CN1071166A - 作为新的乙酰胆碱酯酶抑制剂的芳香杂环胺类 - Google Patents

作为新的乙酰胆碱酯酶抑制剂的芳香杂环胺类 Download PDF

Info

Publication number
CN1071166A
CN1071166A CN92112079A CN92112079A CN1071166A CN 1071166 A CN1071166 A CN 1071166A CN 92112079 A CN92112079 A CN 92112079A CN 92112079 A CN92112079 A CN 92112079A CN 1071166 A CN1071166 A CN 1071166A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
reaction
piperidyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN92112079A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1035615C (zh
Inventor
梁玉凭
A·A·内格尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1071166A publication Critical patent/CN1071166A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1035615C publication Critical patent/CN1035615C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Control Of Indicators Other Than Cathode Ray Tubes (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明涉及式I芳香杂环胺以及该类化合物药 学上适用的盐。
式中R1、R2、R3、A、B、Z、q、n及*号的定义与 说明书中的定义相同。
式I化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于增强 患有痴呆和阿耳茨海默氏病病人的记忆力。

Description

本发明涉及下面式Ⅰ芳香杂环胺以及该类化合物药学上适用的盐。式Ⅰ化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于提高患有痴呆和阿耳茨海默氏病病人的记忆。
阿耳茨海默氏病与基底前脑中的胆碱能神经元[它在识别功能（包括记忆）中起重要作用]的退化有关（Becker等人，Drug  Development  Research，12，163-195（1988））。由于所述退化的结果，患有该疾病的患者在乙酰胆碱合成、胆碱乙酰基转移酶活性、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱吸收方面表现出明显的衰减。
已知乙酰胆碱酯酶抑制剂在提高胆碱能活性方面是有效的，因此可用于改善阿耳茨海默氏病患者的记忆。通过抑制乙酰胆碱酯酶，所述化合物可提高大脑中神经传递质乙酰胆碱的水平，因此可增强记忆。Becker等人在以上文献中还报道，胆碱酯酶抑制之后行为的改变看来似乎与预示的大脑中乙酰胆碱的最高水平相一致。Becker等人还讨论了3个已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱、敌百虫和四氢氨基吖啶的效果。
美国专利申请07/639，614（申请日期1991年1月10日）和07/676，918（申请日期1991年3月28日）均被确定与本申请一样，也涉及芳香杂环胺乙酰胆碱酯酶抑制剂。
本发明涉及下式化合物，
其中R2、R3和含有
Figure 921120796_IMG12
的支链中之一可以任意地连接在B环中以星号标志的碳原子上，而不是连接在A环的组成部分上。
A环为苯并、噻吩并、吡啶并、吡嗪并、嘧啶并、呋喃并、硒基、吡咯并、噻唑并或咪唑并;
R′为苯基、苯基-（C1～C6）烷基、肉桂基或杂芳基甲基，其中所述杂芳基甲基的杂芳基部分系选自咪唑并、噻唑并、噻吩并、吡啶并和异噁唑并，并且其中所述的苯基和杂芳基可以任意地由1个或2个独立地选自（C1～C6）烷基、（C1～C6）烷氧基和卤素的取代基取代;
R2和R3独立地选自氢、（C1～C6）烷氧基、由1-3个氟原子任意取代的（C1～C6）烷基、苄氧基、羟基、苯基、苄基、卤素、硝基、氰基、COOR4、CONHR4、NR4R5、NR4COR5或SOPCH2-苯基，这里P为0、1或2;
或者R2和R3连接在相邻的碳原子上并且与它们所连接的碳一起形成五元或六元环，这里环上各原子为碳、氮或氧（即亚甲二氧基、亚乙二氧基或内酰胺环）;
R4和R5独立地选自氢和（C1～C6）烷基，或者所述NR4R5部分的R4和R5与它们所连接的氮一起任意地形成含有四～八元的环，其中该环的1个原子是氮，其余的原子是碳、氧或氮，或者所述NR4COR5部分的R4和R5与它们所连接的氮和碳一起任意地形成四～八元内酰胺环;
X为氮或CH;
Y为氧、硫或NR6;
R6为氢、（C1～C6）烷基、CO（C1～C6）烷基或SO2-苯基，其中所述SO2-苯基中的苯基可以由独立地选自（C1～C4）烷基的1-5个取代基任意取代;
n为整数1-4;
各个q独立地为1或2;
Z为氧或硫;
条件是CHq基团（其中q为1）必须连接到1个，并且是唯一1个另外的CHq基团上，这里q为1。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的药学上适用的酸加成盐。所述药学上适用的酸加成盐的实例有盐酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、二-对甲苯酰基酒石酸盐和扁桃酸盐。
本发明也涉及抑制乙酰胆碱酯酶的药用组合物，该组合物含有式Ⅰ化合物或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。
本发明还涉及抑制哺乳动物中乙酰胆碱酯酶的方法，该方法包括给哺乳动物服用抑制乙酰胆碱酯酶有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的酸加成盐。
本发明也涉及增强哺乳动物记忆或治疗或预防哺乳动物阿耳茨海默氏病的方法，该方法包括给哺乳动物服用增强记忆或治疗或预防阿耳茨海默氏病有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的酸加成盐。
本申请中应用的术语“哺乳动物”包括人。
本申请中应用的术语“卤素”包括氯、溴或氟。
本发明较好的化合物是下式化合物，
Figure 921120796_IMG13
其中X为CH、CCH3、CCH2CH3或N;
Y为NH、NCH3、NCH2CH3、S、O、或NSO2C6H5;
R2和R3系独立地选自以下一组基团：（C1～C4）烷基、氯、氟、甲氧基、氨基和
Figure 921120796_IMG14
;或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成γ-内酰胺环;
R′为苄基、甲氧基苄基、氟苄基或下式基团
其中W为氢、（C1～C6）烷基、苯基或苄基。
具体的本发明较好的化合物是：
1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（2-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（2-甲基-6-苯并噻唑基）-3-[-1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（2-甲基-6-苯并噻唑基）-3-[1-[（2-甲基-4-噻唑基）甲基]-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（6-甲基苯并[b]噻吩-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（3，5-二甲基-苯并[b]噻吩-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（苯并[b]噻吩-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（苯并呋喃-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（1-苯磺酰基-6-甲基-吲哚-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（6-甲基-吲哚-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（1-苯磺酰基-5-氨基-吲哚-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（5-氨基-吲哚-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;和
1-（5-乙酰氨基-吲哚-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮。
本发明其他化合物的实例是：
1-（6-喹啉基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（5-吲哚基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（5-苯并噻吩基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（6-喹唑啉基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（6-苯并噁唑基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（5-苯并呋喃基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（5-甲基-苯并咪唑-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（6-甲基-苯并咪唑-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（5-氯-苯并[b]噻吩-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（5-氮杂吲哚-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（6-氮杂苯并[b]噻吩-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（1H-2-氧-吡咯并[2′，3′，5，6]苯并[b]噻吩并-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（6-甲基-苯并噻唑-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（6-甲氧基-吲哚-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1-（6-乙酰氨基-苯并[b]噻吩-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;和
