PL171669B1 - Method of obtaining novel derivatives of heteroarylamine - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of heteroarylamine

Info

Publication number
PL171669B1
PL171669B1 PL92303096A PL30309692A PL171669B1 PL 171669 B1 PL171669 B1 PL 171669B1 PL 92303096 A PL92303096 A PL 92303096A PL 30309692 A PL30309692 A PL 30309692A PL 171669 B1 PL171669 B1 PL 171669B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compounds
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL92303096A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhpyng L Chen
Arthur A Nagel
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of PL171669B1 publication Critical patent/PL171669B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Sposób w ytw arzania nowych pochodnych heteroaryloam iny o wzorze 1 wzór 1 w którym pierscienie A i B oznaczaja grupe benzotienylowa lub benzotiazolilowa, R2 i R3, przylaczone do pierscienia benzenowego lub heterocyklicznego oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, g ru p e (C1 -C6)al kilowa, grupe nitrow a lub fenylosulfonylowa R1 oznacza grupe fenylo-(C1-C6)alkilowa, X oznacza atom siarki, Y oznacza atom azotu lub grupe CH, n je s t liczba calkow ita od 1 do 4, a q wynosi n iezaleznie 1 lub 2 pod w arunkiem , ze kazda grupa CHq, w której q w ynosi 1 m usi byc polaczona z je d n a i tylko jed n a g ru p a CHq, w której q wynosi 1, lub ich farm aceutycznie dopuszczalnej soli, znam ienn y tym , ze zwiazek o wzorze 2 wzór 2 w którym R 1, R2, R3, X, Y, q i n m aja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkiem utleniajacym i ew entualnie otrzym any zwiazek przeprow adza sie w dopuszczalna farm aceutycznie sól. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych heteroaryloaminy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, które są inhibitorami acetylocholinoesterazy i wykazują przydatność do polepszania pamięci pacjentów cierpiących na demencję i chorobę Alzheimera.
Choroba Alzheimera jest związana z degeneracją neuronów cholinergicznych podstawy przedmózgowia, grających ważną rolę w funkcjach pojmowania, wraz z pamięcią. Becker i in., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988). W wyniku takiej degeneracji pacjenci cierpiący na tę chorobę wykazują obniżenie syntezy acetylocholiny, aktywności acetylotransferazy cholinowej, aktywności cholinoesterazy i poboru choliny.
Wiadomo, że inhibitory acetylocholinoesterazy zwiększają aktywność cholinergiczną i są przydatne do polepszania pamięci pacjentów z chorobą Alzheimera. Inhibitując enzym acety171 669 locholinoesterazę wytwarzane związki podwyższają poziom neurotransmisyjnej acetylocholiny w mózgu i w ten sposób polepszają pamięć. Becker i in., supra, podają, że zmiany behawioralne po inhibicji cholinoesterazy wydają się zbiegać z przewidywanymi szczytowymi poziomami acetylocholiny w mózgu. Dyskutują oni także skuteczność trzech znanych inhibitorów acetylocholinoesterazy, czyli fizostygminy, metrifonatu i tetrahydroaminoakrydyny.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych heteroaryloaminy o wzorze 1
w którym pierścienie A i B oznaczają grupę benzotienylową lub benzotiazolilową, R i R , przyłączone do pierścienia benzenowego lub heterocyklicznego, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę (Ci-Cójalkilową, grupę nitrową lub fenylosulfonylową, R1 oznacza grupę fenylo-(Ci-C6)alkilową, X oznacza atom siarki, Y oznacza atom azotu lub grupę CH, n jest liczbą całkowitą od 1 do 4, a q wynosi niezależnie 1 lub 2, pod warunkiem, ze każda grupa CHq, w której q wynosi 1, musi być połączona z jedną i tylko jedną grupą CHq, w której q wynosi 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, polegający na poddaniu związku o wzorze 2
w którym R1 R2, R3, X, Y, q i n mają wyżej podane znaczenie, reakcji ze środkiem utleniającym i ewentualnie przeprowadzeniu otrzymanego związku w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Sposobem według wynalazku wytwarza się także farmaceutycznie dopuszczalne, kwasowe sole addycyjne związków o wzorze 1. Przykładami takich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych są sole kwasu chlorowodorowego, p-toluenosulfonowego, fumarowego, maleinowego, cytrynowego, bursztynowego, salicylowego, szczawiowego, bromowodorowego, fosforowego, metanosulfonowego, winowego di-p-toluilowego, winowego i migdałowego.
