CN1112561A

CN1112561A - 抗偏头痛的吲哚烷基-吡啶基和嘧啶基哌嗪的环丁烯二酮衍生物

Info

Publication number: CN1112561A
Application number: CN94115334A
Authority: CN
Inventors: J·A·吉利斯; E·H·鲁迪格; D·W·史密斯; C·索罗蒙; J·P·耶维奇; P·戴克斯特拉兹
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1993-09-16
Filing date: 1994-09-15
Publication date: 1995-11-29
Also published as: NO943428D0; CZ224894A3; AU7297594A; EP0645385A1; HUT70614A; NO943428L; SG52295A1; AU673098B2; HU9402648D0; PL305047A1; NZ264371A; CA2130078A1; FI944280A0; JPH07196648A; FI944280A; IL110944A0; IL110944A

Abstract

用于缓解血管性头痛的一系列新颖的式1吲哚基烷基哌嗪基吡啶和嘧啶的5-环丁烯二酮衍生物。

Description

本申请书是1993年9月16日提交的、申请号为08/122266的待审申请书的部分继续申请书。

本发明通常涉及具有药物性质和生物作用性质的杂环碳化合物，以及涉及它们的制备和应用。特别是，本发明涉及1，4-二取代的哌嗪衍生物，其中一个取代基部分是环丁烯二酮取代的吲哚-3-基-烷基，而另一部分是吡啶基或嘧啶基环。这些化合物具有独特的血清素激活模式，这使这些化合物适用于治疗血管型头痛如偏头痛或集束型头痛（cluster typc）

Archer在US 3188313中公开了一大批中枢神经系统抑制剂吲哚基烷基哌嗪。在哌嗪环的4-氮原子上大量可能的取代基是嘧啶。在US 3562278中，Archer公开和要求了一系列1-吲哚基乙基-4-取代的哌嗪。所列的可能4-取代基是2-嘧啶基。所公开的这些化合物的药理学作用通常是中枢神经系统抑制作用和精神性运动抑制作用，它与抗偏头痛治疗剂毫无关系。

在已颁发的专利申请书GB 2124210中，Dowie等公开了一系列3-烷氨基吲哚衍生物，它们可能用于治疗偏头痛。在1986年2月5日颁发的Oxford的后一篇专利申请书GB 2162522中，具体地要求了这一系列化合物中的一个化合物。这一特定的化合物在文献中是已知的，为Sumatriptan（i）。

1990年2月7日Manoury等在欧州专利申请书EPA 354094中公开了一系列新颖的二氢吲哚衍生物。这些化合物被认为适用于治疗包括抑郁、焦虑和偏头痛在内的各种中枢神经系统紊乱。这些化合物包括式（ⅱ）的化合物

其中R⁴为芳基、吡啶基或喹啉基。

Smith等在US 4954502中公开了一系列式（ⅲ）的1，4-二取代的哌嗪衍生物，它们用作抗抑郁剂。

吲哚基的取代基R³和R⁴是氢、烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、羧基酰胺基和三氟甲基。

用嘧啶基代替吡啶基的另一系列抗抑郁剂1，4-二取代的哌嗪由Smith等在US 5077293中提出。

据认为，最相关的背景技术是我们早期的工作，它公开了式（Ⅳ）的抗偏头痛的烷氧基嘧啶衍生物

其中吲哚的取代基（R¹和R⁶）是氢、羟基、烷氧基和亚磺酰氨基。

这些化合物中没有一个是用于治疗偏头痛型和集束型头痛的新颖的吡啶基或嘧啶基哌嗪的5-环丁二酮取代的吲哚-3-基烷基衍生物。

偏头痛是更宽的头痛类中的一种，头痛类还包括集束型头痛和其他头痛，据认为它们在病因学上与血管有关。这些头痛常常被分类为血管性头痛。关于头痛及其治疗的最新总结见：“用于治疗偏头痛和其他头痛的药物”第13章in Drug Evaluations，6th Edn，1986，Pages 239-253 American Medical Association，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，PA。

常常不规则出现的头痛发作折磨着许多人，但这种发作通常是急性的和短暂的。一般用缓和的止痛药如阿斯匹灵或扑热息痛可使这类头痛得到缓解。这样的头痛症是十分普遍的，它虽然令人痛苦，甚至烦恼，但却很少致人无能或衰弱。但是，血管性类型的慢性复发头痛通常由于常常疼痛严重至无能而请医师会诊。

虽然还没有普遍接受的头痛分类系统，但对于本发明来说，血管性头痛主要指偏头痛和集束型头痛。偏头痛包括普通的或典型的类型以及对于熟悉本技术领域的技术人员所熟悉的偏头痛变种。其他亚类如中毒性血管性头痛和中毒性高血压头痛、慢性阵发性偏头痛以及肌肉挛缩性头痛以及组合的或混合的血管-肌肉性头痛也可能属于血管有关的头痛范畴，也可用本发明治疗。熟悉本技术领域的技术人员应理解，在诊断为相同亚类的头痛的所有患者中，没有单一的治疗是有效的，因此有关头痛分类出现进一步地不确定性。

最普遍用于治疗头痛的药物属于以下几类：

麦角生物碱类，

β-阻断剂类，

钙管阻断剂类

抗抑郁剂类，以及

它们的混合物。

由于在相同头痛类型的所有患者中缺乏一种单一的治疗以及由于需要选择治疗这些头痛的应急方法或预防性方法，使得复发的血管性头痛的控制变复杂。进一步复杂化包括药物的现时使用会引起对持久使用的依赖性，如麦角胺。对于本发明另一重要的考虑是在现时使用中的更有效的抗偏头痛剂例如麦角和羟甲丙基甲基麦角酰胺由于长期使用会产生严重的使用限制的副作用。

因此，为了治疗偏头痛或有关的紊乱，需要一种可用于预防或缓解确诊的头痛的安全而有效的药物。

本发明的目的是涉及新颖的吡啶基和嘧啶基哌嗪的环丁烯二酮取代的吲哚-3-基烷基衍生物用于治疗血管性头痛，特别是偏头痛和集束型头痛;涉及其制备方法，以及涉及其药物组合物和医疗使用。

本发明的方法用来缓解血管性头痛或血管有关的头痛，其中偏头痛和集束型头痛是最熟悉的具体例子。该法主要涉及吡啶基或嘧啶基哌嗪的环丁烯二酮取代的吲哚-3-基烷基衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶合物对需要这样治疗的人给药。对于本法的应用来说，含有本抗偏头痛剂的药学组合物的口腔和鼻内给药是优选的。

在广义方面，本发明涉及具有适用的抗偏头痛血清素激活性质的並以式Ⅰ表征的吡啶基或嘧啶基哌嗪的吲哚-3-基烷基衍生物。

式Ⅰ中，R¹为选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷硫基的取代基。

R²和R³各自独立地选自氢和低碳烷基。在优选的化合物中，R²和R³一般不同时为低碳烷基。

R⁴可为氢或低碳烷氧基。

m可选自1～3中的整数或0，而n可为1～5的整数。在优选的化合物中，m为0和n为3。

W可为单一共价碳碳键或者-NR⁵-，其中R⁵选自氢、低碳烷基、低碳酰基和低碳烷磺酰基。

X选自-NR²R³、-OR²和R⁶，而R⁶为氢、低碳烷基、环烷基、酰基或芳基-低碳烷基。

Y和Z各自独立地选自N和CH，条件是Y和Z不能同时为CH。

另外，式Ⅰ的化合物还包括其所有的药学上可接受的酸加成盐和/或溶合物。本发明还包括立体异构体以及光学异构体，例如对映异构体的混合物以及单个对映异构体和非对映立体异构体，它们是由于本系列的某些化合物中结构的非对称性的结果而产生。可用本技术领域的专业人员熟悉的各种方法进行单个异构体的分离。

术语“低碳烷基”指有1～4个碳原子的直链或支链碳基团。这些基团的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁烯、1-甲基丙基、2-甲基丙基。术语“低碳酰基”指含有1～4个碳原子的酰基，例如甲酰基、丁酰基等。

低碳烷氧基和低碳烷硫基指分别连接到氧原子或硫原子上的C₁～C₄烷基。低碳烷磺酰基指连接到“-SO₂-”部分上的C₁～C₄烷基。

“环烷基”在这种情况下指C₅～C₇碳环的环，例如环戊基、环己基或环庚基。术语“芳基-低碳烷基”指有1～4个碳的烷基链的苯烷基。通过适当选择Y和Z可指定吡啶环或嘧啶环。

本发明的药学上可接受的酸加合盐是平衡离子不明显产生毒性或盐的药理活性的那些酸加合盐，例如它们是式Ⅰ的碱的药理等价物。它们通常对于医疗应用是优选的。在某些情况下，它们具有一些使其用于药学配方更希望的物理性质，如溶解性、无收湿性、片剂配方的可压缩性和与其他组分的可溶混性，有了这些性质使这物质可用于药学用途。这些盐通常通过式Ⅰ碱与选择的酸的混合来制得，优选通过在普通使用的过量惰性溶剂（如水、乙醚、苯、甲醇、乙醇、醋酸乙酯和乙腈）的溶液中接触。它们也可通过复分解或用离子交换树脂在以下条件下处理来制得。其中式Ⅰ物质盐的阴离子在以下条件下被另一阴离子代替，这些条件能使所希望的物种如通过从溶液中沉淀出来或萃取到溶剂中，或从离子交换树脂中流出或保留在离子交换树脂上来分离出来。对于生成式Ⅰ物质的盐来说，药学上可接受的酸包括酸酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、柠檬酸、醋酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、扁桃酸、硝酸、粘酸、羟乙磺酸、棕榈酸、庚酸等。

式Ⅰ的化合物可用示于图A和B的合成法制备。一些中间化合物的合成方法在图C中概述。另外，一些化合物及其合成将在下文具体实施方案部分更详细地叙述。

在合成图中，R¹～R⁶、W、X、Y、Z、m和n如上文所规定的。符号Q表示合成有机离去基部分，如甲苯磺酰基、甲磺酰基、卤素、硫酸根、磷酸根等。甲苯磺酸根也表示为Ts，当它是具体的部分时。符号i-Pr表示异丙基以及TIPS指三异丙基甲硅硫基（-Si（i-Pr）₃）。

图A指出合成式Ⅰ化合物（其中W为-NR⁵）的各种方法。这些方法或者通过式6的5-氨基-取代的中间体进行，其中杂环取代的中间体进行，其中杂环取代的哌嗪部分已结合到该分子结构中，或者通过中间体（20）进行，其中吲哚基-氨基-3，4-二羟基-3-环丁烯-1，2-二酮部分一开始就精心制成。合成路线的选择与3，4-二羟基-3-环丁烯-1，2-二酮部分上所希望的X取代基的性质以及R⁵取代基所希望的同一性有关。

图B涉及式Ⅰ化合物（其中W为共价化学键）的合成路线。从中间体（11）出发的合成路线的选择取决于所希望的取代基X的选择。图B的方法在吲哚烷基部分与杂环取代的哌嗪偶合以前先精心制成3，4-二羟基-3-环丁烯-1，2-二酮亚结构。

图C通过例子提出两个典型的合成，它为图A和B提供了几种原料中间体。

在图A-C中所采用的反应和它们的应用对于熟悉有机合成的专业人员是熟悉的。反应条件和试剂的改变是容易理解的。熟练的合成化学家知道如何修改制备包括本发明所包括的但未具体公开的其他化合物在内的具体式Ⅰ化合物的那些方法。以稍微不同的方式生产相同化合物方法的变种对于熟悉本技术领域的技术人员也是很明显的。为了提供更详细的描述，在下文具体实施方案部分提供一些代表性合成实施例。

通过积累的有关随着偏头痛的发作5-羟色胺代谢物的排泄增加以及在偏头痛期间血小板的5-羟色胺含量下降的证据，将5-羟色胺与偏头痛的病理生理学联系在一起。这后一作用看来对于偏头痛是专一的，而不是疼痛或紧张的结果。（Anthony，et al.，“在偏头痛和紧张中的血浆5-羟色胺”，Arch.Neurol.1967，16∶544～552）。更重要的是，利血平的肌肉注射使血浆5-羟色胺减少，並诱发偏头痛患者中的典型偏头痛型头痛。这一诱发的头痛可通过缓慢地静脉注射5-羟色胺肌酸酐硫酸盐得到缓解。（Kimball，et al.“5-羟色胺在偏头痛患者中的作用”，Neurology N.Y.，1960，10∶107-111）。

虽然已经表明5-羟色胺在治疗偏头痛发作是有效的，但是它的副作用如不宁、恶心、晕厥、呼吸过度、面红和机能异常排除了它在偏头痛中的应用。（Lance，at al.，“The control of cranial arteries by humoral mechanisms and its relation to the migraine syndrome”，Headache，1967，7∶93～102）。由于这一原因，能治疗偏头痛而没有任何其他作用的更特殊的5-羟色胺剂是潜在有用的抗偏头痛药物。积累的各种发现已感到对于5-羟色胺受体的5-羟色胺_1D亚类有选择性的化合物将在临床上在治疗偏头痛中是有效能的。在这方面，本发明的化合物证明在5-羟色胺_1D位潜在的亲合性和显药性活性。有价值的式Ⅰ化合物具有效力，其中这些化合物的IC₅₀值小于100毫微摩尔。优选的化合物的IC₅₀值低于10毫微摩尔。

采用例如Heuring和Peroutka描述的方法（仅稍加改变）用来测定5-羟色胺_1D连系的性质（J.Neurosci.，7（3），1987，894-903）。在玻璃试管中，本发明的化合物的IC₅₀（nM）试验值使用氚化的5-羟色胺测定。

除了5-羟色胺_1D连系的试验数据外，本发明的化合对在犬稳静脉样中的诱发挛缩的能力进一步表明在治疗血管性头痛中的效用。优选的化合物证明有等于或超过5-羟色胺本身的效能。本系列中选出的化合物在活体内试验，证明它们有效降低经麻醉的狗的颈动脉血流。所有这些上述的药理试验表明本发明化合物的有效的抗偏头痛作用。