1-（5-乙酰氨基-苯并[b]噻吩-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
上述式Ⅰ化合物包括与上述完全相同的化合物，但是其中1个或多个氢、氮或碳原子可以由其同位素（即氚、C14或N15）取代。这些化合物可用作为代谢动力学研究和结合试验中研究和诊断的工具。
式Ⅰ化合物可以有旋光中心，因此可以有不同的异构形式。本发明包括上述式Ⅰ化合物所有的异构体，包括各异构体的混合物。
式Ⅰ化合物的制备方法以下述反应式表示。除非另有说明，否则反应式和讨论中所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、q、p、x、y和z及结构式Ⅰ的定义同上。
反应式的几个结构式中有符号＊（即星号），各结构式中的星号表示含有
Figure 921120796_IMG16
基团的支链可以任意地连接到以星号标志的碳原子上，而不是连接到A环的组成部分上。
将下面讨论中所引用的全部论文、书籍、专利和专利申请收编在本申请中作为参考。
反应式1
Figure 921120796_IMG18
Figure 921120796_IMG20
反应式1说明了制备下面的式Ⅰ化合物的方法，其中Z为氧、含有
Figure 921120796_IMG22
的支链连接到B环中有星号标志的碳原子上（下面称为式Ⅰ-A化合物）。
起始化合物式Ⅱ和Ⅲ或者是市场上可以买得到的，或者可通过文献报道的合成方法制得。（参见J.Med.Chem.，33，2777（1990）;Tetrahedron  Letters，30，6117（1989）;Eur.J.Med.Chem.，25，191（1990）;Heterocycles，29，849（1989）;J.Org.Chem.，47，757（1982）;J.Org.Chem.，54，4350（1989）;Tetrahedron，44，3195（1988）;Zur.J.Med.Chem.&  Chim.Ther.，21，223（1986）;Chem.Ber.，88，34（1954）;Tetrahedron，28，2553（1972）;J.Chem.Soc.（c），1733（1968）;United  States  Patent  4，902，694;J.Heterocyclic  Chem.，25，1271（1988）;Bull.Chem.Soc.Jpn.，58，785（1986）;J.Ind.Chem.Soc.，12，561（1975）;和Synthetic  Communications，14，947（1984））。
参照反应式1，在碱存在下使式Ⅱ化合物与合适的式Ⅲ化合物反应，生成相应的式Ⅳ化合物。该反应通常在合适的反应惰性溶剂中，于约-78℃～室温，最好在约-78℃～0℃进行。合适的溶剂包括四氢呋喃（THF）、乙醚、甲苯、二氯甲烷、苯和二噁烷。合适的碱包括双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂、二异丙基氨基化锂、二异丙基氨基化钠、双（三甲基甲硅烷基）氨基化钠、正丁基锂（n-Buli）、仲丁基锂（S-Buli）和叔丁基锂（t-Buli）。
然后将前面步骤生成的式Ⅳ化合物与氧化剂反应，将其转变成相应的式Ⅰ-A化合物。可以应用的氧化剂的实例有二氧化锰、三氧化铬和二氧化硒。二氧化锰是较好的。一般来讲，氧化反应在反应惰性溶剂中，于约室温～80℃，最好在约50℃～80℃进行。合适溶剂的实例有二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯和甲苯。较好的溶剂是二氯甲烷或苯。
反应路线2说明了制备下面的式Ⅰ化合物的方法，其中Z为氧，n为2、3或4（下面称为式Ⅰ-A′化合物）;以及其中n为2、3或4，（CHq）n基团含有至少1个碳-碳双键（下面称为式Ⅰ-B化合物）。参照反应式2，起始化合物式Ⅴ和Ⅵ是市场上可以买得到的，或者可按文献所述方法制得。（参见J.Org.Chem.，54，4350（1989）;Tetrahedron，44，3195（1988）;Chem.Pharm.Bull.，39，181（1991）;Chem.Ber.，119，2069（1986）;和J.Ind.Chem.Soc.，12，561（1975））。
如反应式2所示，在碱存在下使式Ⅴ化合物与醛式Ⅵ反应，生成相应的式Ⅶ化合物。该反应合适的碱包括氢化钠、双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂、哌啶、吡咯烷、二异丙基氨基化锂、二异丙基氨基化钠、正丁基锂和仲丁基锂。该反应通常在反应惰性溶剂如THF、二甲基甲酰胺（DMF）、二噁烷、甲苯、二氯甲烷或乙醚中进行。其中THF、乙醚或甲苯是较好的。反应温度可以为约-78℃～40℃，约-78℃～0℃是较好的。
如果式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物之间的反应是在（C1～C5）烃氧基钠或钾存在下进行，那么应用甲苯、DMF、THF或二氯甲烷作为溶剂是较好的，可以用或者不用（C1～C4）醇，进行该反应的温度为约-40℃～80℃，约0℃～室温较好。
使生成的式Ⅶ化合物进行消除反应，得到相应的式Ⅰ-B化合物。消除反应一般按下法进行，在碱存在下使式Ⅶ化合物和能够与式Ⅶ化合物的羟基反应生成离去基团的试剂反应。合适的试剂包括乙酐、R7SO2Cl、R7COCl、R7OCOCl和R7NCO，其中R7系选自由（C1～C6）烷基、（C1～C4）烷氧基或硝基任意取代的苯基或（C1～C4）烷基。合适碱的实例有三乙胺、二异丙基乙基胺、二氮双环十一碳烯（DBU）和二氮杂双环壬酮。溶剂可以是任意的对反应呈惰性的溶剂（即二氯甲烷、氯仿、THF或甲苯）。反应温度可以为约0℃～60℃，约0℃～室温是较好的。
另外，式Ⅰ-B化合物可以通过合适的式Ⅶ化合物与Burgess  Inner盐反应制得。Burgess  Inner盐可以按J.Amer.Chem.Soc.，90，4744（1968）所述的方法，由异氰酸氯磺酰酯、甲醇和三乙胺制得。一般来讲，该反应可在惰性溶剂（如THF、乙醚、苯、甲苯或二噁烷，较好的是THF）中，于约室温～溶剂的回流温度（较好的是在约50℃～80℃）下进行。
然后，相应的式Ⅰ-A′化合物可以通过氢化上述步骤中生成的式Ⅰ-B化合物制得。一般来讲，氢化反应是用二氧化铂或钯-炭，于约30-50磅/吋2的压力下完成的。合适的反应惰性溶剂包括THF、甲醇、乙醇、乙酸乙酯及其混合物。较好的溶剂是乙醇与THF或乙醇与乙酸乙酯的混合液。反应温度为约0℃～60℃、较好的反应温度是约室温。
反应式3说明了式Ⅰ-C和Ⅰ-D化合物的制备方法。式Ⅰ-C化合物是下述式Ⅰ化合物，其中A环为苯并，Y为NR6，R6为氢，X为氮，R3为氢，R2连接在B环中用星号（＊）标志的碳原子上。式Ⅰ-D化合物是下述式Ⅰ化合物，其中A环为苯并，Y为NR6，R6不是氢，X为氮，R3为氢，R2连接在B环中用星号（＊）标志的碳原子上。
参照反应式3，式Ⅸ化合物与式Ⅹ醛反应生成式Ⅺ化合物，该反应是用反应式2叙述的方法，并按以上所述反应步骤Ⅴ→Ⅶ→Ⅰ-B→Ⅰ-A′进行的。
然后，在酸存在下使生成的式Ⅻ化合物进行环合，得到相应的式Ⅰ-C化合物。可以应用的酸的实例有乙酸、乙酸与（C1～C4）醇的混合物、盐酸以及用氯化氢饱和的乙醚。该反应通常在约室温～120℃下进行。较好的温度是从约60℃～90℃。
可以将R6基团加到式Ⅰ-C化合物上，得到相应的式Ⅰ-D化合物，其方法是使合适的式Ⅰ-C化合物与式R6L化合物反应，这里L为离去基团。该反应通常在惰性溶剂中，于碱存在下，在-78℃～溶剂的回流温度下进行。合适的碱包括氢化钠、二异丙基氨基化锂、叔丁基锂和叔丁醇钾。合适的溶剂有THF、二氯甲烷、苯、乙醚、甲苯或二噁烷。该反应最好在THF中，于氢化钠存在下，在约0℃～30℃下进行。
反应式4说明了从式Ⅰ-E化合物制备其中Z为硫的式Ⅰ化合物（下面称为式Ⅰ-F）的方法。使式Ⅰ-E化合物与Lawesson氏试剂（2，4-双（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫杂-2，4-二磷丁环-2，4-二硫化物）或五硫化二磷（P2S5）反应进行上述的转变。该反应通常在反应惰性溶剂（如THF、乙腈、氯仿或甲苯）中，于约室温～110℃下进行。该反应最好在THF或甲苯中，于约60℃～80℃下进行。
其中R1不是苄基的式Ⅰ合物可以按以下反应式5所示，从其中R1为苄基的相应式Ⅰ化合物（下面称为式Ⅰ-G化合物）制备。
首先，使式Ⅰ-G化合物与氯甲酸酯（式
Figure 921120796_IMG23
，其中R9为-ClCHCH3、-CH2CH3或-CH2C6H5）反应。较好的反应物为1-氯乙基氯甲酸酯。得到相应的式ⅩⅣ化合物的反应通常在反应惰性溶剂（如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、THF或甲苯，较好的是甲苯）中，于约60℃～100℃（较好的是约80℃～85℃）下进行。
在（C1～C4）醇（较好的是甲醇或乙醇）中加热生成的式ⅩⅣ化合物，得到相应的式ⅩⅤ化合物。反应温度可从80℃～溶剂的回流温度，较好的反应温度为溶剂的回流温度。
然后将在前面步骤中生成的式ⅩⅤ化合物进行烷基化：在碱存在下，将式ⅩⅤ化合物与式R′L化合物（其中L为离去基团）反应，使式ⅩⅤ化合物转变成相应的式Ⅰ化合物。合适的离去基团的实例有氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯（OTf）。合适的碱包括吡啶、三乙胺、二甲氨基吡啶和碳酸钾。较好的是三乙胺。一般来讲，烷基化反应是在反应惰性溶剂如二氯甲烷或DMF中，于约0℃-100℃，较好的是从约室温-60℃下进行。