Związki o wzorze 1 mogą mieć centra optyczne, a więc mogą występować w różnych postaciach izomerycznych. Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania wszystkich izomerów związków o wzorze 1 oraz ich mieszanin.
Wytwarzanie związków o wzorze 1 ilustruje schemat reakcji. We wzorach 1, 2 i 3 występujących w schemacie R1 r2, r3, n, q, p, X i Y mają wyżej podane znaczenie.
171 669
Substraty o wzorach 3 i 4 są albo związkami dostępnymi w handlu, albo możnaje otrzymać syntetycznie w sposób opisany w literaturze. Patrz J. Med. Chem., 33,27777 (1990); Tetrahedron Letters, 30, 6117 (1989); Eur. J. Med. Chem., 25, 191 (1990); Heterocycles, 29, 849 (1989); J. Org. Chem., 47, 757 (1982); J. Org. Chem., 54, 4350 (1989), Tetrahedron, 44, 3195 (1988); Zur. J. Med. Chem. & Chim. Ther., 21233 (1986); Chem. Ber., 88,34 (1954); Tetrahedron, 28, 2553 (1972); J. Chem. Soc. (C), 1733 (1968); Buli. Chem. Doc. Jpn., 58, 785 (1986); J. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975); oraz Synthetic Communications, 14, 947 (1984).
Zgodnie ze schematem związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze 4 w obecności zasady, w celu wytworzenia związku o wzorze 2. Reakcję tę prowadzi się zwykle w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze od około -78°C do bliskiej pokojowej, a najlepiej od około -78°C do około 0°C. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują tetrahydrofuran (THF), eter, toulen, chlorek metylenu, benzen i dioksan. Odpowiednie zasady obejmują bis (trimetylosililo)amidek litu, diizopropyloamidek litu, diizopropyloamidek
171 669 sodu, bis(trimetylosililo)amid sodu, n-butylolit (n-BuLi), s-butylolit (s-BuLi) oraz t-butylolit (t-BuLi).
Związek o wzorze 2 przekształca się następnie w odpowiedni związek o wzorze 1 poddając go reakcji ze środkiem utleniającym. Przykłady środków utleniających, jakie można zastosować, to dwutlenek manganu, trójtlenek chromu i dwutlenek selenu. Zalecany jest dwutlenek manganu. Zwykle utlenianie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze od bliskiej pokojowej do około 80°C, a najlepiej od około 80°C do około 50°C. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są chlorek metylenu, chloroform, octan etylu, benzen i toulen. Zalecanymi rozpuszczalnikami są chlorek metylenu i benzen.
W powyższych reakcjach ciśnienie nie jest czynnikiem krytycznym. Odpowiednie są ciśnienia od 0,49 - 2,94 - 10yPa, a wygodnejest po prostu ciśnienie normalne (zwykle 0,98 · 105 Pa). Ponadto dla reakcji, w których zalecana temperatura zmienia się w zależności od związku, nie deklaruje się żadnej zalecanej temperatury. Dla takich reakcji zalecane dla poszczególnych reagentów temperatury można określić śledząc przebieg reakcji przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać pacjentowi na najróżniejsze sposoby, na przykład doustnie w postaci kapsułek łub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnego roztworu łub zawiesiny i w pewnych przypadkach dożylnie w postaci roztworu. Wolne zasady można przygotować i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Dzienna dawka związków zawiera się zwykle w zakresie od około 1 do 300 mg dla dorosłego człowieka i może być podawana w jednej lub w kilku porcjach.
Jeśli związki wytworzone sposobem według wynalazku umieszcza się w celu podawania pozajelitowego w roztworze lub zawiesinie, występują one tam w stężeniu co najmniej 1% wagowego, a najlepiej w stężeniu około 4 - 70% wagowych (względem całkowitej masy jednostki dawkowania). Dawka do podawania pozajelitowego zawiera typowo od 5 do 100 mg związku aktywnego.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać doustnie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem, lub można je zamykać w kapsułkach żelatynowych lub prasować w tabletki. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% związków aktywnych, ale ich stężenia mogą się wahać w zależności od postaci i wynosić od 4 do 70% wagowych (względem całkowitej masy jednostki dawkowania). Dawka doustna zawiera zwykle od 1,0 mg do 300 mg związku aktywnego.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem wynalazku jako inhibitorów acetylocholinoesterazy można określić przy pomocy kilku standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Jedną z takich procedur określania inhibicji cholinoesterazy opisuje Ellman i in. w A New and Rapid Colorimetris Determination of Acetylocholinesterase Activity, Biochem. Pharm. 1, 88 (1961).
