PT100917B

PT100917B - Heteroarilaminas que actuam como novos inibidores de acetilcolinesterase e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT100917B
Application number: PT100917A
Authority: PT
Inventors: Yuhpyng L Chen; Arthur Adam Nagel
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1991-10-03
Filing date: 1992-10-01
Publication date: 1999-07-30
Also published as: US6124321A; DE69232976T2; MA22672A1; KR0170458B1; BG61727B1; IL103274A; CZ290807B6; PL171984B1; FI941518A; HU225049B1; EP0606248B1; NZ244601A; PH31290A; AU2519692A; CA2119647C; PL171669B1; DE9290112U1; US6303633B1; FI116939B; MX9205678A

Description

Antecedentes do Invento O presente invento relaciona-se com aminas de hetero-arilo de fórmula (I) seguinte, e com sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos. Os compostos de fórmula (I) são inibidores da acetilcolinesterase e são úteis no melhoramento da memória em pacientes que sofrem de demência e da doença de Alzheimer. A doença de Alzheimer está associada com a degeneração dos neurónios colinérgicos no cérebro anterior basal, que desempenham um papel fundamental em funções cognitivas, incluindo a memória. Becker et a 1. . Drug Development Research, 12, 163 - 195 (19SS). Como um resultado dessa degeneração, os pacientes que sofrem dessa doença exibem uma redução marcada na síntese de acetilcolina, actividade de colina-acetiltransferase, a activida-de de acetilcolinesterase e absorção de colina. É do conhecimento geral, que inibidores da acetilcolinesterase são eficazes no aumento da actividade colinérgica e são úteis no melhoramento da memória, em pacientes de Alzheimer. Através da inibição do enzima de acetilcolinesterase, estes compostos aumentam o nível do neurotransmissor acetilcolina, no cérebro e por conseguinte melhoram a memória. Becker et al.. supra. descrevem que as variações do comportamento a seguir à inibição da colinesterase parecem coincidir com os níveis dos picos previstos da acetilcolina, no cérebro. Discutiram também a eficácia dos três inibidores de acetilcolinesterase conhecidos, o fisostigmina, o metrifonato, e o tetra-hidroaminocridina. 0 Pedido de Patente dos Estados Unidos da América No. 07/639 614, apresentado em 10 de Janeiro de 1991, e o Pedido de Patente dos Estados Unidos da América No. 07/676 918, apresentado 3 em 28 de Março de 1991, ambas das quais estão cedidas em comum com o presente pedido de patente, também se referem a inibidores da acetilcolinesterase de heteroarilaminas.

Sumário do Invento 0 presente invento relaciona-se com compostos de fórmula R2

( I >

Z

II 2 3 em que um de entre R , R e a cadeia lateral que contém -C-, pode opcionalmente estar ligado ao átomo de carbono indicado com um asterisco no anel B em vez de estar ligado a um membro do anel A; o anel A é benzo, tieno, pirido, pirazino, pirimido, furano, seleno, pirrolo, tiazolo, ou imidazolo; R1 é fenilo, fenil-alquilo (C-C-), cinamilo ou hetero- arilmetilo, em que a porção de heteroarilo do referido hetero- arilmetilo é seleccionada a partir de imidazolo, tiazolo, tieno, pirido, e isoxazolo, e em que o referido fenilo e a referida porção de heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes seleccionados a partir de alquilo (C -C-), alcoxi (C -C ) e halo;

Xo lo 4 2 3 R e R são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alcoxi (C -Cg), alquilo (C -Cg) opcionalmente substituído com desde um a três átomos de flúor, benziloxi, hidroxi, fenilo, benzilo, halo, nitro, ciano, COOR4, CONHR4, NR4R5, 4 5 NR COR , ou SO CH -fenil, em que p e 0, 1 ou 2; P 2 2 3 ou R e R estão ligados a átomos de carbono adjacentes e formam, em conjunto com os carbonos aos quais eles estão ligados, um anel de cinco ou de seis membros, em que cada átomo do anel é carbono, azoto ou oxigénio (e.g., um metilenodioxi, etilenodioxi ou um anel lactama); 4 5 R e R são independentemente seleccionados a partir de 4 5 hidrogénio e alquilo (C -C ), ou R e R , quando parte do referi-4 5 lo do NR R , opcionalmente formam, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, um anel que contém quatro a oito membros, em que um átomo do anel é azoto e os outros são carbono, oxigénio ou 4 3 »45· azoto, ou R e R , quando parte do referido NR COR , opcionalmente formam, em conjunto com o azoto e o carbono aos quais eles estão ligados, um anel lactama de quatro a oito membros; X é azoto ou CH; Y é oxigénio, enxofre, NR ; g R é hidrogénio, alquilo (C-C,.) , CO-alquilo (C -C,.) ou S02-fenil, em que a porção de fenilo do referido S02-fenil pode opcionalmente estar substituída com desde um a cinco substituin-tes independentemente seleccionados a partir de alquilo (C -C4) /' n é um inteiro desde 1 a 4; cada um de q é independentemente 1 ou 2; e 5 5

Z é oxigénio ou enxofre; com a condição de que qualquer grupo CH , em que q é 1, deve estar ligado a um e unicamente a um outro grupo CH^, em que q é 1 . 0 presente invento também se relaciona com sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis de fórmula (I). Exemplos desses sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são sais de ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfóni-co, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succíni-co, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido brómico, ácido fosfórico, ácido metanossu1fónico, ácido tartárico, ácido di-p--tolui1-tartárico, e ácido mandélico.

Este invento ainda se relaciona com uma composição farmacêutica para a inibição da acetilcolinesterase, que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável. O invento ainda se relaciona com um método para a inibição da acetilcolinesterase num mamífero, que compreende a administração a um mamífero, de um quantidade de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, eficaz na inibição da acetilcolinesterase. O invento ainda se relaciona com um método para o melhoramento da memória ou para o tratamento ou para a prevenção da doença de Alzheimer num mamífero, que compreende a administração a um mamífero, de uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, eficaz no aumento da memória ou no tratamento ou na prevenção da doença de Alzheimer. 0 termo "mamífero" como usado aqui, inclui o homem. 0 termo "halo", como usado aqui, inclui cloro, bromo, ou fluoro.

Compostos preferidos deste invento são compostos de fórmula

a3 em que X é CH, CCH3 ou N; Y é NH, NCH3, NCH2CH3, S, O ou NS02C6H5 R2 e R3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo (C -C^), d0*-0/ fluoro, metoxi, 0

II 2 3 amino e -NHCCH ; ou R e R , em conjunto com os carbonos aos _ 1 quais eles estão ligados, formam um anel Γ-lactama; e R é benzilo, metoxibenzilo, fluorobenzilo ou um grupo de fórmula 7

em que W é hidrogénio, alquilo (C^-C^), fenilo ou benzilo.

Compostos preferidos específicos do invento são: hidrocloreto de 1-(2-metil-lH-benzimidazol-5-il)-3-[1--(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona; hidrocloreto de 1-(2-feni1-lH-benzimidazol-5-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona; hidrocloreto de 1-(2-eti1-2-meti1-lH-benzimidazol-5-il)--3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona; hidrocloreto de 1-(2-metil-6-benzotriazolil)-3-[1-(fenilmetil) -4-piperidinil]-1-propanona; 1-(2-meti1-6-benzotriazolil)-3-[1-((2-metil-4-tiazolil)-metil)-4-piperidinil]-l-propanona; 1-(5-metil-benzo[b]tien-2-il)-3-[l-(fenilmetil)-4-pipe-ridinil]-1-propanona; 8 1-(6-meti1-benzo[b]tien-2-il)— 3 — [1—(fenilmetil)-4-pipe-ridinil]-l-propanona; 1-(3,5-dimetil-benzo[b]tien-2-il)-3-[l-(fenilmetil)-4--piperidinil]-l-propanona; 1-(benzo[b]tien-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]--l-propanona; 1-(benzofuran-2-il)— 3 — [1—(fenilmetil)-4-piperidinil]-1--propanona; 1-(l-fenilsulfonil-6-metil-indol-2-il)-3-[1-(fenilmetil) -4-piperidinil]-l-propanona; 1-(6-metil-indol-2-il)-3-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil]--l-propanona; l-(l-fenilsulfonil-5-amino-indol-2-il)-3-(l-(fenilmetil) -4-piperidinil]-l-propanona ; 1-(5-amino-indol-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil] --l-propanona; e 1-(5-acetilamino-indol-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil] -l-propanona.

Exemplos de outros compostos de invento são: 1-(6-quinolil)—3—[1—(fenilmetil)-4-piperidinil]-l-propanona ; l-(5-indolil)-3-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propa-nona ; l-(5-benziltienil)-3-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1--propanona; 1-(6-quinazolil)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-pro- panona; l-(6-benzoxazolil)-3-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1--propanona; l-(5-benzofuranil)-3-(l-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1--propanona; 1-(5-metil-benzimidazol-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-pipe-ridinil]-l-propanona; 1-(6-metil-benzimidazol-2-il)-3-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil ] -1-propanona; 1-(5-cloro-benzo[b]tien-2-il)-3-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil] -1-propanona ; 1-(5-azaindol-2-il)-3-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1--propanona; 1-(6-azabenzo[b]tien-2-il)— 3 — (1—(fenilmetil)-4-piperidinil ]-1-propanona; 1-(lH-2-oxo-pirrolo(2·. 3'.5.6]benzo[b]tieno-2-il)-3-[1--(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona; 10

l-(6-metil-benzotiazol-2-il)-3-[l- (fenilmetil) -4-pipe-ridinil]-Ipropanona; 1- (6-metoxi-indol-2-il) - 3- [ 1- (f enilmetil) -4-piperidi-nil]-1-propanona; 1-(6-metoxi-benzo[b]tien-2-il)-3-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil ]-l-propanona; 1-(6-acetilamino-benzo[b]tien-2-il)-3-[l-(fenilmetil)--4-piperidinil)-l-propanona; e 1-(5-acetilamino-benzo[b]tien-2-il)-3-[1-(fenilmetil) --4-piperidinil]-l-propanona. A fórmula (I) anterior inclui compostos idênticos aos descritos também no facto de um ou mais átomos de hidrogénio, azoto ou carbono estarem substituídos pelos seus isótopos (e.g., isótopos de trítio, carbono-14 ou azoto-15) . Estes compostos são úteis como ferramentas de investigação e de diagnóstico em estudos farmacocinéticos de metabolismo e em ensaios de ligação.