在以上各反应中，压力不是关键性的。压力在约0.5大气压～3大气压是合适的，由于方便，常压（通常为约1大气压）是较好的。此外，对于上述各反应来讲，较好的反应温度随反应的具体化合物而定，因此不能规定较好的反应温度。对于上述各反应，具体反应物的较好的反应温度可以用薄层层析监控反应来确定。
本发明化合物可以通过不同的方法给患者服用，例如以胶囊剂或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂非经胃肠道给药，并且在某些情况下，可以以溶液剂形式静脉注射。可以将本发明的游离碱化合物以其药学上适用的酸加成盐形式进行配制和服用。
对于一般的成人而言，本发明化合物每天的剂量通常为约1-300毫克/公斤，并可以按单剂量或均分剂量给药。
对于非经胃肠道给药，如果服用溶液剂或混悬剂，那么本发明化合物的浓度至少为1%（重量），以4-70%（重量）（以单位的总重量为基础）较好。非经胃肠道给药的剂量单位一般含有约5-100毫克有效化合物。
本发明化合物可以与惰性稀释剂或可食用的载体一起口服给药，或者它们可以封装在明胶胶囊中，或者压成片剂。所述制剂应含有至少0.5%活性化合物，但是根据具体的剂型，浓度可以改变，可以从4-70%（重量）（以单位的总重量为基础）。口服剂量单位一般含有1.0毫克～300毫克有效化合物。
本发明化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性可以按许多标准的生物学试验或药理学试验测定。测定胆碱酯酶抑制作用的一个方法见Ellman等人“A  New  and  Rapid  Colorimetric  Determination  of  Acetylcholinesterase  Activity”，Biochem.Pharm.1，88，（1961）。
以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。熔点未经校正。以重氢氯仿（CDCl3）溶液测定质子核磁共振谱（1H NMR）和C13核磁共振谱（13C NMR），峰值的位置以ppm表示，以四甲基硅烷（TMS）作内标。峰的形状表示如下：s，单峰;d，二重峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重峰;b，宽峰。
实例1
1-[2-（5-甲基-苯并噻吩基）]-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇
于-10℃，将5-甲基-苯并噻吩（356毫克，2.4毫摩尔）的10ml无水四氢呋喃（THF）溶液用正丁基锂（n-Buli）处理，混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下向反应混合物中加入3-[4-（N-苄基哌啶基）]丙烯醛（550毫克，2.4毫摩尔）的5ml无水四氢呋喃（THF）溶液。搅拌30分钟后，向混合物中加入水，并用氯仿萃取。有机层经干燥和浓缩，得到750毫克（90%）所需的产物。
1H NMR（CDCl3）δ1.3-2.1（m，7H），2.3-2.5（m，3H），2.7-3.0（m，2H），3.47（s，2H），5.37（d，1H），5.6-5.8（m，2H），7.0-7.7（m，9H）ppm.
按类似于实例1所述的方法制备实例2-4的标题化合物。
实例2
1-[2-（6-甲基-苯并噻吩基）]-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇
1H NMR（CDCl3）δ1.3-2.0（m，7H），2.4（s，3H），2.8-2.95（m，2H），3.45（s，2H），5.35（d，1H），5.6-5.8（m，2H），7.0-7.6（m，9H）ppm.
实例3
1-[2-（2，5-二甲基-苯并噻吩基）]-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇
1H NMR（CDCl3）δ1.35-2.0（m，7H），2.3（s，3H），2.5（s，3H），2.8-2.9（m，2H），3.5（s，2H），3.7-3.8（m，1H），5.5-5.9（m，3H），7.0-7.8（m，8H）ppm.
实例4
1-（2-苯并噻吩基）]-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇
1H NMR（CDCl3）δ1.3-2.0（m，7H），2.7-2.9（m，2H），3.45（s，2H），5.4（d，1H），5.6-5.8（m，2H），7.1（s，1H），7.2-7.3（m，7H），7.65（dd，1H），7.72（dd，1H）ppm.
实例5
5-甲基-苯并噻吩-2-基-2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙烯基甲酮
将从实例1制得的粗品1-[2-（5-甲基-苯并噻吩基）]-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇（750毫克，2.16毫摩尔）在30ml苯中的溶液用二氧化锰（1.8克，20.7毫摩尔）处理，所得的悬浮液加热回流2小时。混合物冷却至室温并通过硅藻土（
Figure 921120796_IMG24
）过滤。将滤液浓缩至干，得到602毫克粗制的棕色半固体状物。
1H NMR（CDCl3）δ1.4-1.9（m，4H），2.0（dt，2H），2.15-2.3（m，1H），2.4（s，3H），2.8-3.0（m，2H），3.5（s，2H），6.8（s，0.4H），6.85（s，0.6H），7.0-7.18（m，1H），7.2-7.9（m，9H）ppm.
按类似于实例5所述的方法制备实例6和7的标题化合物。
实例6
2，5-二甲基-苯并噻吩-2-基-2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙烯基甲酮
1H NMR（CDCl3）δ1.5-2.0（m，4H），2.1（dt，2H），2.2-2.4（m，1H），2.56（s，3H），2.8（s，3H），2.9-3.05（m，2H），3.56（s，2H），6.72（s，0.4H），6.8（s，0.6H），7.06（d，0.6H），7.1（d，0.4H），7.3-7.8（m，8H）ppm.
实例7
苯并噻吩-2-基-2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙烯基甲酮
1H NMR（CDCl3）δ1.4-1.9（m，4H），1.95-2.1（dt，2H），20 2.2-2.35（m，1H），2.8-3.0（m，2H），3.54（s，2H），6.86（s，0.4H），6.9（s，0.6H），7.1（d，0.6H），7.15（d，0.4H），7.2-8.0（m，10H）ppm.
实例8
1-（5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
将从实例5制得的粗品5-甲基-苯并噻吩-2-基 2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基）]乙烯基甲酮（600毫克，1.6毫摩尔）在乙醇（20ml）和乙酸乙酯（40ml）混合液中的溶液用二氧化铂（PtO2）（60毫克）处理，并在50磅/吋2压力下氢化2小时（薄层层析表明该反应不完全）。再加入45毫克PtO2，混合物再氢化1小时。混合物通过硅藻土（
Figure 921120796_IMG25
）过滤，将滤液浓缩至干，经层析纯化，用氯仿-2%甲醇的氯仿溶液作为洗脱剂，得到232毫克标题化合物。
1H NMR（CDCl3）δ1.2-2.1（m，9H），2.52（s，3H），2.9-3.0（m，2H），3.05（t，2H），3.52（s，2H），7.2-7.4（m，6H），7.7（s，1H），7.75（d，1H），7.9（s，1H）ppm.
按类似于实例8所述的方法制备实例9-11的标题化合物。
实例9
1-（6-甲基-苯并[b]噻吩-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1H NMR（CDCl3）δ1.2-2.05（m，9H），2.5（s，3H），2.7-2.8（m，2H），3.0（t，2H），3.5（s，2H），7.2-7.4（m，6H），7.65（s，1H），7.8（d，1H），7.9（s，1H）ppm.
实例10
1-（3，5-二乙基-苯并[b]噻吩-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
1H NMR（CDCl3）δ1.2-2.0（m，9H），2.5（s，3H），2.75（s，3H），2.8-3.0（m，4H），3.5（s，2H），7.2-7.8（m，8H）ppm.
实例11
1-（苯并噻吩-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮
1H NMR（CDCl3）δ1.1-2.0（m，9H），2.8-2.95（m，2H），3.05（t，2H），3.5（s，2H），7.2-7.5（7H），7.8-7.9（m，2H），7.95（s，1H）ppm.
实例12
苯并呋喃-2-基-2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙烯基甲酮
于-78℃，向二异丙胺（0.5ml，3.6毫摩尔）的15ml无水THF溶液中加入2.5M正丁基锂（1.3ml，3.3毫摩尔）。于-78℃搅拌20分钟后，于-78℃加入苯并呋喃-2-基甲基酮（0.48克，3毫摩尔）的3ml无水THF溶液，并在该温度下搅拌1.5小时。向混合物中加入水和盐水，并用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥和浓缩得到1.117克产物，为油状物。该油状物溶于15ml二氯甲烷，并在室温下用甲磺酰氯（0.24ml，3毫摩尔）和三乙胺（0.42ml，3毫摩尔）处理。混合物于室温搅拌过夜，然后加入水急冷并用二氯甲烷萃取。有机层经干燥和浓缩，得到0.827克粗品，该粗品经硅胶柱层析纯化，用氯仿～5%甲醇的氯仿溶液为洗脱剂，得到430毫克米色结晶。
熔点186～188℃
1H NMR（CDCl3）δ1.8-3.0（m，7H），3.1-3.4（m，2H），4.0（br s，2H），6.9（s，0.4H），6.96（s，0.6H），7.1（d，0.6H），7.15（d，0.4H），7.2-7.7（m，10H）ppm.