Sposób według wynalazku ilustrują przykłady. Widma protonowego rezonansu jądrowego (*H NMR) zmierzono w roztworach w deuterochloroformie (CDCI3), a pozycje pików podano w częściach na milion (ppm) w dół pola od tetrametylosilanu (TMS). Kształty pików określono w następujący sposób: s - singlet, d - dublet, t - tryplet, q - kwartet, m - multiplet, b - szeroki.
Przykład I. 5-metylobenzotien-2-yl^-^^^[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]winyloketon
-[2-(5-metylobenzotienylo)]-3-( 1 ((teyylometyk))-4-pip<rry dyn ylo]-2-propen-- -ol
Roztwór 5-metylobenzotiofenu (356 mg, 2,4 mmol) w 10 ml suchego tetrahydrofuranu (THF) potraktowano n-butylolitem (n-BuLi) w temperaturze -10°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano do mieszaniny reakcyjnej roztwór 3^4-(^ benzylopiperydynylo)]propenalu (550 mg, 2,4 mmol) w 5 ml suchego tetrahydrofuranu (THF) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 30 minut mieszaninę zalano wodą 1 ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono i zatężono otrzymując 750 mg (90%) produktu.
H NMR (CDCh) δ 1,3 - 2,1 (m, 7H), 2,3 - 2,5 (m, 3H), 2,7 - 3,0 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,6 - 5,8 (m, 2H), 7,0 - 7,7 (m, 9H) ppm.
171 669
Roztwór surowego l-[2-(5-metylobenzotienylo)]-3-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]2-propen-1-olu (750 mg, 2,16 mmol) w 30 ml benzenu potraktowano dwutlenkiem manganu (1,8 g, 20,7 mmol), a powstałą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przez Celit®. Przesącz zatężono do suchej masy otrzymując 602 mg surowego brązowego ciała półstałego.
*H NMR (CDCl3) δ 1,4 - 1,9 (m, 4H), 2,0 (dt, 2H), 2,15 - 2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,8 3,0 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 6,8 (s, 0,4H), 6,85 (s, 0,6H), 7,0 - 7,18 (m, 1H), 7,2 - 7,9 (m, 9H) ppm.
Związki tytułowe z przykładów II i III wytworzono w sposób analogiczny jak w przykładzie I stosując związki wyjściowe otrzymane podobnie jak związek wyjściowy użyty w przykładzie I.
Przykład II. 1-[2-(2,5-dimetylobenzotienylo)]-3-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]2-propen-1-ol *H NMR (CDCla) δ 1,35 - 2,0 (m, 7H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 1H), 5,5, - 5,9 (m, 3H), 7,0 - 7,8 (m, 8H) ppm.
2,5-dmretyloben/Oben-2-yk)-2-[l-(fenylome1y3o)-4-piperydynylo]wiiiylc)keton ’H NMR (CDCl3) δ 1,5 - 2,0 (m, 4H), 2,1 (dt, 2H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 2,9 - 3,05 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 6,72 (s, 0,4H), 6,8 (s, 0,6H), 7,06 (d, 0,6H), 7,15 (d, 0,4H), 7,3 - 7,8 (m, 8H) ppm.
Przykład III. 1 -(2-ben/otienylo)-3-[ 1 -(fenylometylo)-4-piperydynylo]-2-propen-1 -ol *H NMR (CDCh) δ 1,3 - 2,0 (m, 7H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 5,4 (d, 1H), 5,6 - 5,8 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 7H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H) ppm.
Benzctien-2-ylc-2-[1 ((fenylometylo--4-piper/dynylo]winy]oketon 'li NMR (CDCls) δ 1,4 - 1,9 (m, 4H), 1,95 - 2,1 (dt, 2H), 2,2 - 2,35 (m, 1H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,54 (s,2H), 6,86 (s, 0,4H), 6,9 (s, 0,6H), 7,1 (d, 0,6H), 7,15 (d, 0,4H), 7,2 - 8,0 (m, 10H) ppm.