Os compostos de fórmula (I) podem ter centros ópticos e podem, por conseguinte, ocorrer em diferentes formas isoméricas. 0 invento inclui todos os isómeros desses compostos que têm a fórmula (I), incluindo as suas misturas.

Descrição Detalhada do Invento A preparação dos compostos que têm a fórmula (I) está ilustrada nos esquemas reaccionais seguintes. Excepto quando de outro modo indicado, nos esquemas reaccionais e na discussão que \ 11 se segue, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, q, p, X, Y e Z e a fórmula estrutural (I) são como anteriormente definidos.

0 símbolo * (i.e., o asterisco) que aparece em várias estruturas nos esquemas reaccionais representa, para cada estrutura em que aparece, que a cadeia lateral que contém o grupo O Z S

lf II II -C-, -C- ou -C- pode opcionalmente estar ligada ao átomo de carbono indicado com um asterisco em vez de estar ligado a um membro do anel A:

Todos os artigos, livros, patentes e pedidos de patente citadas na discussão seguinte são incorporados aqui como referência. 12 Esauema 1

-Ω 13

14

Esauema 3

0II

R

I X

1

X

R

π - tc n 3 \ /

X I t

X ! I

T

l -D 15

Esquema 4

r

T

16

Esquema 5

I 17 17

O esquema 1 ilustra um método para a preparação de compostos de fórmula (I), em que Z é oxigénio e a cadeia lateral Z tl que contém -C- está ligada ao átomo de carbono indicado com um asterisco no anel B (aqui depois referido como compostos de fórmulas (I-A)).

Os materiais de partida que têm as fórmulas (II) e (III) estão ou comercialmente disponíveis ou são obtidos através de procedimentos sintéticos relatados na literatura. (Ver J. Med. Chem., 33. 2777 (1990); Tetrahedron Letters, 30. 6117 (1939); Eur. J. Med. Chem.. 25. 191 (1990); Heterocvcles. 29. 849 (1989); J. Ora. Chem., 47. 757 (1982); J. Orq. Chem.. 54. 4350 (1989); Tetrahedron, 44, 3195 (1938); Zur. J. Med. Chem. & Chim. Ther. 21. 223 (1986); Chem. Ber. 88. 34 (1954); Tetrahedron. 28. 2553 (1972); J. Chem. Soc. (C),,1733 (1968); Patente dos Estados Unidos 4 902 694; J. Heterocvclic Chem., 25. 1271 (1988); Buli. Chem. Soc. Jpn. . 58, 785 (1986); J. Ind. Chem. Soc. , 12, 561 (1975); e Svnthetic Communications. 14, 947 (1984)).

Com referência ao esquema 1, um composto de fórmula (II) é feito reagir com o composto apropriado de fórmula (III), na presença de uma base, para a formação do composto corrrespon-dente da fórmula (IV). Esta reacção é normalmente realizada num solvente inerte à reacção apropriado, a uma temperatura desde cerca de -73 °C a cerca da temperatura ambiente, preferencialmente desde cerca de -78°C a cerca de 0°C. Solventes adequados incluem tetra-hidrofurano (THF), éter, tolueno, cloreto de metileno, benzeno e dioxano. Bases adequadas incluem bis(trimetilsilil)ame-to de lítio, di-isopropilameto de lítio, di-isopropilameto de sódio, bis(trimetilsilil)ameto de sódio, n-butil-lítio (n-BuLi), s-butil-lítio (s-BuLi), e t-butil-lítio (t-BuLi). 18

0 composto de fórmula (IV) formado no passo anterior é depois convertido no composto correspondente de fórmula (I-A), através da sua reacção com um agente de oxidação. Exemplos de agentes de oxidação que podem ser usados são dióxido de manganês, trióxido de crómio e dióxido de selénio. O dióxido de manganês é o preferido. Geralmente, a oxidação é conduzida num solvente inerte à reacção a uma temperatura desde a temperatura ambiente até cerca de 80°.C, preferencialmente desde cerca de 50°C a cerca de 80 °C. Exemplos de solventes adequados são cloreto de raetile-no, clorofórmio, acetato de etilo, benzeno e tolueno. 0 esquema 2 ilustra um método de preparação de um composto de fórmula (I), em que Z é oxigénio e n é 2, 3 ou 4 (aqui depois referido como compostos de fórmula (I-A')) e de compostos de fórmula (I), em que n é 2, 3 ou 4 e o grupo (CH ) q n contém pelo menos uma ligação dupla carbono - carbono (aqui depois referido como compostos de fórmula (I-B)). Com referência ao esquema 2, os materiais de partida que têm a fórmula (V) e (VI) podem ser obtidos comercialmente ou preparados como descrito na literatura. (Ver J. Org. Chem., 54 4350 (1989); Tetrahedron, 44/ 3195 (1988); Chem. Pharm. Buli. 39. 181 (1991); Chem. Ber., 119. 2069 (1986); e J. Ind. Chem. Soe. . 12 . 561 (1975).

Como indicado no esquema 2, um composto de fórmula (V) é feito reagir com um aldeído de fórmula (VI) na presença de uma base, para a formação do composto correspondente de fórmula (VII) . Bases adequadas para esta reacção incluem hidreto de sódio, bis(trimetilsilil)ameto de lítio, piperidina, pirrolidina, di-isopropilameto de lítio, di-isopropilameto de sódio, n-butil--lítio e s-buti1-lítio. A reacção é normalmente realizada num solvente inerte à reacção como THF, dimetilformamida (DMF), dioxano, tolueno, cloreto de metileno ou éter, sendo o THF, éter ou o tolueno preferido. A temperatura reaccional pode estar na - · 19

gama desde cerca de -78°C a cerca de 40°C e está preferivelmente desde cerca de -78°C a cerca de 0°C.

Se a reacção entre os compostos de fórmulas (V) e (VI) é conduzida na presença de um alcóxido (C -C5) de sódio ou de potássio, é preferível usar tolueno, DMF, THF ou cloreto de metileno como o solvente, com ou sem um álcool (C -C4), e conduzir a reacção a uma temperatura desde cerca de -40°C a cerca de 80°C, mais preferivelmente desde cerca de 0°C a cerca da temperatura ambiente. A sujeição do composto de fórmula (VII) assim formado a uma reacção de eliminação, origina o composto correspondente de fórmula (I-B). A eliminação é tipicamente realizada através de reacção do composto de fórmula (VII), na presença de uma base, com um reagente capaz de formar um grupo separável, depois de reacção com o grupo hidroxi da fórmula (VII). Reagentes apropria- 7 7 7 7 dos incluem anidrido acético, R SO Cl, R C0C1, R OCOC1 e R NCO, 7 ^ em que R é seleccionado a partir de alquilo (C -C4) ou fenilo opcionalmente substituído com alquilo (C^-C^), alcoxi (C -C4) ou nitro. Exemplos de bases adequadas são trietilamina, di-isopropil-etilamina, diazabiciclo-undecano (DBU) e diazabiçiclononanona. 0 solvente pode ser qualquer solvente inerte à reacção (e.g., cloreto de metileno, clorofórmio, THF ou tolueno). A temperatura reaccional pode estar na gama desde cerca de 0°C a cerca de 60°C, e está preferivelmente desde cerca de 0°C a cerca da temperatura ambiente.

I

Em alternativa, os compostos de fórmula (I-B) podem ser preparados por reacção do composto apropriado de fórmula (VII) com o sal interno de Burgess. O sal interno de Burgess pode ser preparado a partir de isocianato de clorossulfonilo, metanol e trietilamina, como descrito em J. Amer. Chem., 90. 4744 (1968). 20 20

Geralmente, esta reacção é realizada num solvente inerte à reacção como THF, éter, benzeno, tolueno, ou dioxano, preferencialmente THF a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo do solvente, preferencialmente desde cerca de 50°C a cerca de 80°C. 0 composto correspondente de fórmula (I-A') é depois preparado por hidrogenação do composto de fórmula (I-B) formado no passo anterior. Geralmente, a hidrogenação é conseguida usando dióxido de platina ou paládio sobre carvão, a uma pressão de 5 5 cerca de 2,07-10 Pa a cerca de 3,45-10 Pa (cerca de 30 psi a cerca de 50 psi). Solventes inertes à reacção adequados incluem THF, metanol, etanol, acetato de etilo e suas misturas. Preferencialmente, o solvente é uma mistura de etanol e de THF ou uma mistura de etanol e de acetato de etilo. A temperatura reaccional pode estar na gama desde cerca de 0°C a cerca de 60°C. A temperatura preferida é cerca da temperatura ambiente. A preparação dos compostos que têm a fórmula (I-C) e (I-D) estão ilustrados no esquema 3. Os compostos de fórmula (I-C) são aqueles compostos de fórmula (I), em que o anel A é 6 6 3 2 benzo, Y é NR , R° é hidrogénio, X é azoto, R° é hidrogénio e κ está ligado ao átomo de carbono indicado com ura asterisco (*) no anel B. Os compostos de fórmula (I-D) são aqueles compostos de 6 6 fórmula (I), em que o anel A é benzo, Y é NR , R é diferente de 3 2 hidrogénio, X é azoto, R é hidrogénio e R esta ligado ao átomo de carbono indicado com um asterisco (*) no anel B.

Em referência ao esquema 3, a reacção de um composto de fórmula (IX) com um aldeído de fórmula (X) para a produção de um composto de fórmula (IX), é realizada usando o procedimento descrito no esquema 2 e a descrição anterior para os passoè reaccionais (V) -> (VII) -> (I-B) -> (I-A'). 21

O composto resultante de fórmula (XII) é depois cicli-zado na presença de um ácido, para originar o composto correspondente de fórmula (I-C). Exemplos de ácidos que podem ser usados são ácido acético, uma mistura de ácido acético e um álcool (C -C ), ácido clorídrico e éter saturado com cloreto de hidrogénio. Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura desde a temperatura ambiente a cerca de 120°C. As temperaturas desde 60°C a cerca de 90°C são as preferidas.