实例13
苯并呋喃-2-基-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮
将苯并呋喃-2-基-2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙烯基甲酮（410毫克）在乙醇（70ml）和乙酸乙酯（40ml）混合液中的溶液用氧化铂（80毫克）处理，并在45磅/吋2压力下氢化1小时。混合物通过硅藻土（
Figure 921120796_IMG26
）过滤，将滤液浓缩至干得到米色固体，该固体用乙酸乙酯重结晶，得到162毫克白色结晶。
熔点199～200℃
1H NMR（CDCl3）δ1.4-2.2（m，7H），2.4-2.6（m，2H），2.97（t，2H），3.3-3.5（m，2H），4.1（ABq，2H），7.1-7.7（m，10H）ppm.
实例14
1-[2-（N-苯磺酰基-6-甲基-吲哚基]-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇
将N-苯磺酰基-6-甲基吲哚（1.18克，4.34毫摩尔）在30ml无水THF中的溶液冷却至-78℃，并于-78℃用3.5ml（5.2毫摩尔）1.5M二异丙基氨基化锂的环己烷溶液处理。于-78℃搅拌1小时后，于-78℃加入3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-2-丙烯醛（1.0克，4.36毫摩尔）的5ml无水THF溶液，并在该温度下搅拌40分钟。向混合物中加入水，并用氯仿萃取。有机层经干燥和浓缩得到2.23克橙色油状物。该油状物通过硅胶柱层析纯化，用2%甲醇的氯仿溶液作为洗脱剂，得到1.0克标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR（CDCl3）δ1.4-1.8（m，4H），1.9-2.1（m，3H），2.45（s，3H），2.85-2.95（m，2H），3.3（br s，1H），3.5（s，2H），5.6-5.9（m，3H），6.55（s，1H），7.02（dd，1H），7.2-7.9（m，12H）ppm.
实例15
N-苯磺酰基-6-甲基-吲哚-2-基-2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙烯基甲酮
将1-[2-（N-苯磺酰基-6-甲基-吲哚基）]-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇（1.2克，2.4毫摩尔）在30ml无水二氯甲烷中的溶液用二氧化锰（MnO2）（1.0克，11.5毫摩尔）处理。混合物在回流下搅拌4小时，冷却至室温并通过硅藻土（ ）过滤。滤液经浓缩得到黄色油状物，该油状物通过硅胶柱层析纯化，用氯仿～2.5%甲醇的氯仿溶液作为洗脱剂，得到740毫克（产率62%）标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR（CDCl3）δ1.4-1.8（m，4H），1.9-2.1（m，2H），2.15-2.3（m，1H），2.5（s，3H），2.85-3.0（m，2H），3.5（s，2H），6.55（s，0.45H），6.65（s，0.55H），6.9（d，0.55H），6.98（d，0.45H），7.0（s，1H），7.1（d，1H），7.25-7.55（m，9H），7.9-8.1（m，3H）ppm.
实例16
1-（1-苯磺酰基-6-甲基-吲哚-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
将N-苯磺酰基-6-甲基-吲哚-2-基-2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙烯基甲酮（360毫克，7.2毫摩尔）在THF/乙醇（25ml/25ml）混合液中的溶液用二氧化铂（PtO2）（40毫克）处理，并在45磅/吋2的压力下氢化75分钟。混合物通过硅藻土（ ）过滤。将滤液浓缩至干，得到深色油状物，该油状物通过硅胶柱层析纯化，用氯仿作为洗脱剂，得到200毫克标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR（CDCl3）δ1.2-1.75（m，7H），1.8-2.0（m，2H），2.5（s，3H），2.8-3.0（m，4H），3.5（s，2H），7.0（s，1H），7.1（d，1H），7.2-8.0（m，12H）ppm.
实例17
1-（6-甲基-吲哚-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
将N-苯磺酰基-6-甲基-吲哚-2-基-2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙基甲酮（150毫克）在20ml甲醇中的悬浮液用1.5ml2N氢氧化钠（NaOH）处理，在回流下加热，并于该温度搅拌70分钟。向混合物中加入水急冷，并用氯仿萃取。有机层经干燥和浓缩，得到100毫克标题化合物，为棕色固体。
1H NMR（CDCl3）δ1.2-1.8（m，7H），1.8-2.0（m，2H），2.42（s，3H），2.8-3.0（m，4H），3.5（s，2H），6.95（d，1H），7.1（s，1H），7.2-7.35（m，6H），7.55（d，1H）ppm.
实例18
1-（2-苯并噻唑基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇
于-78℃将苯并噻唑（0.243克，1.8毫摩尔）在5ml无水THF中的溶液用1.5M二异丙基氨基化锂的环己烷（1.45ml）溶液处理，并于该温度下搅拌15分钟。于-78℃加入3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]丙烯醛（452毫克，1.97毫摩尔）在3ml无水THF中的溶液，并在该温度下搅拌30分钟。向混合物中加入水，并用氯仿萃取。有机层经干燥和浓缩，得到粘稠的黄色油状物，为定量产率。
1H NMR（CDCl3）δ1.6-2.15（m，7H），2.85-3.0（m，2H），3.5（s，2H），5.5（d，1H），5.7-6.1（m，2H），7.2-7.6（m，7H），7.9（d，1H），8.0（d，1H）ppm.
实例19
2-苯并噻唑基-2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙烯基甲酮
将1-（2-苯并噻唑基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-2-丙烯-1-醇（654毫克，1.8毫摩尔）在25ml二氯甲烷中的溶液用MnO2（0.782克，9毫摩尔）处理，并加热回流。3小时后混合物通过硅藻土（
Figure 921120796_IMG29
）过滤，滤液经浓缩得到0.655毫克深色油状物。该油状物通过硅胶柱层析纯化，用2%甲醇的氯仿溶液作为洗脱剂，得到0.487克琥珀色的油状物。该油状物在静置过夜中固化。
1H NMR（CDCl3）δ1.5-1.9（m，4H），2.0-2.15（m，2H），2.3-2.5（m，1H），3.5（s，2H），7.2-7.6（m，9H），8.0（dd，1H），8.2（dd，1H）ppm.
实例20
1-（苯并噻唑-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮;
将2-苯并噻唑基-2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙烯基甲酮（146毫克，0.4毫摩尔）在乙酸乙酯/乙醇（10ml/10ml）混合液中的溶液用PtO2（20毫克）处理，并在50磅/吋2的压力下氢化3小时。混合物通过硅藻土（
Figure 921120796_IMG30
）过滤，将滤液浓缩至干，得到0.154克深色油状物。该油状物通过硅胶柱层析纯化，用氯仿作为洗脱剂，得到37毫克标题化合物，为棕色油状物。
1H NMR（CDCl3）δ1.2-1.4（m，3H），1.7-1.85（m，4H），1.85-2.1（m，2H），2.8-3.0（m，2H），3.3（dd，2H），3.5（s，2H），7.2-7.4（m，5H），7.45-7.65（m，2H），7.95（dd，1H），8.2（dd，1H）ppm.
实例21
N-苯磺酰基-5-硝基吲哚
将5-硝基吲哚（1.62克，10毫摩尔）的30ml二甲基甲酰胺（DMF）溶液在室温下用60%氢化钠（0.44克，11毫摩尔）处理。3分钟后，加入苯磺酰氨（1.766克，10毫摩尔）。混合物于室温搅拌过夜，并用250ml水处理。生成沉淀并过滤，得到黄色固体，减压过滤收集，得到2.7克（89%）标题化合物。
1H NMR（CDCl3）δ6.82（d，1H），7.45-7.55（m，2H），7.6（d，1H），7.72（d，1H），7.9（m，2H），8.1（d，1H），8.2（dd，1H），8.5（d，1H）ppm.