Przykład IV. 2-Benzotia/chlo-2-[1-(fenylometylo)-4-pipfrydynylo]winyloketcn
-(2-bfn/Όtia/ol i lo)-3-| - -(feyylometylo--4-pipetydyny]o--2-pcopenl 1 -ol
Roztwór bfn/otiazolu (0,243 g, 1,8 mmol) w 5 ml suchego THF potraktowano 1,5 M dii/oprcpyloamidu litu w cykloheksanie (1,45 ml) w temperaturze -78°C i mieszano w tej temperaturze przez 15 minut. Dodano do mieszaniny roztwór 3-[1-(ffnylomftylc)-4-piperydynylo]propenalu (452 mg, 1,97 mmol) w 3 ml suchego THF w temperaturze -78°C i mieszano w temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę zalano wodą i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono i zatężono otrzymując gęsty, żółty olej z wydajnością ilościową.
*H NMR (CDCl3) δ 1,6 - 2,15 (m, 7H), 2,85 - 3,0 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 5,5 (d, 1H), 5,7 6.1 (m, 2H), 7,2 - 7,6 (m, 7H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H) ppm.
Roztwór l-(2-benzotia/olilo)-3-[1-(fenylometylo)-4-pipeΓtdynylo]-2-propen-1-olu (654 mg, 1,8 mmol) w 25 ml chlorku metylenu potraktowano MnO2 (0,782 g, 9 mmol) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 3 godzinach mieszaninę przesączono przez Celit® i przesącz zatężono otrzymując 0,655 mg ciemnego oleju. Olej oc/ys/czono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 2% metanolu w chloroformie i otrzymując 0,487 g bursztynowego oleju, który zestalił się pozostawiony na noc.
’H NMR (CDCls) δ 1,5 - 1,9 (m, 4H), 2,0 - 2,15 (m, 2H), 2,3 - 2,5 (m, 1H), 3,5 (s, 2H),
7.2 - 7,6 (m, 9H), 8,0 (dd, 1H), 8,2 (dd, 1H) ppm.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych heteroaryloaminy o wzorze 1 w którym pierścienie A i B oznaczają grupę benzotienylową lub benzotiazolilową, R i R3, przyłączone do pierścienia benzenowego lub heterocyklicznego, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę (C1-C6)alkilową, grupę nitrową lub fenylosulfonylową, R1 oznacza grupę fenylo-(C1-C6)alkilową, X oznacza atom siarki, Y oznacza atom azotu lub grupę CH, n jest liczbą całkowitą od 1 do 4, a q wynosi niezależnie 1 lub 2, pod warunkiem, że każda grupa CHq, w której q wynosi 1, musi być połączona z jedną i tylko jedną grupą CHq, w której q wynosi 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2 wzór 2
    12 3 w którym R , R , R , X, Y, q i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym i ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
PL92303096A 1991-10-03 1992-08-31 Method of obtaining novel derivatives of heteroarylamine PL171669B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77128391A 1991-10-03 1991-10-03
PCT/US1992/007230 WO1993007140A1 (en) 1991-10-03 1992-08-31 Heteroaryl amines as novel acetyl cholinesterase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171669B1 true PL171669B1 (en) 1997-06-30

Family

ID=25091318

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92312751A PL171984B1 (pl) 1991-10-03 1992-08-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo-lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny PL PL PL PL PL
PL92303096A PL171669B1 (en) 1991-10-03 1992-08-31 Method of obtaining novel derivatives of heteroarylamine
PL92312752A PL171693B1 (pl) 1991-10-03 1992-08-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92312751A PL171984B1 (pl) 1991-10-03 1992-08-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo-lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92312752A PL171693B1 (pl) 1991-10-03 1992-08-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL

Country Status (36)

Country Link
US (4) US5574046A (pl)
EP (1) EP0606248B1 (pl)
JP (1) JP2546785B2 (pl)
KR (1) KR0170458B1 (pl)
CN (1) CN1035615C (pl)
AP (1) AP314A (pl)
AT (1) ATE235490T1 (pl)
AU (1) AU667053B2 (pl)
BG (1) BG61727B1 (pl)
BR (1) BR9206577A (pl)
CA (1) CA2119647C (pl)
CZ (1) CZ290807B6 (pl)
DE (2) DE9290112U1 (pl)
DK (1) DK0606248T3 (pl)
EG (1) EG21481A (pl)
ES (1) ES2193137T3 (pl)
FI (1) FI116939B (pl)
HU (1) HU225049B1 (pl)
IL (1) IL103274A (pl)