本发明的另一方面提供了一种治疗偏头痛患者的方法，它包括对患者在治疗上有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的全身给药。

式Ⅰ化合物的给药和剂量规范以如参照化合物Sumatriptan相同的方式进行，参见Oxford，GB 2162522A。虽然在每种情况下剂量和剂量规范必须要利用有经验的医师判断並考虑到受者的年龄、重量和状况、给药的方法以及病的性质和严重性，进行仔细地调节，但对于肠胃外给药时，通常每日的剂量为约0.05至约10毫克/公斤，优选0.1～2毫克/公斤，而当口腔给药时，约1至约50毫克/公斤，优选约5至20毫克/公斤。在某些情况下，可在较低的剂量下得到足够的治疗效果，而在另外一些情况下，则需要较大的剂量。全身给药指口腔、鼻内、直肠和肠胃外（也就是肌肉内、静脉内和皮下）给药。通常，发现当本发明的化合物口腔给药时，为了产生鼻内或肠胃外较少数量得到的相同效果，需要较大数量的活性剂。根据良好的临床实践，优选的是在产生有效的抗偏头痛效果而又不引起任何有害的或不适宜的副作用的浓度下给药。

本发明的化合为抗偏头痛目的可作为单一治疗剂或者作为与其他治疗剂的混合物给药。在治疗上，它们通常作为由抗偏头痛数量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成的药学组合物给出。每单位剂量提供约1至500毫克活性组分的药学组合物是优选的，它们通常制成片剂、锭剂、胶囊、粉剂、水悬浮液或油悬浮液、糖浆、酏剂和水溶液。

当然，使用的药学组合物的性质将取决于所希望的给药方法。例如，口服的组合物可为片剂或胶囊形式，並且可含有常用的赋形剂如粘合剂（如糖）和润湿剂（如十二烷基硫酸钠）。式Ⅰ的化合物与常用的药学媒介物的溶液或悬浮液用于鼻内组合物和肠胃外组合物，如静脉注射用水溶液或肌内注射用油悬浮液。

从以下实施例可更充分地了解本发明的化合物，它们的制备方法以及它们的生理作用，给出这些实施例只是为了说明，而不是作为对本发明范围的限制。在以下实施例中，用于说明上述合成方法，温度以摄氏度表示，而熔点不校正。核磁共振谱（NMR）特征指以四甲基硅烷作参数标准用每百万份之几份（ppm）表示的化学位移（S）。在¹H NMR谱数据中各位移表示的相对区域对应于分子中特定功能型的氢原子数目。有关多重性的化学位移性质示为宽单峰（bs）、单峰（s）、多重峰（m）、七重峰（hepf）、四重峰（q）、三重峰（t）或二重峰（d）。所用的缩写DMSO-d₆（氘化二甲基亚砜）、CDCl₃（氘化氯仿），其他缩写为常用的。

红外（IR）谱说明只包括有功能基识别值的吸收波数（厘米^-1，Cm^-1）。IR测定或纯的（neat）或溴化钾（KBr）作为稀释剂被使用。元素分析以重量百分数给出。

以下实施例详细地描述式Ⅰ化合物的制备以及每一方法中的合成中间体的制备。对于熟悉本技术领域的技术人员来说，很显然原料和方法的修改可制备本专利公开的其他化合物。从上述描述和以下的实施例，相信对于熟悉本技术领域的技术人员能最充分地利用本发明。

A.中间体化合物的制备

下文给出包含在图示的方法中的合成中间体化合物的制备的一些代表性步骤。大多数原料和某些中间体（如式1～3和8的化合物）或者可商业购买或者它们的合成步骤已可在化学文献中得到，熟悉本技术领域的有机合成化学的人员可充分利用这些合成步骤。

实施例1

5-〔（5-硝基-1H-吲哚-3-基）甲基〕-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮（17）

使用Flaugh¹的步骤。例如，将5-硝基吲哚（50.0克，0.32摩尔）、Meldrum酸（46.0克、0.32摩尔）、37%甲醛水溶液（26.0毫升、0.32摩尔）和脯氨酸（1.8克、0.016摩尔）在200毫升乙腈中的溶液在室温下搅拌18小时。生成的深黄色浆液被过滤，滤饼用乙腈、然后用丙酮、最后用乙醚洗涤，将该物质在真空中干燥，得到标题化合物（80.0克，81%）亮黄色固体，熔点182℃。将母液浓缩，然后用水稀释，收集、洗涤和干燥生成的固体，如前得到第二批较深黄色固体产物（7.0克）。总产量为87.0克（89%）

IR（KBr）3330，1767，1732cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200 MHz）δ 11.64（s，1H），8.63（d，J＝2.2Hz，1H），7.96（dd，J＝9.0，2.2Hz，1H），7.49（d，J＝9.0 Hz，1H），7.33（d，J＝2.2 Hz，1H），4.84（t，J＝4.6 Hz，1H），3.45（d，J＝4.5 Hz，2H），1.78（s，3H），1.55（s，3H）.分析计算结果 C₁₅H₁₄N₂O₆：C，56.60;H，4.43;N，8.80.测试结果C，56.62;H，4.41;N，8.91.

1.D.S.Farlow，M.E.Flaugh，S.D.Horvath，E.R.Lavignino，P.Pranc，Org.Prep.Proc.Int.1981，13，39.

实施例2

5-硝基-3-（1H-吲哚基）丙酸乙酯

将0.1克铜粉加到〔5-（5-硝基吲哚-3-基）甲基〕-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮（10.0克、0.031摩尔）在吡啶（80毫升）和无水乙醇（20毫升的混合物中的溶液中，並将混合物在空气下加热回流2小时。过滤经冷却的混合物並蒸发滤液。生成的残渣与乙醚-二氯甲烷一起研碎，得到标准化合物（7.3克、89%）固体，熔点118～121℃

IR（KBr）3330，1730cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200 MHz）δ11.59（br s，1H），8.53（d，J＝2.2Hz，1H），7.97（dd，J＝9.0，2.3Hz，1H），7.49（d，J＝9.0Hz，1H），7.40（d，J＝2.1Hz，1H），4.03（q，J＝7.1Hz，2H），3.02（t，J＝7.4Hz，2H），2.67（t，J＝7.4Hz，2H），1.13（t，J＝7.1Hz，3H）.

实施例3

5-硝基-3-（3-羟丙基）-1H-吲哚（18）

将5-硝基-3-吲哚丙酸乙酯（7.30克、0.028摩尔）在100毫升干燥四氢呋喃的溶液在空气中在0℃下加到95%LiAlH₄（2.20克、0.058摩尔）在60毫升干燥四氢呋喃中的悬浮液中。搅拌20分钟以后，小心加入3毫升水使混合物急冷。将生成的悬浮液搅拌10分钟，然后过滤，滤饼用另外的四氢呋喃洗涤。蒸发滤液，並将残留物吸收在乙醚中，干燥（Na₂SO₄）和蒸发，将生成的固体与己烷一起研碎，得到标题化合物黄色固体（4.30克、70%），熔点107～110℃：

IR（KBr）3480，3180，1625cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ8.60（d，J＝2.1Hz，1H），8.35（br s，1H），8.11（dd，J＝9.0，2.2Hz，1H），7.38（d，J＝8.9Hz，1H），7.16（m，1H），3.75（t，J＝6.2Hz，2H），2.91（t，J＝7.2Hz，2H），2.07-1.93（m，2H），1.37（br s，1H）.

实施例4a

3-（3-溴丙基）-5-硝基-1H-吲哚（4）

将5-硝基-3-（3-羟丙基）吲哚（18）（4.30克、0.020摩尔）在75毫升乙腈中的溶液在0℃在空气下加到三苯基膦（6.70克、0.025摩尔）在80毫升乙腈中的溶液中，随后加入CBr（9.00克、0.027摩尔）在25毫升乙腈中的溶液。将混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发，将残留物进行色谱（SiO₂/醋酸乙酯-己烷，1∶9然后1∶4）分离，得到标题化合物固体（4.60克、84%），熔点92～95℃：

IR（neat）3420，1330cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ8.59（d，J＝2.1Hz，1H），8.40（br s，1H），8.13（dd，J＝9.0，2.2Hz，1H），7.40（d，J＝9.1Hz，1H），7.21（d，J＝2.2Hz，1H），3.45（t，J＝6.4Hz，2H），2.99（t，J＝7.2Hz，2H），2.26（m，2H）.

实施例4b：

3-〔3-碘丙基〕-5-硝基-1H-吲哚（4）

将3-〔3-羟丙基〕-5-硝基-1H-吲哚（18）（1.13克、5.06毫摩尔）在20毫升乙腈中的溶液冷却到0℃，然后顺序地用三乙胺（1.05毫升、7.59毫摩尔）和甲磺酰氯（0.43毫升、5.6毫摩尔）处理，並将混合物搅拌30分钟。反应混合物用30毫升水急冷，並将有机物质萃取到醋酸乙酯中。将有机萃取物干燥（MgSO₄），並在真空中浓缩。将粗残留物溶于20毫升含水KI（1.7克、10.1毫摩尔）的乙腈中，並加热回流3小时。将反应混合物冷却，然后在真空中除去溶剂。将残留物溶解在100毫升醋酸乙酯中，並用水洗涤。将醋酸乙酯层干燥（MgSO₄）並浓缩，残留物用闪蒸柱色谱（20%醋酸乙酯己烷溶液）纯化，得到标题化合物黄色固体（1.37克、4.20毫摩尔、83%），熔点95～98℃：

¹H NMR（DMSO-d₆，300MHz）δ8.53（d，J＝2.3Hz，1H），7.97（dd，J＝2.3，9.0Hz，1H），7.51（d，J＝9.0Hz，1H），7.43（s，1H），3.30（t，J＝6.7Hz，2H），2.84（t，J＝7.7Hz，2H），2.11（m，2H）;IR（KBr）1330，1510，810cm^-1;MS（m/e）330（M⁺）.分析计算结果 C₁₁H₁₁IN₂O₂：C，40.02，H 3.36，N 8.48.测试结果：C，40.26;H，3.27;N，8.51.

实施例5a

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-硝基-1H-吲哚（5）

将5-硝基-3-（3-溴丙基）吲哚（4）（0.57克、2.0毫摩尔）、1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（1）（0.47克、2.4毫摩尔）、KI（0.40克、2.4毫摩尔）和二异丙基乙基胺（1.75毫升、10.0毫摩尔）在20毫升乙腈中的混合物在空气下加热回流6小时。经冷却的反应混合物用醋酸乙酯稀释並洗涤（水、盐水）。用二氯甲烷反萃取水相，並将合并的有机相洗涤（水、盐水）、干燥（Na₂SO₄）和蒸发。生成的残留物进行色谱分离（SiO₂/CH₂Cl₂-甲醇，95∶5）得到固体，它与二氯甲烷-己烷一起研碎，得到标题化合物黄色固体（0.55克、70%），熔点163～166℃：

IR（KBr）3440，3175，1578，1320cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ8.60（d，J＝2.1Hz，1H），8.47（br s，1H），8.33（s，1H），8.11（dd，J＝9.0，2.2Hz，1H），7.89（s，1H），7.38（d，J＝9.0Hz，1H），7.18（d，J＝2.0Hz，1H），3.86（s，3H），3.8-3.9（m，4H），2.86（t，J＝7.4Hz，2H），2.59（t，J＝4.9Hz，4H），2.50（t，J＝7.5Hz，2H），2.05-1.90（m，2H）.分析计算结果 C₂₀H₂₄N₆O₃.H₂O.0.1 CH₂Cl₂：C，57.08;H，6.24;N，19.87.测试结果：C，57.37;H，5.85;N，19.53.

实施例5b

3-〔3-〔4-（3-甲氧基-4-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-硝基-1H-吲哚（5）

将3-〔3-碘丙基〕-5-硝基-1H-吲哚（4）（1.4克、4.2毫摩尔）、1-（3-甲氧基-4-吡啶基）-1-哌嗪（1）（0.98克、5.09毫摩尔）和K₂CO₂（1.4克、10.2毫摩尔）在30毫升乙腈中的混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却並搅拌12小时。除去溶剂並将残留物溶于醋酸乙酯和水中。分离出水相並用醋酸乙酯萃取。将有机萃取物干燥（MgSO₄）和浓缩，並将胶质残留物用闪蒸硅胶色谱纯化（5%甲醇的二氯甲烷溶液作为冲洗剂），得到3-〔3-〔4-（3-甲氧基-4-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-硝基-1H-吲哚（0.6克、36%）黄色固体：

¹H NMR（DMSO-d₆，300MHz）δ8.52（d，J＝2.2Hz，1H），8.10（s，1H），8.02（d，J＝5.3Hz，1H），7.96（dd，J＝2.3，9.0Hz，1H），7.48（d，J＝9.0Hz，1H），7.42（s，1H），6.81（d，J＝5.4Hz，1H），3.84（s，3H），3.21（br s，4H），3.07（dd，J＝6.4，14.7Hz，2H），2.79（t，J＝14.7Hz，2H），2.66（br s，4H），1.97（m，2H）;IR（KBr）3600，2400，1600，1520，1330，1250，815cm^-1;MS（m/e）395（M⁺）

实施例5c

3-〔3-〔4-（2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-硝基-1H-吲哚（5）

将3-〔3-溴丙基〕-5-硝基-1H-吲哚（4）（1.4克、4.2毫摩尔）、1-（2-吡啶基）-哌嗪（1）（0.98克、5.09毫摩尔）和K₂CO₂（1.4克、10.2毫摩尔）在30毫乙腈中的混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却，除去溶剂，並将残留物溶于醋酸乙酯和水中。分离出水相层，並用醋酸乙酯萃取。干燥（MgSO₄）和浓缩有机萃取物。用闪蒸硅胶色谱（5%甲醇二氯甲烷溶液）纯化胶状残留物，得到3-〔3-〔4-（2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-硝基-1H-吲哚（0.6克、36%）黄色固体：

¹H NMR（DMSO-d₆，300MHz）δ8.52（d，J＝2.24Hz，1H），8.80（dd，J＝1.8，4.8Hz，1H），7.95（dd，J＝2.25，9.0Hz，1H），7.52-7.49（m，2H），7.41（s，1H），6.79（d，J＝8.6Hz，1H），6.60（t，J＝6.6Hz，1H），3.46（t，J＝4.7Hz，4H），2.78（t，J＝7.4Hz，2H），2.42（t，J＝5.0Hz，4H），2.34（t，J＝6.9Hz，4H），1.82（dt，J＝7.4，6.9Hz，2H）;IR（KBr）3182，1520，1330cm^-1;MS（m/e）365（M⁺）.分析计算结果 C₂₀H₂₃N₅O₂：C，65.73，H，6.34，N 19.16;测试结果：C，65.35，H，6.26，N，18.87.