实例22
N-苯磺酰基-5-硝基吲哚-2-基-2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙烯基甲酮
于-78℃，将N-苯磺酰基-5-硝基吲哚（646毫克，2.14毫摩尔）在10ml无水THF中的溶液用二异丙基氨基化锂（1.5M环己烷溶液）（1.7ml，2.6毫摩尔）处理。于-78℃1小时后，在-78℃下加入3-[4-（N-苯基甲基哌啶基）]丙烯醛（490毫克，2.14毫摩尔）在2ml无水THF中的溶液。于-78℃40分钟后，向混合物中加入水并用二氯甲烷萃取。有机层经干燥和浓缩得到1.149克黄色油状物。该油状物溶于30ml苯中，用MnO2（1.86克，21.4毫摩尔）处理，并加热回流4小时。再加入900毫克MnO2，混合物加热回流过夜。混合物通过硅藻土（
Figure 921120796_IMG31
）过滤，滤液经浓缩得到棕色油状物，该油状物通过硅胶柱层析纯化，用氯仿作为洗脱剂，得到标题化合物，为棕色油状物。
1H NMR（CDCl3）δ1.45-1.95（m，4H），1.95-2.1（m，2H），2.15-2.4（m，1H），2.9-3.05（m，2H），3.55（s，2H），6.55（s，0.5H），6.62（s，0.5H），6.98（d，0.5H），7.05（d，1H），7.1（s，1H），7.2-7.4（m，4H），7.5-7.7（m，4H），8.05-8.15（m，2H），8.2-8.4（m，2H），8.5（d，1H）ppm.
实例23
N-苯磺酰基-5-硝基吲哚-2-基-2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙基甲酮
将N-苯磺酰基-5-硝基吲哚-2-基 2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙烯基甲酮（187毫克，0.35毫摩尔）在乙酸乙酯/乙醇（20ml/8ml）混合液中的溶液用PtO2（50毫克）处理，并在40磅/吋2的压力下氢化1.5小时。混合物通过硅藻土（
Figure 921120796_IMG32
）过滤，滤液经浓缩得到177毫克（100%）棕色油状物。
1H NMR（CDCl3）δ1.1-2.0（m，9H），2.75-2.9（m，2H），2.92（t，2H），3.42（s，2H），6.68（d，1H），6.72（dd，1H），6.8（s，1H），7.1-7.5（m，8H），7.7-7.9（m，3H）ppm.
实例24
5-硝基吲哚-2-基  2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙基甲酮
将N-苯磺酰基-5-硝基吲哚-2-基  2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙基甲酮（160毫克，0.32毫摩尔）在3ml甲醇和2ml2N  NaOH中的溶液加热回流2小时。将混合物浓缩至干，残余物用盐水稀释，并用氯仿萃取。有机层经干燥并浓缩至干，得到144毫克棕色固体，该固体通过硅胶柱层析纯化，得到31毫克标题化合物，为棕色油状物。
1H NMR（CDCl3）δ1.1-2.0（m，9H），2.8-3.0（m，4H），3.5（s，2H），6.76（dd，1H），6.9（s，1H），6.96（s，1H），7.1-7.3（m，6H）ppm.
实例25
1-（1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
在氮气流下，将0.1克（0.5毫摩尔）1-乙基-2-甲基苯并咪唑-5-基甲酮和0.1克（0.5毫摩尔）4-甲酰基-N-苄基哌啶在10ml四氢呋喃（THF）中的混合物冷却至-78℃。向该混合物中滴加0.5ml（0.5毫摩尔）1M双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂的THF溶液。反应液于-78℃搅拌1小时，然后温至室温。向反应液中加入10ml水，用1N盐酸（HCl）将PH调节至2.0。混合物用15ml乙酸乙酯萃取。水层的PH用1N NaOH顺序地调节为3.0，4.0，5.0，6.5和8.5，每次用15ml乙酸乙酯萃取。将PH为5.0和6.5时乙酸乙酯萃取液合并，经硫酸钠（Na2SO4）干燥并蒸发，得到50毫克（26%）标题化合物，为一油状物。
薄层层析（TLC）（10：1 CHCl3：CH3OH），Rf＝0.58。
1H NMR（CDCl3）δ8.22（s，1H），7.88（d，1H），7.30（m，5H），6.90（m，3H），4.14（q，2H），3.50（s，2H），3.05（m，2H），2.85（m，2H），2.61（s，3H），1.4-2.1（m，5H），1.40（t，3H）.
实例26
1-（1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮盐酸盐
向0.14克（0.36毫摩尔）实例25标题化合物的20ml乙醇溶液中加入10毫克PtO2，混合物在50磅/吋2的压力下氢化1小时。将反应液过滤并蒸除乙醇溶剂。残余物悬浮在50ml 1：1乙酸乙酯：水的混合液中，用1N氢氧化钠（NaOH）将PH调节为8.5。乙酸乙酯层经干燥（Na2SO4）并蒸发，得到0.1克（72%）标题化合物的游离碱，为油状物。
TLC（10：1 CHCl3：CH3OH），Rf＝0.64
1H NMR（CDCl3）δ8.26（s，1H），7.92（d，1H），7.28（m，6H），4.18（q，2H），3.48（s，2H），3.05（m，2H），2.85（m，2H），2.54（s，3H），1.4-2.0（m，9H），1.30（t，3H）.
该油状物溶于乙酸乙酯中，向溶液中滴加含有氯化氢的乙醚溶液。将所生成的沉淀过滤，并与己烷一起研磨，得到0.105克标题化合物，为吸湿的白色固体。
熔点165～167℃
质谱：389.2（P），298.0（P-91），172.0（P-217），90.9（P-298，基峰）。
实例27
1-（2-甲基-6-苯并噻唑基）-3-[-1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
在氮气流下，将0.191克（0.001摩尔）2-甲基-6-苯并噻唑基甲基酮（按S.S.Sawhney，J.Singh，和O.P.Bansal，J.Ind.Chem.Soc.，12，561（1975）所述方法制备）和0.203克（0.001摩尔）4-甲酰基-N-苄基哌啶在5ml  THF中的混合物冷却至-78℃。向该溶液中滴加0.73ml（0.0011摩尔）二异丙基氨基化锂（1.5M  THF溶液）。反应液于-78℃搅拌1小时，然后温至0℃。向反应液中加入5ml水，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液经干燥（Na2SO4）并蒸发，得到0.4克棕色胶状物。残余物经30克硅胶层析，用98：2 CH2Cl2：CH3OH的混合液为洗脱剂。将合适的级分合并，得到0.122克（32%）标题化合物，为无定形固体。TLC（10：1 CH2Cl2：CH3OH）Rf＝0.63。
1H NMR（CDCl3）δ8.42（s，1H），7.9（m，2H），7.35-7.5（m，5H），6.8-7.1（m，2H），3.52（s，2H），2.95（m，2H），2.8（s，3H），1.4-2.5（m，7H）.
质谱：376.1600.计算值，C23H24N2OS：±2.6ppm.
实例28
1-（2-甲基-6-苯并噻唑基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮盐酸盐
将0.120克（0.319毫摩尔）实例27标题化合物的游离碱溶于50ml乙醇中。向其中加入50毫克PtO2，混合物在50磅/吋2压力下氢化1小时。反应液经过滤，蒸除乙醇，得到0.112克（100%）标题化合物（游离碱），为无定形固体。
TLC（10：1 CH2Cl2：CH3OH）Rf＝0.5。
1H NMR（CDCl3）δ8.45（s，1H），8.02（dd，2H），7.25（m，5H），3.5（s，2H），3.02（m，2H），2.85（m，2H），2.83（s，3H），1.4-2.0（m，9H）.
质谱：378（p），287（p-91），172（p-206），91（p-287基峰）
该残余物溶于15ml乙酸乙酯中，向其中加入含有氯化氢的乙酸乙酯（EtOAc）溶液。将所生成的沉淀过滤，在真空下干燥，得到92毫克（70%）标题化合物。
熔点110°～112℃。
实例29
N-乙酰基-4-氨基苯乙酮
将5.0克（0.37摩尔）4-氨基苯乙酮、3.8ml（0.04摩尔）乙酐和5.5ml（0.04摩尔）三乙胺的混合物溶于50ml二氯甲烷（CH2Cl2）中，并于室温搅拌18小时。从溶液中析出白色固体并过滤收集。固体用水洗涤并经空气干燥，得到3.32克（49%）N-乙酰基-4-氨基苯乙酮。
TLC（1：1 CHCl3：EtOAc）Rf＝0.61。
1H NMR（CDCl3）δ8.58（br s，1H），7.90（d，2H），7.64（d，2H），2.56（s，3H），2.19（s，3H）.
实例30
N-苯甲酰基-4-氨基苯乙酮
将5.0克（0.37摩尔）4-氨基苯乙酮、4.7ml（0.04摩尔）苯甲酰氯和5.5ml（0.04摩尔）三乙胺的混合物溶于50ml二氯甲烷（CH2Cl2）中，并于室温搅拌18小时。将析出的沉淀过滤并用水洗涤。残余物溶于氯仿（CHCl3）中，用Na2SO4干燥。蒸发氯仿后得到4.2克（47%）N-苯甲酰基-4-氨基苯乙酮。
熔点260°～208℃
1H NMR（CDCl3+DMSO）δ9.58（br s，1H），7.80（m，6H），7.34（m，3H），2.44（s，3H）.
