ノール−ＴＨＦで洗浄した。ろ液を蒸発して、実質的に
純粋な標記化合物（0.５５７ｇ、１００％）を褐色泡状
物として得た。この物質（0.１４３ｇ）の試料を過剰量
のメタノール性ＨＣｌで処理し、得られた溶液をアセト
ンで希釈して沈澱を得た。沈澱をろ過し、次いでエタノ
ールで結晶化して0.１００ｇの紫色がかった固形物、mp
１９２℃（分解）を得た: IR (KBr) 3410, 3200, 1630,
1540 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.22 (br
s, 1H), 10.20 (br s, 2H), 8.60 (m, 1H), 8.20(s, 1
H), 7.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 1
H), 7.35 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.6, 1.9
Hz, 1H), 4.89-4.82 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.8-3.0
(br m, 8H), 2.76 (m, 2H)。C₂₀H₂₆N₆O ・4HCl・H₂O
の分析 計算値: C, 45.29; H, 6.08; N, 15.85: 実測
値: C, 45.32; H, 5.97; N, 15.59 。

【００３７】実施例７ ５−ブロモ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−
インドール（９） Grandberg(Chem. Abstr. 1973, 79,918895) に示されて
いる手順を変更して用いた。即ち、２００mlの２−メト
キシエタノール中４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩
（５6.０ｇ、0.２５モル）の懸濁液に3,４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラン（２5.５ml、0.２８モル）を約５分かけて
加え、得られた混合液をＡｒ下3.５時間加熱還流した。
冷却した反応混合液を蒸発し、残留油状物を５００mlの
冷水に注ぎ入れた。水性混合液をエーテル（２×２５０
ml）で抽出し、エーテル抽出液をＨ₂ Ｏ（２５０ml）、
１N ＨＣｌ（２×２５０ml）及び食塩水（２５０ml）で
洗浄した。次いで有機相を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発
して暗橙色−褐色油状物を得た。この油状物を１０×１
５cmＳｉＯ₂ パッド（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 次にＣＨ₂ Ｃｌ ₂ −
酢酸エチル、１：１で溶離）で精製して標記化合物（４
3.７ｇ、６９％）を橙色−褐色粘稠油状物として得た:
IR（ニート）3570, 3430, 3300 (br), 1460cm^-1; ¹H NM
R (CDCl₃, 200 MHz) δ .11 (br s, 1H), 7.73 (d, J=
1.8 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.72
(t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.03-
1.89 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H)。

【００３８】実施例８ ５−ブロモ−３−（３−トリイソプロピルシロキシプロ
ピル）−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−インドー
ル（１０） １５０mlのＤＭＦ中水素化ナトリウム（油状物中８０
％、1.９２ｇ、0.０６４モル）の氷冷懸濁液に５−ブロ
モ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドール（９)
(7.４０ｇ、0.０２９モル）を約５分かけて少しずつ加
えた。得られた暗褐色混合液を０℃で１５分間攪拌し、
次いで冷却浴を除き、攪拌を室温で1.５時間続けた。次
いでこの混合液を０℃で再冷却し、トリイソプロピルシ
リルクロリド（１5.０ml、0.０７０モル）を加えた。０
℃で１５分間、次に室温で１８時間保持した後、混合液
を１０mlの飽和水性ＮＨ₄ Ｃｌで急冷し、次いで２００
mlの水に注ぎ入れ、エーテル（３×１５０ml）で抽出し
た。有機相を洗浄（１０％飽和ＮａＨＣＯ₃ 、Ｈ₂ Ｏ、
食塩水) し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発して褐色油状
物を得た。この物質をＳｉＯ₂ パッド（ヘキサン次にヘ
キサン−ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 、９：１で溶離）でろ過して標記
化合物（１4.１０ｇ、８６％）を無色の粘稠油状物とし
て得た: IR（ニート）1443, 1110 cm ^-1; ¹H NMR (CDCl
₃, 200 MHz) δ 7.69 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.00
(s, 1H), 3.73 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J= 7.4
Hz, 2H),1.99-1.85 (m, 2H), 1.65 (hept, 7.6 Hz, 3
H), 1.26-1.00 (m, 39H)。

【００３９】実施例９ ５− [1,２−ジオキソ−４−（１−メチルエトキシ）−
３−シクロブテン−３−イル] −３−（３−トリイソプ
ロピルシロキシプロピル）−１−トリイソプロピルシリ
ル−１Ｈ−インドール（１１） Ａｒ下−７８℃で冷却した５０mlの無水エーテル中５−
ブロモ−３−（３−トリイソプロピルシロキシプロピ
ル）−１−トリイソプロピルシリルインドール（１０)
(5.６６ｇ、0.０１０モル）の溶液にt-ブチルリチウム
（ペンタン中1.７M、１2.９ml、0.０２２モル）溶液を
１０分かけて滴下した。−７８℃で３０分後、１０mlの
無水エーテル中3,４−ビス（１−メチルエトキシ）シク
ロブト−３−エン−1,２−ジオン²(1.９８ｇ、0.０１０
モル）の溶液を徐々に加えた。この混合液を−７８℃で
更に３０分間攪拌し、次いで２mlの飽和水性ＮＨ₄ Ｃｌ
で急冷し、水に注ぎ入れた。有機相を分離した後、洗浄
（Ｈ₂ Ｏ、食塩水) し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発し
て橙色−黄色ゴム状物を得た。このゴム状物を７５mlの
ジクロロメタンに溶解し、１０滴の濃ＨＣｌを加え、こ
の混合液を室温で１時間激しく攪拌した。得られた混合
液を飽和水性ＮａＨＣＯ₃ で洗浄し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ
₄)し、蒸発して褐色ゴム状物を得た。このゴム状物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂/石油エーテル−
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 、９：１）処理して標記化合物（2.９８
ｇ、４８％）を泡状物として得た: IR（ニート）1782,
1740, 1587,1387, 1095 cm ^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MH
z) δ 8.39 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.7,
1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1
H), 5.63(hept, J= 6.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J= 6.5 Hz,
2H), 2.88 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H),
1.69 (hept, J= 7.5 Hz, 3H), 1.55 (d, J= 6.2 Hz, 6
H), 1.16-1.02 (m, 39H)。2. L.S. Liebeskindら, J. O
rg. Chem. 1988, 53/2482 。

【００４０】実施例１０ ５− [1,２−ジオキソ−４−（１−メチルエトキシ）−
３−シクロブテン−３−イル] −３−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−イン
ドール（１２） ５mlのアセトニトリル中５− [1,２−ジオキソ−４−
（１−メチルエトキシ）−３−シクロブテン−３−イ
ル] −３−（３−トリイソプロピルシロキシプロピル）
−１−トリイソプロピルシリルインドール（１１)(0.３
１５ｇ、0.５０ミリモル）の溶液に４８％ＨＦ（ＭｅＣ
Ｎ中１０％、0.３５ml、1.０ミリモル）を加え、この混
合液を室温で３０分間攪拌した。次いでこの反応液を１
０％水性Ｎａ ₂ ＣＯ₃ で急冷し、酢酸エチルを加え、こ
の混合液を洗浄（１０％水性Ｎａ₂ ＣＯ₃ 、食塩水）
し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発して黄色ゴム状物を得
た。このゴム状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ₂/ヘキサン−酢酸エチル、１：１）処理して標記化
合物（0.２０９ｇ、８９％）を黄色泡状物として得た:
IR（ニート）3480 (br), 1782, 1735, 1585, 1390 c
m^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.43 (d, J= 1.4 H
z, 1H), 7.82 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=
8.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.64 (hept, J= 6.2 Hz,
1H), 3.74 (t, J= 6.4Hz, 2H), 2.90 (t, J= 7.4 Hz, 2
H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.69 (hept, J= 7.5Hz, 3H),
1.57 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J= 7.5 Hz, 18
H)。

【００４１】実施例１１ ５− [1,２−ジオキソ−４−（１−メチルエトキシ）−
３−シクロブテン−３−イル] −３− [３−（p-トルエ
ンスルホニル）オキシプロピル] −トリイソプロピルシ
リル−１Ｈ−インドール（１３） ５mlのジクロロメタン中５− [1,２−ジオキソ−４−
（１−メチルエトキシ）−３−シクロブテン−３−イ
ル] −３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−トリイソ
プロピルシリルインドール（１２)(0.２０８ｇ、0.４４
ミリモル）の氷冷溶液にp-トルエンスルホニルクロリド
（0.０９４ｇ、0.４９ミリモル）、次にトリエチルアミ
ン（６８μl 、0.４９ミリモル）及び少量であるが任意
量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。次いで冷却
浴を除き、混合液をＡｒ下室温で１時間攪拌した。更に
0.０４７ｇ（0.２５ミリモル）のp-トルエンスルホニル
クロリド及び３４μl(0.２４ミリモル）のトリエチルア
ミンを加え、室温で１８時間攪拌を続けた。次いでこの
混合液をジクロロメタンで希釈し、１０％水性Ｎａ₂ Ｃ
Ｏ₃ で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発して黄色ゴ
ム状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂/ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 次にヘキサン−酢酸エチル、
１：１）処理して標記化合物（0.２６５ｇ、９７％）を
鮮黄色ゴム状物として得た: IR（ニート）1782, 1738,
1585, 1390 cm ^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.34
(d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.7, 1.5 Hz, 1H),
7.79 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.7 Hz, 1H),
7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.64 (hept,
J= 6.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.87 (t,
J=7.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H),
1.70 (hept, J= 7.5 Hz, 3H), 1.58 (d, J= 6.1 Hz, 6
H), 1.14 (d, J= 7.5 Hz, 18H)。

【００４２】実施例１２ ５− [1,２−ジオキソ−４−メチルアミノ−３−シクロ
ブテン−３−イル] −３− [３−（p-トルエンスルホニ
ル）オキシプロピル] −トリイソプロピルシリル−１Ｈ
−インドール（１４） 無水メチルアミンを７mlの無水エタノールに０℃で約１
５分間吹き込んだ。この冷溶液に２mlのジクロロメタン
中５− [1,２−ジオキソ−４−（１−メチルエトキシ）
−３−シクロブテン−３−イル] −３− [３−（p-トル
エンスルホニル）オキシプロピル] −１−トリイソプロ
ピルシリルインドール（１３)(0.２６２ｇ、0.４２ミリ
モル）の溶液を加え、得られた溶液を０℃で１５分間攪
拌した。次いで反応混合液を蒸発して実質的に純粋な標
記化合物（0.２５０ｇ、１００％）を薄黄色泡状物とし
て得た。この物質を精製せずに次の工程で用いた: IR
（ニート）3260 (br), 3180 (br), 1771, 1720, 1607,
1398, 1178 cm ^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.00
(m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 2H),7.5
5 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.0
8 (s, 1H), 6.70 (brm, 1H), 4.12 (t, J= 5.7 Hz, 2
H), 3.50 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.93 (m, 2H),2.45 (s,
3H), 2.08 (m, 2H), 1.67 (hept, J= 7.5 Hz, 3H), 1.
12 (d, J= 7.5Hz, 18H) 。

【００４３】実施例１３−１５ 実施例１２と同様の方法において、メチルアミンをアン
モニア又はイソプロピルアミン又はt-ブチルアミンに置
き換え実施例１１の化合物と反応させて、各々実施例１
３、１４及び１５を示した：実施例１３ ５− [1,２−ジオキソ−４−アミノ−３−シクロブテン
−３−イル] −３− [３−（p-トルエンスルホニル）オ
キシプロピル] −トリイソプロピルシリル−１Ｈ−イン
ドール（１４） IR（ニート）3325 (br), 3205 (br), 1778, 1720, 164
0, 1570, 1405 cm ^-1; ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.9
8 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.7, 1.4Hz, 1
H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 1
H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.53 (b
r s, 2H), 4.14 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.93(t, J= 7.2
Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.69 (he
pt, J= 7.6Hz, 3H), 1.14 (d, J= 7.5 Hz, 18H)。