实施例5d

3-〔3-〔（3-甲氧基-2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-硝基-1H-吲哚（5）

将3-（3-溴丙基）-5-硝基-1H-吲哚（4）（0.88克、3.11毫摩尔）、碳酸钾（0.43克、3.11毫摩尔）、碘化钾（0.52克、3.11毫摩尔）和1-（3-甲氧基-2-吡啶基）哌嗪（1）（0.60克、3.11毫摩尔）在50毫升乙腈中的混合物加热回流5小时。将混合物冷却、过滤和浓缩。残留物用闪蒸柱色谱（5%甲醇的二氯甲烷溶液作冲洗剂）纯化，得到标题化合物（1.2克、99%）黄色泡沫状物;

¹H NMR（DMSO-d₆，300MHz）δ8.54（d，J＝2.2Hz，1H），7.97（dd，J＝2.2，9.9Hz，1H），7.77（m，1H），7.50（d，J＝9.0Hz，1H），7.44（s，1H），7.24（d，J＝7.75Hz，1H），6.90（m，1H），3.78（s，3H），3.33（br s，2H），2.80（t，J＝7.3Hz，2H），1.93（m，2H）;IR（KBr）3300，1520，1330，1240cm^-1;MS（m/e）395（M⁺）;

实施例6

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-氨基-1H-吲哚（6）

将10%pt/c（0.30克）加到3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-硝基吲哚（5）（0.550克、1.39毫摩尔）在乙醇（120毫升）和四氢呋喃（40毫升）的混合物中的溶液中，並使混合物在Parr振动器上在4.0磅/吋²下加氢18小时。然后经硅藻土过滤该混合物，用另外的乙醇-四氢呋喃洗涤催化剂。蒸发滤液得到基本上纯的标题化合物（0.557克、100%）棕色泡沫状物。用过量甲醇盐酸处理这一物质的样品（0.143克），用丙酮稀释生成的溶液得到沉淀物。过滤该沉淀物，然后从乙醇中结晶，得到0.100克红紫色固体，熔点192℃：

IR（KBr）3410，3200，1630，1540cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.22（br，s，1H），10.20（br s，2H），8.60（m，1H），8.20（s，1H），7.55（d，J＝1.6Hz，1H），7.45（d，J＝8.6Hz，1H），7.35（d，J＝2.1Hz，1H），7.07（dd，J＝8.6，1.9Hz，1H），4.89-4.82（m，2H），3.91（s，3H），3.8-3.0（br m，8H），2.76（m，2H）.分析计算结果 C₂₀H₂₆N₆0.4HCl.H₂O：C，45.29;H，6.08;N，15.85.测试结果：C，45.32;H，5.97;N，15.59.

实施例7

5-溴-3-（3-羟丙基）-1H-吲哚（9）

采用Granderg提出的修改步骤（Chem.Abstr.1973，79，918895）。例如，将3，4-二氢-2H-吡喃（25.5毫升、0.28摩尔）在约5分钟内加到4-溴苯基肼盐酸（56.0克、0.25摩尔）在200毫升2-甲氧基乙醇中的悬浮液中，将生成的混合物在空气下加热回流3.5小时。将经冷却的混合物蒸发，並将残留的油倒在500毫升冷水中。用乙醚（2×250毫升）萃取含水混合物，用水（250毫升）、1N盐酸（2×250毫升）和盐水（250毫升）洗涤醚萃取物。然后干燥（Na₂SO₄）和蒸发有机相，得到深橙褐色油。该油在10×15厘米SiO₂填料柱纯化（用CH₂Cl₂然后用CH₂Cl₂-醋酸乙酯，1∶1冲洗），得到标题化合物（43.7克、69%）粘稠橙褐色油：

IR（neat）3570，3430，3300（br），1460cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ.11（br s，1H），7.73（d，J＝1.8Hz，1H），7.30-7.18（m，2H），6.97（s，1H），3.72（t，J＝6.4Hz，2H），2.80（t，J＝7.5Hz，2H），2.03-1.89（m，2H），1.68（br s，1H）.

实施例8

5-溴-3-（3-三异丙基甲硅烷氧丙基）-1-三异丙基-甲硅烷基-1H-吲哚（10）

将5-溴-3-（3-羟丙基）吲哚（9）（7.40克、0.092摩尔）在5分钟内分批加到冰冷的氢化钠（80%油溶液、1.92克、0.064摩尔）在150毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将生成的深棕色混合物在0℃下搅拌15分钟，然后除去冷浴，並在室温下继续搅拌1.5小时。然后再将混合物在0℃冷却，並加入三异丙基甲硅烷基氯（15.0毫升、0.070摩尔）。在0℃下保持15分钟然后在室温下保持18小时后，用10毫升饱和的NH₄Cl水溶液急冷混合物，然后将它倒入200毫升水中，並用乙醚（3×150毫升）萃取。洗涤（10%饱和NaHCO₃水溶液、水、盐水）、干燥（Na₂SO₄）和蒸发有机相，得到棕色油。该物经SiO₂填料柱过滤（用己烷然后用己烷-CH₂Cl₂9∶1冲洗），得到标题化合物（14.10克、86%）无色粘稠油：

IR（neat）1443，1110 cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ7.69（d，J＝1.9Hz，1H），7.32（d，J＝8.8Hz，1H），7.19（dd，J＝8.8，1.9Hz，1H），7.00（s，1H），3.73（t，J＝6.4Hz，2H），2.79（t，J＝7.4Hz，2H），1.99-1.85（m，2H），1.65（hept，7.6Hz，3H），1.26-1.00（m，39H）.

实施例9

5-〔1，2-二氧-4-（1-甲乙氧基）-3-环丁烯-3-基〕3-（3-三异丙基甲硅烷氧丙基）-1-三异丙甲硅烷基-1H-吲哚（11）

将叔丁基锂（1.7M戊烷溶液、12.9毫升、0.022摩尔）在10分钟内在-78℃、在空气下滴加到5-溴-3-（3-三异丙基甲硅烷氧丙基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（10）（5.66克、0.010摩尔）在50毫升无水乙醚中的溶液中。在-78℃、30分钟后，缓慢地加入3，4-双（1-甲乙氧基）环丁-3-烯-1，2-二酮²（1.98克、0.010摩尔）在10毫升无水乙醚中的溶液。将混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后用2毫升饱和NH₄Cl水溶液急冷，並倒入水中。分离出有机相，然后将它洗涤（水、盐水）、干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到橙黄色胶状物。将该胶状物吸收在75毫升二氯甲烷中，加入10滴浓盐酸，然后在室温下激烈搅拌1小时。生成的混合物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤、干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到棕色胶状物。该胶状物经闪蒸色谱分离（SiO₂/石油醚-CH₂Cl₂9∶1），得到标题化合物（2.98克、48%）泡沫状物：

IR（neat）1782，1740，1587，1387，1095cm^-1;¹H NMR（CDCl3，200MHz）δ8.39（d，J＝1.6Hz，1H），7.84（dd，J＝8.7，1.7Hz，1H），7.55（d，J＝8.7Hz，1H），7.08（s，1H），5.63（hept，J＝6.2Hz，1H），3.76（t，J＝6.5Hz，2H），2.88（t，J＝7.5Hz，2H），2.05-1.91（m，2H），1.69（hept，J＝7.5Hz，3H），1.55（d，J＝6.2Hz，6H），1.16-1.02（m，39H）.

2.L.S.Liebeskind，et al，J.Orq.Chem.1988，53/2482.

实施例10

5-〔1，2-二氧-4-（1-甲乙氧基）-3-环丁烯-3-基〕-3-（3-羟丙基）-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚（12）

将48%HF（10%的乙腈溶液、0.35毫升、1.0毫摩尔）加到5-〔1，2-二氧-4-（1-甲乙氧基）-3-环丁烯-3-基〕-3-（3-三异丙基甲硅烷氧基丙基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（11）（0.315克、0.50毫摩尔）在5毫升乙腈中的溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后用10%Na₂CO₃水溶液熄灭反应，加入醋酸乙酯，並洗涤（10%Na₂CO₃水溶液、盐水）、干燥（Na₂CO₃）和蒸发该混合物，得到黄色胶状物。该胶状物进行闪蒸色谱分离（SiO₂/己烷-醋酸乙酯，1∶1），得到标题化合物（0.209克、89%）黄色泡沫状物：

IR（neat）3480（br），1782，1735，1585，1390 cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ8.43（d，J＝1.4Hz，1H），7.82（dd，J＝8.7，1.7Hz，1H），7.56（d，J＝8.7Hz，1H），7.10（s，1H），5.64（hept，J＝6.2Hz，1H），3.74（t，J＝6.4Hz，2H），2.90（t，J＝7.4Hz，2H），2.09-1.95（m，2H），1.69（hept，J＝7.5Hz，3H），1.57（d，J＝6.2Hz，6H），1.14（d，J＝7.5Hz，18H）.

实施例11

5-〔1，2-二氧-4-（1-甲乙氧基）-3-环丁烯-3-基〕-3-〔3-（对-甲苯磺酰基）氧代-丙基〕-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚（13）

将对-甲苯磺酰氯（0.094克、0.49毫摩尔）加到5-〔1，2-二氧-4-（1-甲乙氧基）-3-环丁烯-3-基〕-3-（3-羟丙基〕-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（12）（0.208克、0.44毫摩尔）在5毫升二氯甲烷中的冰冷的溶液中，随后加三乙胺（68微升、0.49毫摩尔）和小量但任意量的4-二甲氨基吡啶。然后除去冷浴，並将混合物在室温、空气下搅拌1小时。另外再加入0.047克（0.25毫摩尔）对甲苯磺酰氯和34微升（0.24毫摩尔）三乙胺，並连续在室温下搅拌18小时。然后用二氯甲烷稀释该混合物，用10%Na₂CO₃水溶液洗涤、干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到黄色胶状物。该物用闪蒸色谱分离（SiO₂/CH₂Cl₂然后己烷-醋酸乙酯，1∶1）得到标题化合物（0.265克、97%）亮黄色胶状物：

IR（neat）1782，1738，1585，1390cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，400MHz）δ8.34（d，J＝1.5Hz，1H），7.81（dd，J＝8.7，1.5Hz，1H），7.79（d，J＝8.3Hz，2H），7.56（d，J＝8.7Hz，1H），7.33（d，J＝8.0Hz，2H），7.10（s，1H），5.64（hept，J＝6.2Hz，1H），4.09（t，J＝7.2Hz，2H），2.87（t，J＝7.3Hz，2H），2.44（s，3H），2.11-2.05（m，2H），1.70（hept，J＝7.5Hz，3H），1.58（d，J＝6.1Hz，6H），1.14（d，J＝7.5Hz，18H）.

实施例12

5-〔1，2-二氧-4-甲氨基-3-环丁烯-3-基〕-3-〔3-（对甲苯磺酰基）氧丙基〕-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚（14）

无水甲胺在0℃下无水乙醇溶液中鼓泡约15分钟。将5-〔1，2-二氧-4-（1-甲乙氧基）-3-环丁烯-3-基〕-3-〔3-（对甲苯磺酰基）氧丙基〕-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（13）（0.262克、0.42毫摩尔）在2毫升二氯甲烷中的溶液加到该冷溶液中。将生成的溶液在0℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物蒸发，得到基本上纯的标题化合物（0.250克、100%）浅黄色泡沫状物。该物质在不进一步纯化的情况下用于下一步骤：

IR（neat）3260（br），3180（br），1771，1720，1607，1398，1178cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ8.00（m，1H），7.84（s，1H），7.77（d，J＝8.4Hz，2H），7.55（d，J＝8.7Hz，1H），7.34（d，J＝8.1Hz，2H），7.08（s，1H），6.70（br m，1H），4.12（t，J＝5.7Hz，2H），3.50（d，J＝5.0Hz，3H），2.93（m，2H），2.45（s，3H），2.08（m，2H），1.67（hept，J＝7.5Hz，3H），1.12（d，J＝7.5Hz，18H）.

实施例13～15

以实施例12类似的方法，用氨或异丙胺或叔丁胺代替甲胺，与实施例11的化合物反应分别得到实施例13、14和15。

实施例13

5-〔1，2-二氧-4-氨基-3-环丁烯-3-基〕-3-〔3-对甲苯磺酰基）氧丙基〕-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚（14）

IR（neat）3325（br），3205（br），1778，1720，1640，1570，1405cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，400MHz）δ7.98（d，J＝1.4Hz，1H），7.95（dd，J＝8.7，1.4Hz，1H），7.78（d，J＝8.3Hz，2H），7.58（d，J＝8.7Hz，1H），7.34（d，J＝8.0Hz，2H），7.10（s，1H），6.53（br s，2H），4.14（t，J＝5.8Hz，2H），2.93（t，J＝7.2Hz，2H），2.45（s，3H），2.13-2.07（m，2H），1.69（hept，J＝7.6Hz，3H），1.14（d，J＝7.5Hz，18H）.