IS (1) IS1745B (pl)
MA (1) MA22672A1 (pl)
MX (1) MX9205678A (pl)
NO (1) NO308533B1 (pl)
NZ (1) NZ244601A (pl)
OA (1) OA09895A (pl)
PH (1) PH31290A (pl)
PL (3) PL171984B1 (pl)
PT (1) PT100917B (pl)
RO (1) RO112868B1 (pl)
RU (1) RU2100357C1 (pl)
SG (1) SG52618A1 (pl)
TW (1) TW263504B (pl)
UA (1) UA41290C2 (pl)
UY (1) UY23484A1 (pl)
WO (1) WO1993007140A1 (pl)
ZA (1) ZA927589B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
KR100639543B1 (ko) 1998-09-30 2006-10-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
AU2001296193B2 (en) * 2000-10-20 2006-04-27 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-N1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
US20050215614A1 (en) * 2002-10-15 2005-09-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US20060014801A1 (en) * 2002-11-22 2006-01-19 The Johns Hopkins University Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs
CA2566204A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 The Johns Hopkins University Method for improving cognitive function by co-administration of a gabab receptor antagonist and an acetylcholinesterase inhibitor
EP1600447A1 (en) * 2004-05-28 2005-11-30 Neuropharma S.A.U. Butyrylcholinesterase selective inhibitors
PE20060430A1 (es) 2004-06-09 2006-05-25 Glaxo Group Ltd Derivados de pirrolopiridina como moduladores de los receptores cannabinoides
WO2006071274A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Voyager Pharmaceutical Corporation Leuprolide acetate and acetylcholinesterase inhibitors or nmda receptor antagonists for the treatment of alzheimer’s disease
CN1808106B (zh) * 2005-01-21 2010-11-24 中国科学院上海药物研究所 一种用核磁共振筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
EP2324126B1 (en) 2008-08-12 2014-04-23 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. METHOD OF IDENTIFYING Alzheimer's DISEASE RISK FACTORS
CN101503414B (zh) * 2009-03-04 2013-10-30 沈阳药科大学 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用
NO2482815T3 (pl) 2009-10-02 2018-09-29
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
MX355479B (es) 2011-01-10 2018-04-19 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Metodos y productos de farmaco para tratar enfermedad de alzheimer.
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
US20150376161A1 (en) 2013-01-29 2015-12-31 Avexxin As Antiiflammatory and antitumor 2-oxothiazoles abd 2-oxothiophenes compounds
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CN103333163A (zh) * 2013-07-09 2013-10-02 广州中医药大学 一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
US10925834B2 (en) 2015-05-22 2021-02-23 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
CN107141266B (zh) * 2017-06-28 2019-04-09 佳木斯大学附属第一医院 一种用于治疗阿尔茨海默病的杂环化合物及其制备方法
CN115466211B (zh) * 2022-06-09 2024-02-23 中国人民解放军空军军医大学 一种n-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL100127C (pl) * 1954-04-28
FR2334358A1 (fr) * 1975-12-12 1977-07-08 Sogeras Nouveaux medicaments derives de l'indole
US4122265A (en) * 1976-05-21 1978-10-24 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 3-phenylisoindole-1-carboxylic acid
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8615562D0 (en) * 1986-06-25 1986-07-30 Maggioni Farma Aminoalcohols
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4908372A (en) * 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5064840A (en) * 1989-08-03 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Anti-psychotic piperidylbenzimidazole compounds
TW197442B (pl) * 1990-02-08 1993-01-01 Pfizer
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
TW197435B (pl) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
NZ249286A (en) * 1992-02-13 1996-02-27 Merrell Dow Pharma Piperidine-4-ylmethyl thiophene and thiazole derivatives and pharmaceutical compositions
TW226019B (pl) * 1992-03-23 1994-07-01 Sankyo Co

Also Published As

Publication number Publication date
CZ290807B6 (cs) 2002-10-16
UY23484A1 (es) 1993-03-11