【００４４】実施例１４ ５− [1,２−ジオキソ−４−イソプロピルアミノ−３−
シクロブテン−３−イル] −３− [３−（p-トルエンス
ルホニル）オキシプロピル−イル] −１−トリイソプロ
ピルシリル−１Ｈ−インドール（１４） IR（ニート）3285 (br), 1770, 1718, 1590 (br) cm
^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.00 (d, J= 1.6 H
z, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.76 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.5
6 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.0
8 (s, 1H), 6.40 (m,1H), 4.72 (m, 1H), 4.11 (t, J=
5.9 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3
H), 2.11 (m, 2H), 1.67 (hept, J= 7.5 Hz, 3H), 1.35
(d, J= 6.6 Hz,6H), 1.13 (d, J= 7.5 Hz, 18H)。

【００４５】実施例１５ ５− [1,２−ジオキソ−４−t-ブチルアミノ−３−シク
ロブテン−３−イル] −３− [３−（p-トルエンスルホ
ニル）オキシプロピル] −１−トリイソプロピルシリル
−１Ｈ−インドール（１４） IR（ニート）3330 (br), 1767, 1717, 1570 (br) cm
^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.74
(d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.2
Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.06 (t, J=
6.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3
H), 2.08 (m, 2H), 1.68 (hept, J= 7.5 Hz, 3H), 1.59
(s, 9H), 1.13 (d, J= 7.5 Hz, 18H) 。

【００４６】Ｂ．インドリル−アミノ４員環化合物 １．式Ｉ−１生成物 実施例１６ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル] プロピル] −５−[(1,２−ジオキ
ソ−４−メチル−３−シクロブテン−３−イル）アミノ
メチル] インドール Ａ．５−アミノメチル−３−（３−ヒドロキシプロピ
ル）インドール（１９） ３０mlの無水エタノール中５−シアノ−３−（３−ヒド
ロキシプロピル）インドール（1.００ｇ、0.００５モ
ル）の溶液に１０％パラジウム／木炭（1.００ｇ）を加
え、この混合液をパーシェーカーにより４０psi で６時
間水素添加した。次いでこの混合液をセライトでろ過
し、フィルターケークを別のエタノールで洗浄し、ろ液
を蒸発して無色のゴム状物を得た。フラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ₂/ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ、９：１次に
ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ、９０：９：１）処理
して実質的に純粋な標記化合物（0.６７ｇ、７０％）を
無色のゴム状物として得た: IR（ニート）3250 cm ^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ10.60 (s, 1H), 7.41
(s, 1H), 7.23(d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.0
2(d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.4 (br s, 1H), 3.75 (s, 2H),
3.46 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.3 (br s, 2H), 2.68(m,
2H), 1.78(m, 2H)。

【００４７】Ｂ．５−（1,２−ジオキソ−４−メチル−
３−シクロブテン−３−イル）アミノメチル−３−（３
−ヒドロキシプロピル）インドール（２０） １２mlの無水エタノール中５−アミノメチル−３−（３
−ヒドロキシプロピル）インドール（0.６５ｇ、0.００
３２モル）の溶液に３−（１−メチルエトキシ）−４−
メチルシクロブト−３−エン−1,２−ジオン³(0.５６
ｇ、0.００３６モル）を加え、この混合液をＡｒ下室温
で２０時間攪拌した。得られた混合液を蒸発して、褐色
ゴム状物を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂/Ｃ
Ｈ₂ Ｃｌ₂次にＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ、９５：５）処
理して標記化合物（0.４９ｇ、５１％）をオフホワイト
色泡状物として得た: IR（ニート）3300 (br), 1785, 1
720,1600 (br) cm ^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ
10.75 (s, 1H), 9.45 (m, 0.3H), 9.18 (m, 0.7H), 7.4
4 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H),
6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.61 (m, 1
H), 4.42 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.14
(s, 1.2H), 2.05 (s, 1.8H), 1.77(m, 2H)。3. 実施例
９の脚注２参照。

【００４８】Ｃ．５−（1,２−ジオキソ−４−メチル−
３−シクロブテン−３−イル）アミノメチル−３−（３
−メタンスルホニルオキシプロピル）インドール（２
１） Ａｒ下−２０℃で冷却した４５mlのジクロロメタン−Ｔ
ＨＦ（４：１）中５−（1,２−ジオキソ−４−メチル−
３−シクロブテン−３−イル）アミノメチル−３−（３
−ヒドロキシプロピル）インドール（0.４８ｇ、0.００
１６モル）の溶液にトリエチルアミン（0.２８ml、0.０
０２モル）次にメタンスルホニルクロリド（0.１６ml、
0.００２モル）を加えた。得られた溶液を−２０℃で1.
５時間攪拌し、次いで洗浄（食塩水）し、乾燥（Ｎａ₂
ＳＯ₄)し、蒸発して褐色ゴム状物を得た。この物質をク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂/酢酸エチル）処理して標記
化合物（0.５０ｇ、８３％）をベージュ色泡状物として
得た: IR（ニート）3320 (br), 1785, 1727, 1600 (b
r), 1350 (br) cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ1
0.86 (s, 1H), 9.45 (m, 0.5H), 9.21 (m, 0.5H), 7.48
(s, 1H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H),
7.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 5.9 Hz, 1.2
H), 4.62 (d, J= 6.0 Hz, 0.8H), 4.23 (m, 2H), 3.80
(s, 3H), 3.06 (m,2H), 2.76(m, 2H), 2.14 (s, 1.2H),
2.05 (s, 1.8H) 。

【００４９】Ｄ．３− [３− [４−（５−メトキシ−４
−ピリミジル）−１−ピペラジニル]プロピル] −５−
[(1,２−ジオキソ−４−メチル−３−シクロブテン−３
−イル）アミノメチル] インドール（Ｉ−１） １０mlのアセトニトリル中５−（1,２−ジオキソ−４−
メチル−３−シクロブテン−３−イル）アミノメチル−
３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）インドー
ル（２１)(0.５００ｇ、1.３３ミリモル）、１−（５−
メトキシ−４−ピリミジル）ピペラジン（0.２８５ｇ、
1.４７ミリモル）、粉末にしたＫＩ（0.２４４ｇ、1.４
７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（1.２０
ml、6.９ミリモル）の混合液をＡｒ下で４時間加熱還流
した。得られた混合液を酢酸エチルで希釈し、洗浄（Ｈ
₂ Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発してベ
ージュ色泡状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ₂/ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ、９
０：９：１）処理して標記化合物（0.５７０ｇ、９０
％）を泡状物として得た。この物質を過剰のメタノール
性ＨＣｌに溶解し、得られた溶液を蒸発し、残留物をア
セトンと摩砕して固形物を得た。メタノール−アセトン
で再結晶して塩酸塩（0.２２０ｇ、２７％）をオフホワ
イト色固形物、mp９５℃（泡状物）として得た: IR（KB
r) 3420 (br), 3230 (br), 1785, 1720, 1605 cm^-1; ¹H
NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.1 (br s, 1H), 10.92
(s, 1H), 9.49 (m, 0.3H), 9.32 (m, 0.7H), 8.60 (s,
1H), 8.20 (s, 1H), 7.49 (m, 1H),7.35 (d, J= 8.3 H
z, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.8
9-4.77 (m, 3H), 4.64 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.90 (s,
3H), 3.61 (br m, 6H), 3.13(m, 4H), 2.75 (m, 2H),
2.14 (s, 1H), 2.07 (s, 2H) 。C₂₆H₃₀N₆O₃・3 HCl ・
2.2 H₂O の分析 計算値: C, 50.08; H, 6.05; N, 13.4
8: 実測値: C, 49.84;H, 5.80; N, 13.71 。

【００５０】実施例１７ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−
１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ
−４−メチル−３−シクロブテン−３−イル）アミノ−
１Ｈ−インドール（Ｉ−１） １mlの乾燥ＤＭＦ中３− [３− [４−（５−メトキシ−
４−ピリミジル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５
−アミノインドール（６)(0.１９０ｇ、0.５２ミリモ
ル）及び３−（１−メチルエトキシ）−４−メチルシク
ロブト−３−エン−1,２−ジオン（３)(0.０８０ｇ、0.
５２ミリモル）の溶液を室温で６６時間攪拌し、次いで
１３０℃（油浴温度）で６時間加熱した。冷却した混合
液を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂/Ｃ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ、９５：５次にＣＨ₂ Ｃｌ₂ −Ｍ
ｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ、９５：4.５：0.５〜９０：９：
１）処理して標記化合物（0.１３８ｇ、５８％）を褐色
泡状物として得た。この物質を過剰のメタノール性ＨＣ
ｌに溶解し、得られた溶液を蒸発し、残留物をイソプロ
パノールと摩砕して塩酸塩（0.１４０ｇ、４５％）を固
形物、mp２００℃（分解）として得た: IR（KBr) 3400,
3220, 1782, 1630, 1600 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d ₆, 200
MHz) δ 11.08-10.83 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.19
(s, 1H), 7.57-7.04 (m, 4H), 4.85 (m, 2H), 3.90 (s,
3H), 2.8-2.4 (m, 8H), 3.13 (m, 2H), 2.26 (s, 1.5
H), 2.10 (m, 2H), 1.89 (s, 1.5H)。C₂₅H₂₈N₆O₃・3 HC
l ・0.75 H₂O・0.25 C₃H₈Oの分析 計算値: C, 51.68;
H, 5.81; N, 14.04: 実測値: C, 51.43; H, 5.61; N,
13.93 。

【００５１】実施例６の手順に従って実施例５ｂ、５ｃ
及び５ｄを還元し、引き続き実施例１７のように３−
（１−メチルエトキシ）−４−メチルシクロブト−３−
エン−1,２−ジオンと反応させることにより、実施例１
８、１９及び２０を同様の方法で調製した。実施例１８ ３−[[３− [３− [４−（３−メトキシ−４−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル] プロピル] −１Ｈ−インドー
ル−５−イル] アミノ] −４−メチル−３−シクロブテ
ン−1,２−ジオン塩酸塩（Ｉ−１） ＭｅＯＨで結晶化した収率２６％: mp１８０−２４０℃
（分解); ¹H NMR (DMSO,300 MHz) δ 8.26 (m, 2H), 7.
6-7.24 (m, 4H), 7.10-6.99 (m, 1H), 4.25 (brs, 2H),
3.93 (s, 3H), 3.57 (br s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.72
(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (m, 2H),
1.89 (s, 3H); IR（KBr) n: 3700-2000,1780, 1725, 12
70 cm^-1; MS (m/e) 459 (M ⁺ ) 。C₂₆H₂₉N₅O₃・3.89 HC
lの分析計算値: C, 51.93; H, 5.51; N, 11.65: 実測
値: C, 51.93; H, 5.70; N, 11.57 。

【００５２】実施例１９ ３−[[３− [４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル] プロピル] −１Ｈ−インドール−５−イル] アミ
ノ] −４−メチル−３−シクロブテン−1,２−ジオン塩
酸塩（Ｉ−１） 収率４８％; mp１７５−１８５℃（分解); ¹H NMR (DMS
O-d₆, 300 MHz)δ 8.11(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (m,
1H), 7.57-6.88 (m, 6H), 4.45 (d, J = 13.9Hz, 2H),
3.61-3.40 (m, 4H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.73 (t, J
= 7.0 Hz, 2H),2.26 (s, 3H, 1.3 CH₃), 2.20-2.0 (m,
2H), 1.89 (s, 3H, 1.0 CH₃); IR (KBr) 1725, 1785 cm
^-1; MS (m/e) 429 (M ⁺ ) 。

【００５３】実施例２０ ３−[[３− [４− [３−メトキシ−２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル] プロピル] −１Ｈ−インドール−５
−イル] アミノ] −４−メチル−３−シクロブテン−1,
２−ジオン塩酸塩（Ｉ−１） ＭｅＯＨで結晶化した収率５０％; mp１９８−２０５℃
（分解); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz)δ 7.81 (d, J =
5.1 Hz, 1H), 7.58-7.26 (m, 4H), 7.10-7.01 (m, 2H),
4.05 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56-3.5
4 (m, 2H), 3.44-3.331 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 4H),
2.74-2.72 (m, 2H), 2.26 (s, 3H, 1.3 CH ₃), 2.14-1.9
9 (m, 2H), 1.90 (s, 3H, 1.0 CH₃); IR（KBr) n: 172
5, 1785 cm ^-1; MS (m/e) 459 (M ⁺ ) 。C₂₆H₂₉N₅O₃・HC
l(3.5)の分析 計算値: C, 53.18;H, 5.58; N, 11.93:
実測値: C, 53.30; H, 5.80; N, 11.93 。