实施例14

5-〔1，2-二氧-4-异丙氨基-3-环丁烯-3-基〕-3-〔3-对甲苯磺酰基）氧丙基〕-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚（14）

IR（neat）3285（br），1770，1718，1590（br）cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ8.00（d，J＝1.6Hz，1H），7.84（m，1H），7.76（d，J＝8.3Hz，2H），7.56（d，J＝8.7Hz，1H），7.33（d，J＝7.1Hz，2H），7.08（s，1H），6.40（m，1H），4.72（m，1H），4.11（t，J＝5.9Hz，2H），2.93（t，J＝7.0Hz，2H），2.44（s，3H），2.11（m，2H），1.67（hept，J＝7.5Hz，3H），1.35（d，J＝6.6Hz，6H），1.13（d，J＝7.5Hz，18H）.

实施例15

5-〔1，2-二氧-4-叔丁氨基-3-环丁烯-3-基〕-3-〔3-（对甲苯磺酰基）氧丙基〕-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚（14）

IR（neat）3330（br），1767，1717，1570（br）cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ8.11（s，1H），7.74（d，J＝8.2Hz，2H），7.55（m，2H），7.31（d，J＝8.2Hz，2H），7.10（s，1H），6.26（s，1H），4.06（t，J＝6.1Hz，2H），2.88（t，J＝7.5Hz，2H），2.42（s，3H），2.08（m，2H），1.68（hept，J＝7.5Hz，3H），1.59（s，9H），1.13（d，J＝7.5Hz，18H）.

B.吲哚基-氨基-Squarate化合物

1.式Ⅰ-1产物

实施例16

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-〔（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨甲基〕吲哚

A.5-氨甲基-3-（3-羟丙基）吲哚（19）

将10pd/C（1.00克）加到5-氰基-3-（3-羟丙基）吲哚（1.00克、0.005摩尔）在30毫升无水乙醇中的溶液中，並使该混合物在Parr振动器上在40磅/吋²下加氢6小时。然后通过硅藻土过滤混合物，用另外的乙醇洗涤滤饼，並使滤液蒸发得到无色胶状物。闪蒸色谱分离（SiO₂/乙腈-甲醇，9∶1，然后乙腈-甲醇-氢氧化铵，90∶9∶1），得到基本上纯的标题化合物（0.67克、70%）无色胶状物：

IR（neat）3250cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ10.60（s，1H），7.41（s，1H），7.23（d，J＝8.2Hz，1H），7.04（s，1H），7.02（d，J＝8.1Hz，1H），4.4（br s，1H），3.75（s，2H），3.46（t，J＝6.5Hz，2H），3.3（br s，2H），2.68（m，2H），1.78（m，2H）.

B.5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨甲基-3-（3-羟丙基）吲哚（20）

将3-（1-甲乙氧基）-4-甲基环丁-3-烯-1，2-二酮³（0.56克、0.0036摩尔）加到5-氨甲基-3-（3-羟丙基）吲哚（0.65克、0.0032摩尔）在12毫升无水乙醇中的溶液中，並将混合物在室温、空气下搅拌20小时。蒸发生成的混合物得到棕色胶状物，经色谱分离（SiO₂/CH₂Cl₂，CH₂Cl₂-甲醇，95∶5）得到标题（0.49克、51%）灰白色泡沫状物：

IR（neat）3300（br），1785，1720，1600（br）cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ10.75（s，1H），9.45（m，0.3H），9.18（m，0.7H），7.44（s，1H），7.33（d，J＝8.4Hz，1H），7.10（s，1H），6.98（d，J＝8.4Hz，1H），4.77（s，1H），4.61（m，1H），4.42（m，1H），3.43（m，2H），2.68（m，2H），2.14（s，1.2H），2.05（s，1.8H），1.77（m，2H）.

3.参见：实施例9中的附注2

C.5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨甲基-3-（3-甲磺酰氧丙基）吲哚（21）

将三乙胺（0.28毫升、0.002摩尔）加到在空气下冷却到-20℃的5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨甲基-3-（3-羟丙基）吲哚（0.48克、0.0016摩尔）在45毫升二氯甲烷-四氢呋喃（4∶1）中的溶液中，随后加入甲磺酰氯（0.16毫升、0.002摩尔）。将生成的溶液在-20℃下搅拌1.5小时，然后将它洗涤（盐水）、干燥（Na₂SO₄）和蒸发得到棕色胶状物。色谱分离该物质（SiO₂/醋酸乙酯），得到标题化合物（0.50克、83%）原色泡沫状物：

IR（neat）3320（br），1785，1727，1600（br），1350（br）cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ10.86（s，1H），9.45（m，0.5H），9.21（m，0.5H），7.48（s，1H），7.33（d，J＝8.3Hz，1H），7.17（s，1H），7.03（d，J＝8.3Hz，1H），4.78（d，J＝5.9Hz，1.2H），4.62（d，J＝6.0Hz，0.8H），4.23（m，2H），3.80（s，3H），3.06（m，2H），2.76（m，2H），2.14（s，1.2H），2.05（s，1.8H）.

D.3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基-丙基〕-5-〔（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨甲基〕吲哚（Ⅰ-1）

将5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨甲基-3-（3-甲磺酰氧丙基）吲哚（21）（0.500克、1.33毫摩尔）、1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-哌嗪（0.285克、1.47毫摩尔）、细磨碎的KI（0.244克、1.47毫摩尔）和二异丙基乙胺（1.20毫升、6.9毫摩尔）在10毫升乙腈中的混合物在空气下加热回流4小时。用醋酸乙酯稀释生成的混合物、洗涤（H₂O、盐水）、干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到原色泡沫状物。闪蒸色谱分离（SiO₂/CH₂Cl₂-甲醇-NH₄OH，90∶9∶1）得到标题化合物（0.570克、90%）泡沫状物。将该物质吸收在过量甲醇的盐酸中，将生成的溶液蒸发，丙酮与残留物一起研碎得固体物。从甲醇-丙酮中重结晶得盐酸化合物（0.220克、27%）灰白色固体，熔点95℃（泡沫状物）：

IR（KBr）3420（br），3230（br），1785，1720，1605cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.1（brs，1H），10.92（s，1H），9.49（m，0.3H），9.32（m，0.7H），8.60（s，1H），8.20（s，1H），7.49（m，1H），7.35（d，J＝8.3Hz，1H），7.22（s，1H），7.05（d，J＝8.3Hz，1H），4.89-4.77（m，3H），4.64（d，J＝6.0Hz，1H），3.90（s，3H），3.61（br m，6H），3.13（m，4H），2.75（m，2H），2.14（s，1H），2.07（s，2H）.分析计算结果 C₂₆H₃₀N₆O₃.3HCl.2.2H₂O：C，50.08;H，6.05;N，13.48.测试结果：C，49.84;H，5.80;N，13.71.

实施例17

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚（Ⅰ-1）

将3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-氨基吲哚（6）（0.190克、0.52毫摩尔）和3-（1-甲乙氧基）-4-甲基环丁-3-烯-1，2-二酮（3）（0.080克、0.52毫摩尔）在1毫升干四氢呋喃中的溶液在室温下搅拌66小时，然后在130℃（油浴温度下）加热6小时。经冷却的混合物被蒸发，残留物进行色谱分离（SiO₂/CH₂Cl₂-甲醇，95∶5，然后CH₂Cl₂-甲醇-NH₄OH，95∶4.5∶0.5～90∶9∶1），得到标题化合物（0.138克、58%）棕色泡沫状物。用过量甲醇盐酸处理该物质，蒸发生成的溶液，残留物与异丙醇一起研碎得到盐酸合物（0.140克、45%）固体，熔点200℃：

IR（KBr）3400，3220，1782，1630，1600cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.08-10.83（m，2H），8.59（s，1H），8.19（s，1H），7.57-7.04（m，4H），4.85（m，2H），3.90（s，3H），2.8-2.4（m，8H），3.13（m，2H），2.26（s，1.5H），2.10（m，2H），1.89（s，1.5H）.分析计算结果 C₂₅H₂₈N₆O₃.3 HCl.0.75 H₂O.0.25 C₃H₈O：C，51.68;H，5.81;N，14.04.测试结果：C，51.43;H，5.61;N，13.93.

根据实施例6的步骤，以类似的方法通过实施例5b、5c和5d的还原制备实施例18、19和20，随后如实施例17一样，与3-（1-甲乙氧基）-4-甲基环丁-3-烯-1，2-二酮反应。

实施例18

3-〔〔3-〔3-〔4-（3-甲氧基-4-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-1H-吲哚-5-基〕氨基〕-4-甲基-3-环丁烯-1，2-二酮盐酸（Ⅰ-1）

从甲醇中结晶的产率26%：熔点180～240℃;

¹H NMR（DMSO，300MHz）δ8.26（m，2H），7.6-7.24（m，4H），7.10-6.99（m，1H），4.25（br s，2H），3.93（s，3H），3.57（br s，2H），3.16（m，4H），2.72（t，J＝6.9Hz，2H） 2.24（s，3H），2.11（m，2H），1.89（s，3H）;IR（KBr）n：3700-2000，1780，1725，1270cm^-1;MS（m/e）459（M⁺）.分析计算结果 C₂₆H₂₉N₅O₃·3.89 HCl：C，51.93;H，5.51;N，11.65，测试结果：C，51.93;H，5.70;N，11.57.

实施例19

3-〔〔3-〔4-（2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-1H-吲哚-5-基〕氨基〕-4-甲基-3-环丁烯-1，2-二酮盐酸（Ⅰ-1）

产率48%;熔点175～185℃（分解）;

¹H NMR（DMSO-d₆，300MHz）δ8.11（d，J＝5.3Hz，1H），7.86（m，1H），7.57-6，.88，（m，6H），4.45（d，J＝13.9Hz，2H），3.61-3.40（m，4H），3.15-3.08（m，2H），2.73（t，J＝7.0Hz，2H），2.26（s，3H），1.3CH₃），2.20-2.0（m，2H），1.89（s，3H，1.0CH₃）;IR（KBr）1725，1785;MS（m/e）429（M⁺）.

实施例20

3-〔〔3-〔4-〔3-甲氧基-2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-1H-吲哚-5-基〕氨基〕-4-甲基-3-环丁烯-1，2-二酮盐酸（Ⅰ-1）

从甲醇中结晶，产率50%;熔点198～205℃;

¹H NMR（DMSO-d₆，300MHz）δ7.81（d，J＝5.1Hz，1H），7.58-7.26（m，4H），7.10-7.01（m，2H），4.05（d，J＝13.3Hz，2H），3.84（s，3H），3.56-3.54（m，2H），3.44-3.331（m，2H），3.18-3.06（m，4H），2.74-2.72（m，2H），2.26（s，3H，1.3CH₃），2.14-1.99（m，2H），1.90（s，3H，1.0CH₃）;IR（KBr）n：1725，1785cm^-1;MS（m/e）459（M⁺）.分析计算结果 C₂₆H₂₉N₅O₃·HCl（3.5）C，53.18，H，5.58，N，11.93：测试结果：C，53.30，H，5.80，N，11.93.

实施例21

从实施例6的反应产物（6）与3-（1-甲乙氧基）-环丁-3-烯-1，2-二酮（3）反应制备式Ⅰ-1的化合物，其中R⁶为氢。

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚（Ⅰ-1）

从甲醇中结晶的产率52%：熔点125～130℃：

IR（KBr）3430，3185，1777，1747，1582cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.26（br s，1H），10.91（br s，1H），8.78（s，1H），8.22（s，1H），8.02（s，1H），7.45（d，J＝1.7Hz，1H），7.37（d，J＝8.7Hz，1H），7.19（d，J＝1.9Hz，1H），7.11（dd，J＝8.6，1.9Hz，1H），4.10（q，J＝5.2Hz，0.7H，MeOH），3.82（s，3H），3.67（br s，4H），3.16（d，J＝5.1Hz，2.1H，MeOH），2.71（t，J＝7.4Hz，2H），2.50-2.33（m，6H），1.85-1.81（m，2H）.分析计算结果 C₂₄H₂₆N₆O₃.H₂O.0.7 CH₄O：C，60.92;H，6.37;N，17.27.测试结果：C，60.82;H，6.00;N，17.54.

实施例22和23

由2-甲基-1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（1）和3-甲基-1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（1）分别与5-硝基-3-（3-溴丙基）吲哚（实施例4a）反应制备实施例22和23。还原得到的化合物类似实施例6的化合物，它然后与3-（1-甲乙氧基）-环丁-3-烯-1，2-二酮（3）反应，得到式Ⅰ-1的化合物，其中R⁶为氢。

实施例22

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚（Ⅰ-1）

从醋酸乙酯结晶得到，产率36%，熔点191～193℃;

IR（KBr）3420，1778，1742，1575cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ8.35（s，1H），8.32（s，1H），8.11-8.07（m，2H），7.89（s，1H），7.44-7.40（m，2H），7.12（d，J＝2.2Hz，1H），7.03（dd，J＝8.7，2.2Hz，1H），4.83（m，1H），4.35-4.28（m，1H），3.85（s，3H），3.41-3.29（m，1H），2.91-2.73（m，4H），2.49-2.10（m，4H），1.98-1.87（m，2H），1.33（d，J＝6.7Hz，3H）.分析计算结果C₂₅H₂₈N₆O₃.0.4H₂O.0.02C₄H₈O₂：C，64.16 H，6.22;N，17.90.测试结果：C，64.48;H，6.16;N，17.51.

实施例23

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-2-甲基-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚（Ⅰ-1）

从异丙醇中结晶得到，产率46%;熔点195℃;

IR（KBr）3400，3200，1783，1750，1600，1580cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.40（br s，1H），11.30（s，1H），11.23（s，1H），8.87（s，1H），8.54（s，1H），8.17（s，1H），7.46（d，J＝1.7Hz，1H），7.39（d，J＝8.7Hz，1H），7.28（d，J＝2.0Hz，1H），7.12（dd，J＝8.7，2.2Hz，1H），4.74（m，2H），3.89（s，3H），3.8-3.0（m，8H），2.79（m，2H），2.06（m，2H），1.36（d，J＝4.9Hz，2H），1.18（d，J＝6.1Hz，1H）.分析计算结果 C₂₅H₂₈N₆O₃.2.5 HCl：C，54.42;H，5.57;N，15.24.测试结果：C，54.78;H，5.74;N，15.15.