Um grupo pode ser adicionado ao composto de fórmula (I-C) para a obtenção do composto apropriado de fórmula (I-C), £ através de um composto de fórmula R L, em que L é um grupo separável. Esta reacção é tipicamente realizada num solvente inerte à reacção na presença de uma base, a uma temperatura desde -78°C a cerca da temperatura de refluxo do solvente. Bases adequadas incluem hidreto de sódio, di-isopropilameto de lítio, t-butil-litio e t-butõxido de potássio. Solventes adequados incluem THF, cloreto de metileno, benzeno, éter, tolueno ou dioxano. A reacção é preferivelmente conduzida em THF na presença de hidreto de sódio, a uma temperatura desde cerca de 0°C a cerca de 30°Ç. 0 esquema 4 ilustra a preparação de compostos de fórmula (I), em que Z é enxofre (aqui depois referido como compostos de fórmula (I—F)) a partir de compostos de fórmula (I-E). Esta transformação é conseguida por reacção do composto de fórmula (I-E) com reagente de Lawesson, o (2,4-bis(4-metoxifenil)--1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto) ou pentassulfureto de fósforo (P^S,.) . Tipicamente, esta reacção é conduzida num solvente inerte à reacção como THF, acetonitrilo, clorofórmio ou tolueno, a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente a cerca de 110°C. É preferivelmente conduzida em THF ou em tolueno, a uma temperatura desde cerca de 60°C a cerca de 80°C. 22 22

Os compostos de fórmula (I), em que é diferente de benzilo podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula (I), em que R1 é benzilo (aqui depois referidos como compostos de fórmula (I—G)) como descrito a seguir e ilustrado no esquema 5.

Primeiro, um composto de fórmula (I-G) é feito reagir com um cloroformato de fórmula o

II C1COR9, em que R9 é -ClCHCH3, -CH2CH3 ou -CH2C6H5. O reagente preferido é cloroformato de cloroetilo. Esta reacção, que origina o composto correspondente de fórmula (XIV), é geralmente realizada num solvente inerte à reacção como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano, THF ou tolueno, preferivelmente tolueno, a uma temperatura desde cerca de 60°C a cerca de 100°C, preferivelmente desde cerca de 80°C a cerca de S5°C. O aquecimento do composto de fórmula (XIV) assim formado num álcool (C -C4), Preferivelmente metanol ou etanol, origina o composto correspondente de fórmula (XV). A temperatura reaccional pode estar na gama desde cerca de 80°C a cerca da temperatura de refluxo do solvente e é preferivelmente cerca da temperatura de refluxo do solvente. O composto de fórmula (XV) formado no passo anterior é depois alquilado e assim convertido no composto correspondente de fórmula (I), através da sua reacção com um composto de fórmula R L, em que L é um grupo separável, na presença de uma base. Exemplos de grupos separáveis adequados são cloro, bromo, iodo, tosilato e triflato (OTf). Bases adequadas incluem piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina e carbonato de potássio. A trietilamina é a preferida. Geralmente, a alquilação é realizada num solvente inerte à reacção como cloreto de metileno ou DMF, a 23 uma temperatura desde 0°C a cerca de 100°C, preferivelmente desde cerca da temperatura ambiente a cerca de 60°C.

Em cada uma das reacções anteriores, a pressão não é crítica. As pressões na gama de cerca de 5,1-104 a 31,4-104 Pa (0,5 a 3 atm) são adequadas, e a pressão ambiente (geralmente, a cerca de uma atmosfera) é preferida como.matéria de conveniência. Também, para aquelas reacções em que a temperatura preferida varia com os compostos particulares que reagem, nenhuma temperatura preferida é indicada. Para essas reacções, as temperaturas preferidas para os reagentes particulares podem ser determinadas por monotorização da reacção usando cromatografia de camada fina.

Os compostos do invento podem ser administrados a um paciente através de vários métodos, por exemplo, oralmente na forma de cápsulas ou comprimidos, parentericamente na forma de solução ou suspensão esterilizadas, e em alguns casos, intravenosamente na forma de uma solução. Os compostos de base livre do invento podem ser formulados e administrados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A dose diária dos compostos do invento está geralmente na gama desde cerca de 1 a 300 rog/dia para um adulto humano médio, e podem ser administrados em doses simples ou múltiplas.

Quando incorporados para administração oral numa solução ou suspensão, os compostos do invento estão presentes numa concentração de pelo menos 1 por cento em peso, e preferivelmente entre cerca de 4 - 70 por cento em peso (na base do peso total da unidade). A unidade de dosagem parentérica tipicamente contém entre cerca de 5 a 100 mg de composto(s) activo(s). 24

Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente com um diluente inerte ou um suporte comestível, ou eles podem ser envolvidos em cápsulas de gelatina ou prensados em comprimidos. Estas preparações podem conter pelo menos 0,5 % de composto(s) activo(s), mas a concentração pode variar dependendo da forma particular e podem ser desde 4a 70 por cento em peso (na base do peso total da unidade). A unidade de dosagem oral tipicamente contém entre 1,0 mg a 300 mg de composto activo. A actividade dos compostos do presente invento como inibidores de acetilcolinesterase pode ser determinada por um número de testes farmacológicos e biológicos padrão. Um desses procedimentos para a determinação da inibição da colinesterase está descrito em Ellman et al. em "A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetilcholinesterase Activity", Biochem. Pharm. 1, 88, (1961). O presente invento está ilustrado pelos exemplos seguintes. Deve ser entendido, contudo, que o invento não está limitado aos detalhes específicos desses exemplos. Os pontos de fusão não estão corrigidos. Os espectros de ressonância magnética nuclear de protões (RMN ^H) e os espectros de ressonância magné-13 13 tica nuclear C (RMN C) foram medidos para soluções em deute- roclorofórmio (CDCl^) e as posições dos picos estão expressas em partes por milhão (ppm), para campos mais baixos a partir de tetrametilsilano (TMS). A forma dos picos estão indicados da seguinte forma: s, singeleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; 1, largo.

Exemplo 1 1-f 2-(5-Metil-benzotienil)1-3-f1-(fenilmetill-4-pjperi-dini11-2-prooen-l-ol

Uma solução de 5-metil-benzotiofeno (365 mg; 2,4 mmol) em 10 ml de tetra-hidrofurano seco (THF) foi tratada com n-butil--lítio (n-BuLi), a -10°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Uma solução de 3-[4-(N-benzilpipe-ridinil)]propenal (550 mg; 2,4 mmol) em 5 ml de tetra-hidrofUrano seco (THF) foi adicionada à mistura reaccional, à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 30 minutos, a mistura foi temperada com água e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca e concentrada, para originar 750 mg (90%) do produto desejado. RMN 1H (CDC1 ) <5 1,3 - 2,1 (m, 7H) ; 2,3 - 2,5 (m, 3H) ; 2,7 -7,0 - 3,0 (m, 2H); 3,47 (s, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,6 - 5,8 (m, 2H); 7,7 (m, 9H) ppm.

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 2-4 foram preparados através de um método análogo ao descrito no Exemplo 1.

Exemplo 2 1-Γ 2-(6-Met il-benzotienil)1 -3 — Γ1-(fenilmetil)-4-piperi-dini11-2-propen-l-ol RMN 1H (CDC13) 5 1,3 - 2,0 (m, 7H); 2,4 (S, 3H); 2,8 -2,95 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 5,35 (d, 1H); 5,6 - 5,8 (m, 2H); 7,0 -7,6 (m, 9H) ppm.

Exemplo 3 l-r2-(2,5-Dinetil-benzotienil) 1-3-(1-(fenilmetil)-4-pi-peridinill-2-propen-l-ol RMN 1H (CDC1 ) 5 1,35 - 2,0 (m, 7H) ; 2,3 (s, 3H) ; 2,5 (s, 3H); 2,8 - 2,9 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,7 - 3,8 (m, 1H); 5,5 -5,9 (m, 3H); 7,0 - 7,8 (m, 8H) ppm.

Exemplo 4 l-(2-Benzotienil) 1-3-(1-( fenilmeti1)-4-piperidini11-2--propen-l-ol -2,9 (m, 2H); (s, 1H); 7,2 - RMN 1H (CDC1 ) <5 1,3 - 2,0 (m, 7H) ; 2,7 3,45 (s, 2H); 5,4 (d, 1H); 5,6 - 5,8 (m, 2H); 7,1 7,3 (m, 7H); 7,65 (dd, 1H); 7,72 (dd, 1H) ppm.

Exemplo 5 5-Metil-benzotien-2-il-2-ri-( fenilmetil)-4-pjperidi-nillvinil-cetona

Uma solução de 1-[2-(5-metil-benzotienil)]-3-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-2-propen-l-ol (750 mg; 2,16 mmol) do Exemplo 1 em 30 ml de benzeno, foi tratada com dióxido de manganês (1,8 g; 20,7 mmol), e a suspensão resultante foi aquecida ao refluxo, durante 2 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e foi filtrada através de Celite . O filtrado foi concentrado até à secura, para originar 602 mg de um semi-sólido castanho bruto. 27 RMN 1H (CDC1 ) <5 1,4 --2,3 (m, 1H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (s, 0,4H) ; 6,85 (s, 0,6H) ; 7,0 -ppm. 1,9 (m, 4H); 2,0 (dt, 2H); 2,15 - 3,0 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 6,8 7,18 (m, 1H); 7,2 - 7,9 (m, 9H)

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 6 e 7 foram preparados através de um método análogo ao descrito no Exemplo 5.

Exemplo 6 2,5-Diroetil-benzotien-2-il-2-r1-( fenilmetil)-4-pjperi-dinillvinil-cetona RMN 1H (CDC13) <5 1,5 - 2,0 (m, 4H) ; 2,1 (dt, 2H) ; 2,2 -2,4 (m, 1H); 2,56 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 2,9 - 3,05 (m, 2H); 3,56 (s, 2H); 6,72 (s, 0,4H); 6,8 (s, 0,6H); 7,06 (d, 0,6H); 7,1 (d, 0,4H) ; 7,3 - 7,8 (m, 8H) ppm.