【００５４】実施例２１ 実施例６の反応生成物（６）と３−（１−メチルエトキ
シ）−シクロブト−３−エン−1,２−ジオン（３）から
式Ｉ−１のＲ⁶ が水素である化合物を調製した。３−
[３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−１−
ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ−３
−シクロブテン−３−イル）アミノ−１Ｈ−インドール
（Ｉ−１） ＭｅＯＨで結晶化した収率５２％: mp１２５−１３０
℃: IR（KBr) 3430, 3185,1777, 1747, 1582 cm^-1; ¹H
NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.26 (br s, 1H), 10.91
(br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1
H), 7.45 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6,
1.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 5.2 Hz, 0.7H, MeOH), 3.8
2 (s, 3H),3.67 (br s, 4H), 3.16 (d, J = 5.1 Hz, 2.
1H, MeOH), 2.71 (t, J = 7.4 Hz,2H), 2.50-2.33 (m,
6H), 1.85-1.81 (m, 2H)。C₂₄H₂₆N₆O₃・H₂O ・0.7 CH₄O
の分析 計算値: C, 60.92; H, 6.37; N, 17.27: 実測
値: C, 60.82; H, 6.00; N, 17.54 。

【００５５】実施例２２＆２３ ２−メチル−１−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
ピペラジン（１）及び３−メチル−１−（５−メトキシ
−４−ピリミジニル）ピペラジン（１）の各々と５−ニ
トロ−３−（３−ブロモプロピル）インドール（実施例
４ａ）との反応により実施例２２及び２３を調製した。
還元により実施例６と類似の化合物を生成し、次いで３
−（１−メチルエトキシ）−シクロブト−３−エン−1,
２−ジオン（３）と反応させて式Ｉ−１のＲ⁶ が水素で
ある化合物を得た。実施例２２ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−
３−メチル−１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,
２−ジオキソ−３−シクロブテン−３−イル）アミノ−
１Ｈ−インドール（Ｉ−１） 酢酸エチルで結晶化した収率３６％: mp１９１−１９３
℃; IR（KBr) 3420, 1778, 1742, 1575 cm^-1; ¹H NMR
(CDCl₃, 200 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.
11-8.07 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H),
7.12 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.2 H
z, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.85 (s,
3H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.91-2.73 (m, 4H), 2.49-2.
10 (m, 4H),1.98-1.87 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz,
3H)。C₂₅H₂₈N₆O₃・0.4 H₂O ・0.02C₄H₈O₂ の分析 計
算値: C, 64.16; H, 6.22; N, 17.90: 実測値: C, 64.
48;H, 6.16; N, 17.51 。

【００５６】実施例２３ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−
２−メチル−１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,
２−ジオキソ−３−シクロブテン−３−イル）アミノ−
１Ｈ−インドール（Ｉ−１） イソプロパノールで結晶化した収率４６％: mp１９５℃
（分解）; IR（KBr) 3400, 3200, 1783, 1750, 1600, 1
580 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.40(br s,
1H), 11.30 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.87 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1
H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.12 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.74 (m, 2
H), 3.89 (s, 3H), 3.8-3.0 (m, 8H), 2.79 (m, 2H),
2.06 (m, 2H), 1.36 (d, J = 4.9 Hz,2H), 1.18 (d, J
= 6.1 Hz, 1H)。C₂₅H₂₈N₆O₃・2.5 HCl の分析 計算値:
C, 54.42; H, 5.57; N, 15.24: 実測値: C, 54.78;
H, 5.74; N, 15.15 。

【００５７】最終工程の３−（１−メチルエトキシ）−
４−シクロブト−３−エン−1,２−ジオンの代わりに３
−（１−メチルエトキシ）−４−メチルシクロブト−３
−エン−1,２−ジオンに置き換えて実施例２２と同様の
方法で実施例２４＆２５を調製した：実施例２４ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−
３−メチル−１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,
２−ジオキソ−４−メチル−３−シクロブテン−３−イ
ル）アミノ−１Ｈ−インドール（Ｉ−１） アセトンで結晶化した収率２７％: mp２００℃（分
解）; IR（KBr) 3400 (br),3170 (br), 1780, 1727, 17
08, 1630, 1598 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz)δ 1
1.13 (s, 0.5H), 10.99 (s, 0.5H), 10.93 (s, 0.5H),
10.89 (s, 0.5H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57-
6.99 (m, 4H), 5.20 (br s, 1H), 4.87 (m,1H), 3.90
(s, 3H), 3.7-3.4 (m, 3H), 3.11 (br s, 4H), 2.72
(m, 2H), 2.26(s, 1.6H), 2.14 (m, 2H), 2.08 (s, 4.5
H, アセトン), 1.90 (s, 1.4H), 1.51(d, J = 6.9 Hz,
3H) 。C₂₆H₃₀N₆O₃・2 HCl ・1.2 H₂O ・0.75 C₃H₈Oの分
析 計算値: C, 55.42; H, 6.32; N, 13.73: 実測値:
C, 55.58; H, 6.22; N, 13.43。

【００５８】実施例２５ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−
２−メチル−１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,
２−ジオキソ−４−メチル−３−シクロブテン−３−イ
ル）アミノ−１Ｈ−インドール（Ｉ−１） メタノールで結晶化した収率３６％; mp２１２℃（分
解): IR (KBr) 3300, 3270, 1783, 1730, 1598, 1586 c
m ^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.06 (s, 0.5
H), 10.95 (s, 0.5H), 10.92 (s, 0.5H), 10.76 (s, 0.
5H), 10.5 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H),
7.57-6.99 (m, 4H), 4.56-4.37 (m, 2H), 3.86(s, 3H),
3.59-3.16 (m, 7H), 2.74 (br s, 2H), 2.25 (s, 1.6
H), 2.04 (br s, 2H), 1.88 (s, 1.4H), 1.30 (d, J =
5.2 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H) 。C₂₆H₃₀N₆O₃
・ HCl・0.5 CH₄Oの分析 計算値: C, 60.39; H, 6.31;
N, 15.95: 実測値: C, 60.10; H, 6.19; N, 16.01 。

【００５９】実施例２６ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−
１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ
−４−ブチル−３−シクロブテン−３−イル）アミノ−
１Ｈ−インドール（Ｉ−１） 最終工程の３−（１−メチルエトキシ）−４−メチルシ
クロブト−３−エン−1,２−ジオンの代わりに３−（１
−メチルエトキシ）−４−ブチルシクロブト−３−エン
−1,２−ジオンに置き換えて実施例１６と同様の方法で
本生成物を調製した：アセトンと摩砕した際の収率３４
％; mp１３０℃（分解); IR (KBr) 3400 (br),3200 (b
r), 1778, 1725, 1630, 1597, 1577, 1545 cm ^-1; ¹H N
MR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.06 (s, 0.5H), 10.96
(s, 0.5H), 10.91 (s, 0.5H), 10.67 (s,1H), 8.54 (s,
1H), 8.18 (s, 1H), 7.56-6.98 (m, 4H), 4.77 (m, 2
H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.47 (m, 6H), 3.13 (m, 4H),
2.71 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.65
(m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.92 (m, 3H), 0.56 (m, 1H)
。C₂₈H ₃₄N₆O₃・2.2 HCl ・H₂O ・0.1 C₃H₆O の分析
計算値: C, 56.03; H, 6.45; N,13.85: 実測値: C, 5
6.21; H, 6.46; N, 13.56 。

【００６０】２．式Ｉ−２化合物 実施例２７ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−
１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ
−３−シクロブテン−３−イル）メチルアミノ−１Ｈ−
インドール（Ｉ−２） １１０mlの乾燥ＴＨＦ中３− [３− [４−（５−メトキ
シ−４−ピリミジル）−１−ピペラジニル] プロピル]
−５−（1,２−ジオキソ−３−シクロブテン−３−イ
ル）アミノインドール（Ｉ−１)(0.４１０ｇ、0.９２ミ
リモル）の溶液にn-ＢｕＬｉ（ヘキサン中1.６M 、0.６
３３ml、1.０１ミリモル）溶液をＡｒ下−７８℃で滴下
した。この混合液を−７８℃で２時間、次に０℃で１時
間保持した。得られた懸濁液にヨードメタン（0.１３５
ml、2.１０ミリモル）を加え、０℃で１時間攪拌し、次
いで混合液を室温まで一晩温めた。次いで反応混合液を
酢酸エチルで希釈し、洗浄（Ｈ₂ Ｏ、食塩水) し、乾燥
（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発して橙色泡状物を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂/ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 次にＣ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ、９５：５最後にＣＨ₂ Ｃｌ₂ −
ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ、９５：4.７：0.３）処理して標
記化合物（0.１４０ｇ、３３％）を橙色泡状物として得
た。この物質を過剰量のメタノール性ＨＣｌに溶解し、
この溶液を蒸発し、残留物をイソプロパノールと摩砕し
て固形物を得た。メタノール−アセトンで結晶化して塩
酸塩（0.１００ｇ、２０％）をオフホワイト色固形物、
mp１７０℃（分解）として得た: IR（KBr) 3420, 1775,
1740, 1600 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.
45 (br s, 0.5H), 11.83-11.81 (br d, 0.7H), 8.60
(s,1H), 8.51 (s, 0.4H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 0.6
H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.46-7.30 (m, 2H), 7.19-7.0
8 (m, 1H), 4.89-4.82 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74
(s, 1.6H), 3.55 (s, 1.4H), 3.8-3.4 (m, 4H), 3.11
(m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.10 (m, 2H)。C₂₅H₂₈N₆O₃・
2.5 HCl の分析 計算値: C, 54.42; H, 5.57; N, 15.2
4: 実測値: C, 54.21; H, 5.82; N, 15.08 。

【００６１】３．式Ｉ−３化合物 実施例２８ 実施例６の化合物を3,４−ビス（１−メチルエトキシ）
シクロブト−３−エン1,２−ジオン（２）と反応させて
実施例２９の化合物を得る：３− [３− [４−（５−メ
トキシ−４−ピリミジル）−１−ピペラジニル] プロピ
ル] −５−（1,２−ジオキソ−４−（１−メチルエトキ
シ）−３−シクロブテン−３−イル）アミノ−１Ｈ−イ
ンドール（Ｉ−３） ５mlの無水エタノール中３− [３− [４−（５−メトキ
シ−４−ピリミジル）−１−ピペラジニル] プロピル]
−５−アミノインドール（６)(0.２０８ｇ、0.５６ミリ
モル）及び3,４−ビス（１−メチルエトキシ）シクロブ
ト−３−エン−1,２−ジオン⁴(２)(0.１１２ｇ、0.５６
ミリモル）の溶液を室温で６６時間攪拌し、次いで約８
０℃（油浴温度）で４時間加熱した。冷却した混合液を
ろ過し、残留物をエタノールで洗浄し、次いで減圧下で
乾燥して標記化合物（0.１９０ｇ、６４％）をわずかに
ピンクがかった固形物、mp１４０−１４３℃として得
た:IR（KBr) 3312, 1800, 1720, 1607, 1588 cm^-1; ¹H
NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ10.80 (s, 1H), 10.7 (br
s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (m, 1H),
7.28 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (m, 1
H), 5.40 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (br s, 4H),
3.42 (q, J= 7.0 Hz, 0.6H, CH₃CH₂OH), 2.67 (m, 2H),
2.43 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.41
(d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.04 (t, J= 7.0 Hz, 0.9H, CH₃C
H₂OH)。C₂₇H₃₂N₆O₄・0.5 H₂O ・0.3 C₂H₆Oの分析 計算
値: C, 62.85; H, 6.65; N, 15.94: 実測値: C, 62.8
5; H, 6.46;N, 16.17 。 4. 実施例９参照。