在最后一步中用3-（1-甲乙氧基）-4-甲基环丁-3-烯-1，2-二酮代替3-（1-甲乙氧基）-4-环丁-3-烯-1，2-二酮，以类似实施例22和23的方法制备实施例24和25：

实施例24

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）3-甲基-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚（Ⅰ-1）

从丙酮中结晶得到，产率27%：熔点200℃;

IR（KBr）3400（br），3170（br），1780，1727，1708，1630，1598cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）d 11.13（s，0.5H），10.99（s，0.5H），10.93（s，0.5H），10.89（s，0.5H），8.64（s，1H），8.21（s，1H），7.57-6.99（m，4H），5.20（br s，1H），4.87（m，1H），3.90（s，3H），3.7-3.4（m，3H），3.11（br s，4H），2.72（m，2H），2.26（s，1.6H），2.14（m，2H），2.08（s，4.5Hz，acetone），1.90（s，1.4H），1.51（d，J＝6.9Hz，3H）.分析计算结果 C₂₆H₃₀N₆O₃.2HCl.1.2H₂O.0.75C₃H₈O：C，55.42;H，6.32;N，13.73.测试结果：C，55.58;H，6.22;N，13.43.

实施例25

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-2-甲基-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚（Ⅰ-1）

由甲醇中结晶得到，产率36%，熔点212℃：

IR（KBr）3300，3270，1783，1730，1598，1586 cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.06（s，0.5H），10.95（s，0.5H），10.92（s，0.5H），10.76（s，0.5H），10.5（br s，1H），8.31（s，1H），8.13（s，1H），7.57-6.99（m，4H），4.56-4.37（m，2H），3.86（s，3H），3.59-3.16（m，7H），2.74（br s，2H），2.25（s，1.6H），2.04（br s，2H），1.88（s，1.4H），1.30（d，J＝5.2Hz，2H），1.18（d，J＝6.5Hz，1H）.分析计算结果 C₂₆H₃₀N₆O₃.HCl.0.5 CH₄O：C，60.39;H，6.31;N，15.95.测试结果：C，60.10;H，6.19;N，16.01.

实施例26

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-丁基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚（Ⅰ-1）

在最后一步用3-（1-甲乙氧基）-4-丁基环丁-3-烯-1，2-二酮代替3-（1-甲乙氧基）-4-甲基环丁-3-烯-1，2-二酮，以类似实施例16的方法制备该产物：

与丙酮一起研碎得到，产率34%，熔点130℃

IR（KBr）3400（br），3200（br），1778，1725，1630，1597，1577，1545cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.06（s，0.5H），10.96（s，0.5H），10.91（s，0.5H），10.67（s，1H），8.54（s，1H），8.18（s，1H），7.56-6.98（m，4H），4.77（m，2H），3.86（s，3H），3.75-3.47（m，6H），3.13（m，4H），2.71（m，2H），2.26（m，1H），2.07（m，2H），1.65（m，1H），1.38（m，1H），0.92（m，3H），0.56（m，1H）.分析计算结果 C₂₈H₃₄N₆O₃.2.2HCl.H₂O.0.1C₃H₆O：C，56.03;H，6.45;N，13.85.测试结果：C，56.21;H，6.46;N，13.56.

2.式Ⅰ-2化合物

实施例27

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-3-环丁烯-3-基）甲氨基-1H-吲哚（Ⅰ-2）

将正丁基锂的己烷溶液（1.6M、0.633毫升、1.01毫摩尔）在-78℃、空气下滴加到3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-3-环丁烯-3-基）氨基吲哚（Ⅰ-1）（0.410克、0.92毫摩尔）在110毫升干四氢呋喃中的溶液中。将混合物在-78℃下保持2小时，然后在0℃下保持1小时。将碘甲烷（0.135毫升、2.10毫摩尔）加到生成的悬浮液中，並继续在0℃下搅拌1小时，然后将混合物加温到室温过夜。然后用醋酸乙酯稀释反应混合物，並洗涤（H₂O、盐水）、干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到橙色泡沫状物。经闪蒸色谱分离（SiO₂/CH₂Cl₂然后CH₂Cl₂-甲醇，95∶5，最后CH₂-甲醇-NH₄OH，95∶4.7∶0.3），得到标题化合物（0.140克、33%）橙色泡沫状物。将该物质吸收在过量甲醇盐酸中，将溶液蒸发，残留物与异丙醇一起研碎得到固体。从甲醇-丙酮中结晶得到盐酸化物（0.100克、20%）灰白色固体，熔点170℃：

IR（KBr）3420，1775，1740，1600cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.45（br s，0.5H），11.83-11.81（br d，0.7H），8.60（s，1H），8.51（s，0.4H），8.19（s，1H），8.11（s，0.6H），7.66-7.58（m，1H），7.46-7.30（m，2H），7.19-7.08（m，1H），4.89-4.82（m，2H），3.90（s，3H），3.74（s，1.6H），3.55（s，1.4H），3.8-3.4（m，4H），3.11（m，4H），2.77（m，2H），2.10（m，2H）.分析计算结果 C₂₅H₂₈N₆O₃.2.5 HCl：C，54.42;H，5.57;N，15.24.测试结果：C，54.21;H，5.82;N，15.08.

式Ⅰ-3化合物

实施例28

实施例6的化合物与3，4-双（1-甲乙氧基）环丁-3-烯-1，2-二酮（2）反应生成实施例29：

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-〔1，2-二氧-4-（1-甲乙氧基）-3-环丁烯-3-基〕氨基-1H-吲哚（Ⅰ-3）

将3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-氨基吲哚（6）（0.208克、0.56毫摩尔）和3，4-双（1-甲乙氧基）环丁-3-烯-1，2-二酮⁴（2）（0.112克、0.56毫摩尔）在5毫升无水乙醇中的溶液在室温下搅拌66小时，然后将它在约80℃（油浴温度）下加热4小时。过滤冷却后的混合物，用乙醇洗涤残留物，然后在真空下干燥，得到标题化合物（0.190克、64%）微粉红色固体，熔点140-143℃：

IR（KBr）3312，1800，1720，1607，1588cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ10.80（s，1H），10.7（br s，1H），8.22（s，1H），8.01（s，1H），7.48（m，1H），7.28（d，J＝8.6Hz，1H），7.14（s，1H），7.06（m，1H），5.40（m，1H），3.81（s，3H），3.65（br s，4H），3.42（q，J＝7.0Hz，0.6H，CH₃CH₂OH），2.67（m，2H），2.43（m，4H），2.35（m，2H），1.82（m，2H），1.41（d，J＝6.1Hz，6H），1.04（t，J＝7.0Hz，0.9H，CH₃CH₂OH）.分析计算结果 C₂₇H₃₂N₆O₄.0.5 H₂O.0.3 C₂H₆O：C，62.85;H，6.65;N，15.94.

测试结果：C，62.85;H，6.46;N，16.17.

4. 参见实施例9

实施例29

实施例29的化合物水解制得实施例30的化合物：

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-羟基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚（Ⅰ-1）

将0.10毫升（0.60毫摩尔）6N盐酸加到3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-〔1，2-二氧-4-（1-甲乙氧基）-3-环丁烯-3-基〕氨基吲哚（Ⅰ-3）（0.175克、0.35毫摩尔）在5毫升甲醇中的溶液中，並将混合物在约80℃下加热5小时。然后再加入0.10毫升（0.60毫摩尔）6N盐酸以及0.20毫升水，並将混合物在约100℃下加热18小时。冷却到室温时，过滤生成的悬浮液，洗涤（丙酮、乙醚）残留物，然后空气干燥。将该固体（0.130克）吸收在甲醇中，然后用木炭处理生成的溶液、过滤和蒸发得到标题化合物的盐酸盐（0.075克、36%）的原色固体，熔点215℃：

IR（KBr）3410（br），3240（br），1783，1700，1632，1547cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ10.88（s，1H），10.37（s，1H），8.56（s，1H），8.19（s，1H），7.62（s，1H），7.29（d，J＝8.6Hz，1H），7.21（s，1H），7.10（dd，J＝8.6，1.8Hz，1H），4.80（br m，2H），3.90（s，3H），3.57（br m，4H），3.13（br m，4H），2.73（m，2H），2.12（m，2H）.分析计算结果 C₂₄H₂₆N₆O₄.3HCl.H₂O：C，48.86;H，5.30;N，14.25.测试结果：C，48.81;H，5.51;N，14.22.

4.式Ⅰ-4化合物

实施例30

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲氨基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚（Ⅰ-4）

甲胺向冷却到5℃的10毫升无水乙醇鼓泡10分钟。将3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-〔1，2-二氧-4-（1-甲乙氧基）-3-环丁烯-3-基〕氨基吲哚（Ⅰ-3）（0.30克、0.59毫摩尔）在5毫升二氯甲烷中的溶液加到该溶液中，並将混合物在5℃下搅拌30分钟。过滤生成的悬浮液，並干燥残留物，得到0.20克标题化合物白色固体。滤液蒸发得到另外0.04克固体物质。总产量为0.24克（86%）。将固体吸收在微加温的过量甲醇盐酸中，生成的溶液贮存在5℃下，得到固体。用乙醚稀释混合物，然后将它过滤，在真空下干燥残留物，得到盐酸化物（0.23克、67%）浅黄色固体，熔点115～120℃：

IR（KBr）3420（br），3240（br），1792，1665，1632，1608，1547cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.07（br s，1H），10.84（d，J＝1.7Hz，1H），10.59（br s，1H），8.67（s，1H），8.43（br s，1H），8.20（s，1H），7.75（s，1H），7.28（d，J＝8.6Hz，1H），7.18（d，J＝2.2Hz，1H），7.14（dd，J＝8.7，1.9Hz，1H），4.93（m，2H），3.91（s，3H），3.62（m，4H），3.21（d，J＝4.9Hz，3H），3.2-3.0（m，4H），2.73（t，J＝6.8Hz，2H），2.12（m，2H）.分析计算结果 C₂₅H₂₉N₇O₃.3 HCl：C，51.33;H，5.52;N，16.76.测试结果：C，51.57;H，5.58;N，16.74.

实施例31

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-氨基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚（Ⅰ-4）

无水氨向在0℃下冷却的25毫升无水乙醇鼓泡20分钟。将3-〔3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-（1-甲乙氧基）-3-环丁烯-3-基〕氨基吲哚（Ⅰ-3）（0.300克、0.59毫摩尔）在10毫升二氯甲烷中的溶液加到该溶液中，然后将混合物在0℃下搅拌1小时。然后将反应混合物转移到反应弹中，並在约40℃下加热1小时。在室温下再搅拌18小时后，过滤混合物，用二氯甲烷洗涤残留物，然后在真空中干燥，得到标题化合物（0.198克，77%）浅灰色固体。将固体吸收在过量的甲醇盐酸中，並在室温下静置使固体沉淀。过滤该物质，並洗涤（丙酮、乙醚），然后在真空下干燥，得到盐酸化物（0.220克、73%）浅黄色固体，熔点200℃：

IR（KBr）3200（br），1796，1675，1633，1577，1550，1442cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ10.81（br s，2H），10.49（br s，1H），8.60（s，1H），8.17（m，2H），7.73（s，1H），7.30-7.16（m，3H），4.86（m，2H），3.89（s，3H），3.58（br s，4H），3.12（br s，4H），2.72（br s，2H），2.12（br s，2H）.分析计算结果 C₂₄H₂₇N₇O₃.2 HCl.0.55H₂O：C，52.95;H，5.57;N，18.02.测试结果：C，52.93;H，5.53;N，17.86.

实施例32

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-二甲氨基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚（Ⅰ-4）

二甲胺向在0℃下冷却的25毫升无水乙醇鼓泡10分钟。将3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-〔1，2-二氧-4-（1-甲乙氧基）-3-环丁烯-3-基〕氨基吲哚（Ⅰ-3）（0.290克，0.57毫摩尔）在5毫升二氯甲烷中的溶液加到该溶液中，然后在室温下搅拌混合物18小时。蒸发生成的溶液，得到胶状物，将它色谱分离（SiO₂/CH₂Cl₂-甲醇，95∶5，然后CH₂Cl₂-甲醇-NH₄OH，95∶4.5∶0.5～90∶9∶1），得到固体，将它与甲醇-异丙醇一起研碎，得到标题化合物（0.120克、43%）白色固体，熔点150℃：

IR（KBr）3280，1790，1662，1580cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ10.74（s，1H），9.40（s，1H），8.23（s，1H），8.02（s，1H），7.34（s，1H），7.26（d，J＝8.6Hz，1H），7.12（s，1H），7.00（d，J＝8.6Hz，1H），3.82（s，3H），3.66（br s，4H），3.30（s，3H），3.22（s，3H），2.66（m，2H），2.6-2.4（m，4H），2.34（m，2H），1.81（m，2H）.分析计算结果 C₂₆H₃₁N₇O₃.0.7 H₂O：C，62.18;H，6.50;N，19.53.测试结果：C，62.00;H，6.38;N，19.52.

5.式Ⅰ-5化合物

这些化合物很容易通过式Ⅰ-4的适当化合物通常与烷基卤化物、酰卤或烷基磺酰卤烷基化制备，得到所希望的Ⅰ-5产物。

C.吲哚基-Squarates

1.式Ⅰ-6化合物

实施例33

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲氧基-3-环丁烯-3-基）吲哚（Ⅰ-6）

A.3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲氨基-3-环丁烯-3-基）-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚

将5-（1，2-二氧-4-甲氧基-3-环丁烯-3-基）-3-〔3-（对甲苯磺酰基）氧丙基〕-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（14）（0.247克、0.42毫摩尔）、1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（1）（0.081克、0.42毫摩尔）、细粉KI（0.070克、0.42毫摩尔）和二异丙基乙基胺（0.37毫升、2.1毫摩尔）在10毫升乙腈中的混合物在空气下加热回流18小时。用醋酸乙酯稀释冷却后的反应混合物並用水洗涤。用二氯甲烷（2次）反萃取水相，並将合并的有机相干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到黄色泡沫状物。将泡沫状物色谱分离（SiO₂/醋酸乙酯-甲醇-NH₄OH，90∶9∶1，然后乙腈-甲醇-NH₄OH，90∶9∶1），得到标题化合物（0.207克、80%）黄色泡沫状物：

IR（neat）3280（br），1770，1720，1595（br），1140cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ8.34（s，1H），8.08（d，J＝1.5Hz，1H），7.92（s，1H），7.75（m，1H），7.54（d，J＝8.7Hz，1H），7.06（s，1H），6.8（br s，1H），3.90（br s，2H），3.86（s，3H），3.51（d，J＝4.9Hz，2H），3.41（d，J＝4.9Hz，1H），3.2-2.8（m，4H），2.8-2.6（m，4H），2.4-2.0（m，4H），1.67（hept，J＝7.5Hz，3H），1.13（d，J＝7.5Hz，18H）.