Exemplo 7

Benzotien-2-i1-2-Γ1-(fenilmeti1)-4-piperidinillvinil-cetona RMN 1H (CDC13) <5 1,4 - 1,9 (m, 4H); 1,95 - 2,1 (dt, 2H); 2,2 - 2,35 (m, 1H); 2,8 - 3,0 (m, 2H)/ 3,54 (s, 2H); 6,86 (s, 0,4 H) ; 6,9 (s, 0,6H); 7,1 (d, 0,6H); 7,15 (d, 0,4H); 7,2 - 8,0 (m, 10H) ppm. 23

Exemplo 8 l-f5-Metil-benzorb1tien-2-il)-3-ri-(feni lmet i 1) -4-pjpe-ridinill-l-propanona

Uma solução de 5-metil-benzotien-2-il-2-[1-(fenilme-ti1)-4-piperidini1)]vini1-cetona em bruto do Exemplo 5 (600 mg; 1,6 mmol) numa mistura de etanol (20 ml) e de acetato de etilo (40 ml), foi tratada com óxido de platina (PtO ) (60 mg) e 5 ^ hidrogenada a 3,45-10 Pa (50 psi), durante 2 horas. (A cromato-grafia de camada fina indicou que a reacção não estava completa). Uns 45 mg adicionais de Pt02 foram adicionados e a mistura foi hidrogenada durante uma hora adicional. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado até à secura e purificado através de cromatografia usando clorofórmio até metanol a 2% em clorofórmio como eluente, para originar 232 mg do composto em epígrafe. RMN 1H (CDC13) 6 1,2 - 2,1 (m, 9H); 2,52 (s, 3H); 2,9 - 3,0 (m, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,52 (s, 2H); 7,2 - 7,4 (m, 6H); 7,7 (s, 1H) ; 7,75 (d, 1H) ; 7,9 (s, 1K) ppm.

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 9 - 11 foram preparados através de um método análogo ao descrito no Exemplo 8.

Exemplo 9 1-(6-Metil-ben2of bltien-2-il)— 3 — Γ1—(fenilmetil)-4-pjpe-ridin i11-l-propanona RMN 1H (CDC13) <5 1,2 - 2,05 (m, 9H) ; 2,5 (s, 3H) ; 2,7 -2,8 (m, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,5 (s, 2H); 7,2 - 7,4 (m, 6H); 7,65 (s, 1H) ; 7,8 (d, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ppm. 29 29

Exemplo 10 ι - ( 3.5-Dietil-benzorbltien-2-il) - 3-Γ l-f f enilmetil) -4--pjperidinil1 -1-prooanona RMN 1H (CDC1 ) <5 1,2 - 2,0 (m, 9H) ; 2,5 (s, 3H) ; 2,75 (s, 3H); 2,8 - 3,0 (m, 4H); 3,5 (s, 2H); 7,2 - 7,8 (m, 8H) ppm.

Exemplo 11 1 -íBenzotien-2-il)-3-Γ1-(fenilmetil)-4-oiperidinil1-1- -propanona RMN 1H (CDC1 ) δ 1,1 - 2,0 (m, 9H) ; 2,8 - 2,95 (m, 2H) ; 3,05 (t, 2H) ; 3,5 (s, 2H) ; 7,2 - 7,5 (7H); 7,8 - 7,9 (τη, 2H) ; 7,95 (s, 1H) ppm.

Exemplo 12

Renzofuran-2-il-2-r1-(fenilmetil)-4-piperidinil1vlnil- -cetona A uma solução de di-isopropilamina.(0,5 ml; 3,6 mmol) em 15 ml de THF seco, foi adicionada n-butil-lítio 2,5 M (1,3 ml; 3,3 mmol), a -78°C. Depois de agitação a -78°C, durante 20 minutos, uma solução de benzofuran-2-i1-metil-cetona (0,48 g; 3 mmol) em 3 ml de THF seco, foi adicionada a -78°C e agitada a essa temperatura durante 1,5 horas. A mistura foi temperada com água e água" salgada e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para originar 1,117 g de produto na forma de um óleo. O óleo foi dissolvido em 15 ml de cloreto de metileno e foi tratado com cloreto de mesilo (0,24 ml; 3 mmol) e trietilamina (0,42 ml; 3 mmol), à temperatura ambiente. A mistura 30

foi agitada ã temperatura ambiente durante a noite, depois foi temperada com água e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca e concentrada, para originar 0,827 g de material bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna sobre gel de sílica usando clorofórmio até metanol a 5% em clorofórmio como eluente, para originar 430 mg de cristais esbranquiçados. P.f. 186 - 188 °C. RMN 1H (CDC1 ) <5 1,8 - 3,0 (m, 7H) ; 3,1 - 3,4 (m, 2H) ; 4,0 (s 1, 2H); 6,9 (s, 0,4H); 6,96 (s, 0,6H); 7,1 (d, 0,6H); 7,15 (d, 0,4H) ; 7,2 - 7,7 (m, 10H) ppm.

Exemplo 13

Benzofuran-2-il-3-Γ1-(fenilmetil)-4-piperidinil1-1-pro- panona

Uma solução de benzofuran-2-il-2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil ] vinil-cetona (410 mg) numa mistura de etanol (70 ml) e de acetato de etilo (40 ml), foi tratada com óxido de platina (80 5

mg) e hidrogenada a 3,10-10 Pa (45 psi), durante 1 hora. A £ mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado até à secura para originar um sólido esbranquiçado, que foi recristalizado a partir de acetato de etilo para originar 162 mg de cristais brancos. ' P.f. 199 - 200°C.' RMN 1H (CDC13) δ 1,4 - 2,2 (m, 7H); 2,4 - 2,6 (m, 2H); 2,97 (t, 2H) ; 3,3 - 3,5 (m, 2H) ; 4,1 (AB , 2H) ; 7,1 - 7,7 (m, 10H) ppm.

Exemplo 1 1-Γ 2-(N-Fenilsulfoni1-6-metil-indoli11-3-Γ1-(fenilme-til)-4-piperidinill-2-propen-l-ol

Uma solução de N-fenilsulfonil-6-metil-indole (1,13 g; 4,34 mmol) em 30 ml de THF seco, foi arrefecida a -78°C e tratada com 3,5 ml (5,2 mmol) de di-isopropilameto de lítio 1,5 M em ciclo-hexano, aos -78°C. Depois de agitação a -78°C, durante 1 hora, uma solução de 3-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2-propenal (1,0 g; 4,36 mmol) em 5 ml de THF seco, foi adicionada a -78°C e agitada a essa temperatura, durante 40 minutos. A mistura foi temperada com água e extinta com clorofórmio. A camada orgânica foi seca e concentrada para originar 2,23 g de um óleo laranja. 0 óleo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre gel de sílica usando metanol a 2% em clorofórmio como eluente, para originar 1,0 g do composto em epígrafe na forma de um óleo laranja. RMN 1H (CDC13) δ 1,4 - 1,8 (m, 4H); 1,9 - 2,1 (m, 3H) ; 2,45 (s, 3H); 2,85 - 2,95 (m, 2H); 3,3 (s 1, 1H); 3,5 (s, 2H); 5,6 - 5,9 (m, 3H); 6,55 (s, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,2 - 7,9 (m, 12H) ppm.

Exemplo 15 N-Fenilsulfonil-6-metil-indol-2-il-2-Γ1— ffenilmetil)-4--piperidinillvinil-cetona

Uma solução de 1-[2-(N-fenilsulfonil-6-metil-indolil]--3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2-propen-l-ol (1,2 g; 2,4 mmol) em 30 ml de cloreto de metileno seco, foi tratada com dióxido de manganês (Mn02) (1,0 g; 11,5 mmol). A mistura foi agitada durante 32

4 horas sob refluxo, arrefecida à temperatura ambiente e filtrada

R através de Celite* . 0 filtrado foi concentrado para originar um óleo laranja, que foi purificado através de cromatografia de coluna sobre gel de sílica usando clorofórmio até metanol a 2,5% em clorofórmio como eluente, para originar 740 mg (rendimento de 62 %) do composto em epígrafe na forma de um óleo laranja. RMN 1H (CDC1 ) 5 1,4 - 1,8 (m, 4H) ; 1,9 - 2,1 (m, 2H) ; 2,15 - 2,3 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 2,85 - 3,0 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 6,55 (s, 0,4 5H) ; 6,65 (s, 0,55H); 6,9 (d, 0,55H); 6,98 (d, 0,45H) ; 7,0 (s, 1H) ; 7,1 (d, 1H) ; 7,25 - 7,55 (m, 9H) ; 7,9 - 8,1 (m, 3H) ppm.

Exemplo 16 1-(1-Fenilsulfoni1-6-metil-indol-2-i)1-3-Γ1-(fenilme-ti1)-4-pjperidini11-1-prooanona

Uma solução de N-fenilsulfonil-6-metil-indol-2-il-2-[1--(fenilmeti1)-4-piperidinil]vini1-cetona (360 mg; 7,2 mmol) numa mistura de THF/etanol (25 ml/25 ml) foi tratada com óxido de 5 platina (PtO ) (40 mg) e hidrogenada a 3,10*10 Pa (45 psi) ,

^ R

durante 75 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite . O filtrado foi concentrado até à secura, para originar um óleo escuro que foi purificado através de cromatografia de coluna sobre gel de sílica usando clorofórmio como eluente, para originar 200 mg do composto em epígrafe na forma de um óleo amarelo. RMN 1H (CDC13) <S 1,2 - 1,75 (m, 7H) ; 1,8 - 2,0 (m, 2H) ,* 2,5 (s, 3H); 2,8 - 3,0 (m, 4H); 3,5 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,1 (d, 1H) ; 7,2 - 8,0 (m, 12H) ppm.

Exemplo 17 l-f6-Metil-indol-2-i)1-3-f1-ffenilraetil)-4-PÍperidinill--1-propanona

Uma suspensão de N-fenilsulfonil-6-metil-indol-2-il-2--[l-(fenilmetil)-4-piperidini1]etil-cetona (150 mg) em 20 ml de metanol foi tratada com 1,5 ml de hidróxido de sódio 2N (NaOH), aquecida ao refluxo e agitada a essa temperatura, durante 70 minutos. A mistura foi temperada com água e extraída com clorofórmio, para originar 100 mg do composto em epígrafe na forma de um sólido castanho. RMN 1H (CDC13) δ 1,2 - 1,8 (m, 7H); 1,8 - 2,0 (m, 2H); 2,42 (s, 3H) ; 2,8 - 3,0 (m, 4H); 3,5 (s, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,1 (s, 1H) ; 7,2 - 7,35 (m, 6H) ; 7,55 (d, 1H) ppm.