【００６２】実施例２９ 実施例２９の化合物を加水分解して実施例３０の化合物
を調製する：３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピ
リミジル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,
２−ジオキソ−４−ヒドロキシ−３−シクロブテン−３
−イル）アミノ−１Ｈ−インドール（Ｉ−１） ５mlのメタノール中３− [３− [４−（５−メトキシ−
４−ピリミジル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５
− [1,２−ジオキソ−４−（１−メチルエトキシ）−３
−シクロブテン−３−イル] アミノインドール（Ｉ−
３)(0.１７５ｇ、0.３５ミリモル）の溶液に0.１０ml
（0.６０ミリモル）の６N ＨＣｌを加え、この混合液を
約８０℃で５時間加熱した。次いで更に0.１０ml（0.６
０ミリモル）の６N ＨＣｌと0.２０mlのＨ₂ Ｏを加え、
混合液を約１００℃で１８時間加熱した。室温まで冷却
したときに、得られた懸濁液をろ過し、残留物を洗浄
（アセトン、エーテル）し、次いで風乾した。この固形
物（0.１３０ｇ）をメタノールに溶解し、得られた溶液
を木炭で処理し、ろ過し、蒸発して標記化合物の塩酸塩
（0.０７５ｇ、３６％）をベージュ色固形物、mp２１５
℃（分解）として得た: IR（KBr) 3410 (br), 3240 (b
r), 1783, 1700, 1632, 1547 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d ₆,
200 MHz) δ 10.88 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.56 (s,
1H), 8.19 (s, 1H),7.62 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.6 H
z, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (dd, J= 8.6,1.8 Hz, 1
H), 4.80 (br m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (br m, 4
H), 3.13 (br m,4H), 2.73 (m, 2H), 2.12 (m, 2H)。C
₂₄H₂₆N₆O₄・ 3 HCl・ H₂Oの分析 計算値: C, 48.86;
H, 5.30; N, 14.25: 実測値: C, 48.81; H, 5.51; N,
14.22 。

【００６３】４．式Ｉ−４化合物 実施例３０ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−
１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ
−４−メチルアミノ−３−シクロブテン−３−イル）ア
ミノ−１Ｈ−インドール（Ｉ−４） ５℃で冷却した１０mlの無水エタノールにメチルアミン
を１０分間吹き込んだ。この溶液に５mlのジクロロメタ
ン中３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５− [1,２−ジ
オキソ−４−（１−メチルエトキシ）−３−シクロブテ
ン−３−イル] アミノインドール（Ｉ−３)(0.３０ｇ、
0.５９ミリモル）の溶液を加え、この混合液を５℃で３
０分間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、残留物を乾
燥して0.２０ｇの標記化合物を白色固形物として得た。
ろ液を蒸発して更に0.０４ｇの固形物を得た。全収量＝
0.２４ｇ（８６％）。この固形物を過剰量のメタノール
性ＨＣｌに穏やかに加温しながら溶解し、得られた溶液
を５℃で貯蔵して固形物を得た。この混合液をエーテル
で希釈し、次いでろ過し、残留物を減圧下で乾燥して塩
酸塩（0.２３ｇ、６７％）を薄黄色固形物、mp１１５−
１２０℃として得た: IR（KBr) 3420 (br), 3240 (br),
1792, 1665, 1632, 1608, 1547 cm ^-1; ¹H NMR (DMSO-
d₆, 200 MHz)δ11.07 (br s, 1H), 10.84 (d, J= 1.7 H
z, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.67 (s,1H), 8.43 (br s,
1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.6
Hz, 1H), 7.18 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.
7, 1.9 Hz, 1H), 4.93 (m, 2H),3.91 (s, 3H), 3.62
(m, 4H), 3.21 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 3.2-3.0 (m, 4H),
2.73 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H)。C₂₅H₂₉N₇O₃
・ 3 HClの分析 計算値:C, 51.33; H, 5.52; N, 16.7
6: 実測値: C, 51.57; H, 5.58; N, 16.74 。

【００６４】実施例３１ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−
１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ
−４−アミノ−３−シクロブテン−３−イル）アミノ−
１Ｈ−インドール（Ｉ−４） ０℃で冷却した２５mlの無水エタノールに無水アンモニ
アを２０分間吹き込んだ。この溶液に１０mlのジクロロ
メタン中３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミ
ジル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５− [1,２−
ジオキソ−４−（１−メチルエトキシ）−３−シクロブ
テン−３−イル] アミノインドール（Ｉ−３)(0.３００
ｇ、0.５９ミリモル）の溶液を加え、この混合液を０℃
で１時間攪拌した。次いでこの反応混合液をボンベに移
し、約４０℃で１時間加熱した。室温で更に１８時間攪
拌した後、混合液をろ過し、残留物をジクロロメタンで
洗浄し、次いで減圧下で乾燥して標記化合物（0.１９８
ｇ、７７％）を灰色がかった固形物として得た。この固
形物を過剰量のメタノール性ＨＣｌに溶解し、室温で放
置時に固形物を析出した。この物質をろ過し、洗浄（ア
セトン、エーテル）し、次いで減圧下で乾燥して塩酸塩
（0.２２０ｇ、７３％）を薄黄色固形物、mp２００℃
（分解）として得た: IR（KBr) 3200 (br), 1796, 167
5, 1633, 1577,1550, 1442 cm ^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 2
00 MHz) δ 10.81 (br s, 2H), 10.49 (br s, 1H), 8.6
0 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.30-7.16
(m, 3H),4.86 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (br s, 4
H), 3.12 (br s, 4H), 2.72 (br s, 2H), 2.12 (br s,
2H)。C₂₄H₂₇N₇O₃・ 2 HCl・0.55 H₂Oの分析 計算値:
C, 52.95; H, 5.57; N, 18.02: 実測値: C, 52.93; H,
5.53; N, 17.86 。

【００６５】実施例３２ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−
１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ
−４−ジメチルアミノ−３−シクロブテン−３−イル）
アミノ−１Ｈ−インドール（Ｉ−４） ０℃で冷却した２５mlの無水エタノールにジメチルアミ
ンを１０分間吹き込んだ。この溶液に５mlのジクロロメ
タン中３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５− [1,２−ジ
オキソ−４−（１−メチルエトキシ）−３−シクロブテ
ン−３−イル] アミノインドール（Ｉ−３)(0.２９０
ｇ、0.５７ミリモル）の溶液を加え、次いでこの混合液
を室温で１８時間攪拌した。得られた溶液を蒸発してゴ
ム状物を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂/ＣＨ
₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ、９５：５次にＣＨ₂ Ｃｌ₂ −Ｍｅ
ＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ、９５：4.５：0.５〜９０：９：１）
処理して固形物を得、これをメタノール−イソプロパノ
ールと摩砕して標記化合物（0.１２０ｇ、４３％）を白
色固形物、mp１５０℃（分解）として得た: IR（KBr) 3
280, 1790, 1662, 1580 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 M
Hz) δ 10.74 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H),
8.02 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.6 Hz, 1
H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.82
(s, 3H), 3.66 (br s, 4H), 3.30 (s, 3H),3.22 (s, 3
H), 2.66 (m, 2H), 2.6-2.4 (m, 4H), 2.34 (m, 2H),
1.81 (m, 2H)。C₂₆H₃₁N₇O₃・ 0.7 H₂Oの分析 計算値:
C, 62.18; H, 6.50; N, 19.53: 実測値: C, 62.00; H,
6.38; N, 19.52 。

【００６６】５．式Ｉ−５化合物 これらの生成物は、式Ｉ−４の適切な化合物を一般にア
ルキルハライド、アシルハライド又はアルキルスルホニ
ルハライドでアルキル化して所望のＩ−５生成物を得る
ことにより容易に調製される。 Ｃ．インドリル四員環化合物 １．式Ｉ−６化合物 実施例３３ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキ
ソ−４−メチルアミノ−３−シクロブテン−３−イル）
インドール（Ｉ−６）

【００６７】Ａ．３− [３− [４−（５−メトキシ−４
−ピリミジル）−１−ピペラジニル]プロピル] −５−
（1,２−ジオキソ−４−メチルアミノ−３−シクロブテ
ン−３−イル）−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−イン
ドール １０mlのアセトニトリル中５−（1,２−ジオキソ−４−
メチルアミノ−３−シクロブテン−３−イル）−３−
[３−（p-トルエンスルホニル）オキシプロピル] −１
−トリイソプロピルシリルインドール（１４)(0.２４７
ｇ、0.４２ミリモル）、１−（５−メトキシ−４−ピリ
ミジル）ピペラジン（１)(0.０８１ｇ、0.42ミリモ
ル）、微細末にしたＫＩ（0.０７０ｇ、0.４２ミリモ
ル）及びジイソプロピルエチルアミン（0.３７ml、2.１
ミリモル）の混合液をＡｒ下で１８時間加熱還流した。
この冷却した反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水洗し
た。水相をジクロロメタン（２Ｘ）で逆抽出し、合わせ
た有機相を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発して黄色泡状物
を得た。この泡状物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂/酢
酸エチル−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ、９０：９：１次にＭ
ｅＣＮ−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ、９０：９：１）処理し
て標記化合物（0.２０７ｇ、８０％）を黄色泡状物とし
て得た：IR（ニート）3280 (br), 1770, 1720, 1595 (b
r), 1140 cm ^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.34
(s, 1H), 8.08 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.
75 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H),
6.8 (br s, 1H),3.90 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.5
1 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 3.41 (d, J= 4.9Hz, 1H), 3.2-
2.8 (m, 4H), 2.8-2.6 (m, 4H), 2.4-2.0 (m, 4H), 1.6
7 (hept,J= 7.5 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 7.5 Hz, 18H)
。

【００６８】Ｂ．３− [３− [４−（５−メトキシ−４
−ピリミジル）−１−ピペラジニル]プロピル] −５−
（1,２−ジオキソ−４−メチルアミノ−３−シクロブテ
ン−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｉ−６） ５mlのＴＨＦ中３− [３− [４−（５−メトキシ−４−
ピリミジル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５−
（1,２−ジオキソ−４−ジメチルアミノ−３−シクロブ
テン−３−イル）−１−トリイソプロピルシリルインド
ール（0.１９６ｇ、0.３２ミリモル）の氷冷溶液にテト
ラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ)(ＴＨＦ中
１M 、0.３２ml、0.３２ミリモル）の溶液を滴下し、こ
の混合液を１時間攪拌した。次いでこの反応液を飽和水
性ＮＨ₄ Ｃｌで急冷し、水で希釈し、酢酸エチル（２
Ｘ）、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽
出液を洗浄（食塩水）し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発
した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ
₂/酢酸エチル−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ、９０：９：１）
処理して標記化合物（0.０５４ｇ、３７％）を薄黄色固
形物として得た。この物質をメタノールと摩砕し、残留
物をろ過し、洗浄（メタノール、エタノール）し、減圧
下で乾燥して分析用試料をクリーム色固形物（２５
％）、mp２２５−２２８℃（分解）として得た: IR (KB
r) 3310, 1768, 1698, 1582 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 4
00 MHz) δ 11.14 (s, 1H), 8.84 (q, J= 4.8 Hz, 1H),
8.22 (s, 2H),8.01 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.5 Hz,
1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=
1.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (br s, 4H), 3.34
(d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.77 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.45
(br s, 4H), 2.38 (t, J= 7.1 Hz,2H), 1.86 (m, 2H)。
C₂₅H₂₈N₆O₃・ 0.4 H₂Oの分析 計算値: C, 64.20; H,
6.21; N, 17.97: 実測値: C, 64.13; H, 6.01; N, 17.
81 。

【００６９】実施例３４と同様の方法で実施例３５−３
７を調製した。実施例３４ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキ
ソ−４−アミノ−３−シクロブテン−３−イル）−１Ｈ
−インドール（Ｉ−６） Ａ．３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ル）−１−ピペラジニル]プロピル] −５−（1,２−ジ
オキソ−４−アミノ−３−シクロブテン−３−イル）−
１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−インドール IR（ニート）3330 (br), 3180 (br), 1775, 1725, 166
0, 1580, 1410 cm ^-1; ¹HNMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.3
4 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84(m, 1
H), 7.56 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (b
r s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 3.95 (br s, 4H), 3.86
(s, 3H), 2.95-2.67 (m, 8H), 2.12 (m, 2H), 1.68 (he
pt, J= 7.5 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 7.4 Hz, 18H)。