B.3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲氨基-3-环丁烯-3-基）-1H-吲哚（Ⅰ-6）

将四丁基氟化铵（TBAF）（1M四氢呋喃溶液、0.32毫升、0.32毫摩尔）滴加到3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲氨基-3-环丁烯-3-基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（0.196克、0.32毫摩尔）在5毫升四氢呋喃中的冰冷溶液中，並将混合物搅拌1小时。用饱和NH₄Cl水溶液中止反应，用水稀释並用醋酸乙酯（2次）萃取，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物经洗涤（盐水）、干燥（Na₂SO₄）和蒸发。残留物进行闪蒸色谱分离（SiO₂/醋酸乙酯-甲醇-NH₄OH，90∶9∶1），得到标题化合物（0.054克、37%）浅黄色固体。该物质与甲醇一起研碎，並过滤残留物、洗涤（甲醇、乙醚）和在真空中干燥，得到分析样品为乳油色固体（25%），熔点225～228℃：

IR（KBr）3310，1768，1698，1582cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，400MHz）d 11.14（s，1H），8.84（q，J＝4.8Hz，1H），8.22（s，2H），8.01（s，1H），7.78（dd，J＝8.5，1.5Hz，1H），7.45（d，J＝8.5Hz，1H），7.24（d，J＝1.9Hz，1H），3.82（s，3H），3.67（br s，4H），3.34（d，J＝4.8Hz，3H），2.77（t，J＝7.5Hz，2H），2.45（br s，4H），2.38（t，J＝7.1Hz，2H），1.86（m，2H）.分析计算结果 C₂₅H₂₈N₆O₃.0.4H₂O：C，64.20;H，6.21;N，17.97.测试结果：C，64.13;H，6.01;N，17.81.

以类似实施例34的方法制备实施例35～37。

实施例34

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-氨基-3-环丁烯-3-基）-1H-吲哚（Ⅰ-6）

A.3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-氨基-3-环丁烯-3-基）-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚

IR（neat）3330（br），3180（br），1775，1725，1660，1580，1410cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ8.34（s，1H），8.17（s，1H），7.93（s，1H），7.84（m，1H），7.56（d，J＝8.7Hz，1H），7.07（s，1H），6.87（br s，1H），5.41（br s，1H），3.95（br s，4H），3.86（s，3H），2.95-2.67（m，8H），2.12（m，2H），1.68（hept，J＝7.5Hz，3H），1.13（d，J＝7.4Hz，18H）.

B.3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-氨基-3-环丁烯-3-基）-1H-吲哚（Ⅰ-6）

将48%HF（34微升、0.94毫摩尔）加到3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-氨基-3-环丁烯-3-基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（0.280克、0.465毫摩尔）在10毫升乙腈中的溶液中，並将混合物在室温下搅拌2小时。过滤生成的悬浮液，用乙腈和乙醚洗涤残留物，然后空气干燥，得到浅黄色固体。将固体在激烈搅拌下悬浮在饱和的NaHCO₃水溶液中，然后过滤悬浮液，用水、少量乙醇和最后用乙醚洗涤残留物。将该物质在真空下干燥，得到标题化合物（0.194克、94%）黄色固体。从乙醇中结晶得到分析样品（0.141克、68%）作为原色的固体，熔点233℃：

IR（KBr）3330，3195，1772，1700，1660，1577cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）d 11.15（br s，1H），8.93（br s，1H），8.83（br s，1H），8.27（s，1H），8.22（s，1H），8.01（s，1H），7.83（d，J＝8.5Hz，1H），7.44（d，J＝8.5Hz，1H），7.24（s，1H），3.81（s，3H），3.67（br s，4H），2.81-2.73（m，2H），2.49-2.35（m，6H），1.88-1.81（m，2H）.分析计算结果 C₂₄H₂₆N₆O₃.0.5H₂O.0.25 C₂H₆O：C，63.06;H，6.12;N，18.08.测试结果：C，63.32;H，5.83;N，17.73.

实施例35

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-异丙氨基-3-环丁烯-3-基）-1H-吲哚（Ⅰ-6）

A.3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-异丙氨基-3-环丁烯-3-基）-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚

IR（neat）3280（br），1769，1719，1580，1410cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ8.34（s，1H），8.24（s，1H），7.93（s，1H），7.75（br m，1H），7.55（d，J＝8.6Hz，1H），7.07（s，1H），4.76（br m，1H），3.98（br s，4H），3.87（s，3H），2.95（m，2H），2.8-2.6（m，6H），2.48（m，2H），1.68（hept，J＝7.5Hz，3H），1.43（d，J＝6.5Hz，6H），1.13（d，J＝7.5Hz，18H）.

B.3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-异丙氨基-3-环丁烯-3-基）-1H-吲哚（Ⅰ-6）

将48%HF（30微升、0.84毫摩尔）加到3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-异丙氨基-3-环丁烯-3-基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（0.270克、0.42毫摩尔）在10毫升的乙腈中的溶液中，並将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发生成的混合物，将残留物在NaHCO₃饱和水溶液和醋酸乙酯之间分配。分离出有机相，並用醋酸乙酯反萃取水相。将合并的萃取物干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到黄色泡沫状物。在-20℃下从乙醇中结晶，得到标题化合物（0.192克、94%）浅黄色固体，熔点104～106℃：

IR（KBr）3230（br），1768，1710，1580（br）cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.15（s，1H），8.77（d，J＝8.6Hz，1H），8.35（s，1H），8.22（s，1H），8.01（s，1H），7.75（d，J＝8.5Hz，1H），7.46（d，J＝8.5Hz，1H），7.25（d，J＝1.7Hz，1H），4.59（m，1H），4.35（t，J＝5.1Hz，2H），3.82（s，3H），3.68（br s，4H），3.43（m，1.7H，CH₃CH₂OH），2.78（t，J＝7.4Hz，2H），2.5-2.3（m，6H），1.86（m，2H），1.31（d，J＝6.5Hz，6H），1.05（t，J＝7.0Hz，2.6H，CH₃CH₂OH）.分析计算结果 C₂₄H₂₆N₆O₃.0.5H₂O.0.85 C₂H₆O：C，64.22;H，7.15;N，15.66.测试结果：C，64.30;H，6.78;N，15.48.

实施例36

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-叔丁氨基-3-环丁烯-3-基）-1H-吲哚（Ⅰ-6）

A.3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-叔丁氨基-3-环丁烯-3-基）-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚

IR（neat）3300，1766，1717，1582，1565cm^-1;¹H NMR（CDCl₃，200MHz）δ8.29（s，1H），8.24（d，J＝1.5Hz，1H），7.84（s，1H），7.54（d，J＝8.6Hz，1H），7.42（dd，J＝8.7Hz，1.6Hz，1H），7.05（s，1H），6.32（s，1H），3.81（s，3H），3.76（m，4H），2.80（t，J＝7.4Hz，2H），2.52（m，4H），2.44（m，2H），1.92（m，2H），1.65（hept，J＝7.5Hz，3H），1.55（s，9H），1.10（d，J＝7.5Hz，18H）.

B.3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-叔丁氨基-3-环丁烯-3-基）-1H-吲哚（Ⅰ-6）

将48%HF（32微升、0.90毫摩尔）加到3-〔3-（4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-叔丁氨基-3-环丁烯-3-基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（0.294克、0.45毫摩尔）在10毫升乙腈中的溶液中，並将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发生成的混合物，並将残留物在NaHCO₃饱和水溶液和醋酸乙酯之间分配。分离出有机相，並用醋酸乙酯反萃取水相。将合并的有机萃取物干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到标题化合物（0.213克、94%）黄色泡沫状物，它不进行结晶。将该物质悬浮在过量的1N盐酸中，加入少量乙醇，並将使混合物加温溶解。该溶液在-20℃下贮存使其结晶。过滤晶体、洗涤（丙酮、乙醚）和在真空中干燥，得到盐酸化物（0.252克、89%）浅黄色固体，熔点180℃（软化），215～218（泡沫体）：

IR（KBr）3400（br），1775，1715，1635，1575（br）cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.58（br s，1H），11.32（br s，1H），8.67（s，1H），8.46（s，1H），8.32（s，1H），8.21（s，1H），7.84（d，J＝8.6Hz，1H），7.49（d，J＝8.4Hz，1H），7.33（s，1H），4.93（m，2H），3.91（s，3H），3.79-3.62（m，4H），3.17（br s，4H），2.84（t，J＝7.0Hz，2H），2.17（m，2H），1.51（s，9H）.分析计算结果 C₂₈H₃₄N₆O₃.3HCl.H₂O：C，53.38;H，6.24;N，13.34.测试结果：C，53.24;H，6.35;N，13.24.

实施例37

犬的侧稳静脉的激动剂研究

从麻醉的狗和粘附物修整得到侧稳静脉。然后将脉管切成2～3毫米环段，並装在有20毫升修正的Kreb缓冲液的组织浴中的不锈钢丝之间，用5%CO₂/95%O₂向组织浴连续充气，並保持在37℃。人工调节静张力到1克並维持到在1小时平衡期达到稳定的基线为止。在这一平衡过程中每15分钟更换一次组织浴溶液。

将Ketanserin、阿托平和吡纳明加到浴中，浓度1微摩尔浓度以阻滞5-羟色胺，胆碱功能和组胺的作用。在15分钟后，加拮抗物，以累积的方式得到5-羟色胺浓度响应曲线。结束时，组织浴洗出几次，再将张力调节到1克，並使组织在45～60分钟期间反回平衡。再次将拮抗物加到浴中，15分钟后，对所选的试验化合物得到浓度响应曲线。单个的脉管段仅暴露到一种试验化合物中。

在相同的血管制品中，试验化合物的活性按相对能力和效率（与5-羟色胺相比，任意规定为1.0）。

为了对R¹部分的改变提供指导，在这里给出另外的实验说明，R¹在吲哚环系统的4位。

实施例40

3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基吲哚

A.4-甲基吲哚

将3-硝基-邻二甲苯（13.4毫升、0.1摩尔）、二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛（40毫升、0.3摩尔）和吡咯烷（10毫升、0.12摩尔）在200毫升干四氢呋喃中的混合物在空气下在120～130℃（油浴温度）下加热21小时。将冷却后的混合物倒入冷水中（400毫升），並用乙醚萃取（4×200毫升）。醚溶液被洗涤（H₂O、4×100毫升）、干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到深红色粘稠油。将该油吸收在150毫升醋酸乙酯中，加入10%pd/活性炭，混合物在50磅/吋²下在Parr振动器上加氢1小时。然后过滤反应混合物，用另外的醋酸乙酯洗涤催化剂，蒸发滤液，得到深红紫色油。该油经闪蒸色谱分离（SiO₂/CH₂Cl₂-石油醚，1∶1）得到纯4-甲基吲哚（8.85克、68%）浅黄棕色油：

¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.04（br s，1H），7.29（t，J＝2.7Hz，1H），7.21（d，J＝7.7Hz，1H），6.96（t，J＝7.2Hz，1H），6.75（dt，J＝6.9，0.8Hz，1H），6.43（m，1H），2.46（s，3H）.

B.1-乙酰基-4-甲基二氢吲哚

将NaCNBH₃（7.25克、0.12摩尔）在1.5小时内分批加到4-甲基吲哚（7.433克、0.0567摩尔）在100毫升冰醋酸中的溶液中。然后将反应混合物在真空中浓缩，加水，再用10N NaOH碱化该溶液。用醋酸乙酯（X3）萃取生成的混合物，然后将有机萃取物洗涤（盐水）、干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到油。该油经闪蒸色谱分离（SiO₂/醋酸乙酯-己烷，1∶4）得到纯4-甲基二氢吲哚（6.962克、92%）油：

¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ6.78（t，J＝7.6Hz，1H），6.33（d，J＝7.4Hz，1H），6.30（d，J＝7.6Hz，1H），5.36（br s，1H），3.38（t，J＝8.5Hz，2H），2.81（t，J＝8.5Hz，2H），2.11（s，3H）.

将生成的油（6.945克、0.0522摩尔）吸收在10毫升醋酸酐中。接着进行放热反应，15分钟后混合物已固化。随后在真空中除去挥发物，得到固体。该物质与乙醚一起研碎得到6.317克1-乙酰基-4-甲基二氢吲哚白色结晶固体，熔点110～111℃。上层清液蒸发和生成的残留物与己烷一起研碎得到另外2.191克纯产物。总产量为8.508克（93%）：

IR（neat）1649cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ7.86（d，J＝7.9Hz，1H），7.03（t，J＝7.7Hz，1H），6.80（d，J＝7.5Hz，1H），4.08（t，J＝8.5Hz，2H），3.03（t，J＝8.5Hz，2H），2.18（s，3H），2.13（s，3H）.分析计算结果 C₁₁H₁₃NO：C，75.39;H，7.48;N，8.00.测试结果：C，75.41;H，7.53;N，7.95.