实例31
N-乙酰基-3-硝基-4-氨基苯乙酮
向10ml冷却至0℃的发烟硝酸中分次加入1.0克（5.6毫摩尔）N-乙酰基-4-氨基苯乙酮。温度保持在5℃以下以防止苯环的过硝化。溶液于0℃搅拌15分钟，然后小心地倒入冰块中。析出黄色固体，过滤收集得到0.42克（34%）标题化合物。
TLC（2：1 CHCl3：EtOAc）Rf＝0.78。
1H NMR（CDCl3）δ8.9（d，1H），8.77（s，1H），8.16（s，1H），2.64（s，3H），2.34（s，3H）.
实例32
N-苯甲酰基-3-硝基-4-氨基苯乙酮
向10ml冷却至-5℃的发烟硝酸中分次加入2.5克（0.01摩尔）N-苯甲酰基-4-氨基苯乙酮。温度保持在0℃以下。反应液搅拌10分钟，所得溶液倒入冰块中。生成黄色固体沉淀，并过滤收集。固体溶于氯仿中，并经硅胶层析，用氯仿作为洗脱剂。将合适的级分合并并蒸发，得到1.0克（35%）标题化合物，为黄色固体。
1H NMR（CDCl3）δ9.12（d，1H），8.84（s，1H），8.25（d，1H），7.96（d，2H），7.6（m，3H），2.66（s，3H）.
实例33
3-[1-（1-苯基甲基）-4-哌啶基]-1-（3-硝基-4-乙酰氨基-苯基）-2-丙烯-1-酮
在氮气流下将2.6克（11.7毫摩尔）N-乙酰基-3-硝基-4-氨基苯乙酮的25ml  THF溶液冷却至-60℃。向溶液中加入4.7ml（11.7毫摩尔）N-丁基锂（2.5M己烷溶液），温度保持在-60℃以下。反应液搅拌15分钟。滴加4-甲酰基-N-苄基哌啶溶于5ml  THF的溶液，反应温度保持在-55℃以下。将反应液搅拌1小时，然后温至室温。在室温下，向反应液中加入10ml水，并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，经干燥（Na2SO4）和蒸发，得到深色油状物。该油状物经硅胶层析，用5：1 CHCl3：EtOAc作为洗脱剂。将合适的级分合并，得到1.2克（25%）标题化合物，为油状物，该油状物能缓慢析出结晶。
TLC（10：1 CHCl3：CH3OH），Rf＝0.45
1H NMR（CDCl3）δ8.90（d，1H），8.76（s，1H），8.14（d，1H），8.30（m，5H），3.53（s，2H），2.94（m，2H），2.32（s，3H），1.5-2.15（m，5H）.
实例34
3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-（3-硝基-4-苯甲酰基-酰氨基苯基）-2-丙烯-1-酮
在氮气流下，将0.80克（2.90毫摩尔）实例32的标题化合物在30ml无水THF中的溶液冷却至-70℃。向溶液中滴加1.2ml（2.9毫摩尔）N-丁基锂（2.5M己烷溶液），形成深色溶液。溶液于-70℃搅拌10分钟。向该混合物中滴加0.6克（2.9毫摩尔）4-甲酰基-N-苄基哌啶的10mlTHF溶液。将反应液缓慢地温至室温，并搅拌18小时。向反应混合物中加25ml水，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液经干燥（Na2SO4）和蒸发。残余物经硅胶层析，用1：1 CHCl3：EtOAc作为洗脱剂。将合适的级分合并，得到0.45克（34%）标题化合物，为无定形固体。
TLC（10：1 CHCl3：CH3OH），Rf＝0.67
1H NMR（CDCl3）δ9.14（d，1H），8.82（s，1H），8.22（d，1H），7.98（d，2H），7.55（m，3H），7.32（m，5H），7.10（m，1H），6.85（m，1H），3.54（s，1H），2.95（m，2H），1.4-2.3（m，7H）.
实例35
1-（3-氨基-4-乙酰氨基苯基）-3-[（1-苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮
向0.9克（2.2毫摩尔）实例33标题化合物的50ml乙醇溶液中加入20毫克PtO2，混合物在50磅/吋2的压力下氢化1小时。将混合物过滤并蒸除乙醇，得到0.9克（100%）标题化合物，为油状物。
1H NMR（CDCl3）δ7.6（s，1H），7.2-7.5（m，7H），3.5（s，2H），2.85（m，4H），2.21（s，3H），1.2-2.0（m，9H）.
质谱：379.2（p），202.3（p-176.9），172.3（p-206.9），91.0（p-288.3，基峰）
实例36
1-（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙醇盐酸盐
将0.6克（1.6毫摩尔）实例35标题化合物的游离碱在10ml乙酸中的溶液置于蒸汽浴（80°～90℃）上加热1小时。蒸发乙酸，残余物溶于25ml乙酸乙酯中。向该溶液中加入25ml水，将PH调节至3.0。分离乙酸乙酯层和水层，水层依次调节至PH＝5.0，6.0和9.0，每次用乙酸乙酯萃取。将PH＝9.0的乙酸乙酯萃取液干燥（Na2SO4），并蒸发，得到0.4克（69%）标题化合物的游离碱。
1H NMR（CDCl3）δ8.08（s，1H），7.80（s，1H），7.47（m，1H），7.25（m，6H），3.47（s，2H），2.8-3.0（m，4H），2.59（s，3H），1.90（t，2H），1.64（m，4H），1.25（m，3H）.
TLC（10：1：0.1 CHCl3：CH3OH：NH4OH），Rf（游离碱）＝0.50。
无定形固体溶于乙酸乙酯中，向其中加入含氯化氢的乙醚溶液。所得的沉淀经过滤和干燥得到0.26克（62%）标题化合物，为褐色固体。
质谱：361.3（p），270.2（p-91.1），172.3（p-189），91.1（0～270.2，基峰）。
实例37
1-（3-氨基-4-苯甲酰基酰氨基苯基）-3-[（1-苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮
向0.45克（1.0毫摩尔）实例34标题化合物的50ml乙醇溶液中加入25毫克PtO2，混合物在50磅/吋2的压力下氢化1小时。滤除催化剂后，蒸发乙醇，得到标题化合物，为无定形固体。
1H NMR（CDCl3）δ8.15（s，1H），7.90（d，2H），7.2-7.7（m，10H），3.88（br s，2H），3.50（s，2H），2.90（m，4H），1.2-2.0（m，9H）.
该物质不需要进一步纯化就可以用于实例38中。
实例38
1-（2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基）-3-[（1-苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮盐酸盐
实例37的标题化合物溶于50：50乙醇和乙酸的混合液中，加热至75℃并保持3小时。将反应液冷却至室温并用水稀释。混合物的PH调节至9.5，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液经干燥（Na2SO4）和蒸发，得到0.19克（45%）标题化合物的游离碱。
TLC（10：1：0.1 CHCl3：CH3OH：NH4OH），Rf＝0.40
1H NMR（CDCl3）δ8.14（d，2H），7.86（d，1H），7.2-7.6（m，11H），3.58（s，2H），2.92（m，4H），1.2-2.1（m，9H）.
残余物溶于乙酸乙酯中，向其中滴加含氯化氢的乙醚溶液。过滤收集析出的沉淀，干燥后得到标题化合物，为褐色固体。
熔点＞300℃
质谱：424.2（p+1）。
实例39
1-（2-甲基-6-苯并噻唑基）-3-（4-哌啶基）-1-丙酮
0.90克（2.38毫摩尔）1-（2-甲基-6-苯并噻唑基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮（实例27）和0.33ml（3.1毫摩尔）1-氯乙基氯甲酸酯在10ml 1，2-二氯乙烷中的混合物回流2小时。将生成的棕色溶液冷却至室温，并用15ml水稀释。该混合物用20ml乙酸乙酯萃取2次。合并乙酸乙酯萃取液，经干燥（Na2SO4）和蒸发，得到1.0克（100%）1-（2-甲基-6-苯并噻唑基）-3-[（1-氯乙基甲酰基）-4-哌啶基]-1-丙酮，为油状物。
TLC（10：1 CH2Cl2：CH3OH）Rf＝0.86。
1H NMR（CDCl3）δ8.4（s，1H），7.9（m，2H），6.55（q，1H），2.65-3.2（m，4H），2.77（s，3H），1.83（d，3H），1.4-1.95（m，9H）.13C NMR（CDCl3，ppm）198.1，171.3，155.8，137.4，135.8，133.4，125.9，122.1，122.0，83.3，44.2（2），35.7，35.3，32.0，30.4（2），25.4，20.3.