【００７０】Ｂ．３− [３− [４−（５−メトキシ−４
−ピリミジル）−１−ピペラジニル]プロピル] −５−
（1,２−ジオキソ−４−アミノ−３−シクロブテン−３
−イル）−１Ｈ−インドール（Ｉ−６） １０mlのアセトニトリル中３− [３− [４−（５−メト
キシ−４−ピリミジル）−１−ピペラジニル] プロピ
ル] −５−（1,２−ジオキソ−４−アミノ−３−シクロ
ブテン−３−イル）−１−トリイソプロピルシリルイン
ドール（0.２８０ｇ、0.４６５ミリモル）の溶液に４８
％ＨＦ（３４μl 、0.９４ミリモル）を加え、この混合
液を室温で２時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、
残留物をアセトニトリルとエーテルで洗浄し、次いで風
乾して薄黄色固形物を得た。この固形物を飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ₃ に激しく攪拌しながら懸濁し、次いで懸濁液を
ろ過し、残留物を水、少量のエタノール、最後にエーテ
ルで洗浄した。この物質を減圧下で乾燥して標記化合物
（0.１９４ｇ、９４％）を黄色固形物として得た。エタ
ノールで結晶化して分析用試料（0.１４１ｇ、６８％）
をベージュ色固形物、mp２３３（分解）として得た：IR
(KBr) 3330, 3195, 1772, 1700, 1660, 1577cm^-1; ¹H
NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.15 (br s, 1H), 8.93
(br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22
(s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.4
4 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.81 (s, 3H),
3.67 (brs, 4H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.49-2.35 (m, 6
H), 1.88-1.81 (m, 2H) 。C₂₄H₂₆N₆O₃・ 0.5 H₂O・0.25
C₂H₆Oの分析 計算値: C, 63.06; H, 6.21; N, 18.08:
実測値: C, 63.32; H, 5.83; N, 17.73 。

【００７１】実施例３５ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキ
ソ−４−イソプロピルアミノ−３−シクロブテン−３−
イル）−１Ｈ−インドール（Ｉ−６） Ａ．３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ル）−１−ピペラジニル]プロピル] −５−（1,２−ジ
オキソ−４−イソプロピルアミノ−３−シクロブテン−
３−イル）−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−イン
ドール IR（ニート）3280 (br), 1769, 1719, 1580, 1410 c
m^-1; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.24
(s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (br m, 1H), 7.55 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.76 (br m, 1H), 3.9
8 (br s, 4H), 3.87(s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.8-2.6
(m, 6H), 2.48 (m, 2H), 1.68 (hept, J= 7.5Hz, 3H),
1.43 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.13 (d, J= 7.5 Hz, 18H)
。

【００７２】Ｂ．３− [３− [４−（５−メトキシ−４
−ピリミジル）−１−ピペラジニル]プロピル] −５−
（1,２−ジオキソ−４−イソプロピルアミノ−３−シク
ロブテン−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｉ−６） １０mlのアセトニトリル中３− [３− [４−（５−メト
キシ−４−ピリミジル）−１−ピペラジニル] プロピ
ル] −５−（1,２−ジオキソ−４−イソプロピルアミノ
−３−シクロブテン−３−イル）−１−トリイソプロピ
ルシリルインドール（0.２７０ｇ、0.４２ミリモル）の
溶液に４８％ＨＦ（３０μl 、0.８４ミリモル）を加
え、この混合液を室温で２時間攪拌した。得られた懸濁
液を蒸発し、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ₃ と酢酸エチ
ルに分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで逆
抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)
し、蒸発して黄色泡状物を得た。−２０℃においてエタ
ノールで結晶化して標記化合物（0.１９２ｇ、９４％）
を薄黄色固形物、mp１０４−１０６℃として得た：IR
(KBr) 3230 (br), 1768, 1710, 1580 (br) cm^-1; ¹H NM
R (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.15 (s, 1H), 8.77 (d, J=
8.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01(s,
1H), 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.5 Hz,
1H), 7.25 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.35
(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (br s, 4H),
3.43 (m, 1.7H, CH₃CH₂OH), 2.78 (t, J= 7.4 Hz, 2
H), 2.5-2.3 (m,6H), 1.86 (m, 2H), 1.31 (d, J= 6.5
Hz, 6H), 1.05 (t, J= 7.0 Hz, 2.6H, CH₃CH₂OH)。C₂₄H
₂₆N₆O₃・ 0.5 H₂O・0.85 C₂H₆Oの分析 計算値: C, 64.
22; H, 7.15; N, 15.66: 実測値: C, 64.30; H, 6.78;
N, 15.48 。

【００７３】実施例３６ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−
１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ
−４−t-ブチルアミノ−３−シクロブテン−３−イル）
−１Ｈ−インドール（Ｉ−６） Ａ．３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ル）−１−ピペラジニル]プロピル] −５−（1,２−ジ
オキソ−４−t-ブチルアミノ−３−シクロブテン−３−
イル）−１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−インドー
ル IR（ニート）3300, 1766, 1717, 1582, 1565 cm ^-1; ¹H
NMR (CDCl₃, 200 MHz)δ 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, J=
1.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.6Hz, 1H),
7.42 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.32
(s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.76 (m, 4H), 2.80 (t, J=
7.4 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.44 (m,2H), 1.92 (m, 2
H), 1.65 (hept, J= 7.5 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.10
(d, J=7.5 Hz, 18H) 。

【００７４】Ｂ．３− [３− [４−（５−メトキシ−４
−ピリミジル）−１−ピペラジニル]プロピル] −５−
（1,２−ジオキソ−４−t-ブチルアミノ−３−シクロブ
テン−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｉ−６） １０mlのアセトニトリル中３− [３− [４−（５−メト
キシ−４−ピリミジル）−１−ピペラジニル] プロピ
ル] −５−（1,２−ジオキソ−４−t-ブチルアミノ−３
−シクロブテン−３−イル）−１−トリイソプロピルシ
リルインドール（0.２９４ｇ、0.４５ミリモル）の溶液
に４８％ＨＦ（３２μl 、0.９０ミリモル）を加え、こ
の混合液を室温で２時間攪拌した。得られた懸濁液を蒸
発し、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ₃ と酢酸エチルに分
配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで逆抽出し
た。合わせた有機抽出液を乾燥（ＮａＳＯ₄)し、蒸発し
て標記化合物（0.２１３ｇ、９４％）を黄色泡状物とし
て得たが、これは結晶化されなかった。この物質を過剰
の１N ＨＣｌに懸濁し、少量のエタノールを加え、この
混合液を穏やかに加温して溶解した。この溶液を−２０
℃で貯蔵すると、結晶化した。結晶物をろ過し、洗浄
（アセトン、エーテル）し、減圧下で乾燥して塩酸塩
（0.２５２ｇ、８９％）を薄黄色固形物、mp１８０℃
（軟化）、２１５−２１８℃（発泡）として得た：IR
(KBr) 3400 (br), 1775, 1715, 1635, 1575 (br) cm^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.58 (br s, 1H), 1
1.32 (br s, 1H),8.67 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32
(s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.4
9 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.93 (m, 2H),
3.91 (s,3H), 3.79-3.62 (m, 4H), 3.17 (br s, 4H),
2.84 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.51 (s, 9
H)。C₂₈H₃₄N₆O₃・ 3 HCl・ H₂Oの分析 計算値: C, 53.
38;H, 6.24; N, 13.34: 実測値: C, 53.24; H, 6.35;
N, 13.24 。

【００７５】実施例３７ イヌ側方伏在静脈のアゴニスト実験 麻酔したイヌから側方伏在静脈を取り出し、付着物質を
切り落とした。次いでこの血管を２−３mmの環に切断
し、５％ＣＯ₂/９５％Ｏ₂ を連続して通気しかつ３７℃
で維持する２０mlの修飾クレブス緩衝液を含む組織浴中
のステンレススチールワイヤーの間に取り付けた。静止
張力を手で１ｇに調整し、安定な基線が得られるまで１
時間の平衡時間維持した。この平衡中１５分毎に組織浴
の溶液を取り換えた。この浴にケトアンセリン、アトロ
ピン及びピリルアミンを１μM の濃度で加えて５−ＨＴ
₂ 、コリン作動性及びヒスタミン作用を遮断した。１５
分後、適切な拮抗薬を用いて、セロトニン濃度応答曲線
を累積方式で導いた。終わりに、浴を数回洗い、張力を
１ｇに再調整し、組織を４５−６０分かけて平衡に戻し
た。浴に拮抗薬を再び加え、１５分後、使用試験化合物
の濃度応答曲線を作成した。個々の脈管部分は１試験化
合物にのみ露出させた。試験化合物の活性は、同様の血
管標品の５−ＨＴ（数値1.０を任意に割り当てる）と比
べた相対力価及び効能によって表される。

【００７６】更に詳細な説明 インドール環系の４位に位置する種々のＲ¹ 部分を導く
ために、ここで更に実験を記述する。実施例３８ ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキ
ソ−４−メチル−３−シクロブテン−３−イル）アミノ
インドール Ａ．４−メチルインドール ２００mlの乾燥ＤＭＦ中３−ニトロ−o-キシレン（１3.
４ml、0.１モル）、ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール（４０ml、0.３モル）及びピロリジン（１０ml、
0.１２モル）の混合液をＡｒ下１２０−１３０℃（油浴
温度）で２１時間加熱した。冷却した混合液を冷水（４
００ml）に注ぎ入れ、エーテル（４×２００ml）で抽出
した。このエーテル溶液を洗浄（Ｈ₂ Ｏ、４×１００m
l）し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発して暗赤色粘稠油
状物を得た。この油状物を１５０mlの酢酸エチルに溶解
し、1.５ｇの１０％パラジウム／木炭を加え、この混合
液をパーシェーカーにより５０psi で１時間水素添加し
た。次いで反応混合液をろ過し、更に触媒を酢酸エチル
で洗浄し、ろ液を蒸発して暗紫色油状物を得た。この油
状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂/ジクロ
ロメタン−石油エーテル、１：１）処理して純粋な４−
メチルインドール（8.８５ｇ、６８％）を薄黄色−褐色
油状物として得た：¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.
04 (br s, 1H),7.29 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=
7.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.75 (dt, J
= 6.9, 0.8 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 2.46 (s, 3H) 。

【００７７】Ｂ．１−アセチル−４−メチルインドリン １００mlの氷酢酸中４−メチルインドール（7.４３３
ｇ、0.０５６７モル）の溶液にＮａＣＮＢＨ₃(7.２５
ｇ、0.１２モル）を1.５時間かけて滴下した。次いで反
応混合液を減圧下で濃縮し、水を加え、この溶液を１０
N ＮａＯＨで塩基性にした。得られた混合液を酢酸エチ
ル（×３）で抽出し、有機抽出液を洗浄（食塩水）し、
乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発して油状物を得た。この油
状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂/酢酸エ
チル−ヘキサン、１：４）処理して純粋な４−メチルイ
ンドリン（6.９６２ｇ、９２％）を油状物として得た：
¹H NMR(DMSO-d₆, 200 MHz) δ 6.78 (t, J= 7.6 Hz, 1
H), 6.33 (d, J= 7.4 Hz, 1H),6.30 (d, J= 7.6 Hz, 1
H), 5.36 (br s, 1H), 3.38 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 2.81
(t, J= 8.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H) 。得られた油状物
（6.９４５ｇ、0.０５２２モル）を１０mlの酢酸無水物
に溶解した。発熱反応がおこり、１５分後混合液が固化
した。次に減圧下で揮発分を除去して固形物を得た。こ
の物質をエーテルと摩砕して6.３１７ｇの１−アセチル
−４−メチルインドリンを白色結晶性固形物、mp１１０
−１１１℃として得た。上澄み液を蒸発し、得られた残
留物をヘキサンと摩砕して更に2.１９１ｇの純粋な生成
物を得た。全収量＝8.５０８ｇ（９３％): IR （ニー
ト) 1649 cm ^-1; ¹HNMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 7.86
(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 7.7 Hz,1H), 6.80
(d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.03
(t, J= 8.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。C
₁₁H₁₃NOの分析 計算値: C, 75.39; H,7.48; N, 8.00:
実測値: C, 75.41; H, 7.53; N, 7.95。