C.4-甲基-5-硝基二氢吲哚

将1-乙酰基-4-甲基二氢吲哚（8.260克、0.0372摩尔）在50毫升浓硫酸中的溶液在5℃下冷却，然后滴加HNO₃，以致使内部温度保持在5～10℃。加完后将混合物在相同温度下保持15分钟，然后将它倒入500毫升碎水中，搅拌生成的浆液一直到所有的冰熔化。然后过滤悬浮液，用水洗涤滤饼，並将残留物吸收在二氯甲烷中。分离出有机相，並用二氯甲烷（X3）萃取水相。将合并的有机相干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到深黄色固体。该固体经色谱分离（9×10厘米SiO₂填料柱/二氯甲烷，然后二氯甲烷-乙腈，95∶5），得到1-乙酰基-4-甲基-5-硝基二氢吲哚和1-乙酰基-4-甲基-7-硝基二氢吲哚不可分离的混合物（8.090克、78%），比值约为9∶1：

¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ7.98（d，J＝8.9Hz，0.88H），7.89（d，J＝8.9Hz，0.88H），7.54（d，J＝8.3Hz，0.12H），7.03（d，J＝8.3Hz，0.12H），4.18（t，J＝8.7Hz，2H），3.14（t，J＝8.7Hz，2H），2.37（s，3H），2.19（s，3H）.

将25毫升Claisen碱（参见Rieser & Fieser，Reagents for Organic Synthesis，Vol1，Pg，153）加到1-乙酰基-4-甲基-5（7）-硝基二氢吲哚（8.049克、0.0366摩尔）在75毫升甲醇中的悬浮液中，並将生成的混合物在蒸汽浴上加温，一直到它变均匀。冷却后的反应混合物被浓缩，然后用水稀释它，过滤生成的悬浮液，得到橙褐色固体。用二氯甲烷（X3）萃取滤液，並将有机萃取物干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到固体。将合并的固体经色谱分离（SiO₂/乙醚-己烷，1∶1然后氯仿），得到两种馏分。将馏分1吸收在乙醚中，並用脱色的木炭处理溶液、过滤（木炭）和蒸发，生成4-甲基-7-硝基二氢吲哚（0.575克、9%）深橙色固体，熔点125～127℃;

IR（KBr）3395，1623，1596 cm-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ7.83（br s，1H），7.55（d，J＝8.8Hz，1H），6.36（d，J＝8.8Hz，1H），3.75（t，J＝8.6Hz，1H），2.99（t，J＝8.6Hz，2H），2.15（s，3H）.分析计算结果 C₉H₁₀N₂O₂：C，60.66;H，5.66;N，15.72.测试结果：C，60.99;H，5.71;N，15.48.

将馏分2进行色谱分离（氯仿），得到固体，该固体与乙醚一起研碎得到4-甲基-5-硝基二氢吲哚（4.813克、74%）橙色结晶固体，熔点169～171℃：

IR（KBr）3330，1598 cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ7.85（d，J＝8.8Hz，1H），7.04（br s，1H），6.33（d，J＝8.8Hz，1H），3.63（t，J＝8.8Hz，1H），2.98（t，J＝8.8Hz，2H），2.38（s，3H）.分析计算结果 C₉H₁₀N₂O₂：C，60.66;H，5.66;N，15.72.测试结果：C，60.66;H，5.47;N，15.74.

D.4-甲基-5-硝基吲哚

将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌（6.697克、0.0295摩尔）加到4-甲基-5-硝基二氢吲哚（4.767克、0.0268摩尔）在100毫升甲醇中的悬浮液中，並将混合物在室温下搅拌1小时。然后蒸发反应混合物，並将残留物吸收在二氯甲烷中。然后用NaHCO₃（X4）饱和水溶液洗涤该溶液，干燥（Na₂SO₄）和蒸发得到固体。将该物质从醋酸乙酯-己烷（-20℃）中结晶，得到4.161克标题化合物浅绿色-金黄色针状物，熔点179-180℃。母液进行色谱分离（SiO₂/醋酸乙酯-己烷，1∶1），得到另外0.417克纯产物。总量为4.578克（97%）：

IR（KBr）3318，1604，1585cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.72（br s，1H），7.81（d，J＝9.0Hz，1H），7.56（t，J＝2.8Hz，1H），7.39（d，J＝8.9Hz，1H），6.79（m，1H），2.75（s，3H）.分析计算结果 C₉H₈N₂O₂：C，61.35;H，4.58;N，15.90.测试结果：C，61.32;H，4.40;N，15.96.

E.5-（4-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基）-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮

采用Flaugh的步骤。例如，将4-甲基-5-硝基吲哚（0.880克、5.00毫摩尔）、Meldrum酸（0.864克、6.00毫摩尔）、37%甲醛水溶液（0.5毫升、6.0毫摩尔）和D，L-脯氨酸（0.029克、0.25毫摩尔）在25毫升乙腈中的溶液在室温下搅拌72小时。生成的黄色浆液在-20℃下贮存，然后过滤冷混合物。用冷乙腈和乙醚洗涤滤饼，然后在真空中干燥，得到标题化合物（1.055克、64%）金丝雀黄固体，熔点196～198℃：

IR（KBr）3338，1782，1742 cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.46（br s，1H），7.61（d，J＝8.9Hz，1H），7.32（d，J＝8.9Hz，1H），7.25（d，J＝2.4Hz，1H），4.74（t，J＝5.0Hz，1H），3.64（d，J＝4.9Hz，1H），2.80（s，3H），1.84（s，3H），1.69（s，3H）.分析计算结果 C₁₆H₁₆N₂O₆：C，57.83;H，4.85;N，8.43.测试结果：C，57.42;H，4.68;N，8.52.

F.4-甲基-5-硝基-3-吲哚丙酸乙酯

将0.05克铜粉加到5-（4-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基）-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮（1.009克、3.04毫摩尔）在吡啶（18毫升）和无水乙醇（2毫升）的混合物中的溶液中，並将混合物在空气下加热回流2小时。过滤冷却后的混合物，並将滤液在真空中蒸发，得到粘稠棕色油。将该物质吸收在醋酸乙酯中。该溶液经洗涤（1N盐酸、NH₄Cl饱和水溶液、盐水）、干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到黄色固体。它与乙醚一起研碎得到423毫克标题化合物褐色固体。通过上层清液蒸发和与乙醚一起研碎可回收另外166毫克产物。总量为671毫克（80%）。从醋酸乙酯-己烷中结晶出分析样品，得到褐色晶体，熔点105～106℃：

IR（KBr）3340，1717，1517，1335cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.47（br s，1H），7.63（d，J＝9.0Hz，1H），7.30（d，J＝8.6Hz，1H），7.28（s，1H），4.06（q，J＝7.1Hz，2H），3.18（t，J＝7.1Hz，2H），2.77（s，3H），2.68（m，2H），1.16（t，J＝7.1Hz，3H）.分析计算结果 C₁₄H₁₆N₂O₄：C，60.86;H，5.84;N，10.14.测试结果：C，60.76;H，5.74;N，10.00.

G.4-甲基-5-硝基-3-（3-羟丙基）吲哚

将4-甲基-5-硝基-3-吲哚丙酸乙酯（0.650克、2.36毫摩尔）在2毫升干四氢呋喃中的溶液在0℃、空气下加到95%LiAlH₄（0.378克、9.44毫摩尔）在10毫升干四氢呋喃中的悬浮液中。5分钟后除去冷浴，並在室温下继续搅拌30分钟。然后通过顺序加入0.4毫升水、0.4毫升15%NaOH水溶液和最后1.2毫升水使反应中止。用醋酸乙酯稀释生成的悬浮液，然后将它过滤，並用另外的醋酸乙酯洗涤滤饼。蒸发滤液，並将残留物色谱分离（SiO₂/二氯甲烷-醋酸乙酯，2∶1），得到标题化合物（0.458克、83%）固体。从醋酸乙酯结晶出分析样品，得到橙黄色针状物，熔点129～130℃：

IR（KBr）3543，3210，1616，1520，1330 cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.43（br s，1H），7.63（d，J＝8.9Hz，1H），7.30（d，J＝8.7Hz，1H），7.29（s，1H），4.51（t，J＝5.2Hz，1H），5.20（dt，J＝6.2，5.4Hz，2H），2.91（t，J＝7.7Hz，2H），2.78（s，3H），1.78（m，2H）.分析计算结果 C₁₂H₁₄N₂O₃：C，61.52;H，6.02;N，11.96.测试结果：C，61.23;H，5.85;N，11.90.

H.4-甲基-5-氨基-3-（3-羟丙基）吲哚

将10%pd/活性炭（0.150克）加到4-甲基-5-硝基-3-（3-羟丙基）吲哚（0.365克、1.56毫摩尔）在70毫升无水乙醇中的溶液中，並将混合物在Parr振动器上在50磅/吋²下加氢0.5小时。然后通过硅藻土填料过滤混合物，用另外的乙醇洗涤催化剂，並蒸发滤液，得到标题化合物（0.280克、88%）固体。从醋酸乙酯中结晶出分析样品，得到奶油色针状物，熔点141～142℃：

IR（KBr）3388，3180，1618cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ10.20（br s，1H），6.87（d，J＝8.8Hz，1H），6.83（s，1H），6.50（d，J＝8.3Hz，1H），4.43（t，J＝5.2Hz，1H），4.12（s，2H），3.47（dt，J＝6.4，5.3Hz，2H），2.79（t，J＝7.7Hz，2H），2.31（s，3H），1.73（m，2H）.分析计算结果 C₁₂H₁₆N₂O：C，70.55;H，7.90;N，13.72.测试结果：C，70.41;H，7.89;N，13.55.

I.4-甲基-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基-3-（3-羟丙基）吲哚

方法A：将3-（1-甲乙氧基）-4-甲基环丁-3-烯-1，2-二酮²（0.234克、1.52毫摩尔）在1毫升乙醇中的溶液加到4-甲基-5-氨基-3-（3-羟丙基）吲哚（0.260克、1.27毫摩尔）在9毫升无水乙醇中的溶液中，並使混合物在室温下搅拌18小时。在-20℃下静置3小时后，过滤混合物。用冷乙醇，然后用乙醚洗涤残留物，最后将它在真空中干燥，得到0.126克标题化合物灰白色的固体，熔点179～181℃。滤液蒸发和用乙腈处理残留棕色胶状物，得到另外0.166克产物原色固体。总量为0.292克（77%）：

IR（KBr）3425，3360（br），1786，1718，1590（br）cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ10.92（br s，0.75Hz），10.86（br s，0.25H），10.57（br s，0.75H），10.30（br s，0.25H），7.19（d，J＝8.5Hz，1H），7.12（m，1H），6.92（d，J＝8.5Hz，0.75H），6.86（d，J＝8.5Hz，0.25H），4.47（t，J＝5.2Hz，1H），（dt，J＝6.3，5.4Hz，2H），2.87（m，2H），2.50（s，3H），2.24（s，0.75H），1.76（m，2H），1.56（s，2.25H）.分析计算结果 C₁₇H₁₈N₂O₃.0.3 H₂O：C，67.22;H，6.17;N，9.23.测试结果：C，67.26;H，5.88;N，9.18.

2.L.S.Llebeskind，R.W.Fengl，D.R.Wirtz，T.T.Shaw，J.Org.Chem.1988，53，2482。

方法B：将三乙胺（0.223毫升、1.60毫摩尔），随后将3-氯-4-甲基环丁-3-烯-1，2-二酮³（0.208克、1.60毫摩尔）在1毫升二甲基甲酰胺中的溶液加到4-甲基-5-氨基-3-（3-羟丙基）吲哚（0.271克、1.33毫摩尔）在6毫升二甲基甲酰胺中的溶液中。将生成的棕色溶液在室温、空气下搅拌1小时，然后将它在真空中浓缩，得到粘稠油。用水稀释油，並用醋酸乙酯（X5）萃取。有机萃取物经洗涤（盐水，X4）、干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到深棕色油。将该物质吸收在醋酸乙酯中，然后通过短硅胶柱（用醋酸乙酯冲洗）过滤，得到不纯的产物为浅黄色胶状物。在-20℃下从乙腈-二氯甲烷中结晶得到标题化合物（0.272克、69%）乳油色固体。

3.D.Bellus，P.Martin，H.Sauler，T.Winkler，Helv.Chem.Acta 1980，63，1130。

J.4-甲基-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基-3-（3-甲磺酰氧基-丙基）-吲哚

将三乙胺（0.132毫升、0.95毫摩尔），随后将甲磺酰氯（0.074毫升、0.95毫摩尔）加到4-甲基-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基-3-（3-羟丙基）吲哚（0.235克、0.79毫摩尔）在5毫升乙腈-四氢呋喃（4∶1）的冰冷悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后除去冷浴，继续在室温下搅拌17小时。然后加入另外0.026毫升（0.19毫摩尔）三乙胺和0.015毫升（0.19毫摩尔）甲磺酰氯，继续搅拌30分钟。用醋酸乙酯稀释生成的混合物，洗涤（H₂O、盐水）、干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到胶状物。将该物质色谱分离（SiO₂/醋酸乙酯-二氯甲烷，1∶1），得到标题化合物（0.270克、91%）灰白色的泡沫状物。从乙醚中结晶得到分析样品灰白色的固体，熔点130～131℃： IR（KBr）3240（br），1792，1727，1590，1330，920cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.01（br s，0.75H），10.95（br s，0.25H），10.58（s，0.75H），10.31（s，0.25H），7.23-7.13（m，2H），6.94（d，J＝8.5Hz，0.75H），6.88（d，J＝8.6Hz，0.25H），4.29（t，J＝6.3Hz，2H），3.19（s，3H），2.96（m，2H），2.50（s，3H），2.24（s，0.75H），2.02（m，2H），1.56（s，2.25H）.分析计算结果 C₁₈H₂₀N₂O₅S：C，57.43;H，5.36;N，7.44.测试结果：C，57.16;H，5.00;N，7.34.