Exemolo 18 l-(2-3en2otiazolil)-3-ri-(fenilmeti1)-4-piperidinil1-2--propen-l-ol

Uma solução de benzotiazole (0,243 g; 1,8 mmol) em 5 ml de THF seco, foi tratada com di-isopropilameto de lítio 1,5 M em ciclo-hexano (1,45 ml) a -78°C e agitada a essa temperatura, durante 15 minutos. Uma solução de 3-[1-(fenilmetil)-4-piperidi-nil]propenal (452 mg; 1,97 mmol) em 3 ml de THF seco foi adicionada a -78°C e agitada a essa temperatura, durante 30 minutos. A mistura foi temperada com água e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca e concentrada para originar um óleo amarelo espesso com um rendimento quantitativo. 34

RMN 1H (CDC1 ) δ 1,6 - 2,15 (m, 7H); 2,85 - 3,0 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,7 - 6,1 (m, 2H); 7,2 - 7,6 (m, 7H); 7,9 (d, 1H); 8,0 (d, 1H) ppm.

Exemplo 19 2-Benzotiazolil-2-ri-(fenilmetil)-4-piperidinil1vinil- -cetona

Uma solução de 1-(2-benzotiazolil)-3-[1-(fenilmetil)--4-piperidini1]-2-propen-l-ol (654 mg; 1,8 mmol) em 25 ml de cloreto de metileno, foi tratada com MnO (0,782 g; 9 mmol) e foi aquecida ao refluxo. Depois de 3 horas, a mistura foi filtrada

D através de Celite e o filtrado foi concentrado para originar 0,655 g de um óleo escuro. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre gel de sílica usando metanol a 2% em clorofórmio como eluente para originar 0,487 g de um óleo âmbar que solidificou depois de repousar de um dia para o outro. RMN 1H (CDC13) δ 1,5 - 1,9 (m, 4H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,3 - 2,5 (m, 1H); 3,5 (s, 2H); 7,2 - 7,6 (m, 9H); 8,0 (dd, 1H); 3,2 (dd, 1H) ppm.

Exemplo 20 1-(Benzotiazol-2-i1)-3-Γ1-(fenilmetil)-4-piperidini11--1-propanona

Uma solução de 2-benzotiazolil-2-[1-(fenilmetil)-4-pi-peridinil]vinil-cetona (146 mg; 0,4 mmol) numa mistura de acetato de etilo/etanol (10 ml/10 ml), foi tratada com PtO (20 mg) e foi 5 z hidrogenada a 3,45-10 Pa (50 psi), durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado até 35 35

à secura, para originar 0,154 g de um óleo escuro. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre gel de sílica usando clorofórmio como eluente, para originar 37 mg do composto em epígrafe na forma de um óleo castanho. RMN 1H (CDCl ) <s 1,2 - 1,4 (m, 3H) ; 1,7 - 1,85 (m, 4H) ; 1,85 - 2,1 (m, 2H) ; 2,3 - 3,0 (m, 2H); 3,3 (dd, 2H) ; 3,5 (s, 2H) ; 7,2 - 7,4 (m, 5H); 7,45 - 7,65 (m, 2H); 7,95 (dd, 1H); 8,2 (dd, 1H) ppm. / Exemolo 21 N-Fenilsulfonil-5-nitroindole

Lima solução de 5-nitroindole (1,62 g; 10 mmol) em 30 ml de dimetilformamida (DMF) foi tratada com hidreto de sódio a 60 % (0,44 g; 11 mmol) ã temperatura ambiente. Depois de 3 minutos, cloreto de benzenossulfonilo (1,766 g; 10 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite e tratada com 250 ml de água. Um precipitado foi formado e foi filtrado para originar um sólido amarelo que foi bombeado in vacuo para originar 2,7 g (89 %) do composto em epígrafe. RMN (CDC13) «S 6,82 (d, 1H) ; 7,45 - 7,55 (m, 2H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,72 (d, 1H) ; 7,9 (m, 2H) ; 8,1 (d, 1H) ; 8,2 (dd, 1H) ; 8,5 (d, 1H) ppm.

Exemplo 22 N-Fenilsulfonil-5-nitroindol-2-il-2-Γ1— Cfenilmetil) -4--pjperidini1Ivinil-cetona

Uma solução de N-fenilsulfoni1-5-nitroindole (646 mg; λ

36 2,14 mmol) em 10 ml de THF seco, foi tratada com di-isopropilame-to de lítio (1,5 M em ciclo-hexano) (1,7 ml; 2,6 mmol) a -78°C. Depois de 1 hora a -78°C, uma solução de 3-[4-(N-fenilmetilpipe-ridinil)]propenal (490 mg; 2,14 mmol) em 2 ml de THF seco foi adicionado a -7S°C. Depois de 40 minutos a -78°C, a mistura foi temperada com água e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca e concentrada para originar 1,149 g de um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em 30 ml de benzeno, tratado com Mn02 (1,86 g; 21,4 mmol) e aquecido ao refluxo, durante 4 horas. Uns 900 mg adicionais de MnC>2 foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro. A mistura foi filtra-da através de Celite e o filtrado foi concentrado para originar um óleo castanho, que foi purificado através de cromatografia de coluna sobre gel de sílica usando clorofórmio como eluente, para originar o composto em epígrafe na forma de um óleo castanho. RMN 1H (CDC13) δ 1,45 - 1,95 (m, 4H); 1,95 - 2,1 (m, 2H); 2,15 - 2,4 (m, 1H); 2,9 - 3,05 (m, 2H); 3,55 (s, 2H); 6,55 (s, 0,5H); 6,62 (s, 0,5H); 6,98 (d, 0,5H); 7,05 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,2 - 7,4 (m, 4H); 7,5 - 7,7 (m, 4H); 8,05 - 8,15 (m, 2H); 8,2 - 8,4 (m, 2H); 8,5 (d, 1H) ppm.

Exemplo 23 W-Fenilsulfonil-5-nitroindol-2-il-2-Γ1-(fenilmetil)-4--pjperidinilletil-cetona

Uma solução de N-fenilsulfonil-5-nitroindole-2-il-2-[1--(fenilmetil)-4-piperidinil)vinil-cetona (187 mg; 0,35 mmol) numa mistura de acetato de etilo/etanol (20 ml/8 ml), foi tratada com PtO (50 mg) e hidrogenada a 2,76*105 Pa (40 psi), durante 1,5 Δ Τ3 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para originar 177 mg (100 %) de um óleo castanho. 37 RMN 1H (CDC1 ) 5 1-, 1 - 2,0 (m, 9H) ; 2,75 - 2,9 (m, 2H) ; 2,92 (t, 2H); 3,42 (s, 2H); 6,68 (d, 1H); 6,72 (dd, 1H); 6,8 (s, 1H) ; 7,1 - 7,5 (m, SH). ; 7,7 - 7,9 (m, 3H) ppm.

Exemplo 24 5-Nitroindol-2-il-2-f1-(fenilmetil)-4-pjperidinin etil- -cetona

Uma solução de N-fenilsulfonil-5-nitroindole-2-il-2-[1--(fenilmetil)-4-piperidini1]eti1-cetona (160 mg; 0,32 mmol) em 3 ml de metanol e 2 ml de NaOH 2N, foi aquecida ao refluxo, durante 2 horas. A mistura foi concentrada até à secura e o resíduo foi diluído com água salgada e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi seca e concentrada até à secura, para originar 144 g de um sólido castanho que foi purificado através de cromatografia de coluna sobre gel de sílica, para originar 31 mg do composto em epígrafe na forma de um sólido castanho. RMN 1H (CDC1 ) 5 1,1 - 2,0 (m, 9H); 2,8 - 3,0 (m, 4H); 3,5 (s, 2H); 6,76 (dd, 1H); 6,9 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,1 - 7,3 (m, 6H) ppm.

Exemolo 25 1-fi-Et i1-2-meti 1-ΙΗ-benz imida zol-5-i1)—3 — Γ1— ffenilmetil) -4-pjperidinin-2-propen-l-ona

Uma solução de 0,1 g (0,5 mM) de l-etil-2-metilbenzimi-dazole-5-il-metil-cetona e 0,1 g (0,5 mM) de 4-formil-N-benzilpi-peridina em 10 ml de tetra-hidrofurano (THF), foi arrefecida a -78°C, sob uma atmosfera de azoto. A esta mistura foi adicionado gota a gota 0,5 ml (0,5 mM) de uma solução 1 M de 33

bis(trimetilsi1i1)ameto de litio em THF. A reacção foi agitada a -7 8 ° C, durante 1 hora, depois aquecida à temperatura ambiente. A esta reacção foi adicionada 10 ml de água e o pH foi ajustado a 2,0 com ácido clorídrico 1 N (HC1). A mistura foi extraída com 15 ml de acetato de etilo. 0 pH da camada aquosa foi depois sequencialmente ajustado a 3,0, 4,0, 5,0, 6,5, e 8,5 com NaOH, extraindo de cada vez com 15 ml de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo a pH = 5,0 e 6,5 foram combinados, secos com sulfato de sódio (Na2S04) e evaporados para originarem 50 mg (26 %) do composto em epígrafe na forma de um óleo. A cromatogra f ia de camada fina (CCF) (CHCl^CH^OH 10:1); R = 0,58. RMN 2Η (CDC1 ) <5 8,22 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,30 (m, 5H); 6,90 (m, 3H); 4,14 (q, 2H); 3,50 (s, 2H); 3,05 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,61 (s, 3H); 1,4 - 2,1 (m, 5H); 1,40 (t, 3H).

Exemplo 26

Hidrocloreto de 1-f1-Eti1-2-meti1-lH-benzimidazol-5-il) -—3 — Γ1—(fenilmetil)-4-pjperidini11-1-propanona A uma solução do composto em epígrafe do Exemplo 25, 0,14 g (0,36 mmol) em 20 ml de etanol foram adicionados 10 mg de Pt02 e a mistura foi hidrogenada a 3,45-10° Pa (50 psi), durante 1 hora. A reacção foi filtrada e o solvente de etanol evaporado. O resíduo foi suspenso em 50 ml de uma mistura 1:1 de acetato de etilo: Η2<0, - e o pH ajustado a 8,5 com hidróxido de sódio IN (NaOH). A camada de acetato de etilo foi seca (Na2S04) e evaporada para originar 0,1 g (72 %) de base livre do composto em epígrafe na forma de um óleo. 39 CCF (CHCl3: CH3OH 10:1), R = 0,64. RMN 1H (CDC13) 5 3,26 (s, 1H) ; 7,92 (d, 1H) ; 7,28 (m, 6H); 4,13 (q, 2H); 3,48 (s, 2H); 3,05 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,54 (s, 3H); 1,4 - 2,0 (m, 9H); 1,30 (t, 3H). O óleo foi dissolvido em acetato de etilo e esta solução foi adicionada, gota a gota, a uma solução de HC1 dissolvido em éter. O precipitado resultante foi filtrado e triturado com hexanos para originar 0,105 g do composto em epígrafe na forma de um sólido branco higroscópico. P.f. = 165 - 167°C.