将上面0.9克（2.28毫摩尔）油状物的5ml甲醇溶液回流1小时。冷却，析出黄色沉淀。该沉淀溶于4N HCl中，并用乙醚萃取。盐酸溶液用碳酸钠（Na2CO3）调节至PH9，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液经干燥（Na2SO4）和蒸发，得到0.250克（38%）标题化合物，为无定形黄色固体。
TLC（10：1 CH2Cl2：CH3OH）Rf＝0.01。
1H NMR（CDCl3）δ8.5（s，1H），7.95（m，2H），32（m，2H），2.85（s，1H），2.6（m，2H），1.1-1.8（m，9H）.13C NMR（CDCl3，ppm）198.1，156.3，136.0（2），132.0，125.9，122.3，122.1，46.4（2），35.8，35.7，33.0，31.4（2），20.5.
实例40
1-（2-甲基-6-苯并噻唑基）-3-[1-（2-甲基-4-噻唑基）甲基]-4-哌啶基]-1-丙酮盐酸盐
将250毫克（0.87毫摩尔）实例39的标题化合物、0.160毫克（0.87毫摩尔）2-甲基-4-氯甲基噻唑和0.36ml（2.60毫摩尔）三乙胺在5ml二氯甲烷中的混合物回流12小时。反应液冷却至室温，并用10ml水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，经干燥（Na2SO4）和蒸发，得到0.27克黄色胶状物。该物质经10克硅胶层析，用98：2 CHCl3：CH3OH为洗脱剂。合并合适的级分并蒸发，得到100毫克（29%）标题化合物，为黄色无定形固体。
TLC（10：1 CH2Cl2：CH3OH），Rf＝0.21
1H NMR（CDCl3）δ8.50（s，1H），7.9（m，2H），6.87（s，1H），3.62（s，2H），3.0（m，4H），2.87（s，3H），2.69（s，3H），2.0（t，2H），1.7（m，4H），1.35（m，3H）.
质谱：399.2（p），287.2（p-112，基峰），223.1（p-176.1），193.1（p-206.1），176.0（p-223），112.0（p-287），71.0（p-328）。
该物质溶于乙酸乙酯中，向其中加入含氯化氢气体的乙醚溶液。过滤析出的沉淀，并用CH2Cl2/乙醚重结晶，得到92毫克标题化合物。
熔点184°～186℃
实例41
1-（5-氨基-吲哚-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮
将1-（1-苯磺酰基-5-氨基-吲哚-2-基）-3-（N-苯基甲基哌啶-4-基）-1-丙酮（160毫克，0.32毫摩尔）在3ml甲醇和2ml  2N  NaOH中的溶液加热回流2小时。将混合物浓缩至干，残余物用盐水稀释并用氯仿萃取。有机层经干燥并浓缩至干，得到144毫克棕色固体，通过硅胶柱层析纯化，得到31毫克标题化合物，为棕色固体。
1H NMR（CDCl3）δ1.1-2.0（m，9H），2.8-3.0（m，4H），3.5（s，2H），6.76（dd，1H），6.9（s，1H），6.96（s，1H），7.1-7.3（m，6H）ppm.
实例42
1-（5-N-乙酰氨基-吲哚-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮
在室温下，将1-（5-氨基-吲哚-2-基）-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1-丙酮（18毫克，0.05毫摩尔）在0.5ml二氯甲烷中的溶液用三乙胺（6毫克，0.06毫摩尔）的0.5ml二氯甲烷溶液和乙酰氯（4.7毫克，0.06毫摩尔）的0.5ml二氯甲烷溶液处理。混合物于室温搅拌4小时。向其中加入水，并用二氯甲烷萃取。有机层经干燥和浓缩，得到11毫克标题化合物。

Claims (1)

1、制备式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐的方法，
其中R2、R3和含有
Figure 921120796_IMG3
的支链中之一可以任意地连接在B环中以星号标志的碳原子上，而不是连接在A环的组成部分上。
A环为苯并、噻吩并、吡啶并、吡嗪并、嘧啶并、呋喃并、硒基、吡咯并、噻唑并或咪唑并；
R1为苯基、苯基-(C1～C6)烷基、肉桂基或杂芳基甲基，其中所述杂芳基甲基的杂芳基部分系选自咪唑并、噻唑并、噻吩并、吡啶并和异 唑并，并且其中所述苯基和杂芳基可以任意地由1个或2个独立地选自(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基和卤素的取代基取代；
R2和R3独立地选自氢、(C1～C6)烷氧基、由1-3个氟原子任意取代的(C1～C6)烷基、苄氧基、羟基、苯基、苄基、卤素、硝基、氰基、COOR4、CONHR4、NR4R5、NR4COR5或SOpCH2-苯基，这里P为0、1或2；
或者R2和R3连接在相邻的碳原子上，并且与它们所连接的碳一起形成五元或六元环，这里环上各原子为碳、氮或氧(即亚甲二氧基、亚乙二氧基或内酰胺环)；
R4和R5独立地选自氢和(C1～C6)烷基，或者所述NR4R5部分的R4和R5与它们所连接的氮一起任意地形成含有四～八元的环，其中该环的1个原子是氮，其余的原子是碳、氧或氮，或者所述NR4COR5部分的R4和R5与它们所连接的氮和碳一起任意地形成四～八元内酰胺环；
X为氮或CH；
Y为氧、硫或NR6；
R6为氢、(C1～C6)烷基、CO(1～C6)烷基或SO2-苯基，其中所述SO2-苯基中的苯基可以由独立地选自(C1～C4)烷基的1-5个取代基任意地取代；
n为整数1-4；
各个q独立地为1或2；
Z为氧或硫；
条件是CHq基团(其中q为1)必须连接到1个，并且是唯一1个另外的CHq基团上，这里q为1；
该方法包括
a)使IA化合物与氧化剂反应，并且如果需要，使生成的化合物与能够形成式IB化合物的试剂反应，
Figure 921120796_IMG5
其中R2、R3和含有
Figure 921120796_IMG6
的支链中之一可以任意地连接在B环中以星号标志的碳原子上，而不是连接在A环的组成部分上，这里A、B、R1、R2、R3、X、Y、q和n的定义同上，
Figure 921120796_IMG7
其中A、B、R1、R2、R3、X、Y、q和n的定义同上，
b)使式I-B化合物在催化剂存在下与氢反应，
Figure 921120796_IMG8
其中n为2、3或4，(CHq)n基团至少含有1个碳-碳双键，并且A、B、R1、R2、R3、X、Y和q的定义同上，或者
c)使式I-C化合物与式R6L化合物反应，这里R6的定义同上，L为离去基团；
Figure 921120796_IMG9
其中R1和R2的定义同上，或者
d)使式XV化合物在碱存在下与式R1L化合物反应，这里L为离去基团，
Figure 921120796_IMG10
其中A、B、R1、R2、R3、X、Y、Z、q和n的定义同上。
CN92112079A 1991-10-03 1992-09-30 作为新的乙酰胆碱酯酶抑制剂的芳香杂环胺类的制备方法 Expired - Fee Related CN1035615C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77128391A 1991-10-03 1991-10-03
US771.283 1991-10-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1071166A true CN1071166A (zh) 1993-04-21
CN1035615C CN1035615C (zh) 1997-08-13

Family

ID=25091318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN92112079A Expired - Fee Related CN1035615C (zh) 1991-10-03 1992-09-30 作为新的乙酰胆碱酯酶抑制剂的芳香杂环胺类的制备方法

Country Status (36)

Country Link
US (4) US5574046A (zh)
EP (1) EP0606248B1 (zh)
JP (1) JP2546785B2 (zh)
KR (1) KR0170458B1 (zh)
CN (1) CN1035615C (zh)
AP (1) AP314A (zh)
AT (1) ATE235490T1 (zh)
AU (1) AU667053B2 (zh)
BG (1) BG61727B1 (zh)
BR (1) BR9206577A (zh)
CA (1) CA2119647C (zh)
CZ (1) CZ290807B6 (zh)
DE (2) DE9290112U1 (zh)
DK (1) DK0606248T3 (zh)
EG (1) EG21481A (zh)
ES (1) ES2193137T3 (zh)
FI (1) FI116939B (zh)
HU (1) HU225049B1 (zh)
IL (1) IL103274A (zh)
IS (1) IS1745B (zh)
MA (1) MA22672A1 (zh)
MX (1) MX9205678A (zh)
NO (1) NO308533B1 (zh)
NZ (1) NZ244601A (zh)
OA (1) OA09895A (zh)
PH (1) PH31290A (zh)
PL (3) PL171984B1 (zh)
PT (1) PT100917B (zh)
RO (1) RO112868B1 (zh)
RU (1) RU2100357C1 (zh)
SG (1) SG52618A1 (zh)
TW (1) TW263504B (zh)
UA (1) UA41290C2 (zh)
UY (1) UY23484A1 (zh)
WO (1) WO1993007140A1 (zh)
ZA (1) ZA927589B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
CN107141266A (zh) * 2017-06-28 2017-09-08 佳木斯大学附属第医院 一种用于治疗阿尔茨海默病的杂环化合物及其制备方法
CN115466211A (zh) * 2022-06-09 2022-12-13 中国人民解放军空军军医大学 一种n-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
CN1572299A (zh) 1998-09-30 2005-02-02 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物
MXPA03003397A (es) * 2000-10-20 2004-06-30 Biovitrum Ab N1-(bencensulfonil)indoles sustituidos en las posiciones 2-, 3-, 4-, o 5 y su uso en terapia.