【００７８】Ｃ．４−メチル−５−ニトロインドリン ５０mlの濃Ｈ₂ ＳＯ₄ 中１−アセチル−４−メチルイン
ドリン（8.２６０ｇ、0.０３７２モル）の溶液を５℃で
冷却し、次に内部温度５−１０℃を維持するようにＨＮ
Ｏ₃ を加えた。添加が完了した後、混合液を同温に維持
し、次に５００mlの砕いた氷に注ぎ入れ、氷が全て溶け
るまで得られたスラリーを攪拌した。次いでこの懸濁液
をろ過し、フィルターケークを水洗し、残留物をジクロ
ロメタンに溶解した。有機相を分離し、水相をジクロロ
メタン（×３）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥
（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発して暗黄色固形物を得た。この
固形物をクロマトグラフィー（９×１０cm ＳｉＯ₂ パ
ッド／ジクロロメタン次にジクロロメタン−アセトニト
リル、９５：５）処理して１−アセチル−４−メチル−
５−ニトロインドリンと１−アセチル−４−メチル−７
−ニトロインドリン（8.０９０ｇ、７８％）の分けられ
ない混合液を約９：１の比で得た：¹H NMR (DMSO-d₆, 2
00 MHz) δ 7.98 (d, J= 8.9 Hz, 0.88H), 7.89 (d, J=
8.9 Hz, 0.88H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 0.12H), 7.03
(d, J= 8.3 Hz, 0.12H), 4.18 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.
14 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
。

【００７９】７５mlのメタノール中１−アセチル−４−
メチル−５（７）−ニトロインドリン（8.０４９ｇ、0.
０３６６モル）の懸濁液に２５mlのクライゼンアルカリ
(Rieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis,
Vol. 1, pg. 153 参照) を加え、得られた混合液が均一
になるまで蒸気浴上で加温した。冷却した反応混合液を
濃縮し、次に水で希釈し、得られた懸濁液をろ過して橙
色- 褐色固形物を得た。ろ液をジクロロメタン（×３）
で抽出し、有機抽出液を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発し
て固形物を得た。合わせた固形物をクロマトグラフィー
（ＳｉＯ₂/エーテル−ヘキサン、１：１次にクロロホル
ム）処理して２画分を得た。画分１をエーテルに溶解
し、この溶液を脱色木炭で処理し、ろ過（セライト）
し、蒸発して４−メチル−７−ニトロインドリン（0.５
７５ｇ、９％）を暗橙色固形物、mp１２５−１２７℃と
して得た; IR (KBr) 3395, 1623, 1596 cm^-1; ¹H NMR
(DMSO-d ₆, 200 MHz) δ 7.83 (br s, 1H), 7.55 (d, J=
8.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 8.8Hz, 1H), 3.75 (t, J=
8.6 Hz, 1H), 2.99 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3
H)。C₉H₁₀N₂O₂ の分析 計算値: C, 60.66; H, 5.66;
N, 15.72: 実測値: C, 60.99; H, 5.71; N, 15.48 。
画分２を再びクロマトグラフィー（クロロホルム）処理
して固形物を得、これをエーテルと摩砕して４−メチル
−５−ニトロインドリン（4.８１３ｇ、７４％）を橙色
結晶性固形物、mp１６９−１７１℃として得た; IR (KB
r) 3330, 1598 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ
7.85 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.33 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J= 8.8 Hz,1H), 2.98 (t, J
= 8.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)。C₉H₁₀N₂O₂ の分析 計
算値: C,60.66; H, 5.66; N, 15.72: 実測値: C, 60.6
6; H, 5.47; N, 15.74 。

【００８０】Ｄ．４−メチル−５−ニトロインドール １００mlのメタノール中４−メチル−５−ニトロインド
リン（4.７６７ｇ、0.０２６８モル）の懸濁液に2,３−
ジクロロ−5,６−ジシアノ−1,４−ベンゾキノン（6.６
９７ｇ、0.０２９５モル）を室温で１時間加えた。次い
でこの反応混合液を蒸発し、残留物をジクロロメタンに
溶解した。次いでこの溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ₃(×
４）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発して固形物
を得た。この物質を酢酸エチル−ヘキサン（−２０℃）
で結晶化して4.１６１ｇの標記化合物をグリーンがかっ
た金色針状晶、mp１７９−１８０℃として得た。母液を
クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂/酢酸エチル−ヘキサン、
１：１）処理して更に0.４１７ｇの純粋な生成物を得
た。全収量＝4.５７８ｇ（９７％）: IR (KBr) 3318, 1
604, 1585 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.72
(br s, 1H), 7.81 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J=
2.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.79 (m, 1
H), 2.75 (s, 3H)。C₉H₈N₂O₂の分析 計算値: C, 61.3
5; H, 4.58; N, 15.90: 実測値: C, 61.32; H, 4.40;
N, 15.96 。

【００８１】Ｅ．５−（４−メチル−５−ニトロインド
ール−３−イルメチル）−2,２−ジメチル−1,３−ジオ
キサン−4,６−ジオン Flaughの手順を修正して用いた。即ち、２５mlのアセト
ニトリル中４−メチル−５−ニトロインドール（0.８８
０ｇ、5.００ミリモル）、メルドラム酸（0.８６４ｇ、
6.００ミリモル）、３７％水性ホルムアルデヒド（0.５
ml、6.０ミリモル）及びＤ，Ｌ−プロリン（0.０２９
ｇ、0.２５ミリモル）の溶液を室温で７２時間攪拌し
た。得られた黄色スラリーを−２０℃で貯蔵し、冷却混
合液をろ過した。フィルターケークを冷アセトニトリル
及びエーテルで洗浄し、次に減圧下で乾燥して標記化合
物（1.０５５ｇ、６４％）を鮮黄色−黄色固形物、mp１
９６−１９８℃（分解）として得た: IR (KBr) 3338, 1
782, 1742 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.46
(br s, 1H), 7.61 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=
8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.74 (t, J=
5.0 Hz, 1H), 3.64 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H),
1.84 (s, 3H), 1.69 (s, 3H)。C₁₆H₁₆N₂O₆の分析 計
算値: C, 57.83; H, 4.85; N, 8.43: 実測値: C, 57.4
2; H, 4.68; N, 8.52。

【００８２】Ｆ．エチル４−メチル−５−ニトロ−３−
インドールプロピオネート ピリジン（１８ml）と無水エタノール（２ml）の混合液
中５−（４−メチル−５−ニトロインドール−３−イル
メチル）−2,２−ジメチル−1,３−ジオキサン−4,６−
ジオン（1.００９ｇ、3.０４ミリモル）の溶液に0.０５
ｇの銅末を加え、この混合液をＡｒ下で２時間加熱還流
した。冷却した混合液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発し
て褐色粘稠油状物を得た。この物質を酢酸エチルに溶解
し、この溶液を洗浄（１N ＨＣｌ、飽和水性ＮＨ₄ Ｃ
ｌ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ ₄)し、蒸発して黄色
固形物を得た。エーテルと摩砕して４２３mgの標記化合
物を褐色固形物として得た。上澄み液を蒸発しエーテル
と再摩砕することにより、更に１６６mgの生成物を回収
することができた。全収量＝６７１mg（８０％）。分析
用試料を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して褐色結晶、
mp１０５−１０６℃を得た: IR (KBr) 3340, 1717, 151
7, 1335 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ11.47 (b
r s, 1H), 7.63 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.6
Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.06 (q, J= 7.1 Hz, 2H),
3.18 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.68 (m, 2
H), 1.16 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。C₁₄H₁₆N₂O₄の分析 計
算値: C, 60.86; H, 5.84; N, 10.14: 実測値: C, 60.
76; H, 5.74; N, 10.00 。

【００８３】Ｇ．４−メチル−５−ニトロ−３−（３−
ヒドロキシプロピル）インドール １０mlの乾燥ＴＨＦ中９５％ＬｉＡｌＨ₄(0.３７８ｇ、
9.４４ミリモル）の懸濁液に２mlの乾燥ＴＨＦ中エチル
４−メチル−５−ニトロ−３−インドールプロピオネー
ト（0.６５０ｇ、2.３６ミリモル）の溶液をＡｒ下０℃
で加えた。５分後、冷却浴を除き、室温で３０分間攪拌
を続けた。次いで、0.４mlの水、0.４mlの１５％水性Ｎ
ａＯＨ、最後に1.２mlの水を順次加えることにより反応
物を急冷した。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、
次いでろ過し、フィルターケークを更に酢酸エチルで洗
浄した。ろ液を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー
（ＳｉＯ₂/ジクロロメタン−酢酸エチル、２：１）処理
して標記化合物（0.４５８ｇ、８３％）を固形物として
得た。分析用試料を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して
黄色−橙色針状晶、mp１２９−１３０℃を得た: IR (KB
r) 3543, 3210, 1616,1520, 1330 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-
d₆, 200 MHz) δ 11.43 (br s, 1H), 7.63 (d, J= 8.9
Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.
51 (t, J= 5.2Hz, 1H), 5.20 (dt, J= 6.2, 5.4 Hz, 2
H), 2.91 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.78
(m, 2H)。C₁₂H₁₄N₂O₃の分析 計算値: C, 61.52; H, 6.
02; N, 11.96: 実測値: C, 61.23; H, 5.85; N, 11.90
。

【００８４】Ｈ．４−メチル−５−アミノ−３−（３−
ヒドロキシプロピル）インドール ２０mlの無水エタノール中４−メチル−５−ニトロ−３
−（３−ヒドロキシプロピル）インドール（0.３６５
ｇ、1.５６ミリモル）の溶液に１０％パラジウム／木炭
（0.１５０ｇ）を加え、この混合液をパーシェーカーに
より５０psi で0.５時間水素添加した。次いでこの混合
液をセライト栓でろ過し、触媒を更にエタノールで洗浄
し、ろ液を蒸発して標記化合物（0.２８０ｇ、８８％）
を固形物として得た。分析用試料を酢酸エチルで結晶化
してクリーム色針状晶、mp１４１−１４２℃を得た: IR
(KBr) 3388, 3180, 1618 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200
MHz) δ 10.20 (br s, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1
H), 6.83 (s, 1H), 6.50 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.43
(t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.47 (dt, J= 6.
4,5.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.31 (s, 3
H), 1.73 (m, 2H)。C₁₂H₁₆N₂O の分析 計算値: C, 70.
55; H, 7.90; N, 13.72: 実測値: C, 70.41; H, 7.89;
N, 13.55 。

【００８５】Ｉ．４−メチル−５−（1,２−ジオキソ−
４−メチル−３−シクロブテン−３−イル）アミノ−３
−（３−ヒドロキシプロピル）インドール 方法Ａ：９mlの無水エタノール中４−メチル−５−アミ
ノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドール（0.２
６０ｇ、1.２７ミリモル）の溶液に１mlのエタノール中
３−（１−メチルエトキシ）−４−メチルシクロブト−
３−エン−1,２−ジオン²(0.２３４ｇ、1.５２ミリモ
ル）の溶液を加え、この混合液を室温で１８時間攪拌し
た。−２０℃で３時間放置した後、混合液をろ過した。
残留物を冷エタノール、次にエーテルで洗浄し、最後に
減圧下で乾燥して0.１２６ｇの標記化合物をオフホワイ
ト色固形物、mp１７９−１８１℃として得た。ろ液を蒸
発し、褐色残留ゴム状物をアセトニトリルで処理して更
に0.１６６ｇの生成物をベージュ色固形物として得た。
全収量＝0.２９２ｇ（７７％）: IR (KBr) 3425, 3360
(br), 1786, 1718, 1590 (br) cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆,
200 MHz) δ 10.92 (br s, 0.75H), 10.86 (br s, 0.2
5H), 10.57 (br s, 0.75H), 10.30 (br s, 0.25H), 7.1
9 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.
5 Hz, 0.75H),6.86 (d, J= 8.5 Hz, 0.25H), 4.47 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), (dt, J= 6.3, 5.4 Hz, 2H), 2.87 (m,
2H), 2.50 (s, 3H), 2.24 (s, 0.75H), 1.76 (m, 2H),
1.56 (s, 2.25H) 。C₁₇H₁₈N₂O₃・0.3 H₂O の分析 計
算値: C, 67.22; H, 6.17; N, 9.23: 実測値: C, 67.2
6; H, 5.88; N, 9.18。2.L.S.Liebeskind,R.W.Fengl,D.
R.Wirtz,T.T.Shaw,J.Org.Chem.1988,53,2482.