Espectro de massa: 389,2 (p), 298,0 (p-91), 172,0 (p-217), 90,9 (p-298, pico base).

Exemplo 27 1-f2-Metil-6-benzotiazolil)-3-Γ1-Cfenilmetil)-4-pjperi-dinin-2-propen-l-ona

Uma mistura de 0,191 g (0,001 M) de 2-metil-6-benzotia-zol-metil-cetona (preparado como descrito em S.S. Sawhney, J. Singh, e O.P. Bansal, J. Ind. Chem. Soe., 12. 561 (1975)) e 0,203 g (0,001 M) de 4-formil-N-benzil-piperidina em 5 ml de THF, foi arrefecida a -7S°c, sob uma atmosfera de azoto. A esta solução foram adicionados gota a gota, 0,73 ml (0,0011 M) de di-isopro-pilameto de 1ítio-(solução 1,5 M em THF). A reacção foi agitada a -78 °C, durante 1 hora e depois aquecida aos 0°C. A reacção foi extinta com 5 ml de água e extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram secos (Na^SO^) e evaporados para originarem 0,4 g de uma goma castanha. Este resíduo foi 40 cromatografado em 30 g de sílica gel usando uma mistura 98:2 de CH2C·*·3: CH30H como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas para originarem 0,122 g (32 %) do composto em epígrafe na forma de um sólido amorfo. CCF (CH2C12: CH3OH 10:1), Rf = 0,63. RÍ-1N 1H (CDC13) δ 8,42 (s, 1H) ; 7,9 (m, 2H) ; 7,35 - 7,5 (m, 5H); 6,8 - 7,1 (m, 2H); 3,52 (s, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,8 (s, 3H); 1,4-2,5 (m, 7H).

Espectro de massa: 376,1600. Calculada para C_oH_.N_0S: r 23 24 2 ± 2,6 ppm.

Exemplo 28

Hidrocloreto de l-(2-Metil-6-benzotiazolil^-3-fl-(fe-nilmetil)-4-piperidinil1-l-propanona

Uma solução de 0,120 g (0,319 M) de base livre do composto em epígrafe do Exemplo 27 foi dissolvida em 50 ml de etanol. A isto foi adicionado 50 mg de PtO e a mistura foi 5 . ^ hidrogenada aos 3,45-10 Pa (50 psi), durante 1 hora. A reacção foi filtrada e o etanol foi evaporado para originar 0,112 g (100%) do composto em epígrafe (base livre) na forma de um sólido amorfo. CCF (CH2C12: CH3OH 10:1) Rf = 0,5. RMN 1H (CDC13) δ 8,45 (s, 1H); 8,02 (dd, 2H); 7,25 (m, 5H); 3,5 (s, 2H); 3,02 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,83 (s, 3H); 1,4 - 2,0 (m, 9H).

Espectro de massa: 378 (p), 287 (p-91), 172 (p-206), 91 (p-287, pico base). 41

Este resíduo foi dissolvido em 15 ml de acetato de etilo ao qual foi adicionado HCl dissolvido em acetato de etilo (EtOAc)· 0 precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo para originar 92 mg (70 %) do composto em epígrafe. P.f. = 110° - 112 0 C.

Exemplo 29 N-Aceti1-4-aminoacetofenona /'

Uma mistura de 5,0 g (0,37 M) de 4-aminoacetofenona, 3,8 ml (0,04 M) de anidrido acético, e 5,5 ml (0,04 M) de trietil-amina foram dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno (Cfr^Cl^ e agitados à temperatura ambiente, durante 18 horas. Um sólido branco precipitou a partir da solução e foi recolhido por filtração. O sólido foi lavado com água e seco ao ar para originar 3,32 g (49 %) de N-acetil-4-aminoacetofenona. CCF (CHC13: EtOAc 1:1) R = 0,61. f RMN 1H (CDC1 ) S 8,58 (s 1, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,64 (d, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,19 (s, 3H).

Exemplo 30 N-Benzoi1-4-aminoacetofenona

Uma mistura de 5,0 g (0,37 M) de 4-aminoacetofenona, 4,7 ml (0,04 M) de cloreto de benzoilo, e 5,5 ml (0,04 M) de trietilamina foram dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno (CH^Cl^) e agitados à temperatura ambiente, durante 18 horas. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. O resíduo 42

foi dissolvido ern clorofórmio (CHCl.) e seco com Na„SO . A ^ 2 4 evaporação do CHCl^ originou 4,2 g (47 %) de N-benzoil-4-amino-acetofenona. P.f. = 206° - 2 08 °C. RMN 1H (CDC13 + DMSO) 5 9,58 (s 1, 1H); 7,80 (m, 6H); 7,34 (m, 3H); 2,44 (s, 3H).

Exemplo 31 N-Acetil-3-nitro-4-aminoacetofenona A 10 ml de ácido nítrico fumante arrefecido a 0°C, foi. adicionado em porções 1,0 g (5,6 mM) de N-acetil-4-aminoacetofe-nona. A temperatura foi mantida abaixo de 5°C para evitar o excesso de nitração do anel de benzeno. A solução foi agitada durante 15 minutos, aos 0°C e depois foi cuidadosamente vazada em gelo. Um sólido amarelo precipitou e foi recolhido por filtração para originar 0,42 g (34 %) do composto em epígrafe. CCF (CHCl3: EtOAc 2:1) Rf = 0,78. RMN 1H (CDC1 ) 5 8,9 (d, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 2,64 (s, 3H); 2,34 (s, 3H).

Exemplo 32 N-Benzoil-3-nitro-4-aminoacetofenona A 10 ml de ácido nítrico fumante arrefecido a -5°C, foi adicionado em porções 2,5 g (0,01 M) de N-benzoil-4-aminoacetofe-nona. A temperatura foi mantida abaixo de 0°C. A reacção foi 43

agitada durante 10 minutos e a solução resultante foi vazada em gelo. Um precipitado sólido amarelo que foi formado foi recolhido por filtração. 0 sólido foi dissolvido em CHC13 e cromatografado sobre gel de sílica usando CHCl^ como o eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para originarem 1,0 g (35 %) do composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo. RMN λΗ (CDC13) δ 9,12 (d, 1H); 8,84 (s, 1H) ; 3,25 (d, 1H); 7,96 (d, 2H); 7,6 (m, 3H); 2,66 (s, 3H).

Exemolo 33 3 — Γ1— f1-Fenilmeti1)-4-piperidinil1-l-(3-nitro-4-aceta-mido-fenil)-2-prooen-l-ona

Uma solução de 2,6 g (11,7 mM) de N-acetil-3-nitro-4--aminoacetofenona em 25 ml de THF foi arrefecida a -60°C, sob uma atmosfera de azoto. A uma solução foi adicionado 4,7 ml (11,7 mM) de N-butil-lítio (2,5 M em hexanos), mantida a uma temperatura abaixo de -60°C. A reacção foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de 4-formil-N-benzilpiperidina dissolvida em 5 ml de THF foi adicionada gota a gota, a temperatura reaccional mantida abaixo de -55°C. A reacção foi agitada durante 1 hora e depois aquecida à temperatura ambiente. À temperatura ambiente, a reacção foi temperada com 10 ml de água e extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, secos (Na2S04) e evaporados para originarem um óleo escuro. Este óleo foi cromatografado sobre sílica gel usando CHCl3:EtOAc 5:1 como o eluente. As fracções apropriadas foram combinadas para originarem 1,2 g (25 %) do composto em epígrafe na forma de um óleo que cristalizou lentamente. 0,45. CCF (CHC13: CH3OH 10:1); Rf = 44 44

RMN 1H (CDC13) δ 3,90 (d, 1H); 8,76 (s, 1H); 8,14 (d, 1H) ; 3,30 (τη, 5H) ; 3,53 (s, 2H) ; 2,94 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 1,5 -2,15 (m, 5H).

Exemplo 34 3-Γ1-(1-Fenilmetil)-4-pjperidinil1-1-(3-nitro-4-ben-zoil-amidofenil)-2-propen-l-ona

Uma solução de 0,80 g (2,90 mM) do composto em epígrafe do Exemplo 32 em 30 ml de THF anidro, foi arrefecida a -70°C, sob uma atmosfera de azoto. À solução foram adicionados 1,2 ml (2,9 mM) de N-buti1-1ítio (solução 2,5 M em hexanos) gota a gota, formando uma solução escura. A solução foi agitada a -70°C, durante 10 minutos. A esta mistura foi adicionado gota a gota, uma solução de 0,6 g (2,9 mM) de 4-formil-N-benzilpiperidina em 10 ml de THF. A reacção foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura reaccional foi temperada com 25 ml de água e extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram secos (Na^SO^) e evaporados. O resíduo foi cromatografado em sílica gel usando CHCl^: EtOAc 1:1 como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas para originarem 0,45 g (34 %) do composto em epígrafe na forma de um sólido amorfo. CCF (CHC3: CH30H 10:1), Rf = 0,67. RMN 1H (CDC13) 5 9,14 (d, 1H); 8,82 (S, 1H); 8,22 (d, 1H); 7,98 (d, 2H); 7,55 (m, 3H); 7,32 (m, 5H); 7,10 (m, 1H); 6,85 (m, 1H); 3,54 (s, 1H); 2,95 (m, 2H); 1,4 - 2,3 (m, 7H).

Exemplo 35 1-(3-Amino-4-acetamidofenil)-3-Γ (1-fenilmetil)-4-pjpe-ridinill-l-oropanona A uma solução de 0,9 g (2,2 mM) do composto em epígrafe do Exemplo 33 em 50 ml de etanol foi adicionado 20 mg de PtO , e 5 ^ a mistura foi hidrogenada a 3,45-10 Pa (50 psi), durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o etanol evaporado para originar 0,9 g (100 %) do composto em epígrafe na forma de um óleo. RMN 1H (CDC13) 5 7,6 (s, 1H); 7,2 - 7,5 (m, 7H); 3,5 (s, 2H); 2,85 (m, 4H) ; 2,21 (s, 3H); 1,2 - 2,0 (m, 9H).

Espectro de massa: 379,2 (p), 202,3 (p-176,9), 172,3 (p-206,9), 91,0 (p-288,3, pico base).