ES2193137T3 (es) 2003-11-01
NO308533B1 (no) 2000-09-25
DE69232976T2 (de) 2003-10-02
PT100917A (pt) 1993-11-30
OA09895A (en) 1995-09-15
JP2546785B2 (ja) 1996-10-23
US6303633B1 (en) 2001-10-16
TW263504B (pl) 1995-11-21
ATE235490T1 (de) 2003-04-15
DE9290112U1 (de) 1994-06-01
MX9205678A (es) 1993-04-01
AP9200421A0 (en) 1992-10-31
AU667053B2 (en) 1996-03-07
NO941179D0 (no) 1994-03-30
JPH06510788A (ja) 1994-12-01
DK0606248T3 (da) 2003-06-23
HU9400952D0 (en) 1994-06-28
FI941518A (fi) 1994-03-31
EP0606248B1 (en) 2003-03-26
IS3919A (is) 1993-04-04
BG98689A (bg) 1995-03-31
CZ78594A3 (en) 1995-07-12
HUT70544A (en) 1995-10-30
CA2119647A1 (en) 1993-04-15
SG52618A1 (en) 1998-09-28
PT100917B (pt) 1999-07-30
BR9206577A (pt) 1995-10-10
AP314A (en) 1994-02-04
ZA927589B (en) 1994-04-05
KR0170458B1 (ko) 1999-02-18
EG21481A (en) 2001-11-28
CN1035615C (zh) 1997-08-13
WO1993007140A1 (en) 1993-04-15
IL103274A0 (en) 1993-02-21
CA2119647C (en) 1998-08-04
PL171984B1 (pl) 1997-07-31
CN1071166A (zh) 1993-04-21
US6124321A (en) 2000-09-26
NZ244601A (en) 1995-03-28
FI116939B (fi) 2006-04-13
DE69232976D1 (de) 2003-04-30
FI941518A0 (fi) 1994-03-31
IL103274A (en) 1996-11-14
PH31290A (en) 1998-07-06
IS1745B (is) 2000-05-18
US20020049210A1 (en) 2002-04-25
US5574046A (en) 1996-11-12
HU225049B1 (en) 2006-05-29
EP0606248A1 (en) 1994-07-20
BG61727B1 (bg) 1998-04-30
UA41290C2 (uk) 2001-09-17
NO941179L (no) 1994-03-30
AU2519692A (en) 1993-05-03
MA22672A1 (fr) 1993-07-01
RO112868B1 (ro) 1998-01-30
PL171693B1 (pl) 1997-06-30
RU2100357C1 (ru) 1997-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171669B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of heteroarylamine
US6251897B1 (en) 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-one derivative and pharmaceutical composition containing the same
US4788191A (en) 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use
EP0994100B1 (en) 3-anilino-2-cycloalkenone derivates
CA1338189C (en) 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-.beta.-carboline derivatives
Peet et al. Mechanistic observations in the gewald syntheses of 2‐aminothiophenes
EP0477903B1 (en) Substituted-4-amino-3-pyridinols, a process for their preparation and their use as medicaments
HU210569B (en) Process for the production of novel acetylcholinesterase inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
NO177534B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske aminer
US5180746A (en) Aralkylamine compounds
US5965574A (en) Heteroaryl amines as novel acetylcholinesterase inhibitors
US4447439A (en) 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
EP0268369B1 (en) Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants
Adib et al. A novel reaction between benzothiazoles and diaroylacetylenes in the presence of Meldrum’s acid: ring expansion of benzothiazoles to functionalized 1, 4-benzothiazines
Viallon et al. Thermal and acid-catalysed sigmatropic rearrangements of allylamino-methoxy-1, 2-benzoquinones
Clerici et al. Isothiazoles. Part 13: Synthesis of sulfamic esters,[1, 2] thiazete S, S-dioxides, benzo [e][1, 2] thiazine S, S-dioxides or triazoles by reaction of isothiazole dioxides with sodium azide
US5721272A (en) Intermediates and their use to prepare N,N&#39;-bridged bisindolylmaleimides
EP0440145A1 (en) Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US5242911A (en) Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants
Albini et al. Heteropentalenes. The thermal addition of pyrazolo-and triazolobenzotriazoles to dimethyl acetylenedicarboxylate
Gladfelder The Direct Asymmetric Alkylation of 2-Alkyl Pyridines and the Total Synthesis of Portimine A
EP4321514A1 (en) Compound having alk inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
US4119719A (en) Piperazine compounds
Gataullin et al. Amidines: synthesis from o-alkenylanilines and cyclization in polyphosphoric acid
FR2498603A1 (fr) Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080831