【００８６】方法Ｂ：６mlのＤＭＦ中４−メチル−５−
アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドール
（0.２７１ｇ、1.３３ミリモル）の溶液にトリエチルア
ミン（0.２２３ml、1.６０ミリモル）、次に１mlのＤＭ
Ｆ中３−クロロ−４−メチルシクロブト−３−エン−1,
２−ジオン³(0.２０８ｇ、1.６０ミリモル）の溶液を加
えた。得られた褐色溶液をＡｒ下室温で１時間攪拌し、
減圧下で濃縮して粘稠油状物を得た。この油状物を水で
希釈し、酢酸エチル（×５）で抽出した。有機抽出液を
洗浄（食塩水、×４）し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発
して暗褐色油状物を得た。この物質を酢酸エチルに溶解
し、次いでシリカゲル短カラム（酢酸エチルで溶離）で
ろ過して不純な生成物を薄黄色ゴム状物として得た。−
２０℃においてアセトニトリル−ジクロロメタンで結晶
化して標記化合物（0.２７２ｇ、６９％）をクリーム色
固形物として得た。

【００８７】Ｊ．４−メチル−５−（1,２−ジオキソ−
４−メチル−３−シクロブテン−３−イル）アミノ−３
−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）インドール ５mlのアセトニトリル−ＴＨＦ（４：１）中４−メチル
−５−（1,２−ジオキソ−４−メチル−３−シクロブテ
ン−３−イル）アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピ
ル）インドール（0.２３５ｇ、0.７９ミリモル）の氷冷
懸濁液にトリエチルアミン（0.１３２ml、0.９５ミリモ
ル）、次にメタンスルホニルクロリド（0.０７４ml、0.
９５ミリモル）を加えた。この反応混合液を０℃で２時
間攪拌し、次いで冷却浴を除き、室温で１７時間攪拌を
続けた。次いで別の0.０２６ml（0.１９ミリモル）のト
リエチルアミンと0.０１５ml（0.１９ミリモル）のメタ
ンスルホニルクロリドを加え、３０分間攪拌を続けた。
得られた混合液を酢酸エチルで希釈し、洗浄（Ｈ₂ Ｏ×
２；食塩水）し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、蒸発してゴム
状物を得た。この物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂/
酢酸エチル−ジクロロメタン、１：１）処理して標記化
合物（0.２７０ｇ、９１％）をオフホワイト色泡状物と
して得た。エーテルで結晶化してオフホワイト色固形
物、mp１３０−１３１℃（分解）を生じることにより分
析用試料を得た: IR (KBr) 3240 (br), 1792, 1727, 15
90, 1330, 920 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 1
1.01 (br s, 0.75H), 10.95 (br s, 0.25H), 10.58 (s,
0.75H), 10.31 (s, 0.25H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.94
(d, J= 8.5 Hz, 0.75H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 0.25
H), 4.29 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.96
(m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.24 (s, 0.75H), 2.02 (m, 2
H), 1.56 (s, 2.25H) 。C₁₈H₂₀N₂O₅S の分析 計算値:
C,57.43; H, 5.36; N, 7.44 実測値: C, 57.16; H, 5.
00; N, 7.34。

【００８８】Ｋ．３− [３− [４−（５−メトキシ−４
−ピリミジル）−１−ピペラジニル]プロピル] ４−メ
チル−５−（1,２−ジオキソ−４−メチル−３−シクロ
ブテン−３−イル）アミノインドール ５mlのアセトニトリル中４−メチル−５−（1,２−ジオ
キソ−４−メチル−３−シクロブテン−３−イル）アミ
ノ−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）イン
ドール（0.１５４ｇ、0.４１ミリモル）、１−（５−メ
トキシ−４−ピリミジル）ピペラジン（0.０８７ｇ、0.
４５ミリモル）、微細末にしたＫＩ（0.０７５ｇ、0.４
５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（0.３６
５ml、2.１ミリモル）の混合液をＡｒ下で１３時間加熱
還流した。得られたスラリーを酢酸エチルで希釈し、洗
浄（Ｈ₂ Ｏ×２；食塩水）し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、
蒸発して薄茶色ゴム状物を得た。このゴム状物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂/ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ
−ＮＨ₄ ＯＨ、９０：９：１）処理して標記化合物（0.
１５１ｇ、７８％）を薄黄色泡状物として得た。この物
質の１４２mg試料をメタノール（約３ml）に溶解し、１
N ＨＣｌ（約３ml）を加えた。得られた溶液を濃縮し、
次いで−２０℃で貯蔵して固形物を得た。この物質をろ
過し、洗浄（１N ＨＣｌ、アセトン、エーテル）し、次
いで減圧下で乾燥して塩酸塩（0.１４０ｇ、７７％）を
オフホワイト色固形物、mp＞２４０℃（分解）として得
た:

【００８９】IR (KBr) 3400, 3200, 1784, 1722, 1595
cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ11.46 (br s, 1
H), 11.09 (s, 0.7H), 11.01 (s, 0.3H), 10.62 (s, 0.
7H), 10.46 (s, 0.3H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H),
7.24 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.5Hz, 0.7H), 7.16 (d, J
= 8.4 Hz, 0.3H), 6.95 (d, J= 8.5 Hz, 0.7H), 6.88
(d, J= 8.6 Hz, 0.3H), 4.88 (m, 2H), 3.91 (s, 3H),
3.66 (m, 4H), 3.17 (brs, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.5-2.
6 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 0.9H), 2.10 (m,
2H), 1.57 (s, 2.1H) 。C₂₆H₃₀N₆O₃・2 HCl ・1.7 H₂O
・0.2 C₂H₃N ・0.25 C₄H₁₀O の分析 計算値: C, 54.4
1; H, 6.42; N, 14.36: 実測値: C, 54.47; H, 6.80;
N, 14.32 。

【００９０】実施例３９ ４−エチルチオ−３− [３− [４−（５−メトキシ−４
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５
−（1,２−ジオキソ−４−メチル−３−シクロブテン−
３−イル）アミノインドール Ａ．３−（５−アミノ−４−エチルチオ−３−インドリ
ル）−１−プロパノール アルゴン下に保持された乾燥ＤＭＦ（２０ml）中３−
（５−ニトロ−３−インドリル）−１−プロパノール
（実施例３：2.２ｇ、１0.０ミリモル）、エタンチオー
ル（7.４ml、0.１モル）及びＺｎ末（2.０ｇ、３0.６ミ
リモル）の冷（１０−１２℃）混合液を、この混合液の
温度を１０−１２℃に維持しながら１０分間隔で３時間
滴下したＮＨ₄ Ｃｌで処理した。添加が完了した後、反
応混合液を３時間攪拌し、次いでＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ
（１：２、４５ml）混合液で希釈し、次に水（４０ml）
を徐々に加えた。この混合液をガラス繊維フィルターで
ろ過し、２相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ
（１：２、３×４０ml）混合液で抽出した。有機抽出液
を合わせ、水（２×５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
₄)し、減圧下で濃縮した。この粗物質をまずＣＨ₂ Ｃｌ
₂ ：ＥｔＯＡｃ（３：１７）、次にＥｔＯＡｃの双方が
Ｅｔ₃ Ｎ（0.５％）を含有する混合液を用いてシリカゲ
ルドライカラムでクロマトグラフィー処理した。

【００９１】適切な画分を減圧下で濃縮して３−（５−
アミノ−４−エチルチオ−３−インドリル）−１−プロ
パノール（0.５０ｇ、２０％）を得た; ¹H NMR (DMSO-d
₆)δ(ppm): 10.48 (s, 1H,インドール NH), 7.08 (d, J
= 8.5 Hz, 1H, インドール H-7), 6.94 (d, J= 2.3 Hz,
1H,インドール H-2), 6.59 (d, J= 8.5 Hz,インドール
H-6), 4.88 (bs, 2H, NH₂), 4.37 (t, J= 5.1 Hz, 1H,
OH), 3.4-3.6 (m, 2H,H-1), 2.9-3.1 (m, 2H, H-3), 2.
65 (q, J= 7.4 Hz, 2H, SCH₂CH₃), 1.7-1.9 (m, 2H, H-
2), 1.09 (t, J= 7.4 Hz, 3H, SCH₂CH₃); ３−（５−ア
ミノ−３−インドリル）−１−プロパノール（1.０ｇ、
５５％) も単離された; ¹H NMR (DMSO-d ₆)δ(ppm): 10.
2 (s, 1H, インドール NH), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H,
インドール H-7), 6.88 (dd, J= 2.2 Hz, インドール H
-2), 6.63 (d, J= 2.0 Hz,インドール H-4), 6.44 (dd,
J= 8.4 Hz, J= 8.4 Hz, J= 2.0 Hz, 1H, インドール H
-6), 4.4-4.6 (m, 3H, NH₂及びOH), 3.3-3.5 (m, 2H, H
-1), 2.5-2.7 (m, 2H, H-3), 1.6-1.9 (m, 2H, H-2) 。

【００９２】Ｂ．３−（４−エチルチオ−５−（４−メ
チル−1,２−ジオキソシクロブト−３エン−３−イル）
アミノ−３−インドリル）−１−プロパノール ＤＭＦ（５０ml）中３−（５−アミノ−４−エチルチオ
−３−インドリル）−１−プロパノール（0.９３ｇ、3.
７ミリモル）、３−クロロ−４−メチル−1,２−ジオキ
ソシクロブト−３−エン（0.５８ｇ、4.４ミリモル）及
びＥＴ₃ Ｎ（0.６２ml、4.４ミリモル）の混合液を２３
℃で５０時間攪拌した後、水（２００ml）を加えた。こ
の水溶液をＥｔＯＡｃ（３×７５ml）で抽出した。有機
抽出液を水（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄)し、
減圧下で濃縮した。この粗物質をまずＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：Ｅ
ｔＯＡｃ（１：４）、次にＥｔＯＡｃ：Ｅｔ₃ Ｎ（４
９：１）の混合液を用いてシリカゲルドライカラムで精
製した。適切な画分を減圧下で濃縮すると黄色結晶、0.
８１５ｇ、m.p.１１９℃、６４％が残った。¹H NMR (DM
SO-d₆)δ(ppm): 11.17, 11.11, 10.80及び10.51 (4 br
s, 2H,インドール NH及び5-NH), 7.4 (br s, 1H), 7.26
(s, 1H), 7.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J= 5.2
Hz, 1H, OH), 3.46 (t, J= 3.5 Hz, D₂O交換後 2H),
2.95-3.10 (m,2H, CH₂CH₂CH₂O), 2.66 (br s, 2H, CH₃C
H₂S), 2.26 (br s, 1H,ジオキソシクロブテンのCH₃),
1.7-1.9 (m, 2H, CH₂CH₂CH₂O), 1.59 (br s, 2H,ジオキ
ソシクロブテンのCH₃), 0.9-1.1 (m, 3H, CH₃CH₂S)。IR
(KBr) n:3420, 3300-3000, 1775, 1728, 1620, 1580及
び1400 cm ^-1。C₁₈H₂₀N₂O₃S の分析 計算値: C, 62.7
7;H, 5.85; N, 8.13; S, 9.31: 実測値: C, 62.75; H,
5.85; N, 8.20; S, 9.25。