Exemplo 36

Hidrocloreto de 1-(2-Meti1-lH-benzimidazol-5-i1)-3-Γ1--(fenilmetil)-4-piperidinil1-l-propanol

Uma solução de 0,6 g (1,6 mM) de base livre do composto em epígrafe do Exemplo 35 em 10 ml de ácido acético foi aquecida num banho de vapor (80° - 90°C) durante 1 hora. 0 ácido acético foi evaporado e o resíduo dissolvido em 25 ml de acetato de etilo. A isto foi adicionado 25 ml de água e o pH foi ajustado a 3.0. A camada de acetato de etilo foi separada da camada aquosa e a camada aquosa foi sequencialmente ajustada a pH = 5,0 , 6,0 e 9.0, extraindo-se de cada vez com acetato de etilo. O extracto de pH = 9,0 foi seco (Na2S04) e evaporado para originar 0,4 g (69 %) de base livre do composto em epígrafe (base livre). λ 46 RMN 1Η); 7,25 (m, 1,90 (t, 2 H) ; CCF 0,50. 1H (CDC1 ) δ 3,03 (s, 1H); 7,30 6H); 3,47 (s, 2H); 2,8 - 3,0 (m, 1,64 (m, 4H) ; 1,25 (m, 3H) . (CHC13: CH3OH: NH OH 10:1:0,1), (s, 1H); 7,47 (m, 4H); 2,59 (s, 3H); (base livre) = O sólido amorfo foi dissolvido em acetato de etilo e a isto foi adicionado uma solução em éter de cloreto de hidrogénio (HC1). O precipitado resultante foi filtrado e seco para originar 0,26 g (62 %) do composto em epígrafe na forma de um sólido de cor parda.

Espectro de massa: 361,3 (p), 270,2 (p-91,1), 172,3 (p-189), 91,1 (0-270,2, pico base).

Exemplo 37 1-(3-Amino-4-benzoilamidofeni1)-3-Γ(1-fenilmetil)-4--pjperidinil1-1-propanona A uma solução de 0,45 g (1,0 mM) do composto em epígrafe do Exemplo 34 em 50 ml de etanol foi adicionado 25 mg PtO e a 5 , ^ mistura foi hidrogenada a 3,45*10 Pa (50 psi), durante 1 hora. Depois de filtração para a remoção do catalisador, o etanol foi evaporado para originar o composto em epígrafe na forma de um sólido amorfo. RMN 1H (CDC13) <5 8,15 (s, 1H) ; 7,90 (d, 2H) ; 7,2 - 7,7 (m, 10H); 3,88 (s 1, 2H); 3,50 (s, 2H); 2,90 (m, 4H); 1,2 - 2,0 (m, 9H).

Este material foi usado no procedimento do Exemplo 38 sem purificação adicional.

Exemplo 38

Hidrocloreto de 1-f2-Feni1-lH-benzimidazol-5-il)-3-Γ(1--fenilmetil)-4-pjperidinill-1-propanona O composto em epígrafe do Exemplo 37 foi dissolvido numa mistura 50:50 de etanol e de ácido acético e foi aquecido a 75°C, durante 3 horas. A reacção foi arrefecida ã temperatura ambiente e diluída com água. 0 pH da mistura foi ajustado a 9,5 e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram secos (Na^SO^) e evaporados para originarem 0,19 g (45 %) de base livre do composto em epígrafe. CCF (CHC13: CH30H: NH4OH 10:1:0,1); Rf = 0,40. RMN 1H (CDC1 ) S 8,14 (d, 2H); 7,86 (d, 1H); 7,2 - 7,6 (m, 11H); 3,58 (s, 2H); 2,92 (m, 4H); 1,2 - 2,1 (m, 9H). 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, e a esta solução foi adicionado gota a gota uma solução em éter de HC1. O precipitado resultante foi recolhido através de filtração e seco para originar o composto em epígrafe na forma de um sólido de cor parda. p.f. > 3 o o ° c.

Espectro de massa: 424,2 (p+1).

Exemplo 39 1- (2-Meti 1-6-benzt iazol il) -3-(4-pjperidinill -1-propa- nona

Uma mistura de 0,90 g (2,38 mM) de 1-(2-metil-6-benzo-tiazolil)-3-(l-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona (Exemplo 27) e 0,33 ml (3,1 mM) de cloroformato de 1-cloroetilo foi submetida a refluxo em 10 ml de 1,2-dicloroetano, durante 2 horas. A solução castanha resultante foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com 15 ml de água. Esta mistura foi extraída duas vezes com 20 ml de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, secos (Na2S0 ), e evaporados para originarem 1,0 g (100 %) de l-(2-metil-6-benzotiazolil)-3-[l-(l--cloroetilformil)-4-piperidinil]-1-propanona na forma de um óleo. CCF (CH2C12: CH30H 10:1), Rf = 0,86. RMN 1H (CDC13) 5 8,4 (s, 1H); 7,9 (m, 2H); 6,55 (q, 1H); 2,65 - 3,2 (m, 4H); 2,77 (s, 3H); 1,83 (d, 3H); 1,4 - 1,95 (m, 9H). RMN 13C (CDC13, ppm) 198,1; 171,3; 155,8; 137,4; 135,8; 133,4; 125,9; 122,1; 122,0; 83,3; 44,2 (2); 35,7; 35,3; 32,0; 3 0,4 (2) ; 25,4; 20,3.

Uma solução de metanol (5 ml) de 0,9 g (2,29 mM) do óleo anterior foi submetida a refluxo, durante 1 hora. Depois de arrefecimento, formou-se um precipitado amarelo. Este precipitado foi dissolvido em HC1 4 N e a solução extraída com éter. A solução de HC1 foi ajustada a pH 9 com carbonato de sódio (Na2C03) e extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram secos (Na2S04), e evaporados para originarem 0,250 g (38 %) do composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo amorfo. 49

CCF (CH2C12: CH3OH 10:1), Rf = 0,01. RMN 1H (CDC1 ) <5 8,5 (s, 1H); 7,95 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 2,85 (s, 1H); 2,6 (m, 2H); 1,1 - 1,3 (m, 9H). RMN 13C (CDC1 , ppm) 198,1; 156,3; 136,0 (2); 132,0; 125,9; 122,3; 122,1; 46,4 (2); 35,8; 35,7; 33,0; 31,4 (2); 20,5.

Exemplo 40

Hidrocloreto de 1-f2-Meti1-6-benzotiazoliH-3-Γ1-f2--metil-4-tiazoli1)met il)-4-piperidinin-1-propanona

Uma mistura de 250 mg (0,87 mM) do composto em epígrafe do Exemplo 39, 0,160 mg (0,87 mM) de 2-metil-4-clorometiltiazole e 0,36 ml (2,60 mM) de trietilamina, foi submetida a refluxo em 5 ml de cloreto de metileno, durante 12 horas. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com 10 ml de água. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e os extractos de acetato de etilo foram combinados, secos (Na SO ), e evaporados para originarem 0,27 g de uma goma amarela. Este material foi cromatografado sobre 10 g de sílica gel usando CHCl3: CH3OH 98:2 como um eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para originarem 100 mg (29 %) do composto em epígrafe na forma de um sólido amorfo amarelo. CCF (CH2C12: CH30H 10:1); R = 0,21. RMN 1H (CDC13) <S 8,50 (s, 1H) ; 7,9 (m, 2H) ; 6,87 (s, 1H) ; 3,62 (s, 2H) ; 3,0 (m, 4H) ; 2,8 7 (s, 3H) ; 2,69 (s, 3H) ; 2,0 (t, 2H); 1,7 (m, 4H); 1,35 (m, 3H). 50

Espectro de nassa: 399,2 (p), 287,2 (p-112, pico base), 223,1 (p-17 6,1), 193,1 (p-206,1), 176,0 (p-223), 112,0 (p-287), 71,0 (p-328).

Este material foi dissolvido em acetato de etilo e a isto foi adicionado uma solução em éter de gás HC1. O precipitado resultante foi filtrado e recristalizado a partir de CH2Cl2/éter para originar 92 mg do composto em epígrafe. P.F. = 184 - 18 6 0 C.

Exemplo 41 l-í5-Amino-indol-2-il)-3-fl-f fenilmetil)-4-piperidi-nill-1-propanona

Uma solução de 1-(1-fenilsulfonil-5-amino-indol-2-il)--3-(N-fenilmetilpiperidin-4-il)-1-propanona (160 mg; 0,32 mmol) em 3 ml de metanol e 2 ml de NaOH 2N, foi aquecida ao refluxo, durante 2 horas. A mistura foi concentrada até à secura e o resíduo foi diluído com água salgada e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi seca e concentrada até à secura para originar 144 mg de sólido castanho, que foi purificado através de cromatografia de coluna sobre gel de sílica, para originar 31 mg do composto em epígrafe na forma de um sólido castanho. RMN 1H (CDC1 ) δ 1,1 - 2,0 (m, 9H) ; 2,8 - 3,0 (m, 4H) ; 3,5 (s, 2H); 6,76 (dd, 1H); 6,9 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,1 - 7,3 (m, 6H) ppm. 51

Exemplo 42 ΐ - ( 5-N-Acet ilamino-indol-2-il)-3-ri-f f eni lmetil) -4-pi-peridini11 -1-propanona

Uma solução de l-(5-amino-indol-2-il)-3-(l-(fenilmetil)~ -4-piperidinil]-l-propanona (18 mg; 0,05 mmol) em 0,5 ml de cloreto de metileno foi tratada com uma solução de trietilamina (6 mg; 0,06 mmol) em 0,5 ml de cloreto de metileno e com uma solução de cloreto de acetilo (4,7 mg; 0,06 mmol) em 0,5 ml de cloreto de metileno, ã temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 4 horas. A mistura foi temperada com água e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca e concentrada para originar 11 mg do composto em epígrafe. RMN XH (CDC1 ) δ 1,2 - 2,1 (m, 9H) ; 2,2 (s, 3H); 2,8 - 3,0 (m, 4H) ; 3,5 (s, 2H) ; 7,0 - 7,65 (m, 9H) ; 8,0 (s, 1H); 9,35 (s, 1H) ppm.

Lisboa, 1 de Outubro de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ

Agenle Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON. 1G-A 3.» 1200 USBOA

Claims

/ /

REIVINDICRCOSS

2 ff 2 3 em que um de entre R , R e a cadeia lateral que contém -C-, pode opcionalmente estar ligado ao átomo de carbono indicado com um asterisco no anel 3 em vez de estar ligado a um membro do anel A; o anel A é benzo, tieno, pirido, pirazino, pirimido, furano, seleno, pirrolo, tiazolo, ou imidazolo; R1 é fenilo, fenil-alouilo (C-C-), cinamilo ou hetero- “ lo arilmetilo, em que a porção de heteroarilo do referido hetero- arilmetilo é seleccionada a partir de imidazolo, tiazolo, tieno, pirido, e isoxazolo, e em que o referido fenilo e a referida porção de heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes seleccionados a partir de alquilo (C -C ), alcoxi (C.-Cr) e halo; lo 1 ò 2 3 R e R são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alcoxi (C -C-), alquilo (C -C ) opcionalmente lo lo substituído co” desde um a três átomos de flúor, benziloxi, 4 L hidroxi, fenilo, benzilo, halo, nitro, ciano, COOR , CONHR , NR4R5, NR*1 COR3, ou SO CH -fer.il, em que p é 0, 1 ou 2 ; 0 4 carbono adjacentes quais eles estão em que cada átomo um metilenodioxi, 2 3 ou R e R estão ligaaos a átomos de e formam, em conjunto com os carbonos aos ligados, um anel de cinco ou de seis membros, do anel é carbono, azoto ou oxigénio (e.g., etilenodioxi ou um anel lactara); 4 o R"' e R são independentemente seleccionados a partir de 4 5 hidrogénio e alouilo (C -C.), ou R e R , quando oarte do referi-4 5.' 15 do NR R , opcionalmente formam, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, um anel que contém quatro a oito membros, em cue um átomo do anel é azoto e os outros são carbono, oxigénio ou 4 5 4 5 azoto, ou R e R , quando parte do referido NR‘C0R , opcionalmente formam, em conjunto com o azoto e o carbono aos quais eles estão ligados, um anel lactama de quatro a oito membros; X é azoίο ou CH; Y é oxigénio, enxofre, NR6 ; R6 é hidrogénio, alquilo (C -C ), CO-alquilo (C-CJ ou 1 t> lo S02-fenil, em que a porção de fenilo do referido S02~fenil pode opcionalmente estar substituída com desde um a cinco substituin- tes independentemente seleccionados a partir de alquilo (C -C ); 14 n é um inteiro desde 1 a 4; cada um de q é independentemente 1 ou 2; e Z é oxigénio ou enxofre; CH , em que q é 1, grupo CH^, em que com a condição de que qualquer grupo deve estar ligado a um e unicamente a um outro c é 1; ' - ou um.sal farmaceuticamente aceitável desse comoosto.
22. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por apresentar a fórmula

em que X é CH, CCH ou N; Y é NH, NCH , NCH CH , S, O ou 2 3 _ ^ -3 2 3 NSO_C-H_; R e R sao indeioendentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo (C -C ) , cloro, fluoro, metoxi, “14

o II 2 3 arnmo e -NHCCH ; ou R e R , em conjunto com os carbonos aos J 1 quais eles estão ligados, formam um anel Γ-lactama; e R é benzilo, metoxibenzilo, fluorobenzilo ou um grupo de fórmula

em aue W é hidrogénio, alauilo (C-C.), fenilo ou benzilo. jL o 3 §. - Composto de acordo com a reivindicação 2, carac- terizado por X ser CH, CCH ou N; Y ser NH, NCR , enxofre ou 2 ^ ^ oxigénio; R e serem independentemente seleccionados a partir do grupo aue consiste em alquilo (C -C ), cloro, fluoro, metoxi, amino O lf 1 -NKCCH^ e R ser benzilo.
42. - Composto de acordo com a reivindicação 3, carac-2 3 tenzado por R e R serem mdependentemente seleccionados a Λ' Λ partir do grupo que consiste em alquilo (C -C ), cloro, amino e X H 0 II -NHCCH3· 5^. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por ser seleccionado a partir do grupo que consiste em: hidrocloreto de 1-(2-meti1-lH-benzimidazol-5-il)-3-[1--(fenilmetil)-4-piperidini1]-1-propanona; hidrocloreto de l-(2-fenil-lH-benzimidazol-5-il)-3-[l--(fenilmetil)-4-piperidinil]-l-propanona; hidrocloreto de 1-(l-etil-2-metil-lH-benzimidazol-5- — il)—3 — [1—(fenilmetil)-4-piperidinil]-l-propanona; hidrocloreto de 1-(2-metil-6-benzotriazolil)-3-[1-(fe-nilmetil)-4-piperidinil]-l-propanona; 1-(2-meti1-6-benzotriazolil)-3-[1-((2-metil-4-tiazo-lil)metil)-4-piperidinil]-l-propanona; 1-(5-netil-benzo[b]tien-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-pipe-ridinil]-l-propanona; 1- ( 6-r.etil-benzo[b] tien-2-il) -3- [ 1- ( f enilmetil) -4-piperidinil ] - l-propanona; 1- (3,5-dirneti 1-benzo[b] tien-2-il) - 3- [ 1- (f enilmetil) -4--piperidinil]-l-propanona; 1-(benzo[b]tien-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]--l-propanona; 1-(benzofuran-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]--l-propanona; l-(l-fenilsulfoni1-6-meti1-indo1-2-i1)-3-[1-(fenilme-til)-4-piperidinil]-l-propanona; 1-(6-metil-indol-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil ]-l-propanona; 1-(1-fenilsulfonil-5-araino-indol-2-i1)-3-[l-(fenilme-til) -4-piper'idinil ] -1-pr opa nona ; l-(5-amino-i'ndol-2-il)-3-[l- (f enilmet il) -4-piperidi-nil]-1-propanona; e 1-(5-acetilamino-indol-2-i1)-3-[1-(fenilmetil)-4-pipe-ridinil]-l-propanona.
63. - Composição farmacêutica para o melhoramento da memória ou para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer, caracterizada' por compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 e um suporte farmaceuticamente aceitável.
73. - Composição farmacêutica para a inibição da colinesterase num mamífero, caracterizada por compreender um composto de accrdo com a reivindicação 1 e um suporte farmaceu-ticamente aceitável.
83. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado Dor ser utilizado para a inibição da colinesterase num mamífero.
93. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por ser utilizado para o para o melhoramento da memória ou para o tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer.
103. - Processo para a preparação de um composto de fórmula 7

( I ) ζ lí 2 3 em que um de entre R , R e a cadeia lateral que contém -C-, pode opcionalmente estar ligado ao átomo de carbono indicado com um asterisco no anel B em vez de estar ligado a um membro do anel A; o anel A é benzo, tieno, pirido, pirazino, pirimido, furano, seleno, pirrolo, tiazolo, ou imidazolo; R1 é fenilo, fenil-alquilo (C-C,), cinamilo ou hetero- arilmetilo, em que a porção de heteroarilo do referido hetero- arilmetilo é seleccionada a partir de imidazolo, tiazolo, tieno, pirido, e isoxazolo, e em que o referido fenilo e a referida porção de heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes seleccionados a partir de alquilo (C -C.), alcoxi (C.-C-) e halo; 16 16 2 3 R e R são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alcoxi (C-C.), alquilo (C —C ) opcionalmente substi- 16 1b tuído com desde um a três átomos de flúor, benziloxi, hidroxi,

. . . 4 4 4 5 fenilo, benzilo, halo, nitro, ciano, COOR , CONHR , NR R , NR^COR1 2 3 4, ou SO CH -fenil, em aue p é 0, 1 ou 2; p 2 ^ 1 3 2 ou R e R estão ligados a átomos de carbono adjacentes 3 e formam, em conjunto com os carbonos aos quais eles estão 4 ligados, um anel de cinco ou de seis membros, em que cada átomo 8 do anel é carbono, azojto ou oxigénio (e.g., ura meti lenodioxi, etilenodioxi ou um anel lactama); 4 5 R e R sao mdependentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo (C -C ), ou R4 e R5, quando oarte do referi-4 5· 1 _ 6 ./ do NR R , opcionalmente formam, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, um anel que contém quatro a oito membros, em que um átomo do anel é azoto e os outros são carbono, oxigénio ou 4 5 4 5 V azoto, ou R e R , quando parte do referido NR COR , opcionalmente formam, em conjunto com o azoto e o carbono aos quais eles estão ligados, um anel lactama de quatro a oito membros; X é azoto ou CH; Y é oxigénio, enxofre, NR^ ; R^ é hidrogénio, alauilo (C-C ), CO-alquilo (C -C ) ou “lo lo S02~fenil, em que a porção de fenilo do referido S02~fenil pode opcionalmente estar substituída com desde um a cinco substituin-tes independentemente seleccionados a partir de alquilo (C -C^).; n é um inteiro desde 1 a 4; cada um de q é independentemente 1 ou 2; e Z é oxigénio ou enxofre; & com a condição de que qualquer grupo CH^, em deve estar ligado a um e unicamente a um outro grupo CH q é 1; que q' q em é 1, que ou de um sal farmaceuticamente aceitável desse . composto, caracterizado por compreender: 9

a) a reacção de um composto de fórmula (IA)

pode opcionalmente ser ligado ao átomo de carbono indicado com um asterisco no anel 3 em vez de um membro do anel A e em que A, 3, 12 3 · * R ; R , R , X, Y, qen são como anteriormente definidos, com um agente de oxidação e, se desejado, a reacção do composto assim formado cora um reagente capaz de formar o composto de fórmula (IB)

em que A, B, R1, R2, R3, X, Y, q e n são como anteriormente definidos; ou b) a reacção de um composto de fórmula (1-3)

C_CH=CH-(CH )n_2

-R· I-B em que n é 2, 3 ou 4 eo grupo (CH ) contém pelo menos uma ^ ni 2 3 ligação carbono - carbono dupla e A, B, R , R , R , X, Y e q são como anteriormente definidos, com hidrogénio na presença de um catalisador; ou c) a reacção de um composto de fórmula (I-C)

C C H £ ) n-

n-r· l-C 12_ em que R e R sao como anteriormente definidos, com um. composto de fórmula R6L, em que R6 é como anteriormente definido e L é um grupo separável; ou d) a reacção de um composto de fórmula (XV) - 11 - 1

12 3 em que A, B, R , R , R , X, Y, Z, q, e m sao como anteriormente definidos, com um composto de fórmula R^L, em que L é um grupo separável, com a presença de uma base. Lisboa, 1 de Outubro de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agenie Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 LISBOA 1