K.3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-4-甲基-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基吲哚

将4-甲基-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基-3-（3-甲磺酰氧丙基）吲哚（0.154克、0.41毫摩尔）、1-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（0.087克、0.45毫摩尔）、细粉KI（0.075克、0.45毫摩尔）和二异丙基乙基胺（0.365毫升、2.1毫摩尔）在5毫升乙腈中的混合物在空气下加热回流13小时。用醋酸乙酯稀释生成的浆液、洗涤（H₂O×2;盐水）、干燥（Na₂SO₄）和蒸发，得到浅棕色胶状物。该物质进行色谱分离（SiO₂/乙腈-甲醇-NH₄OH，90∶9∶1），得到标题化合物（0.151克、78%）淡黄色泡沫状物。将该物质的14.2毫克样品吸收在甲醇（约3毫升）和将1N盐酸（约3毫升）加入。将生成的溶液浓缩，然后在-20℃下贮存，得到固体。过滤该物质、洗涤（1N盐酸、丙酮、乙醚），然后在真空中干燥，得到盐酸化物（0.140克、77%）灰白色的固体，熔点＞240℃：

IR（KBr）3400，3200，1784，1722，1595 cm^-1;¹H NMR（DMSO-d₆，200MHz）δ11.46（br s，1H），11.09（s，0.7H），11.01（s，0.3H），10.62（s，0.7H），10.46（s，0.3H），8.62（s，1H），8.21（s，1H），7.24（s，1H），7.22（d，J＝8.5Hz，0.7H），7.16（d，J＝8.4Hz，0.3H），6.95（d，J＝8.5Hz，0.7H），6.88（d，J＝8.6Hz，0.3H），4.88（m，2H），3.91（s，3H），3.66（m，4H），3.17（br s，4H），2.94（m，2H），2.5-2.6（m，2H），2.52（s，3H），2.26（s，0.9H），2.10（m，2H），1.57（s，2.1H）.分析计算结果 C₂₆H₃₀N₆O₃.2 HCl.1.7 H₂O.0.2C₂H₃N.0.25C₄H₁₀O：C，54.41;H，6.42;N，14.36.测试结果：C，54.47;H，6.80;N，14.32.

实施例41

4-乙硫基-3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基吲哚

A.3-（5-氨基-4-乙硫基-3-吲哚基）-1-丙醇

用NH₄Cl分批处理保存在氩气下的3-（5-硝基-3-吲哚基）-1-丙醇（实施例3：2.2克、10.0毫摩尔）、乙硫醇（7.4毫升、0.1摩尔）和Zn粉（2.0克、30.6毫摩尔）在于二甲基甲酰胺（20毫升）中的冷（10～12℃）混合物，在3小时期间每隔10分钟加一次NH₄Cl，同时将混合物的温度保持在10～12℃之间。加完后，将反应混合物搅拌3小时，然后用四氢呋喃-醋酸乙酯（1∶2，45毫升）混合物稀释，随后缓慢加水（40毫升）。将混合物在玻璃填料上过滤，然后两相分离。用醋酸乙酯-四氢呋喃（2∶1、3×40毫升）混合物萃取水相。将有机萃取物合并，用水（2×50毫升）洗涤、干燥（MgSO₄）和真空浓缩。粗产物在硅胶干燥柱上进行色谱分离，先用CH₂Cl₂∶醋酸乙酯（3∶17）混合物，然后用含有三乙胺（0.5%）的醋酸乙酯。适宜的馏分在真空中浓缩得到3-（5-氨基-4-乙硫基-3-吲哚基）-1-丙醇（0.50克、20%）;

¹H NMR（DMSO-d₆）δ（ppm）：10.48（s，1H，indolic NH），7.08（d，J＝8.5Hz，1H，indolic H-7），6.94（d，J＝2.3Hz，1H，indolic H-2），6.59（d，J＝8.5Hz，indolic H-6），4.88（bs，2H，NH₂），4.37（t，J＝5.1Hz，1H，OH），3.4-3.6（m，2H，H-1），2.9-3.1（m，2H，H-3），2.65（q，J＝7.4Hz，2H，SCH₂CH₃），1.7-1.9（m，2H，H-2），1.09（t，J＝7.4Hz，3H，SCH₂CH₃）;

还分离出3-（5-氨基-3-吲哚基）-1-丙醇（1.0克，55%）;

¹H NMR（DMSO-d₆）δ（ppm）：10.2（s，1H，indolic NH），7.00（d，J＝8.4Hz，1H，indolic H-7），6.88（dd，J＝2.2Hz，indolic H-2），6.63（d，J＝2.0Hz，indolic H-4），6.44（dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H，indolic H-6），4.4-4.6（m，3H，NH₂and OH），3.3-3.5（m，2H，H-1），2.5-2.7（m，2H，H-3），1.6-1.9（m，2H，H-2）.

B.3-（4-乙硫基-5-（4-甲基-1，2-二氧环丁-3-烯-3-基）氨基-3-吲哚基）-1-丙醇

将3-（5-氨基-4-乙硫基-3-吲哚基）-1-丙醇（0.93克、3.7毫摩尔）、3-氯-4-甲基-1，2-二氧环丁-3-烯（0.58克、4.4毫摩尔）和三乙胺（0.62毫升、4.4毫摩尔）在二甲基甲酰胺（50毫升）中的混合物在加水前（200毫升）在23℃下搅拌50小时。用醋酸乙酯（3×75毫升）萃取水溶液。用水（50毫升）洗涤有机萃取物、干燥（MgSO₄）和真空浓缩。粗产物在硅胶干燥柱上纯化，先用CH₂Cl₂∶醋酸乙酯（1∶4）混合物，然后用醋酸乙酯∶三乙胺（49∶1）。适合的馏分在真空中浓缩，留下黄色晶体，0.815克，熔点119℃、64%。

¹H NMR（DMSO-d₆）δ（ppm）：11.17，11.11，10.80 and 10.51（4br s，2H indolic NH，and 5-NH），7.4（br s，1H），7.26（s，1H），7.07（d，J＝8.2Hz，1H），4.40（t，J＝5.2Hz，1H，OH），3.46（t，J＝3.5Hz，2H after D₂O exchange），2.95-3.10（m，2H，CH₂CH₂CH₂O），2.66（br s，2H，CH₃CH₂S），2.26（br s，1H，CH₃on dioxocyclobutene），1.7-1.9（m，2H，CH₂CH₂CH₂O），1.59（br s，2H，CH₃on dioxocyclobutene），0.9-1.1（m，3H，CH₃CH₂S）.IR（KBr）n：3420，3300-3000，1775，1728，1620，1580 and 1400cm^-1.分析计算结果：C₁₈H₂₀N₂O₃S：C62.77;H 5.85;N 8.13;S 9.31.测试结果：C 62.75;H 5.85;N 8.20;S 9.25.

C.4-乙硫基-3-（3-甲磺酰氧-1-丙基）-5-（4-甲基-1，2-二氧环丁-3-烯-3-基）氨基吲哚

用MsCl（0.387毫升、5.0毫摩尔）滴加处理保持在氩气下的3-（4-乙硫基-5-（4-甲基-1，2-二氧环丁-3-烯-3-基）氨基-3-吲哚基）-1-丙醇（0.708克、2.1毫摩尔）和三乙胺（0.697毫升、5.0毫摩尔）在四氢呋喃：CH₂Cl₂（1∶2、45毫升）混合物中的冷（5℃）混合物，並在23℃下搅拌1.5小时。用CH₂Cl₂（40毫升）稀释反应混合物，並用水（10毫升）和NaHCO₃饱和溶液洗涤。有机相被干燥（MgSO₄）和在真空中浓缩。粗产物在硅胶干燥柱上纯化，用CH₂Cl₂∶醋酸乙酯（7∶3）的混合物作为冲洗溶剂。适合的馏分在真空中浓缩，得黄色油，0.70克、79%。

¹H NMR（DMSO-d₆）δ（ppm）：11.26，11.20，10.81 and 10.53（4 br s，2H，indolic NH，and 5-NH），7.42（br s，1H），7.32（s，1H），7.09（d，J＝8.2Hz，1H），4.27（t，J＝6.4Hz，2H，CH₂OSO₂），3.17（s，3H，CH₃SO₂），3.11（t，J＝7Hz，2H，CH₂CH₂CH₂O），2.67（br s，2H，CH₃CH₂S），2.28（br s，1H，CH₃of dioxocyclobutene），2.0-2.15（m，2H，CH₂CH₂CH₂O），1.59（br s，2H CH₃of dioxocyclobutene），0.9-1.1（m，3H，CH₃CH₂S）.IR（film）n：3710，3180，1783，1728，1590，1340 and 1170 cm^-1.

D.4-乙硫基-（3-（3-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基）-1-丙基）-5-（（4-甲基-1，2-二氧环丁-3-烯-3-基）氨基）吲哚盐酸

将保持在氩气氛下的4-乙硫基-3-（3-甲磺酰氧-1-丙基）-5-（4-甲基-1，2-二氧-环丁-3-烯-3-基）氨基吲哚（0.40克、0.95毫摩尔）、4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）哌嗪（0.21克、1.14毫摩尔）、三乙胺（0.27毫升、1.9毫摩尔）和KI（0.166克、0.99毫摩尔）在乙腈（18毫升）中的混合物回流12小时。将反应混合物在23℃下冷却，並用醋酸乙酯（70毫升）稀释。用K₂CO₃（1N，2毫升）和盐水洗涤有机溶液，干燥（MgSO₄）和在真空中干燥。粗产物在干硅胶柱上纯化，用甲醇∶醋酸乙酯（1∶9）的混合物作冲洗溶剂。适合的馏分在真空中浓缩，留下浆液、0.335克，68%。

¹H NMR（DMSO-d₆）δ（ppm）：11.19，10.8 and 10.5（3 br s，2H，indolic NH，5-NH），8.23（s，1H，pyrimidinyl H），8.03（s，1H，pyrimidinyl H），7.3-7.5（m，1H），7.39（br s，1H），7.07（d，J＝8.4Hz，1H），3.82（s，3H，CH₃O），3.5-3.7（m，3H），2.9-3.15（m，2H），2.6-2.8（m，2H），2.2-2.3（m，1.5H），1.7-1.95（m，2H），1.59（br s，1.5H），1.0（t，J＝7Hz，3H，CH₃CH₂S）.

用盐酸（1.02N）乙醇溶液处理无碱的乙醇溶液;用一些异丙醇稀释该溶液，並过滤出黄色晶体（熔点188℃）。

¹H NMR（DMSO-d₆）δ（ppm）：11.33，11.27，10.83 and 10.59（4 br s，2H，indolic NH and 5-NH），8.46（s，1H，pyrimidinyl H），8.18（s，1H，pyrimidinyl H），7.43（br s，1H），7.38（s，1H），7.11（d，J＝7.9Hz，1H），4.7（d，J＝13.9Hz，2H），3.89（s，3H，CH₃O），3.58（d，J＝11.9Hz，2H），3.36（br t，J＝12 Hz，2H），3.0-3.3（m，6H），2.67（br s，2H，CH₃CH₂S），2.25（br s，1.2H，CH₃on dioxocyclobutene），2.0-2.15（m，2H，CH₂CH₂CH₂N），1.59（br s，1.8H，CH₃on dioxocyclobutene），0.99（br s，3H，CH₃CH₂S）.IR（KBr）n：3700-2200，1780，1725，1628 and 1590 cm^-1.分析计算结果：C₂₇H₃₂N₆O₃S 3.5HCl 0.5 C₃H₈O：C 51.29;H 5.92;N 12.59;S 4.80.测试结果：C 50.93;H 5.76;N 12.64;S 4.90.

反应流程C 中间体的合成

以下合成反应旨在提供某些可供制备用于图A和B方法的化学中间体的例子。

参见：Chem.Abstr.，1973，79

Claims

1、一种式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的酸加成盐和/或溶合物，

其中R¹选自氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷硫基；

R²和R³各自独立选自氢和低碳烷基；

R⁴选自氢和低碳烷氧基；

W为单共价键或-NR⁵，其中R⁵选自氢、低碳烷基、低碳酰基和低碳磺酰基；

X选自-NR²R³、-OR²和R⁶，其中R⁶可为氢、低碳烷基、C₅～C₇环烷基、苯基和苯-低碳烷基；

Y和Z各自独立选自N和CH，条件是Y和Z不同时为CH；

m选自0和1～3中的整数；以及

n选自1～5中的整数。

2、根据权利要求1的化合物，其中W为一个化学键。

3、根据权利要求1的化合物，其中W为-NR⁵-。

4、根据权利要求1的化合物，其中m为0和n为3。

5、一种权利要求2的化合物，它选自3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基）丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲氨基-3-环丁烯-3-基）吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-氨基-3-环丁烯-3-基）吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-异丙氨基-3-环丁烯-3-基）吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基-5-（1，2-二氧-4-叔丁氨基-3-环丁烯-3-基）吲哚。

6、一种权利要求3的化合物，它选自3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-〔（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨甲基〕吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚;3-〔〔3-〔3-〔4-（3-甲氧基-4-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-1H-吲哚-5-基〕氨基〕-4-甲基-3-环丁烯-1，2-二酮;3-〔〔3-〔3-（2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-1H-吲哚-5-基〕氨基〕-4-甲基-3-环丁烯-1，2-二酮;3-〔3-〔3-〔3-甲氧基-2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-1H-吲哚-5-基〕氨基〕-4-甲基-3-环丁烯-1，2-二酮;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-2-甲基-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-3-甲基-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-2-甲基-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-丁基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-3-环丁烯-3-基）甲氨基-1H-吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-〔1，2-二氧-4-（1-甲乙氧基）-3-环丁烯-3-基〕氨基-1H-吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-羟基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲氨基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-氨基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-二甲氨基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚;3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚;4-乙硫基-3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚。

7、根据权利要求6的化合物，它为3-〔3-〔4-（5-甲氧基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙基〕-5-（1，2-二氧-4-甲基-3-环丁烯-3-基）氨基-1H-吲哚。

8、一种通过在治疗上有效量的权利要求1所要求的化合物给患血管性头痛的个人给药的方法来治疗血管性头痛的方法。

9、一种通过在治疗上有效量的权利要求1所要求的化合物给患有血管性头痛的个人给药的方法来预防血管性头痛的方法。

10、一种适合于以单位剂量形式给有血管性头痛危险或患血管性头痛的个人全身给药的药学组合物，该组合物含有药学载体和约1至500毫克权利要求1所要求的化合物。