【００９３】Ｃ．４−エチルチオ−３−（３−メタンス
ルホニルオキシ−１−プロピル）−５−（４−メチル−
1,２−ジオキソシクロブト−３−エン−３−イル）アミ
ノインドール アルゴン原子下に保持されたＴＨＦ：ＣＨ₂ Ｃｌ₂(１：
２、４５ml）混合液中３−（４−エチルチオ−５−（４
−メチル−1,２−ジオキソシクロブト−３−エン−３−
イル）アミノ−３−インドリル）−１−プロパノール
（0.７０８ｇ、2.１ミリモル）及びＥＴ₃ Ｎ（0.６９７
ml、5.０ミリモル）の冷（５℃）混合液をＭｓＣｌ（0.
３８７ml、5.０ミリモル）で滴下処理し、２３℃で1.５
時間攪拌した。この反応混合液をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４０m
l）で希釈し、Ｈ₂ Ｏ（１０ml）及びＮａＨＣＯ₃ 飽和
溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄)し、減圧下
で濃縮した。この粗物質を溶離溶媒としてＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ ：ＥｔＯＡｃ（７：３）の混合液を用いてシリカゲ
ルドライカラムで精製した。適切な画分を減圧下で濃縮
して黄色油状物、0.７０ｇ、７９％を得た。¹H NMR (DM
SO-d₆)δ(ppm): 11.26, 11.20, 10.81及び10.53 (4 br
s, 2H,インドール NH 及び5-NH), 7.42 (br s, 1H),7.3
2 (s, 1H), 7.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J= 6.
4 Hz, 2H, CH₂OSO₂),3.17 (s, 3H, CH₃SO₂), 3.11 (t,
J= 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂O), 2.67 (br s, 2H, CH₃CH
₂S), 2.28 (br s, 1H, ジオキソシクロブテンのCH₃),
2.0-2.15 (m, 2H,CH₂CH₂CH₂O), 1.59 (br s, 2H, ジオ
キソシクロブテンのCH₃), 0.9-1.1 (m, 3H, CH₃CH₂S)。
IR (膜) n:3710, 3180, 1783, 1728, 1590, 1340及び11
70 cm ^-1。

【００９４】Ｄ．４−エチルチオ−（３−（３−メトキ
シ−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−１−プ
ロピル）−５−（（４−メチル−1,２−ジオキソシクロ
ブト−３−エン−３−イル）アミノ）インドール塩酸塩 アルゴン原子下に保持されたＣＨ₃ ＣＮ（１８ml）中４
−エチルチオ−３−（３−メタンスルホニルオキシ−１
−プロピル）−５−（４−メチル−1,２−ジオキソシク
ロブト−３−エン−３−イル）アミノ−インドール（0.
４０ｇ、0.９５ミリモル）、４−（５−メトキシ−４−
ピリミジニル）ピペラジン（0.２１ｇ、1.１４ミリモ
ル）、ＥＴ₃ Ｎ（0.２７ml、1.９ミリモル）及びＫＩ
（0.１６６ｇ、0.９９ミリモル）の混合液を１２時間還
流した。この反応混合液を２３℃で冷却し、ＥｔＯＡｃ
（７０ml）で希釈した。有機溶液をＫ₂ ＣＯ₃ （１N 、
２ml）及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄)し、減圧
下で濃縮した。この粗物質を溶離溶媒としてＭｅＯＨ：
ＥｔＯＡｃ（１：９）の混合液を用いてシリカゲルドラ
イカラムで精製した。適切な画分を減圧下で濃縮すると
シロップ、0.３３５ｇ、６８％が残った。¹H NMR (DMSO
-d₆)δ(ppm): 11.19, 10.8及び10.5 (3 br s, 2H, イン
ドール NH, 5-NH), 8.23 (s, 1H,ピリミジニル H), 8.0
3 (s, 1H, ピリミジニル H), 7.3-7.5 (m, 1H), 7.39
(br s, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.82(s, 3H, C
H₃O), 3.5-3.7 (m, 3H), 2.9-3.15 (m, 2H), 2.6-2.8
(m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1.5H), 1.7-1.95 (m, 2H), 1.59
(br s, 1.5H), 1.0(t, J= 7 Hz, 3H,CH₃CH₂S) 。

【００９５】この遊離塩基のエタノール溶液をＥｔＯＨ
中ＨＣｌ（1.０２N)の溶液で処理した；この溶液を少量
のイソプロパノールで希釈し、黄色結晶（m.p.１８８℃
分解）をろ過した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 11.33,
11.27, 10.83及び10.59 (4 br s, 2H,インドール NH 及
び5-NH), 8.46 (s, 1H, ピリミジニル H), 8.18 (s,1H,
ピリミジニル H), 7.43 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H),
7.11 (d, J= 7.9 Hz,1H), 4.7 (d, J= 13.9 Hz, 2H),
3.89 (s, 3H, CH₃O), 3.58 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.36
(br t, J= 12 Hz, 2H), 3.0-3.3 (m, 6H), 2.67 (br
s, 2H, CH₃CH₂S), 2.25 (br s, 1.2H, ジオキソシクロ
ブテンのCH₃), 2.0-2.15 (m, 2H, CH₂CH₂CH₂N), 1.59
(br s, 1.8H, ジオキソシクロブテンのCH₃), 0.99 (br
s, 3H, CH₃CH₂S)。IR (KBr) n:3700-2200, 1780, 1725,
1628及び1590 cm ^-1。C₂₇H₃₂N₆O₃S・3.5 HCl ・0.5 C₃
H₈O の分析 計算値: C, 51.29; H, 5.92; N, 12.59;
S, 4.80 実測値: C, 50.93; H, 5.76; N, 12.64; S,
4.90。

【００９６】スキーム Ａ インドリル−アミノ四員環化合物の合成

【００９７】

【化７】

【００９８】スキーム Ｂ インドリル四員環化合物の合成

【００９９】

【化８】

【０１００】スキームＢ（つづき）

【０１０１】

【化９】

【０１０２】スキーム Ｃ 中間体の合成 下記の合成反応は、スキームＡ及びＢの方法において使
用する化学中間体の有効な調製方法の例を示すものであ
る。

【０１０３】

【化１０】

【０１０４】Chem. Abstr., 1973, 79 参照。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/14 ２０９ (72)発明者 エドワード エイチ ルーディガー カナダ ケベック グリーンフィールド パーク セント チャールズ ロード 133 (72)発明者 ディヴィッド ダブリュー スミス アメリカ合衆国 コネチカット州 マディ ソン ビークマン プレイス 29 (72)発明者 カローラ ソロモン カナダ ケベック コート セント ルー ク サビン アベニュー 5630 (72)発明者 ジョセフ ピー イェーヴィック アメリカ合衆国 コネチカット州 サウジ ングトンクレスト ロード 115

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉを有する化合物又はその薬学的
   に許容しうる酸付加塩及び／又は溶媒和物。 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
   ルコキシ及び低級アルキルチオより選ばれ；Ｒ² 及びＲ
   ³ は独立して水素及び低級アルキルより選ばれ；Ｒ⁴ は
   水素及び低級アルコキシより選ばれ；Ｗは共有単結合又
   は−ＮＲ⁵ −であり、Ｒ⁵ は水素、低級アルキル、低級
   アシル及び低級アルキルスルホニルより選ばれ；Ｘは−
   ＮＲ² Ｒ³ 、−ＯＲ² 及びＲ⁶ より選ばれ、Ｒ⁶ は水
   素、低級アルキル、Ｃ_5-7 シクロアルキル、フェニル又
   はフェニル低級アルキルであり；Ｙ及びＺは独立してＮ
   及びＣＨより選ばれ、但し、ＹとＺを同時にＣＨとする
   ことはできない；ｍは０及び１〜３の整数より選ばれ；
   ｎは１〜５の整数より選ばれる。）
2. 【請求項２】 Ｗが化学結合である請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 Ｗが−ＮＲ⁵ −である請求項１記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 ｍが０であり、ｎが３である請求項１記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−
   ピリミジニル）−１−ピペラジニル）プロピル] −５−
   （1,２−ジオキソ−４−メチルアミノ−３−シクロブテ
   ン−３−イル）インドール；３− [３− [４−（５−メ
   トキシ−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル] プロ
   ピル] −５−（1,２−ジオキソ−４−アミノ−３−シク
   ロブテン−３−イル）インドール；３− [３− [４−
   （５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
   ル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ−４−イソプロ
   ピルアミノ−３−シクロブテン−３−イル）インドー
   ル；３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジ
   ル）−１−ピペラジニル] プロピル−５−（1,２−ジオ
   キソ−４−t-ブチルアミノ−３−シクロブテン−３−イ
   ル）インドールからなる群より選ばれた請求項２記載の
   化合物。
6. 【請求項６】 ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−
   ピリミジニル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５−
   [(1,２−ジオキソ−４−メチル−３−シクロブテン−３
   −イル）アミノメチル] インドール；３− [３− [４−
   （５−メトキシ−４−ピリミジル）−１−ピペラジニ
   ル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ−４−メチル−
   ３−シクロブテン−３−イル）アミノ−１Ｈ−インドー
   ル；３−[[３− [３− [４−（３−メトキシ−４−ピリ
   ジニル）−１−ピペラジニル] プロピル] −１Ｈ−イン
   ドール−５−イル] アミノ] −４−メチル−３−シクロ
   ブテン−1,２−ジオン；３−[[３− [３−（２−ピリジ
   ニル）−１−ピペラジニル] プロピル] −１Ｈ−インド
   ール−５−イル] アミノ] −４−メチル−３−シクロブ
   テン−1,２−ジオン；３−[[３− [３− [３−メトキシ
   −２−ピリジニル）−１−ピペラジニル] プロピル] −
   １Ｈ−インドール−５−イル] アミノ] −４−メチル−
   ３−シクロブテン−1,２−ジオン；３− [３− [４−
   （５−メトキシ−４−ピリミジル）−１−ピペラジニ
   ル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ−３−シクロブ
   テン−３−イル）アミノ−１Ｈ−インドール；３− [３
   − [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−３−メチ
   ル−１−ピペラジニル] プロピル]−５−（1,２−ジオ
   キソ−３−シクロブテン−３−イル）アミノ−１Ｈ−イ
   ンドール；３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリ
   ミジル）−２−メチル−１−ピペラジニル] プロピル]
   −５−（1,２−ジオキソ−３−シクロブテン−３−イ
   ル）アミノ−１Ｈ−インドール；３− [３− [４−（５
   −メトキシ−４−ピリミジル）−３−メチル−１−ピペ
   ラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ−４−メ
   チル−３−シクロブテン−３−イル）アミノ−１Ｈ−イ
   ンドール；３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリ
   ミジル）−２−メチル−１−ピペラジニル] プロピル]
   −５−（1,２−ジオキソ−４−メチル−３−シクロブテ
   ン−３−イル）アミノ−１Ｈ−インドール；３− [３−
   [４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−１−ピペラ
   ジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ−４−ブチ
   ル−３−シクロブテン−３−イル）アミノ−１Ｈ−イン
   ドール；３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミ
   ジル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−
   ジオキソ−３−シクロブテン−３−イル）メチルアミノ
   −１Ｈ−インドール；３− [３− [４−（５−メトキシ
   −４−ピリミジル）−１−ピペラジニル] プロピル] −
   ５−（1,２−ジオキソ−４−（１−メチルエトキシ）−
   ３−シクロブテン−３−イル] アミノ−１Ｈ−インドー
   ル；３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジ
   ル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジ
   オキソ−４−ヒドロキシ−３−シクロブテン−３−イ
   ル）アミノ−１Ｈ−インドール；３−[３− [４−（５
   −メトキシ−４−ピリミジル）−１−ピペラジニル] プ
   ロピル] −５−（1,２−ジオキソ−４−メチルアミノ−
   ３−シクロブテン−３−イル）アミノ−１Ｈ−インドー
   ル；３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジ
   ル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジ
   オキソ−４−アミノ−３−シクロブテン−３−イル）ア
   ミノ−１Ｈ−インドール；３− [３− [４−（５−メト
   キシ−４−ピリミジル）−１−ピペラジニル] プロピ
   ル] −５−（1,２−ジオキソ−４−ジメチルアミノ−３
   −シクロブテン−３−イル）アミノ−１Ｈ−インドー
   ル；３− [３− [４−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
   ル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジ
   オキソ−４−メチル−３−シクロブテン−３−イル）ア
   ミノ−１Ｈ−インドール；４−エチルチオ−３− [３−
   [４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−ピペ
   ラジニル] プロピル] −５−（1,２−ジオキソ−４−メ
   チル−３−シクロブテン−３−イル）アミノ−１Ｈ−イ
   ンドールからなる群より選ばれた請求項３記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 ３− [３− [４−（５−メトキシ−４−
   ピリミジル）−１−ピペラジニル] プロピル] −５−
   （1,２−ジオキソ−４−メチル−３−シクロブテン−３
   −イル）アミノ−１Ｈ−インドールである請求項６記載
   の化合物。
8. 【請求項８】 血管性頭痛の予防又は治療用の医薬組成
   物であって、医薬担体及び請求項１記載の化合物約１〜
   ５００mgを含む組成物。