CA2501547A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US20060014801A1 (en) * 2002-11-22 2006-01-19 The Johns Hopkins University Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs
JP2007537294A (ja) * 2004-05-14 2007-12-20 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー Ｇａｂａｂレセプターアンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの同時投与により認識機能を改善するための方法
EP1600447A1 (en) * 2004-05-28 2005-11-30 Neuropharma S.A.U. Butyrylcholinesterase selective inhibitors
PE20060430A1 (es) 2004-06-09 2006-05-25 Glaxo Group Ltd Derivados de pirrolopiridina como moduladores de los receptores cannabinoides
US20060142186A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Voyager Pharmaceutical Corporation Leuprolide acetate and acetylcholinesterase inhibitors or NMDA receptor antagonists for the treatment of alzheimer's disease
CN1808106B (zh) * 2005-01-21 2010-11-24 中国科学院上海药物研究所 一种用核磁共振筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法
EP2324126B1 (en) 2008-08-12 2014-04-23 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. METHOD OF IDENTIFYING Alzheimer's DISEASE RISK FACTORS
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
CN101503414B (zh) * 2009-03-04 2013-10-30 沈阳药科大学 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用
AU2010302584B2 (en) 2009-10-02 2015-09-10 Avexxin As Anti inflammatory 2-oxothiazoles and 2 -oxooxazoles
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
MA34828B1 (fr) 2011-01-10 2014-01-02 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Procédés et produits médicamenteux destinés au traitement de la maladie d'alzheimer
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
KR102268357B1 (ko) 2013-01-29 2021-06-23 아벡신 에이에스 항염증성 및 항종양성 2-옥소티아졸 및 2-옥소티오펜 화합물
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
CN103333163A (zh) * 2013-07-09 2013-10-02 广州中医药大学 一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL100127C (zh) * 1954-04-28
FR2334358A1 (fr) * 1975-12-12 1977-07-08 Sogeras Nouveaux medicaments derives de l'indole
US4122265A (en) * 1976-05-21 1978-10-24 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 3-phenylisoindole-1-carboxylic acid
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8615562D0 (en) * 1986-06-25 1986-07-30 Maggioni Farma Aminoalcohols
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4908372A (en) * 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5064840A (en) * 1989-08-03 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Anti-psychotic piperidylbenzimidazole compounds
TW197442B (zh) * 1990-02-08 1993-01-01 Pfizer
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
TW197435B (zh) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
AU669156B2 (en) * 1992-02-13 1996-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
CA2092112A1 (en) * 1992-03-23 1993-09-24 Nobuyoshi Iwata Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
CN107141266A (zh) * 2017-06-28 2017-09-08 佳木斯大学附属第医院 一种用于治疗阿尔茨海默病的杂环化合物及其制备方法
CN107141266B (zh) * 2017-06-28 2019-04-09 佳木斯大学附属第一医院 一种用于治疗阿尔茨海默病的杂环化合物及其制备方法
CN115466211A (zh) * 2022-06-09 2022-12-13 中国人民解放军空军军医大学 一种n-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用
CN115466211B (zh) * 2022-06-09 2024-02-23 中国人民解放军空军军医大学 一种n-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US6124321A (en) 2000-09-26
DE69232976T2 (de) 2003-10-02
MA22672A1 (fr) 1993-07-01
KR0170458B1 (ko) 1999-02-18
BG61727B1 (bg) 1998-04-30
IL103274A (en) 1996-11-14
CZ290807B6 (cs) 2002-10-16
PL171984B1 (pl) 1997-07-31
FI941518A (fi) 1994-03-31
HU225049B1 (en) 2006-05-29
EP0606248B1 (en) 2003-03-26
NZ244601A (en) 1995-03-28
PH31290A (en) 1998-07-06
AU2519692A (en) 1993-05-03
CA2119647C (en) 1998-08-04
PL171669B1 (en) 1997-06-30
DE9290112U1 (de) 1994-06-01
US6303633B1 (en) 2001-10-16
FI116939B (fi) 2006-04-13
MX9205678A (es) 1993-04-01
BR9206577A (pt) 1995-10-10
FI941518A0 (fi) 1994-03-31
BG98689A (bg) 1995-03-31
AP9200421A0 (en) 1992-10-31
ATE235490T1 (de) 2003-04-15
DE69232976D1 (de) 2003-04-30
RO112868B1 (ro) 1998-01-30
EG21481A (en) 2001-11-28
JP2546785B2 (ja) 1996-10-23
UY23484A1 (es) 1993-03-11
UA41290C2 (uk) 2001-09-17
CA2119647A1 (en) 1993-04-15
IS1745B (is) 2000-05-18
JPH06510788A (ja) 1994-12-01
OA09895A (en) 1995-09-15
US20020049210A1 (en) 2002-04-25
IL103274A0 (en) 1993-02-21
PL171693B1 (pl) 1997-06-30
NO941179D0 (no) 1994-03-30
NO308533B1 (no) 2000-09-25
CN1035615C (zh) 1997-08-13
TW263504B (zh) 1995-11-21
ES2193137T3 (es) 2003-11-01
EP0606248A1 (en) 1994-07-20
IS3919A (is) 1993-04-04
AP314A (en) 1994-02-04
US5574046A (en) 1996-11-12
HU9400952D0 (en) 1994-06-28
CZ78594A3 (en) 1995-07-12
HUT70544A (en) 1995-10-30
PT100917B (pt) 1999-07-30
WO1993007140A1 (en) 1993-04-15
RU2100357C1 (ru) 1997-12-27
ZA927589B (en) 1994-04-05
PT100917A (pt) 1993-11-30
AU667053B2 (en) 1996-03-07
DK0606248T3 (da) 2003-06-23
NO941179L (no) 1994-03-30
SG52618A1 (en) 1998-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1035615C (zh) 作为新的乙酰胆碱酯酶抑制剂的芳香杂环胺类的制备方法
CN1036653C (zh) 含哌啶环的螺杂环化合物的制备方法
CN1273451C (zh) 哌啶mch拮抗剂及其治疗肥胖症的用途
CN1036456C (zh) 氨基取代的吡唑
CN1028174C (zh) 制备具有类视黄酸生物活性的带有二取代的乙炔部分的化合物的方法
CN1234738A (zh) 奥氮平二水合物d
CN87107875A (zh) 四氢化萘衍生物
CN1347406A (zh) 氨基甲酸衍生物及其作为促代谢谷氨酸受体配基的用途
CN1094723A (zh) 羧酰胺衍生物
CN1097416A (zh) 新的β-内酰胺类、制备紫杉烷的方法及带侧链紫杉烷类
CN1052218C (zh) 取代的２－氨基四氢萘和３－氨基苯并二氢吡喃的制法
CN1092766A (zh) 药物
CN87102891A (zh) 硫化内酰胺-n-乙酸衍生物的生产及使用
CN1108657A (zh) 雪花胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN1046330A (zh) 四氢苯并[c，d]吲哚5-羟色胺兴奋剂
CN1058399A (zh) 作为胆固醇生物合成抑制剂的新型哌啶醚和硫醚
CN1113240A (zh) 噁唑烷酮衍生物的制备方法
CN1105990A (zh) 苯基链烷醇胺衍生物
CN1087737C (zh) 用作缓激肽拮抗剂的二氢吡啶衍生物
CN1968932A (zh) 制备6－烷基－5－芳基磺酰基－二氢菲啶的方法
CN100335464C (zh) 芳烷基－四氢－吡啶,其制备方法及含有它们的药物组合物
CN1099752A (zh) 新型酰氨烷基-和亚氨烷基-哌嗪
CN1121715A (zh) 4-芳基-4-羟基-四氢吡喃类化合物和3-芳基-3-羟基-四氢呋喃类化合物作为5-脂氧合酶抑制剂
CN1058962A (zh) 6-取代的六氢苯并[cd]吲哚类化合物
CN1027066C (zh) 吲哚衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee