BR112017025031B1 - Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam - Google Patents

Abstract

Esta invenção se refere a novas composições e preparações farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam e caracterizações destas. Esta invenção se refere ainda ao uso destas composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam para o tratamento de deficiência cognitiva associada com transtornos do sistema nervoso central (SNC) em um sujeito em necessidade ou em risco desta.

Description

[001]Este pedido reivindica prioridade e benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. 62/165.812, depositado em 22 de maio de 2015, e Pedido de Patente Não Provisório U.S. 15/160.424, depositado em 20 de maio de 2016, os conteúdos e divulgações dos quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

Campo da Invenção

[002]Esta invenção se refere a novas composições e preparações farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam e caracterizações destas. Esta invenção se refere ainda ao uso destas composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam para o tratamento de deficiência cognitiva associada com transtornos do sistema nervoso central (SNC) em um sujeito em necessidade ou em risco destes.

Fundamentos da Invenção

[003]A capacidade cognitiva pode declinar como uma consequência normal do envelhecimento ou como uma consequência de um transtorno do SNC.

[004]Por exemplo, uma população significante de adultos idosos experiencia um declínio na capacidade cognitiva que excede o que é típico no envelhecimento normal. Tal perda da função cognitiva relacionada à idade é caracterizada clinicamente por perda progressiva de memória, cognição, raciocínio e julgamento. Perda Cognitiva Leve (MCI), Déficit de Memória Associado à Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD) ou agrupamentos clínicos similares estão entre aqueles relacionados a tal perda da função cognitiva relacionada à idade. De acordo com algumas estimativas, existem mais do que 16 milhões de pessoas com AAMI nos EUA apenas (Barker et al., 1995), e MCI é estimada afetar 5,5 a 7 milhões nos EUA acima da idade de 65 (Plassman et al., 2008).

[005]A deficiência cognitiva também é associada com outros transtornos do sistema nervoso central (SNC), tais como demência, doença de Alzheimer (AD), AD prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), esquizofrenia, transtorno bipolar (por exemplo, mania), esclerose lateral amiotrófica (ALS), deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), autismo, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias.

[006]Existe, portanto, uma necessidade de tratamento eficaz de deficiência cognitiva associada com transtornos do sistema nervoso central (SNC) e de melhorar a função cognitiva em pacientes diagnosticados com, por exemplo, deficiência cognitiva relacionada à idade, MCI, MCI amnésico, AAMI, ARCD, demência, doença de Alzheimer (AD), AD prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), esquizofrenia, transtorno bipolar (por exemplo, mania), esclerose lateral amiotrófica, deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), autismo, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias, e transtornos do sistema nervoso central (SNC) similares associados com deficiência cognitiva ou em risco de desenvolvê-la.

[007]Levetiracetam é um fármaco antiepilético amplamente usado. Seu nome International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) é (2S)-2-(2-oxopirrolidin- 1-il) butanamida) e sua estrutura química é mostrada na Fórmula I.

[008]Levetiracetam é indicado coma terapia adjuntiva no tratamento de convulsões de início parcial, ou convulsões mioclônicas, ou convulsões tônico- clônicas generalizadas primárias. É recomendado que tais tratamentos devem ser iniciados com uma dose diária de 1000 mg/dia. Incrementos de dosagem adicionais podem ser fornecidos para uma dose diária recomendada máxima de 3000 mg. Levetiracetam está correntemente disponível como formulações de liberação imediata e prolongada para administração oral. A forma de dosagem de liberação prolongada de levetiracetam está disponível em concentrações de 500 mg, 750 mg, e 1000 mg para uso de uma vez ao dia. A forma de dosagem de liberação imediata de levetiracetam está disponível em concentrações de 250 mg, 500 mg, 750 mg, e 1000 mg para uso de duas vezes ao dia.

[009]Os Pedidos Internacionais Nos PCT/US09/05647, PCT/US12/24556, e PCT/US14/29170 divulgam que levetiracetam, quando administrado em uma dose mais baixa do que as doses terapêuticas para tratar epilepsia, pode tratar deficiência cognitiva associada com transtornos do sistema nervoso central (SNC) em um sujeito em necessidade ou em risco deste.

[010]As formas de dosagem de liberação prolongada correntemente comercialmente disponíveis de levetiracetam compreendem 500 mg, 750 mg, e 1000 mg de levetiracetam. Tais formas de dosagem de liberação prolongada não são adequadas para tratar deficiência cognitiva. Existe, portanto, uma necessidade de novas composições de liberação prolongada de levetiracetam para tratar deficiência cognitiva.

Sumário da Invenção

[011]Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo: a) 220 mg de levetiracetam; b) 280 mg a 350 mg de hidroxipropil metilcelulose; c) 1,2 mg a 1,4 mg de dióxido de silício coloidal; d) 92,8 mg a 119,2 mg de celulose microcristalina silicificada; e e) 6,0 mg a 6,7 mg de estearato de magnésio. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo: a) 220 mg de levetiracetam; b) 280 mg de hidroxipropil metilcelulose; c) 1,2 mg de dióxido de silício coloidal; d) 92,8 mg de celulose microcristalina silicificada; e e) 6,0 mg de estearato de magnésio. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo: a) 220 mg de levetiracetam; b) 347,5 mg de hidroxipropil metilcelulose; c) 1,4 mg de dióxido de silício coloidal; d) 119,2 mg de celulose microcristalina silicificada; e e) 6,7 mg de estearato de magnésio. Em certas formas de realização destes aspectos da invenção, a hidroxipropil metilcelulose é Methocel™ K15M CR ou Methocel™ K100M Premium CR. Em certas formas de realização destes aspectos da invenção, o hidroxipropil metilcelulose é Methocel™ K15M CR. Em certas formas de realização destes aspectos da invenção, a celulose microcristalina silicificada é ProSolv™ HD90.

[012]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo: a) 190 mg de levetiracetam; b) 300 mg de hidroxipropil metilcelulose; c) 1,2 mg de dióxido de silício coloidal; d) 102,8 mg de celulose microcristalina silicificada; e e) 6 mg de estearato de magnésio. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo: a) 190 mg de levetiracetam; b) 300 mg de hidroxipropil metilcelulose; c) 1,2 mg de dióxido de silício coloidal; d) 102,8 mg de fosfato de dicálcio anidro; e e) 6 mg de estearato de magnésio. Em certas formas de realização destes aspectos da invenção, a hidroxipropil metilcelulose é Methocel™ K15M CR ou Methocel™ K100M Premium CR. Em certas formas de realização destes aspectos da invenção, a hidroxipropil metilcelulose é Methocel™ K15M CR. Em certas formas de realização destes aspectos da invenção, a celulose microcristalina silicificada é ProSolv™ HD90.

[013]Em certas formas de realização da invenção, a composição farmacêutica de liberação prolongada da invenção é formulada para administração uma vez ao dia.

[014]Em certas formas de realização da invenção, a composição farmacêutica de liberação prolongada da invenção é formulada para administração uma vez ao dia de uma forma de dosagem unitária.

[015]Em certas formas de realização da invenção, a composição farmacêutica de liberação prolongada da invenção está na forma de um tablete. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada da invenção está em uma forma de tablete e é formulada para administração uma vez ao dia de um tablete.

[016]Em certas formas de realização da invenção, a composição farmacêutica de liberação prolongada da invenção é formulada para administração oral.

[017]Em certas formas de realização da invenção, a composição farmacêutica de liberação prolongada da invenção não compreende um polímero hidrofóbico de controle de taxa.

[018]Em certas formas de realização da invenção, a composição farmacêutica de liberação prolongada da invenção não compreende um revestimento funcional.

[019]Em um outro aspecto, esta invenção fornece métodos de melhorar a cognição em um sujeito sofrendo de deficiência cognitiva ou em risco desta administrando-se as composições farmacêuticas de liberação prolongada da invenção. Em certas formas de realização, o sujeito sofre de deficiência cognitiva associada com um transtorno do sistema nervoso central (SNC), ou em risco deste. Em certas formas de realização, a deficiência cognitiva é associada com deficiência cognitiva relacionada à idade. Em certas formas de realização, a deficiência cognitiva relacionada à idade é perda cognitiva leve. Em certas formas de realização, a perda cognitiva leve é perda cognitiva leve amnésica. Em certas formas de realização, a deficiência cognitiva é associada com demência, doença de Alzheimer, esquizofrenia, esclerose lateral amiotrófica, transtorno de estresse pós-traumático, terapia contra o câncer, transtorno bipolar, retardo mental, doença de Parkinson, autismo, comportamento compulsivo, ou dependência de substâncias.

[020]Em um outro aspecto, esta invenção fornece métodos de tratar perda cognitiva leve devido à doença de Alzheimer em um sujeito humano em necessidade deste administrando-se as composições farmacêuticas de liberação prolongada da invenção.

[021]Em um outro aspecto, esta invenção fornece métodos de tratar perda cognitiva leve amnésica devido à doença de Alzheimer em um sujeito humano em necessidade deste administrando-se as composições farmacêuticas de liberação prolongada da invenção.

[022]Em um outro aspecto, esta invenção fornece métodos de retardar a progressão de perda cognitiva leve devido à doença de Alzheimer em um sujeito humano em necessidade deste administrando-se as composições farmacêuticas de liberação prolongada da invenção.

[023]Em um outro aspecto, esta invenção fornece métodos de retardar a progressão de perda cognitiva leve amnésica devido à doença de Alzheimer em um sujeito humano em necessidade deste administrando-se as composições farmacêuticas de liberação prolongada da invenção.

Breve Descrição dos Desenhos

[024]A Figura 1 é um fluxograma de uma forma de realização de um processo para fabricar composições de liberação prolongada de levetiracetam (por exemplo, tabletes de 190 mg e 220 mg listados nas tabelas 1 e 3).

[025]A Figura 2 mostra as concentrações médias de diferentes formulações de levetiracetam em plasma a seguir da administração oral a cães machos. As formulações de levetiracetam testadas são: um tablete de levetiracetam (LEV-IR) de 250 mg de liberação imediata sendo administrado como regime de BID oral de 250 mg (duas vezes ao dia) (dose total de 500 mg); um tablete de levetiracetam de 500 mg de liberação prolongada (LEV-XR) sendo administrado como uma dose oral única de 500 mg; os Tabletes A, B, e C de 190 mg da Tabela 1 sendo administrados como doses orais únicas de 190 mg. Amostras farmacocinéticas do plasma são coletadas em pré-dose (isto é, 0), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 13 (BID de 250 mg de LEV-IR apenas), 18, 24, e 48 horas pós-dose. Para BID de 250 mg de LEV-IR, a amostra de sangue de 12 horas é coletada exatamente antes da administração da segunda dose.

[026]A Figura 3 mostra as concentrações médias de diferentes formulações de levetiracetam no plasma a seguir da administração oral a cães machos. As formulações de levetiracetam testadas são: um tablete de levetiracetam de 500 mg de liberação prolongada (LEV-XR) sendo administrado como uma dose oral única de 500 mg; os Tabletes de 220 mg D e E da Tabela 3 sendo administrados como doses orais únicas de 220 mg.

[027]A Figura 4 mostra os perfis de concentração-tempo de levetiracetam médios depois da administração do Tablete A de 190 mg da Tabela 1 sob Condições de Jejum (Grupo 1/Tratamento A: A1) e o Tablete A de 190 mg da Tabela 1 sob Condições de Alimentação (Grupo 1/Tratamento B: B1).

[028]A Figura 5 mostra os perfis de concentração-tempo de levetiracetam médios depois da administração do Tablete D de 220 mg da Tabela 3 sob Condições de Jejum (Grupo 2/Tratamento A: A2) e o Tablete D de 220 mg da Tabela 3 sob Condições de Alimentação (Grupo 2/Tratamento B: B2).

[029]A Figura 6 mostra as faixas de nível plasmático eficazes com base em estudos de rato prejudicado pela idade e estudo de fase II em pacientes com aMCI. A meta de faixa aceitável para o estudo de efeito de alimento de Fase I das formulações de liberação prolongada é estabelecida com base na faixa de nível plasmático eficaz em ratos prejudicados pela idade e em pacientes com aMCI, isto é, entre 1,9 e 4,4 μg/ml. A meta de faixa preferida para o estudo de efeito de alimento de Fase I das formulações de liberação prolongada é estabelecida com base na faixa de nível plasmático eficaz em pacientes com aMCI, isto é, entre 2,9 e 4,4 μg/ml.

[030]A Figura 7 mostra a modelagem no estado estacionário do perfil de PK do Tablete A de 190 mg da Tabela 1, indicando que este tablete satisfaz a meta de faixa aceitável, isto é, entre 1,9 e 4,4 μg/ml.

[031]A Figura 8 mostra a modelagem no estado estacionário do perfil de PK do Tablete D de 220 mg da Tabela 3, indicando que este tablete satisfaz a meta de faixa preferida, isto é, entre 2,9 e 4,4 μg/ml.

[032]A Figura 9 é um fluxograma de uma outra forma de realização de um processo para fabricar composições de liberação prolongada de levetiracetam (por exemplo, tabletes de 190 mg e 220 mg listados nas Tabelas 1 e 3).

Descrição Detalhada da Invenção

[033]Esta invenção fornece novas composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam. Esta invenção também fornece métodos de usar estas composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam para tratar deficiência cognitiva ou melhorar a função cognitiva associada com transtornos do sistema nervoso central (SNC) em um sujeito em necessidade ou em risco deste. Esta invenção também fornece o uso destas composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam na fabricação de medicamentos para tratar deficiência cognitiva ou melhorar a função cognitiva associada com transtornos do sistema nervoso central (SNC) em um sujeito em necessidade ou em risco deste.

[034]De modo que a invenção aqui descrita possa ser completamente entendida, a descrição em detalhes seguinte é apresentada.

[035]A menos que de outro modo definido aqui, termos científicos e técnicos usados neste pedido devem ter os significados que são comumente entendidos por aqueles de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence. Geralmente, a nomenclatura usada em relação a, e técnicas de, cultura de célula e tecido, biologia molecular, biologia celular, biologia do câncer, neurobiologia, neuroquímica, virologia, imunologia, microbiologia, genética, química de proteína e ácido nucleico, química, e farmacologia descritas aqui, são aquelas bem conhecidas e comumente usadas na técnica. Cada forma de realização das invenções descritas aqui pode ser tomada sozinha ou em combinação com uma ou mais outras formas de realização das invenções.

[036]Os métodos e técnicas da presente invenção são geralmente realizados, a menos que de outro modo indicado, de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e debatidas por todo este relatório descritivo. Ver, por exemplo, “Principles of Neural Science”, McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, “Intuitive Biostatistics”, Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., “Molecular Cell Biology, 4a ed.”, W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., “Introduction to Genetic Analysis, 7a ed.”, W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); Gilbert et al., “Developmental Biology, 6a ed.”, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000).

[037]Os termos químicos usados aqui são usados de acordo com o uso convencional na técnica, como exemplificado por “The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”, Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985).

[038]Todas as publicações, patentes e pedidos de patente publicados acima e quaisquer outros referidos neste pedido são especificamente incorporados por referência aqui. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo suas definições específicas, controlará.

[039]Por todo este relatório descritivo, a palavra “compreendem” ou variações tais como “compreende” ou “compreendendo” será entendida como implicando na inclusão de um número inteiro estabelecido (ou componentes) ou grupo de números inteiros (ou componentes), mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro (ou componentes) ou grupo de números inteiros (ou componentes).

[040]As formas no singular “um,” “uma,” e “o”, “a” incluem os plurais a menos que o contexto claramente dite de outro modo.

[041]O termo “incluindo” é usado para significar “incluindo mas não limitado a”. “Incluindo” e “incluindo mas não limitado a” são usados permutavelmente.

[042]De modo a definir ainda mais a invenção, os termos e definições seguintes são fornecidos aqui.

Definições

[043]O termo “liberação prolongada”, “forma de liberação prolongada”, ou “forma de dosagem de liberação prolongada” é amplamente reconhecido na técnica de ciências farmacêuticas como sistemas que mantém níveis terapêuticos de sangue ou plasma ou tecido de um fármaco por um período prolongado. Uma forma de dosagem de liberação prolongada potencialmente fornece maior efetividade no tratamento de doenças ou condições crônicas; maior conveniência; reduz os efeitos colaterais e fornece níveis mais altos de complacência do paciente ou desempenho terapêutico devido a um programa de dosagem simplificado, comparado com aqueles de fármacos de liberação imediata. Produtos farmacêuticos de liberação prolongada são formulados para liberar o ingrediente ativo gradualmente e como esperado durante um período de tempo prolongado, tal como um período de 24 horas.

[044]O termo “liberação prolongada”, “forma de liberação prolongada”, ou “forma de dosagem de liberação prolongada” é usado aqui para se referir a uma liberação controlada de levetiracetam de uma forma de dosagem a um ambiente durante (por todo ou durante) um período de tempo prolongado, por exemplo, vinte e quatro horas. Uma forma de dosagem de liberação prolongada liberará o fármaco em taxa substancialmente constante durante um período de tempo prolongado ou uma quantidade substancialmente constante de fármaco será liberada incrementalmente durante um período de tempo prolongado. O termo “liberação prolongada” usado aqui inclui os termos “liberação controlada”, “liberação prolongada”, “liberação sustentada”, “liberação lenta”, ou “liberação modificada” conforme estes termos são usados nas ciências farmacêuticas.

[045]O termo “ingrediente ativo” “ingrediente farmacêutico ativo” ou “API” como usado aqui é definido como uma substância que tem um efeito terapêutico, tal como levetiracetam.

[046]Um “paciente”, “sujeito”, ou “indivíduo” são usados permutavelmente e se referem a um animal humano ou um não humano. Estes termos incluem mamíferos, tais como seres humanos, primatas, animais de criação (incluindo bovinos, porcinos, etc.), animais de companhia (por exemplo, caninos, felinos, etc.) e roedores (por exemplo, camundongos e ratos).

[047]“Função cognitiva” ou “estado cognitivo” se refere a qualquer processo cerebral ou estado cerebral intelectual de ordem superior, respectivamente, envolvido no aprendizagem e/ou memória incluindo, mas não limitado a, atenção, aquisição de informação, processamento de informação, memória operacional, memória de curto prazo, memória de longo prazo, memória anterógrada, memória retrógrada, recuperação de memória, aprendizagem de discriminação, tomada de decisões, controle de resposta inibitória, transferência de cenário atencional, aprendizagem de reforço retardada, aprendizagem reversa, a integração temporal de comportamento voluntário, e expressando um interesse em seu próprio ambiente e autocuidado, velocidade de processamento, raciocínio e resolução de problemas e cognição social.

[048]Em seres humanos, a função cognitiva pode ser medida, por exemplo e sem limitação, medindo-se a lesão neuronal, medindo-se a mudança na espessura do Córtex Entorrinal usando MRI estrutural (por exemplo, para medir a lesão neuronal); a impressão global clínica de escala de mudança (escala CIBIC-plus); o Mini Exame do Estado Mental (MMSE); o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI); A Escala de Classificação de Demência Clínica (CDR) (caixa de memória, global); a Bateria de teste neuropsicológico de Cambridge automatizado (CANTAB); a Avaliação Clínica de Sandoz-Geriátrica (SCAG); o teste de Memória Seletiva de Buschke (Buschke e Fuld, 1974); o subteste de Associados Pareados Verbais; o subteste de Memória Lógica; o subteste de Reprodução Visual da Escala de Memória de Wechsler-Revisada (WMS- R) (Wechsler, 1997); o Teste de Retenção Visual de Benton; ou a tarefa de escolha forçada de 3 alternativas explícitas; ou bateria de teste neuropsicológico de consenso MATRICS; ou escala de 13 itens ADAS-Cog 13; Memória Lógica de Wechsler I e II; BSP-O; Testes Neuropsicológicos (Rastros A e B, BNT, SR, CFT, R-O, Associados pareados), outras medidas de MRI, DTI, fMRI latente, e o GDS. Ver Folstein et al., J Psychiatric Res 12: 189 - 98, (1975); Robbins et al., Dementia 5: 266 - 81, (1994); Rey, L’examen clinique en psychologie, (1964); Kluger et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168 - 79, (1999); Marquis et al., 2002 e Masur et al., 1994. Também ver Buchanan, R.W., Keefe, R.S.E., Umbricht, D., Green, M.F., Laughren, T., e Marder, S.R. (2011), The FDA-NIMH-MATRICS guidelines for clinical trial design of cognitive-realce drugs: what do we know 5 yeas later? Schizophr. Bull. 37, 1209-1217.

[049]Em sistemas de modelo animal, a função cognitiva pode ser medida em vários modos convencionais conhecidos na técnica, incluindo usando um labirinto aquático de Morris (MWM), labirinto circular de Barnes, labirinto de braço radial elevado, labirinto em T ou quaisquer outros labirintos em que os animais usam informação espacial. A função cognitiva pode ser avaliada por aprendizagem reversa, transferência de cenário extradimensional, aprendizagem de discriminação condicional e avaliações de expectativa de recompensa. Outros testes conhecidos na técnica também podem ser usados para avaliar a função cognitiva, tais como novas tarefas de reconhecimento de objeto e reconhecimento de odor.

[050]A função cognitiva também pode ser medida usando técnicas de imagiologia tais como Tomografia de Emissão Positrônica (PET), imagiologia por ressonância magnética funcional (fMRI), Tomografia Computadorizada de Emissão de Fóton Único (SPECT), ou qualquer outra técnica de imagiologia que permita medir a função cerebral. Em animais, a função cognitiva também pode ser medida com técnicas eletrofisiológicas.

[051]“Promover” a função cognitiva se refere a afetar a função cognitiva prejudicada de modo que ela possa assemelhar-se mais intimamente à função de um sujeito não prejudicado, normal. A função cognitiva pode ser promovida a qualquer grau detectável, mas em seres humanos preferivelmente é promovida suficientemente para permitir que um sujeito prejudicado realize as atividades diárias da vida normal em um nível de proficiência o mais próximo possível a um sujeito não prejudicado, normal ou um sujeito não prejudicado, normal de mesma idade.

[052]Em alguns casos, “promover” a função cognitiva em um sujeito afetado por cognitivo relacionado à idade se refere a afetar a função cognitiva prejudicada de modo que ela possa assemelhar-se mais intimamente à função de um sujeito não prejudicado, normal da mesma idade, ou à função de um sujeito adulto jovem. A função cognitiva deste sujeito pode ser promovida a qualquer grau detectável, mas em seres humanos preferivelmente é promovida suficientemente para permitir que um sujeito prejudicado realize atividades diárias da vida normal em um nível de proficiência o mais próximo possível a um sujeito não prejudicado, normal ou um sujeito adulto jovem ou um sujeito não prejudicado, normal de mesma idade.

[053]“Preservar” a função cognitiva se refere a afetar a função cognitiva normal ou prejudicada tal que esta não declina ou não caia abaixo daquela observada no sujeito durante a primeira apresentação ou diagnose, ou retarda tal declínio.

[054]“Melhorar” a função cognitiva inclui promover a função cognitiva e/ou preservar a função cognitiva em um sujeito.

[055]“Deficiência cognitiva” se refere à função cognitiva em sujeitos que não é tão robusta quanto aquela esperada em um sujeito não prejudicado, normal. Em alguns casos, a função cognitiva é reduzida em cerca de 5 %, cerca de 10 %, cerca de 30 %, ou mais, comparado à função cognitiva esperada em um sujeito não prejudicado, normal. Em alguns casos, “deficiência cognitiva” em sujeitos afetados por deficiência cognitiva relacionada à idade se refere à função cognitiva em sujeitos que não é tão robusta quanto aquela esperada em um sujeito não prejudicado, normal da mesma idade, ou à função de um sujeito adulto jovem (isto é, sujeitos com contagens médias para uma idade dada em um teste cognitivo).

[056]“Tratar” uma condição ou paciente se refere a adotar etapas para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não são limitados a, melhorar a função cognitiva, retardar ou reduzir a progressão de deficiência cognitiva, reduzir a taxa de declínio da função cognitiva, impedir ou retardar a progressão da doença ou transtorno, ou alívio, melhora, ou reduzir a progressão, de um ou mais sintomas associados de deficiência cognitiva associada com transtornos do SNC, tais como deficiência cognitiva relacionada à idade, Perda Cognitiva Leve (MCI), MCI amnésico, demência, doença de Alzheimer (AD), AD prodrômica, PTSD, esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania), esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer. Tratar deficiência cognitiva relacionada à idade compreende ainda reduzir a conversão de deficiência cognitiva relacionada à idade (incluindo, mas não limitada a MCI, ARCD e AAMI) em demência (por exemplo, AD).

[057]“Tratar deficiência cognitiva” se refere a adotar etapas para melhorar a função cognitiva em um sujeito com deficiência cognitiva de modo que o desempenho do sujeito em um ou mais testes cognitivos seja melhorado a qualquer grau detectável, ou seja impedido de mais declínio. Preferivelmente, esta função cognitiva do sujeito, depois do tratamento de deficiência cognitiva, assemelha-se mais intimamente à função de um sujeito não prejudicado, normal. O tratamento de deficiência cognitiva em seres humanos pode melhorar a função cognitiva a qualquer grau detectável, mas é preferivelmente melhorado suficientemente para permitir que o sujeito prejudicado realize atividades diárias da vida normal ao mesmo nível de proficiência como um sujeito não prejudicado, normal. Em alguns casos, “tratar deficiência cognitiva” se refere a adotar etapas para melhorar a função cognitiva em um sujeito com deficiência cognitiva de modo que o desempenho do sujeito em um ou mais testes cognitivos seja melhorado a qualquer grau detectável, ou seja impedido de mais declínio. Preferivelmente, esta função cognitiva do sujeito, depois do tratamento de deficiência cognitiva, assemelha-se mais intimamente à função de um sujeito não prejudicado, normal. Em alguns casos, “tratar deficiência cognitiva” em um sujeito afetado por deficiência cognitiva relacionada à idade se refere a adotar etapas para melhorar a função cognitiva no sujeito de modo que a função cognitiva do sujeito, depois do tratamento de deficiência cognitiva, assemelha-se mais intimamente à função de um sujeito não prejudicado, normal de mesma idade, ou à função de um sujeito adulto jovem. Em alguns casos, “tratar deficiência cognitiva” em um sujeito se refere a adotar etapas para retardar ou reduzir a progressão de deficiência cognitiva em um sujeito com deficiência cognitiva. Em alguns casos, “tratar deficiência cognitiva” em um sujeito se refere a adotar etapas para reduzir a taxa de declínio da função cognitiva em um sujeito com deficiência cognitiva.

[058]O termo “agente” é usado aqui para denotar um composto químico (tal como um composto orgânico ou inorgânico, uma mistura de compostos químicos), uma macromolécula biológica (tal como um ácido nucleico, um anticorpo, incluindo partes deste assim como anticorpos humanizados, quiméricos e humanos e anticorpos monoclonais, uma proteína ou porção desta, por exemplo, um peptídeo, um lipídeo, um carboidrato), ou um extrato fabricado de materiais biológicos tais como bactérias, plantas, fungos, ou células ou tecidos animais (particularmente mamíferos). Agentes incluem, por exemplo, agentes que são conhecidos com respeito à estrutura, e aqueles que não são conhecidos com respeito à estrutura.

Descrição das Composições da Invenção

[059]Esta invenção fornece composições de liberação prolongada de levetiracetam. As composições desta invenção podem ser usadas para melhorar a cognição em pacientes que sofrem de deficiência cognitiva associada com transtornos do sistema nervoso central (SNC) em um sujeito em necessidade ou em risco deste. As composições desta invenção são administradas uma vez ao dia (isto é, uma vez a cada 24 horas) para melhorar a cognição.

[060]Em um aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 220 mg de levetiracetam; b) 280 mg a 350 mg de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose); c) 1,2 mg a 1,4 mg de dióxido de silício coloidal; d) 92,8 mg a 119,2 mg de celulose microcristalina silicificada; e e) 6,0 mg a 6,7 mg de estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K15M CR. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K100M Premium CR. Em algumas formas de realização, a celulose microcristalina silicificada é ProSolv™ HD90. Em algumas formas de realização, o estearato de magnésio é HyQual®. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula.

[061]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 220 mg de levetiracetam; b) 280 mg de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose); c) 1,2 mg de dióxido de silício coloidal; d) 92,8 mg de celulose microcristalina silicificada; e e) 6,0 mg de estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K15M CR. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K100M Premium CR. Em algumas formas de realização, a celulose microcristalina silicificada é ProSolv™ HD90. Em algumas formas de realização, o estearato de magnésio é HyQual®. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula.

[062]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 220 mg de levetiracetam; b) 347,5 mg de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose); c) 1,4 mg de dióxido de silício coloidal; d) 119,2 mg de celulose microcristalina silicificada; e e) 6,7 mg de estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K15M CR. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K100M Premium CR. Em algumas formas de realização, a celulose microcristalina silicificada é ProSolv™ HD90. Em algumas formas de realização, o estearato de magnésio é HyQual®. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula.

[063]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 220 mg de levetiracetam; b) 280 mg de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) Methocel™ K15M CR; c) 1,2 mg de dióxido de silício coloidal; d) 92,8 mg de celulose microcristalina silicificada ProSolv™ HD90; e e) 6,0 mg de estearato de magnésio (por exemplo, HyQual®). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula.

[064]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 220 mg de levetiracetam; b) 347,5 mg de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) Methocel™ K15M CR; c) 1,4 mg de dióxido de silício coloidal; d) 119,2 mg de celulose microcristalina silicificada ProSolv™ HD90; e e) 6,7 mg de estearato de magnésio (por exemplo, HyQual®). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula.

[065]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 190 mg de levetiracetam; b) 300 mg de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose); c) 1,2 mg de dióxido de silício coloidal; d) 102,8 mg de celulose microcristalina silicificada; e e) 6 mg de estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K15M CR. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K100M Premium CR. Em algumas formas de realização, a celulose microcristalina silicificada é ProSolv™ HD90. Em algumas formas de realização, o estearato de magnésio é HyQual®. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula.

[066]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 190 mg de levetiracetam; b) 300 mg de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose); c) 1,2 mg de dióxido de silício coloidal; d) 102,8 mg de fosfato de dicálcio anidro; e e) 6 mg de estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K15M CR. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K100M Premium CR. Em algumas formas de realização, o estearato de magnésio é HyQual®. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula.

[067]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 190 mg de levetiracetam; b) 300 mg de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) Methocel™ K15M CR; c) 1,2 mg de dióxido de silício coloidal; d) 102,8 mg de celulose microcristalina silicificada ProSolv™ HD90; e e) 6 mg de estearato de magnésio (por exemplo, HyQual®). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula.

[068]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 190 mg de levetiracetam; b) 300 mg de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) Methocel™ K100M Premium CR; c) 1,2 mg de dióxido de silício coloidal; d) 102,8 mg de celulose microcristalina silicificada ProSolv™ HD90; e e) 6 mg de estearato de magnésio (por exemplo, HyQual®). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula.

[069]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 190 mg de levetiracetam; b) 300 mg de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) Methocel™ K100M Premium CR; c) 1,2 mg de dióxido de silício coloidal; d) 102,8 mg de fosfato de dicálcio anidro; e e) 6 mg de estearato de magnésio (por exemplo, HyQual®). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula.

[070]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo 100 a 350 mg de levetiracetam, um polímero de formação de matriz, um deslizante, um diluente, e um lubrificante. Em algumas formas de realização, o polímero de formação de matriz é solúvel em água. Em algumas formas de realização, o diluente é solúvel em água. Em algumas formas de realização, a quantidade de levetiracetam nas composições farmacêuticas de liberação prolongada é 125 a 250 mg de levetiracetam. Em algumas formas de realização, a porcentagem do polímero de formação de matriz nas composições farmacêuticas de liberação prolongada é qualquer faixa entre 45 % p/p a 70 % p/p, tal como 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, ou 70 % p/p.

[071]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 30 a 40 % p/p (por exemplo, 31,7 a 36,7 % p/p) de levetiracetam; b) 45 a 55 % p/p (por exemplo, 46,7 a 50 % p/p) de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose); c) 0,01 a 5 % p/p de dióxido de silício coloidal (por exemplo, 0,2 % p/p); d) 15 a 20 % p/p (15,5 a 17,1 % p/p) de celulose microcristalina silicificada; e e) 0,01 a 5 % p/p de estearato de magnésio (por exemplo, 0,96 a 1 % p/p). Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K15M CR. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K100M Premium CR. Em algumas formas de realização, a celulose microcristalina silicificada é ProSolv™ HD90. Em algumas formas de realização, o estearato de magnésio é HyQual®. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula. Em algumas formas de realização, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 250 mg a 1000 mg. Em uma forma de realização particular, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 600 mg. Em algumas formas de realização, a composição de liberação prolongada compreende 125 a 250 mg de levetiracetam.

[072]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 36,7 % p/p de levetiracetam; b) 46,7 % p/p de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose); c) 0,2 % p/p de dióxido de silício coloidal; d) 15,5 % p/p de celulose microcristalina silicificada; e e) 1 % p/p de estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K15M CR. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K100M Premium CR. Em algumas formas de realização, a celulose microcristalina silicificada é ProSolv™ HD90. Em algumas formas de realização, o estearato de magnésio é HyQual®. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula. Em algumas formas de realização, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 250 mg a 1000 mg. Em uma forma de realização particular, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 600 mg. Em algumas formas de realização, a composição de liberação prolongada compreende 125 a 250 mg de levetiracetam.

[073]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 31,7 % p/p de levetiracetam; b) 50 % p/p de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose); c) 0,2 % p/p mg de dióxido de silício coloidal; d) 17,1 % p/p de celulose microcristalina silicificada; e e) 0,96 % p/p de estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K15M CR. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K100M Premium CR. Em algumas formas de realização, a celulose microcristalina silicificada é ProSolv™ HD90. Em algumas formas de realização, o estearato de magnésio é HyQual®. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula. Em algumas formas de realização, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 250 mg a 1000 mg. Em uma forma de realização particular, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 695 mg. Em algumas formas de realização, a composição de liberação prolongada compreende 125 a 250 mg de levetiracetam.

[074]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 36,7 % p/p de levetiracetam; b) 46,7 % p/p de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) Methocel™ K15M CR; c) 0,2 % p/p de dióxido de silício coloidal; d) 15,5 % p/p de celulose microcristalina silicificada ProSolv™ HD90; e e) 1 % p/p de estearato de magnésio (por exemplo, HyQual®). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula. Em algumas formas de realização, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 250 mg a 1000 mg. Em uma forma de realização particular, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 600 mg. Em algumas formas de realização, a composição de liberação prolongada compreende 125 a 250 mg de levetiracetam.

[075]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 31,7 % p/p de levetiracetam; b) 50 % p/p de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) Methocel™ K15M CR; c) 0,2 % p/p de dióxido de silício coloidal; d) 17,1 % p/p de celulose microcristalina silicificada ProSolv™ HD90; e e) 0,96 % p/p de estearato de magnésio (por exemplo, HyQual®). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula. Em algumas formas de realização, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 250 mg a 1000 mg. Em uma forma de realização particular, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 695 mg. Em algumas formas de realização, a composição de liberação prolongada compreende 125 a 250 mg de levetiracetam.

[076]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 31,7 % p/p de levetiracetam; b) 50 % p/p de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose); c) 0,2 % p/p de dióxido de silício coloidal; d) 17,1 % p/p de celulose microcristalina silicificada; e e) 1 % p/p de estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K15M CR. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K100M Premium CR. Em algumas formas de realização, a celulose microcristalina silicificada é ProSolv™ HD90. Em algumas formas de realização, o estearato de magnésio é HyQual®. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula. Em algumas formas de realização, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 250 mg a 1000 mg. Em uma forma de realização particular, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 600 mg. Em algumas formas de realização, a composição de liberação prolongada compreende 125 a 250 mg de levetiracetam.

[077]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 31,7 % p/p de levetiracetam; b) 50 % p/p de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose); c) 0,2 % p/p de dióxido de silício coloidal; d) 17,1 % p/p de fosfato de dicálcio anidro; e e) 1 % p/p de estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K15M CR. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) é Methocel™ K100M Premium CR. Em algumas formas de realização, o estearato de magnésio é HyQual®. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula. Em algumas formas de realização, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 250 mg a 1000 mg. Em uma forma de realização particular, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 600 mg. Em algumas formas de realização, a composição de liberação prolongada compreende 125 a 250 mg de levetiracetam.

[078]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 31,7 % p/p de levetiracetam; b) 50 % p/p de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) Methocel™ K15M CR; c) 0,2 % p/p de dióxido de silício coloidal; d) 17,1 % p/p de celulose microcristalina silicificada ProSolv™ HD90; e e) 1 % p/p de estearato de magnésio (por exemplo, HyQual®). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula. Em algumas formas de realização, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 250 mg a 1000 mg. Em uma forma de realização particular, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 600 mg. Em algumas formas de realização, a composição de liberação prolongada compreende 125 a 250 mg de levetiracetam.

[079]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 31,7 % p/p de levetiracetam; b) 50 % p/p de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) Methocel™ K100M Premium CR; c) 0,2 % p/p de dióxido de silício coloidal; d) 17,1 % p/p de celulose microcristalina silicificada ProSolv™ HD90; e e) 1 % p/p de estearato de magnésio (por exemplo, HyQual®). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula. Em algumas formas de realização, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 250 mg a 1000 mg. Em uma forma de realização particular, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 600 mg. Em algumas formas de realização, a composição de liberação prolongada compreende 125 a 250 mg de levetiracetam.

[080]Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo: a) 31,7 % p/p de levetiracetam; b) 50 % p/p de hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) Methocel™ K100M Premium CR; c) 0,2 % p/p de dióxido de silício coloidal; d) 17,1 % p/p de fosfato de dicálcio anidro; e e) 1 % p/p de estearato de magnésio HyQual®. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está em uma forma sólida. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica de liberação prolongada está na forma de um tablete ou cápsula. Em algumas formas de realização, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 250 mg a 1000 mg. Em uma forma de realização particular, o peso total da composição farmacêutica de liberação prolongada é 600 mg. Em algumas formas de realização, a composição de liberação prolongada compreende 125 a 250 mg de levetiracetam.

[081]Em algumas formas de realização, a invenção usa hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) como um polímero de controle de taxa ou um polímero de formação de matriz nas composições de liberação prolongada. Em algumas formas de realização, hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) pode ser usada junto com outros polímeros de controle de taxa ou polímeros de formação de matriz nas composições desta invenção. Em algumas formas de realização, hidroxipropil metilcelulose pode ser substituída por outros polímeros de controle de taxa ou polímeros de formação de matriz nas composições desta invenção. Em algumas formas de realização, os polímeros de controle de taxa ou polímeros de formação de matriz que podem substituir hidroxipropil metilcelulose ou ser usados junto com hidroxipropil metilcelulose têm propriedades ou características similares como hidroxipropil metilcelulose. Exemplos destes polímeros de controle de taxa ou polímeros de formação de matriz incluem, sem serem limitados a, celulose, polissacarídeo que não celulose, polímero de polivinila, hidrogel, polímero monolítico, ou misturas destes. Em algumas formas de realização, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, metilcelulose, sódio carboximetil celulose, alginato de sódio, carbômero, goma xantana, goma guar, goma de alfarroba, goma de alfarroba, goma arábica, goma sterculia, polivinilpirrolidona, acetato de polivinila, álcool polivinílico, óxido de polietileno, ou uma mistura destes podem ser usados como um polímero de controle de taxa ou polímero de formação de matriz nas composições da invenção. Em algumas formas de realização, a hidroxipropil metilcelulose (ou hipromelose) nas composições da presente invenção pode ser selecionada do grupo consistindo em Methocel™ K4M, K15M, K100M, E4M, E10M, K4M CR, K15M CR, K100M CR, E4M CR, E10M CR, K4M Premium, K15M Premium, K100M Premium, E4M Premium, E10M Premium, K4M Premium CR, K15M Premium CR, K100M Premium CR, E4M Premium CR, E10M Premium CR, e K100 Premium LV.

[082]Em algumas formas de realização, a invenção usa dióxido de silício coloidal como um deslizante nas composições de liberação prolongada. Em algumas formas de realização, dióxido de silício coloidal pode ser usado junto com outros deslizantes nas composições desta invenção. Em algumas formas de realização, dióxido de silício coloidal pode ser substituído por outros deslizantes nas composições desta invenção. Em algumas formas de realização, o deslizante que pode substituir dióxido de silício coloidal ou que pode ser usado junto com dióxido de silício coloidal têm propriedades ou características similares como dióxido de silício coloidal. Exemplos destes deslizantes incluem, sem serem limitados a, amido de milho, talco, silicato de cálcio, silicato de magnésio, silicato de alumínio, hidrogel de silício ou uma mistura destes.

[083]Em algumas formas de realização, a invenção usa celulose microcristalina silicificada como um diluente nas composições de liberação prolongada. Em algumas formas de realização, celulose microcristalina silicificada pode ser usada junto com outros diluentes nas composições desta invenção. Em algumas formas de realização, celulose microcristalina silicificada pode ser substituída por outros diluentes nas composições desta invenção. Em algumas formas de realização, o diluente que pode substituir celulose microcristalina silicificada ou que pode ser usado junto com celulose microcristalina silicificada têm propriedades ou características similares como celulose microcristalina silicificada, tais como solubilidade em água. Exemplos destes diluentes (ou diluentes solúveis em água) incluem, sem serem limitados a, celulose microcristalina, lactose, manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, açúcar compressível, celulose em pó, amido de milho, amido pré-gelatinizado, dextrato, dextrano, dextrina, dextrose, maltodextrina, carbonato de cálcio, óxido de polietileno, e uma mistura destes.

[084]Em algumas formas de realização, a invenção usa estearato de magnésio como um lubrificante nas composições de liberação prolongada. Em algumas formas de realização, estearato de magnésio pode ser usado junto com outros lubrificantes nas composições desta invenção. Em algumas formas de realização, estearato de magnésio pode ser substituído por outros lubrificantes nas composições desta invenção. Em algumas formas de realização, o lubrificante que pode substituir estearato de magnésio ou que pode ser usado junto com estearato de magnésio têm propriedades ou características similares como estearato de magnésio. Exemplos destes lubrificantes incluem, sem serem limitados a, estearato de cálcio, estearil fumerato de sódio, palmitoestearato de glicerila, estearato de glicerila, óleo mineral, ácido esteárico, estearato de zinco e uma mistura destes.

[085]As composições descritas aqui podem conter ainda excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) e podem conter outros agentes que servem para realçar e/ou complementar a efetividade do levetiracetam, ou para realçar ou melhorar o perfil de liberação prolongada ou perfil farmacocinético do levetiracetam.

[086]Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica da presente invenção são as formulações na Tabela 1. Em uma forma de realização, a composição farmacêutica da presente invenção é a formulação de Tablete A de 190 mg.

[087]Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica da presente invenção são as formulações na Tabela 3. Em uma forma de realização, a composição farmacêutica da presente invenção é a formulação de Tablete D de 220 mg.

[088]Em algumas formas de realização, as composições de levetiracetam de liberação prolongada são formuladas para administração uma vez ao dia. Por exemplo, as composições de liberação prolongada compreendem 190 mg de levetiracetam e fornecem uma dosagem diária de 190 mg quando administradas uma vez ao dia (isto é, a cada vinte e quatro horas). As composições de liberação prolongada compreendem 220 mg de levetiracetam e fornecem uma dosagem diária de 220 mg quando administradas uma vez ao dia (isto é, a cada vinte e quatro horas). Em algumas formas de realização, as composições de levetiracetam de liberação prolongada são formuladas para administração uma vez ao dia de uma forma de dosagem unitária. Em algumas formas de realização, as composições de levetiracetam de liberação prolongada são formuladas para administração uma vez ao dia de um tablete. Por exemplo, sujeitos que sofrem de deficiência cognitiva tomarão a composição de liberação prolongada da invenção (por exemplo, Tabletes A, B, e C na Tabela 1 ou Tabletes D e E na Tabela 3) um tablete uma vez ao dia. Cada tablete é uma forma de dosagem de liberação prolongada compreendendo 190 mg ou 220 mg de levetiracetam.

[089]Em algumas formas de realização, as composições de levetiracetam de liberação prolongada são administradas de manhã.

[090]Em algumas formas de realização, as composições de levetiracetam de liberação prolongada estão em uma forma sólida, por exemplo, tabletes, cápsulas, mini-tabletes, mini tabletes em uma cápsula, drágeas, pílulas, pastilhas expectorantes, grânulos, películas ou películas dissolúveis. Em algumas formas de realização, as composições da presente invenção estão na forma de um tablete. Em algumas formas de realização, o tablete é uma mistura homogênea.

[091]Em algumas formas de realização, as composições de levetiracetam de liberação prolongada são formuladas para administração oral. Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas de liberação prolongada são formuladas em uma forma sólida para administração oral. Em algumas formas de realização, as composições de levetiracetam de liberação prolongada são tabletes orais. Em algumas formas de realização, as composições de levetiracetam de liberação prolongada são cápsulas orais. Em algumas formas de realização, as composições de levetiracetam de liberação prolongada são formuladas para injeção ou administração sublingual. Em algumas formas de realização, as composições de levetiracetam de liberação prolongada são formuladas para administração na forma de um emplastro ou uma bomba.

[092]Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas da invenção não compreendem um polímero hidrofóbico de controle de taxa.

[093]Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas da invenção não compreendem um revestimento funcional.

Descrição dos Métodos da Invenção

[094]Os métodos desta invenção compreendem a administração das composições de liberação prolongada de levetiracetam para tratar deficiência cognitiva associada com transtornos do sistema nervoso central (SNC) em um sujeito em necessidade ou em risco deste, incluindo, sem limitação, sujeitos tendo ou em risco para deficiência cognitiva relacionada à idade, Perda Cognitiva Leve (MCI), MCI amnésico (aMCI), Déficit de Memória Associado à Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD), demência, doença de Alzheimer (AD), AD prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ALS), deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), autismo, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias.

[095]Em algumas formas de realização, tratamento compreende melhorar a função cognitiva em pacientes sofrendo de ou em risco para deficiência cognitiva associada com um transtorno do SNC, tal como deficiência cognitiva relacionada à idade, Perda Cognitiva Leve (MCI), MCI amnésico (aMCI), Déficit de Memória Associado à Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD), demência, doença de Alzheimer (AD), AD prodrômica, transtorno de estresse pós- traumático (PTSD), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ALS), deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), autismo, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias. Em certas formas de realização, tratamento compreende reduzir ou retardar a progressão do transtorno do SNC. Em certas formas de realização, o tratamento compreende impedir, reduzir, ou retardar a progressão da deficiência cognitiva associada com o transtorno do SNC. Em certas formas de realização, tratamento compreende reduzir a taxa de declínio da função cognitiva associada com o transtorno do SNC. Em certas formas de realização, tratamento compreende alívio, melhorar ou reduzir a progressão, de um ou mais sintomas associados com o transtorno do SNC, tal como deficiência cognitiva.

Métodos de Avaliar Deficiência Cognitiva

[096]Modelos animais servem como um recurso importante para desenvolver e avaliar tratamentos para deficiência cognitiva associada com transtornos do SNC. Características que caracterizam deficiência cognitiva em modelos animais tipicamente estendem-se à deficiência cognitiva em seres humanos. A eficácia em tais modelos animais é, assim, esperada ser preditiva da eficácia em seres humanos. A extensão da deficiência cognitiva em um modelo animal para um transtorno do SNC, e a eficácia de um método de tratamento para o dito transtorno do SNC podem ser testadas e confirmadas com o uso de uma variedade de testes cognitivos.

[097]Uma tarefa comportamental de Labirinto de Braço Radial (RAM) é um exemplo de um teste cognitivo, especificamente testando a memória espacial (Chappell et al. Neuropharmacology 37: 481 - 487, 1998). O aparelho de RAM consiste em, por exemplo, oito braços equidistantemente espaçados. Um braço do labirinto projeta-se de cada faceta de uma plataforma central. Um reservatório de alimento é localizado na extremidade distal de cada braço. Alimento é usado como uma recompensa. Blocos podem ser posicionados para impedir a entrada a qualquer braço. Numerosas dicas extras do labirinto circundando o aparelho também podem ser fornecidas. Depois das fases de habituação e treinamento, a memória espacial dos sujeitos pode ser testada no RAM sob condições de controle ou tratadas com composto de teste. Como uma parte do teste, os sujeitos são pré-tratados antes das experiências com um controle de veículo ou uma de uma faixa de dosagens do composto de teste. No começo de cada experiência, um subconjunto dos braços do labirinto de oito braços é bloqueado. Sujeitos são deixados obter alimento nos braços desbloqueados para que acesso seja permitido durante esta “fase de informação” inicial da experiência. Sujeitos depois são removidos do labirinto por um período de atraso, por exemplo, um atraso de 60 segundos, um atraso de 15 minutos, um atraso de uma hora, um atraso de duas horas, um atraso de seis horas, um atraso de 24 horas, ou mais) entre a fase de informação e o “teste de retenção” subsequente, durante o qual as barreiras no labirinto são removidas, permitindo assim acesso a todos os oito braços. Depois do período de atraso, sujeitos são recolocados sobre a plataforma central (com as barreiras para os braços previamente bloqueados removidas) e deixados obter as recompensas de alimento remanescentes durante esta fase de teste de retenção da experiência. A identidade e configuração dos braços bloqueados variam através das experiências. O número de “erros” que os sujeitos fazem durante a fase de teste de retenção é rastreado. Um erro ocorre na experiência se os sujeitos entraram em um braço do qual o alimento já foi recuperado no componente pré-atraso da experiência, ou se ele re-visita um braço na sessão pós- atraso que já foi visitada. Um número menor de erros indicaria melhor memória espacial. O número de erros feitos pelo sujeito de teste, sob vários regimes de tratamento com composto de teste, depois pode ser comparado quanto à eficácia do composto de teste em tratar deficiência cognitiva associada com transtornos do SNC.

[098]Um outro teste cognitivo que pode ser usado para avaliar os efeitos de um composto de teste sobre a deficiência cognitiva de um modelo animal com transtorno do SNC é o labirinto aquático de Morris. Um labirinto aquático é um tanque circundado com um novo conjunto de padrões em relação ao labirinto. O protocolo de treinamento para o labirinto aquático pode ser fundamentado em uma tarefa de labirinto aquático modificada que mostrou ser dependente de hipocampo (de Hoz et al., Eur. J. Neurosci., 22:745 - 54, 2005; Steele e Morris, Hippocampus 9:118 - 36, 1999). O sujeito é treinado para localizar uma plataforma de escape submersa escondida embaixo da superfície do tanque. Durante a experiência de treinamento, um sujeito é liberado no labirinto (tanque) a partir de posições de partida ao acaso em torno do perímetro do tanque. A posição de partida varia de experiência a experiência. Se o sujeito não localiza a plataforma de escape dentro de um tempo definido, o pesquisador guia e coloca o sujeito na plataforma para “ensinar” o local da plataforma. Depois de um período de atraso a seguir da última experiência de treinamento, um teste de retenção na ausência da plataforma de escape é fornecido para avaliar a memória espacial. O nível de preferência do sujeito pelo local da plataforma de escape (agora ausente), como medido, por exemplo, pelo tempo gasto neste local ou o número de cruzamentos deste local feito pelo camundongo, indica melhor memória espacial, isto é, tratamento de deficiência cognitiva. A preferência pelo local da plataforma de escape sob condições de tratamento diferentes, depois pode ser comparada quanto à eficácia do composto de teste em tratar deficiência cognitiva associada com transtornos do SNC.

[099]Existem vários testes conhecidos na técnica para avaliar a função cognitiva em seres humanos, por exemplo e sem limitação, a impressão global clínica da escala de mudança (escala CIBIC-plus); o Mini Exame do Estado Mental (MMSE); o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI); a Escala de Classificação de Demência Clínica (CDR); a Bateria de Teste Neuropsicológico de Cambridge Automatizado (CANTAB); a Avaliação Clínica de Sandoz-Geriátrica (SCAG), o Teste de Memória Seletiva de Buschke (Buschke e Fuld, 1974); o subteste de Associados Pareados Verbais; o subteste de Memória Lógica; o subteste de Reprodução Visual da Escala de Memória de Wechsler-Revisada (WMS-R) (Wechsler, 1997); o Teste de Retenção Visual de Benton, ou bateria de teste neuropsicológico de consenso MATRICS que inclui testes de memória operacional, velocidade de processamento, atenção, aprendizagem verbal, aprendizagem visual, raciocínio e resolução de problemas e cognição social. Ver Folstein et al., J Psychiatric Res 12: 189 - 98, (1975); Robbins et al., Dementia 5: 266 - 81, (1994); Rey, L’examen clinique en psychologie, (1964); Kluger et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168 - 79, (1999); Marquis et al., 2002 e Masur et al., 1994, ou bateria de teste neuropsicológico de consenso MATRICS que inclui testes de memória operacional, velocidade de processamento, atenção, aprendizagem verbal, aprendizagem visual, raciocínio e resolução de problemas e cognição social. Um outro exemplo de um teste cognitivo em seres humanos é a tarefa de escolha forçada de 3 alternativas explícitas. Neste teste, os sujeitos são apresentados com fotografias coloridas de objetos comuns consistindo em uma mistura de três tipos de pares de imagem: pares similares, pares idênticos e folhas não relacionadas. O segundo do par de objetos similares é referido como a “isca”. Estes pares de imagem são completamente randomizados e apresentados individualmente como uma série de imagens. Os sujeitos são instruídos a fazer um julgamento como se os objetos observados são novos, velhos ou similares. Uma resposta “similar” para a apresentação de um estímulo de isca indica recuperação de memória bem-sucedida pelo sujeito. Ao contrário, chamar o estímulo de isca de “velho” ou “novo” indica que a recuperação de memória correta não ocorre.

[0100]Além de avaliar o desempenho cognitivo, a progressão da deficiência cognitiva relacionada à idade e demência, assim como a conversão de deficiência cognitiva relacionada à idade em demência, pode ser monitorada avaliando-se mudanças sub-rogadas no cérebro do sujeito. Mudanças sub-rogadas incluem, sem limitação, mudanças em volumes regionais do cérebro, degradação da via perfurante, e mudanças observadas na função cerebral através do fMRI de estado de repouso (R-fMRI) e tomografia de emissão positrônica por fluorodesoxiglicose (FDG-PET). Exemplos de volumes regionais do cérebro úteis no monitoramento da progressão de deficiência cognitiva relacionada à idade e demência incluem redução do volume hipocampal e redução no volume ou espessura do córtex entorrinal. Estes volumes podem ser medidos em um sujeito, por exemplo, por MRI. Aisen et al., Alzheimer’s & Dementia 6:239 - 246 (2010). A degradação da via perfurante foi mostrada estar ligada à idade, assim como a função cognitiva reduzida. Por exemplo, adultos mais velhos com mais degradação da via perfurante tendem a desempenhar pior em testes de memória dependentes de hipocampo. A degradação da via perfurante pode ser monitorada em sujeitos através de imagiologia de tensor de difusão com resolução ultraalta (DTI). Yassa et al., PNAS 107:12687 - 12691 (2010). fMRI no estado de repouxo (R-fMRI) envolve a imagiologia do cérebro durante o repouso, e o registro de flutuações de baixa frequência (<0,1 Hz) espontâneas de grande amplitude no sinal de fMRI que são temporariamente correlacionadas através de áreas funcionalmente relacionadas. Conectividade funcional com base em semente, independente de análises de componente, e/ou análises de frequência-domínio dos sinais é usada para revelar a conectividade funcional entre áreas cerebrais, particularmente aquelas áreas cuja conectividade aumenta ou diminui com a idade, assim como a extensão da deficiência cognitiva e/ou demência. FDG-PET usa a captação de FDG como uma medida da atividade metabólica regional no cérebro. O declínio da captação de FDG em regiões tais como o córtex cingulado posterior, córtex temporoparietal, e córtex de associação pré-frontal mostrou realçar até a extensão do declínio cognitivo e demência. Aisen et al., Alzheimer’s & Dementia 6:239 - 246 (2010), Herholz et al., NeuroImage 17:302 - 316 (2002).

Deficiência Cognitiva Relacionada à Idade

[0101]Esta invenção fornece métodos para tratar deficiência cognitiva relacionada à idade ou o risco desta usando as composições de levetiracetam de liberação prolongada da invenção. Em certas formas de realização, o tratamento compreende melhorar a função cognitiva em pacientes com deficiência cognitiva relacionada à idade. Em certas formas de realização, o tratamento compreende reduzir ou retardar a progressão de deficiência cognitiva relacionada à idade. Em certas formas de realização, o tratamento compreende reduzir a taxa de declínio da função cognitiva associada com deficiência cognitiva relacionada à idade. Em certas formas de realização, o tratamento compreende impedir ou reduzir a progressão, da deficiência cognitiva relacionada à idade. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou reduzir a progressão, de um ou mais sintomas associados com deficiência cognitiva relacionada à idade. Em certas formas de realização, o tratamento de deficiência cognitiva relacionada à idade compreende reduzir a conversão de deficiência cognitiva relacionada à idade (incluindo, mas não limitada a MCI, ARCD e AAMI) em demência (por exemplo, AD). Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento de deficiência cognitiva relacionada à idade em condições tais como MCI, ARCD e AAMI ou para o risco desta. A dose da composição e intervalo de dosagem para o método é, como descrito aqui, uma que é segura e eficaz nestas aplicações.

[0102]Em algumas formas de realização, um sujeito a ser tratado pelos métodos e composições desta invenção exibe deficiência cognitiva relacionada à idade ou está em risco de tal deficiência. Em algumas formas de realização, a deficiência cognitiva relacionada à idade inclui, sem limitação, Déficit de Memória Associado à Idade (AAMI), Perda Cognitiva Leve (MCI) e Declínio cognitivo relacionado à idade (ARCD).

[0103]Modelos animais servem como um recurso importante para desenvolver e avaliar tratamentos para tais deficiências cognitivas relacionadas à idade. Características que caracterizam a deficiência cognitiva relacionada à idade em modelos animais tipicamente estendem-se à deficiência cognitiva relacionada à idade em seres humanos. A eficácia em tais modelos animais é, assim, esperada ser preditiva da eficácia em seres humanos.

[0104]Vários modelos animais de deficiência cognitiva relacionada à idade são conhecidos na técnica. Por exemplo, caracterização comportamental extensiva identificou uma forma que ocorre naturalmente de deficiência cognitiva em uma cepa não consanguínea de ratos Long-Evans velhos (Charles River Laboratories; Gallagher et al., Behav. Neurosci. 107:618 - 626, (1993)). Em uma avaliação comportamental com o labirinto aquático de Morris (MWM), ratos aprendem e relembram o local de uma plataforma de escape guiado por uma configuração de dicas espaciais circundando o labirinto. A base cognitiva de desempenho é testada em experiências de sonda usando medidas da tendência espacial do animal em procurar pelo local da plataforma de escape. Os ratos velhos na população de estudo não têm nenhuma dificuldade em nadar para uma plataforma visível, mas uma deficiência dependente da idade é detectada quando a plataforma é camuflada, requerendo o uso de informação especial. O desempenho para ratos velhos individuais na cepa Long- Evans não consanguínea varia muito. Por exemplo, uma proporção destes ratos realiza em um par com adultos jovens. Entretanto, aproximadamente 40 a 50 % caem fora da faixa de desempenho dos jovens. Esta variabilidade entre os ratos velhos reflete as diferenças individuais confiáveis. Assim, dentro da população envelhecida alguns animais são cognitivamente prejudicados e designados prejudicados pela idade (AI) e outros animais não são prejudicados e são designados não prejudicados pela idade (AU). Ver, por exemplo, Colombo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14195 - 14199, (1997); Gallagher e Burwell, Neurobiol. Aging 10: 691 - 708, (1989); Gallagher et al. Behav. Neurosci. 107:618 - 626, (1993); Rapp e Gallagher, Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 9926 - 9930, (1996); Nicolle et al., Neuroscience 74: 741 - 756, (1996); Nicolle et al., J. Neurosci. 19: 9604 - 9610, (1999); Publicação de Patente Internacional WO2007/019312 e Publicação de Patente Internacional WO 2004/048551. Um tal modelo animal de deficiência cognitiva relacionada à idade pode ser usado para avaliar a efetividade dos métodos e composições desta invenção em tratar deficiência cognitiva relacionada à idade.

[0105]A eficácia dos métodos e composições desta invenção em tratar deficiência cognitiva relacionada à idade pode ser avaliada usando uma variedade de testes cognitivos, incluindo o labirinto aquático de Morris e o labirinto de braço radial, como debatido acima.

Demência

[0106]Esta invenção também fornece métodos para tratar demência usando as composições de levetiracetam de liberação prolongada da invenção. Em certas formas de realização, o tratamento compreende melhorar a função cognitiva em pacientes com demência. Em certas formas de realização, o tratamento compreende reduzir ou retardar a progressão de demência. Em certas formas de realização, o tratamento compreende reduzir a taxa de declínio da função cognitiva associada com demência. Em certas formas de realização, o tratamento compreende impedir ou reduzir a progressão, de demência. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar, ou reduzir a progressão de um ou mais sintomas associados com demência. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é deficiência cognitiva. Em certas formas de realização, a demência é doença de Alzheimer (AD), demência vascular, demência com corpos de Lewy, ou demência frontotemporal. Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas em tratar a demência. A dose da composição e intervalo de dosagem para o método é, como descrito aqui, uma que é segura e eficaz nestas aplicações.

[0107]Modelos animais servem como um recurso importante para desenvolver e avaliar tratamentos para demência. Características que caracterizam a demência em modelos animais tipicamente estendem-se para demência em seres humanos. Assim, a eficácia em tais modelos animais é esperada ser preditiva da eficácia em seres humanos. Vários modelos animais de demência são conhecidos na técnica, tais como o PDAPP, Tg2576, APP23, TgCRND8, J20, hPS2 Tg, e camundongos transgênicos APP + PS1. Sankaranarayanan, Curr. Top. Medicinal Chem. 6: 609 - 627, 2006; Kobayashi et al. Genes Brain Behav. 4: 173 - 196. 2005; Ashe e Zahns, Neuron. 66: 631 - 45, 2010. Tais modelos animais de demência podem ser usados para avaliar a efetividade dos métodos e composições desta invenção em tratar demência.

[0108]A eficácia dos métodos e composições desta invenção em tratar demência, ou deficiência cognitiva associada com demência, pode ser avaliada em modelos animais de demência, assim como sujeitos humanos com demência, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como debatido acima.

Transtorno de Estresse Pós-traumático

[0109]Esta invenção também fornece métodos para tratar transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) usando as composições de levetiracetam de liberação prolongada da invenção. Em certas formas de realização, o tratamento compreende melhorar a função cognitiva em pacientes com PTSD. Em certas formas de realização, o tratamento compreende reduzir ou retardar a progressão de PTSD. Em certas formas de realização, o tratamento compreende reduzir a taxa de declínio da função cognitiva associada com PTSD. Em certas formas de realização, o tratamento compreende impedir ou reduzir a progressão, de PTSD. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar, ou reduzir a progressão de um ou mais sintomas associados com PTSD. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é deficiência cognitiva. Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas em tratar PTSD. A dose da composição e intervalo de dosagem para o método é, como descrito aqui, uma que é segura e eficaz nestas aplicações.

[0110]Pacientes com PTSD (e, a um grau menor pacientes sem PTSD expostos a trauma) têm menores volumes hipocampais (Woon et al., Prog. NeuroPsychopharm. & Biological Psych. 34, 1181 - 1188; Wang et al., Arch. Gen. Psychiatry 67:296 - 303, 2010). PTSD também é associado com desempenho cognitivo prejudicado. Indivíduos mais velhos com PTSD têm maiores declínios em desempenho cognitivo em relação aos pacientes de controle (Yehuda et al., Bio. Psych. 60: 714 - 721, 2006) e têm uma probabilidade maior de desenvolver demência (Yaffe et al., Arch. Gen. Psych. 678: 608 - 613, 2010).

[0111]Modelos animais servem como um recurso importante para desenvolver e avaliar tratamentos para PTSD. Características que caracterizam PTSD em modelos animais tipicamente estendem-se para PTSD em seres humanos. Assim, a eficácia em tais modelos animais é esperada ser preditiva de eficácia em seres humanos. Vários modelos animais de PTSD são conhecidos na técnica.

[0112]Um modelo de rato de PTSD é Sensibilização Dependente de Tempo (TDS). TDS envolve a exposição do animal a um evento severamente estressante seguido por uma lembrança situacional do estresse anterior. O seguinte é um exemplo de TDS. Ratos são colocados em uma contenção, depois colocados em um tanque para nado e feitos nadar por um período de tempo, por exemplo, 20 min. A seguir disto, cada rato depois é imediatamente exposto a um anestésico gasoso até a perda da consciência, e finalmente seco. Os animais são deixados imperturbado por vários dias, por exemplo, uma semana. Os ratos depois são expostos a uma sessão de “re- estresse” consistindo em um fator de estresse inicial, por exemplo, uma sessão de nado no tanque para nado (Liberzon et al., Psychoneuroendocrinology 22: 443 - 453, 1997; Harvery et al., Psychopharmacology 175:494-502, 2004). TDS resulta em um realce da resposta a alarme acústico (ASR) no rato, o que é comparável ao alarme acústico exagerado que é um sintoma proeminente de PTSD (Khan e Liberzon, Psychopharmacology 172: 225 - 229, 2004). Tais modelos animais de PTSD podem ser usados para avaliar a efetividade dos métodos e composições desta invenção da invenção em tratar PTSD.

[0113]A eficácia dos métodos e composições desta invenção em tratar PTSD, ou deficiência cognitiva associada com PTSD, também pode ser avaliada em modelos animais de PTSD, assim como sujeitos humanos com PTSD, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como debatido acima.

Esquizofrenia

[0114]Esta invenção fornece métodos para tratar esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania) usando as composições de levetiracetam de liberação prolongada da invenção. Em certas formas de realização, o tratamento compreende melhorar a função cognitiva em pacientes com esquizofrenia. Em certas formas de realização, o tratamento compreende reduzir ou retardar a progressão de esquizofrenia. Em certas formas de realização, tratamento compreende reduzir a taxa de declínio de função cognitiva associada com esquizofrenia. Em certas formas de realização, o tratamento compreende impedir ou reduzir a progressão de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania). Esquizofrenia é caracterizada por um espectro amplo de psicopatologia, incluindo sintomas positivos tais como representações mentais aberrantes ou distorcidas (por exemplo, alucinações, ilusões), sintomas negativos caracterizados pela diminuição da motivação e ação adaptativa dirigida por metas (por exemplo, anedonia, embotamento afetivo, avolição), e deficiência cognitiva. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou reduzir a progressão de um ou mais sintomas positivos e/ou negativos, assim como deficiência cognitiva, associada com esquizofrenia. Além disso, existem várias outras doenças psiquiátricas tais como transtorno esquizotípico e esquizoafetivo, outras psicoses agudas e crônicas e transtorno bipolar (em particular, mania), que têm uma sintomatologia sobreposta com esquizofrenia. Em algumas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou reduzir a progressão de um ou mais sintomas, assim como deficiência cognitiva, associada com transtorno bipolar (em particular, mania). Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas em tratar esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania). A dose da composição e intervalo de dosagem para o método é, como descrito aqui, uma que é segura e eficaz nestas aplicações.

[0115]Deficiências cognitivas são associadas com esquizofrenia. Elas precedem o início de psicose e estão presentes em parentes não afetados. As deficiências cognitivas associadas com esquizofrenia constituem um bom previsor para resultado funcional e são uma característica central do transtorno. Características cognitivas em esquizofrenia refletem a disfunção em circuitos frontais corticais e hipocampais. Pacientes com esquizofrenia também apresentam patologias hipocampais tais como reduções em volume hipocampal, reduções em tamanho neuronal e hiperatividade disfuncional. Um desequilíbrio em excitação e inibição nestas regiões cerebrais também foi documentado em pacientes esquizofrênicos sugerindo que fármacos que alvejam os mecanismos inibitório podem ser terapêuticos. Ver, por exemplo, Guidotti et al., Psychopharmacology 180: 191 - 205, 2005; Zierhut, Psych. Res. Neuroimag. 183:187 - 194, 2010; Wood et al., NeuroImage 52:62 - 63, 2010; Vinkers et al., Expert Opin. Investig. Drugs 19:1217 - 1233, 2009; Young et al., Pharmacol. Ther. 122:150 - 202, 2009.

[0116]Modelos animais servem como um recurso importante para desenvolver e avaliar tratamentos para esquizofrenia. Características que caracterizam esquizofrenia em modelos animais tipicamente estendem-se para esquizofrenia em seres humanos. Assim, a eficácia em tais modelos animais é esperada ser preditiva da eficácia em seres humanos. Vários modelos animais de esquizofrenia são conhecidos na técnica.

[0117]Um modelo animal de esquizofrenia é o tratamento prolongado com metionina. Camundongos tratados com metionina exibem expressão deficiente de GAD67 em córtex frontal e hipocampo, similares àqueles relatados no cérebro de pacientes com esquizofrenia pós-morte. Eles também exibem inibição pré-pulso de déficits de interação de alarme e social (Tremonlizzo et al., PNAS, 99: 17095-17100, 2002). Um outro modelo animal de esquizofrenia é tratamento com acetato de metilaoximetanol (MAM) em ratos. Ratos fêmeas grávidas são administrados com MAM (20 mg/kg, intraperitoneal) no dia 17 gestacional. O tratamento com MAM recapitula um processo pato-desenvolvimental para fenótipos semelhantes à esquizofrenia na prole, incluindo mudanças anatômicas, déficits comportamentais e processamento de informação neuronal alterado. Mais especificamente, ratos tratados com MAM exibem uma densidade diminuída de interneurônios GABAérgicos positivos para parvalbumina em porções do córtex pré-frontal e hipocampo. Em testes comportamentais, ratos tratados com MAM exibem inibição latente reduzida. Inibição latente é um fenômeno comportamental onde existe aprendizagem reduzida sobre um estímulo ao qual houve exposição anterior com qualquer consequência. Acredita-se que esta tendência para negligenciar estímulos previamente benignos, e reduzir a formação de associação com tais estímulos impeça a sobrecarga sensorial. Inibição latente baixa é indicativa de psicose. A inibição latente pode ser testada em ratos na maneira seguinte. Os ratos são divididos em dois grupos. Um grupo é pré-exposto a um tônus em experiências múltiplas. O outro grupo não tem nenhuma apresentação de tônus. Ambos os grupos depois são expostos a um procedimento auditivo de condicionamento do medo, em que o mesmo tônus é apresentado concorrentemente com um estímulo nóxio, por exemplo, um choque elétrico à pata. Subsequentemente, ambos os grupos são apresentados com o tônus, e a mudança dos ratos em atividade locomotora durante a apresentação de tônus é monitorada. Depois do condicionamento do medo os ratos respondem à apresentação de tônus reduzindo- se fortemente a atividade locomotora. Entretanto, o grupo que foi exposto ao tônus antes do período de condicionamento exibe inibição latente robusta: a supressão da atividade locomotora em resposta à apresentação de tônus é reduzida. Ratos tratados com MAM, ao contrário, mostram inibição latente prejudicada. Isto é, a exposição ao tônus antes do procedimento de condicionamento do medo não tem nenhum efeito significante sobre a supressão do condicionamento do medo. (ver Lodge et al., J. Neurosci., 29:2344 - 2354, 2009). Tais modelos animais de esquizofrenia podem ser usados para avaliar a efetividade dos métodos e composições da invenção em tratar esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania).

[0118]Ratos tratados com MAM exibem uma resposta locomotora significantemente realçada (ou atividade locomotora aberrante) à administração de D- anfetamina de dose baixa. Os ratos tratados com MAM também exibem um número significantemente maior de neurônios de dopamina (DA) tegmental ventral espontaneamente de descarga. Acredita-se que estes resultados sejam uma consequência da atividade hipocampal excessiva porque em ratos tratados com MAM, a inativação do hipocampo ventral (vHipp) (por exemplo, por administração intra-vHipp de um bloqueador de canal de sódio, tetrodotoxina (TTX), a ratos com MAM) completamente reverteu a atividade da população de neurônio de DA elevada e também normalizou o comportamento locomotor induzido por anfetamina aumentado. Acredita-se que a correlação de disfunção hipocampal e a hiper-responsividade do sistema de DA sustenta a resposta aumentada à anfetamina em animais tratados com MAM e psicose em pacientes com esquizofrenia. Ver Lodge D. J. et al. Neurobiology of Disease (2007), 27(42), 11424 - 11430. O uso de ratos tratados com MAM no estudo acima pode ser adequado para o uso para avaliar a efetividade dos métodos e composições da presente invenção em tratar esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania). Por exemplo, os métodos e composições desta invenção podem ser avaliados, usando animais tratados com MAM, quanto a seus efeitos sobre a regulação do hipocampo central (vHipp), sobre a atividade da população de neurônio de DA elevada e sobre a resposta locomotora hiperativa à anfetamina nos animais tratados com MAM.

[0119]Em ratos tratados com MAM, a disfunção hipocampal (HPC) leva à hiperatividade do sistema de dopamina. Um modulador alostérico positivo para benzodiazepina (PAM), seletivo para a subunidade α5 do receptor de GABAA, SH-053 - 2’F-R-CH3, é testada quanto aos seus efeitos sobre a produtividade do hipocampo (HPC). O efeito de SH-053-2’F-R-CH3 sobre a resposta locomotora hiperativa à anfetamina em animais tratados com MAM também é examinado. O α5GABAAR PAM reduz o número de neurônios de DA espontaneamente ativos na área ventral tegmental (VTA) de ratos com MAM a níveis observados em ratos tratados com solução salina (grupo de controle), tanto quando administrados sistemicamente quanto quando diretamente infundidos no HPC ventral. Além disso, neurônios de HPC tanto em animais tratados com solução salina quanto em animais tratados com MAM mostram respostas cortical-evocadas diminuídas a seguir do tratamento com α5GABAAR PAM. Além disso, a resposta locomotora aumentada à anfetamina observada em ratos tratados com MAM é reduzida a seguir do tratamento com α5GABAAR PAM. Ver Gill K. M et al. Neuropsychopharmacology (2011), 1 - 9. O uso de ratos tratados com MAM no estudo acima pode ser adequado para o uso na presente invenção para avaliar a efetividade dos métodos e composições da invenção em tratar esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania). Por exemplo, os métodos e composições desta invenção podem ser avaliados, usando animais tratados com MAM, quanto aos seus efeitos sobre a produtividade do hipocampo (HPC) e sobre a resposta locomotora hiperativa à anfetamina nos animais tratados com MAM.

[0120]A administração de MAM a ratas grávidas no dia embrionário 15 (E15) prejudica severamente a memória espacial ou a capacidade de aprender o local espacial de quatro itens em um labirinto radial de oito braços na prole. Além disso, no dia embrionário 17 (E17) ratos tratados com MAM são capazes de atingir o nível de desempenho de ratos de controle nos estágios iniciais de treinamento, mas são incapazes de processar e recuperar informação especial quando um atraso de 30 min é interposto, indicando uma deficiência significante na memória operacional. Ver Gourevitch R. et al. (2004). Behav. Pharmacol, 15, 287 - 292. Tais modelos animais de esquizofrenia podem ser usados para avaliar a efetividade dos métodos e composições da invenção em tratar esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania).

[0121]Escalada (AIC) e estereótipo (AIS) induzidos por apomorfina em camundongos é um outro modelo animal útil nesta invenção. Agentes são administrados a camundongos em um nível de dose desejado (por exemplo, por intermédio de administração intraperitoneal). Subsequentemente, por exemplo, trinta minutos mais tarde, camundongos experimentais são inoculados com apomorfina (por exemplo, com 1 mg/kg sc). Cinco minutos depois da injeção de apomorfina, a síndrome de cheirar-lamber-roer (comportamento estereotipado) e comportamento de escalada induzido por apomorfina são contados e registrados para cada animal. Leituras podem ser repetidas a cada 5 min durante um a sessão de teste de 30 min. As contagens para cada animal são totalizadas durante a sessão de teste de 30 min para cada síndrome (comportamento estereotipado e escalada). Se um efeito atingisse pelo menos de 50 % de inibição, e o valor de ID50 (95 % de intervalo de confiança) for calculado usando um cálculo de quadrados mínimos não linear com predição inversa. Contagens de escalada e estereótipo médias podem ser expressadas como uma porcentagem de valores de controle observados em camundongos tratados com veículo (por exemplo, tratados com solução salina) que recebem apomorfina. Ver Grauer S. M. et al. Psychopharmacology (2009) 204, 37 - 48. Este modelo de camundongos pode ser usado para avaliar a efetividade dos métodos e composições da invenção em tratar esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania).

[0122]A eficácia dos métodos e composições desta invenção em tratar esquizofrenia também pode ser avaliada em modelos animais de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania), assim como sujeitos humanos com esquizofrenia, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como debatido acima.

Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS)

[0123]Esta invenção fornece adicionalmente métodos para tratar ALS usando as composições de levetiracetam de liberação prolongada da invenção. Em certas formas de realização, o tratamento compreende melhorar função cognitiva em pacientes com ALS. Em certas formas de realização, o tratamento compreende reduzir ou retardar a progressão de ALS. Em certas formas de realização, o tratamento compreende reduzir a taxa de declínio da função cognitiva associada com ALS. Em certas formas de realização, o tratamento compreende impedir ou reduzir a progressão, de ALS. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou reduzir a progressão, de um ou mais sintomas associados com ALS. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é deficiência cognitiva. Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas em tratar ALS. A dose da composição e intervalo de dosagem para o método é, como descrito aqui, uma que é segura e eficaz nestas aplicações.

[0124]Além da degeneração de neurônios motores, ALS é caracterizada por degeneração neuronal no córtex entorrinal e hipocampo, déficits de memória, e hiperexcitabilidade neuronal em diferentes áreas cerebrais tais como o córtex.

[0125]A eficácia dos métodos e composições desta invenção em tratar ALS, ou deficiência cognitiva associada com ALS, também pode ser avaliada em modelos animais de ALS, assim como sujeitos humanos com ALS, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como debatido acima.

Deficiência Cognitiva Relacionada à Terapia Contra o Câncer

[0126]Esta invenção adicionalmente fornece métodos para tratar deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer usando as composições de levetiracetam de liberação prolongada da invenção. Em certas formas de realização, o tratamento compreende melhorar a função cognitiva em pacientes com deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer. Em certas formas de realização, o tratamento compreende reduzir ou retardar a progressão de deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer. Em certas formas de realização, o tratamento compreende reduzir a taxa de declínio da função cognitiva associada com deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer. Em certas formas de realização, o tratamento compreende impedir ou reduzir a progressão, de deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou reduzir a progressão, de um ou mais sintomas associados com deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer. Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas em tratar deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer. A dose da composição e intervalo de dosagem para o método é, como descrito aqui, uma que é segura e eficaz nestas aplicações.

[0127]Terapias que são usadas no tratamento do câncer, incluindo quimioterapia, radiação, ou combinações destas, podem causar deficiência cognitiva em pacientes, em tais funções como memória, aprendizagem e atenção. Citotoxicidade e outros efeitos colaterais adversos no cérebro de terapias contra o câncer são a base para esta forma de deficiência cognitiva, que pode persistir por décadas. (Dietrich et al., Oncologist 13:1285 - 95, 2008; Soussain et al., Lancet 374:1639 - 51, 2009).

[0128]A deficiência cognitiva a seguir de terapias contra o câncer reflete a disfunção em circuitos frontais corticais e hipocampais que são essenciais para a cognição normal. Em modelos animais, a exposição à quimioterapia ou radiação afeta adversamente o desempenho em testes de cognição especificamente dependentes destes sistemas cerebrais, especialmente o hipocampo (Kim et al., J. Radiat. Res. 49:517 - 526, 2008; Yang et al., Neurobiol. Learning and Mem. 93:487 - 494, 2010). Assim, fármacos que alvejam estes sistemas corticais e hipocampais podem ser neuroprotetivos em pacientes que recebem terapias contra o câncer e eficazes em tratar sintomas de deficiência cognitiva que podem durar além das intervenções usadas como terapias contra o câncer.

[0129]Modelos animais servem como um recurso importante para desenvolver e avaliar tratamentos para deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer. Características que caracterizam a deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer em modelos animais tipicamente estendem-se à deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer em seres humanos. Assim, a eficácia em tais modelos animais é esperada ser preditiva da eficácia em seres humanos. Vários modelos animais de deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer são conhecidos na técnica.

[0130]Exemplos de modelos animais de deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer incluem tratar animais com agentes antineoplásicos tais como ciclofosfamida (CYP) ou com radiação, por exemplo, raios gama 60Co. (Kim et al., J. Radiat. Res. 49:517 - 526, 2008; Yang et al., Neurobiol. Learning and Mem. 93:487 - 494, 2010). A função cognitiva de modelos animais de deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer depois pode ser testada com testes cognitivos para avaliar a efetividade dos métodos e composições da invenção em tratar deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer. A eficácia dos métodos e composições desta invenção em tratar deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer, assim como sujeitos humanos com deficiência cognitiva relacionada à terapia contra o câncer, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como debatido acima.

Doença de Parkinson (PD)

[0131]A doença de Parkinson (PD) é um transtorno neurológico caracterizado por uma diminuição de movimentos voluntários. O paciente afligido tem redução da atividade motora e movimentos voluntários mais lentos comparado ao indivíduo normal. O paciente tem face de “máscara” característica, uma tendência à pressa enquanto caminhando, postura curvada e fraqueza generalizada dos músculos. Existe uma rigidez “certa” típica de movimentos passivos. Uma outra característica importante da doença é o tremor das extremidades que ocorrem no repouso e que diminuem durante os movimentos.

[0132]Doença de Parkinson, a etiologia da qual é desconhecida, pertence a um grupo dos transtornos de movimento mais comuns denominados parkinsonismo, que afeta aproximadamente uma pessoa por mil. Estes outros transtornos agrupados sob o nome de parkinsonismo podem resultar de infecção viral, sífilis, arteriosclerose e trauma e exposição a produtos químicos tóxicos e narcóticos. Contudo, acredita-se que a perda inapropriada de estabilidade sináptica possa levar à interrupção de circuitos neuronais e a doenças cerebrais. Se como o resultado da genética, uso de fármaco, o processo de envelhecimento, infecções virais, ou outra causa varada, a disfunção na comunicação neuronal é considerada a causa subjacente de muitas doenças neurológicas, tais como PD (Myrrhe van Spronsen and Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207 - 214).

[0133]Não obstante da causa da doença, a principal característica patológica é a degeneração de células dopaminérgicas em gânglios basais, especialmente na substância negra. Devido à morte prematura dos neurônios contendo dopamina na substância negra, a maior estrutura dos gânglios basais, o estriado, terá entrada reduzida da substância negra resultando em liberação de dopamina diminuída. O entendimento da patologia subjacente levou à introdução do primeiro tratamento bem- sucedido que pode aliviar a doença de Parkinson. Virtualmente, todos os métodos para a terapia da doença são fundamentados na substituição da dopamina. Fármacos correntemente usados no tratamento podem ser convertidos em dopamina depois de cruzar a barreira sangue-cérebro, ou eles podem impulsionar a síntese de dopamina e reduzir sua ruptura. Infelizmente, o principal evento patológico, a degeneração das células em substância negra, não é evitado. A doença continua a progredir e frequentemente depois de uma certa duração de tempo, o tratamento com reposição de dopamina perderá sua efetividade.

[0134]Esta invenção fornece métodos para tratar PD usando a composição de levetiracetam de liberação prolongada da invenção. Em certas formas de realização, o tratamento compreende impedir ou reduzir a progressão de PD. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar, ou reduzir a progressão de um ou mais sintomas associados com PD. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é deficiência cognitiva. Por exemplo, métodos e composições da divulgação podem ser usados para melhorar as deficiências motoras/cognitivas sintomáticas da doença de Parkinson. Além disso, métodos e composições da divulgação podem ser úteis para tratar a deficiência de memória sintomática da doença de Parkinson.

[0135]Existem vários modelos animais para PD. Modelos animais exemplares para PD incluem o modelo de reserpina, o modelo de metanfetamina, o modelo de 6- hidroxidopamina (6-OHDA), o modelo de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP), o modelo de paraquat (PQ)-Maneb, o modelo de rotenona, o modelo de 3- nitrotirosina e modelos genéticos usando camundongos transgênicos. Modelos transgênicos incluem camundongos que super-expressam a-sinucleína, expressam formas mutantes humanas de a-sinucleína, ou camundongos que expressam mutações de LRKK2. Ver a revisão destes modelos por Ranjita B. et al. (Ranjita B. et al. BioEssays 2002, 24, 308 - 318). Informação adicional com respeito a estes modelos animais está prontamente disponível da Jackson Laboratories (ver também http://research.jax.org/grs/parkinsons.html), assim como em numerosas publicações que divulgam o uso destes modelos validados.

[0136]A eficácia dos métodos e composições desta invenção em tratar PD, ou deficiência cognitiva associada com PD, pode ser avaliada em qualquer um dos modelos animais acima de PD, assim como sujeitos humanos com PD, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como debatido acima.

Autismo

[0137]“Autismo”, como usado aqui, se refere a um transtorno do espectro autista caracterizado por um transtorno de desenvolvimento neural levando à interação social prejudicada e comunicação por comportamento restrito e repetitivo. “Transtorno do espectro autista” se refere a um grupo de incapacidades de desenvolvimento que inclui: autismo; síndrome de Asperger; transtorno de desenvolvimento penetrante não de outro modo especificado (PDD-NOS ou autismo atípico); síndrome de Rett; e transtorno desintegrativo da infância.

[0138]Autismo é um transtorno neurodesenvolvimental caracterizado por disfunção em dimensões comportamentais de três núcleos: comportamentos repetitivos, déficits sociais, e déficits cognitivos. O domínio de comportamento repetitivo envolve comportamentos compulsivos, fixações incomuns a objetos, aderência rígida a rotinas ou rituais, e maneirismos motores repetitivos tais como estereotipias e comportamentos auto-estimuladores. A dimensão de déficit social envolve déficits em interações sociais recíprocas, carência de contato visual, capacidade diminuída de continuar conversação, e habilidades de interação diária prejudicadas. Os déficits cognitivos podem incluir anormalidades de linguagem. Autismo é um transtorno neurológico incapacitante que afeta milhares de Americanos e abrange vários subtipos, com causa putativa variada e poucos tratamentos com tendência à melhora documentados. Os transtornos do espectro autista podem estar presentes no nascimento, ou podem ter início mais tardio, por exemplo, em idades de dois ou três. Não existe nenhum marcador biológico de corte claro para o autismo. A diagnose do transtorno é feita considerando-se o grau ao qual a criança compara-se à síndrome comportamental, o que é caracterizado por capacidades comunicativas deficientes, peculiaridades em capacidades sociais e cognitivas, e padrões comportamentais mal-adaptativos. A disfunção na comunicação neuronal é considerada uma da causa subjacente para o autismo (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207 - 214).

[0139]Esta invenção fornece métodos para tratar autismo usando a composição de levetiracetam de liberação prolongada da invenção. Em certas formas de realização, o tratamento compreende impedir ou reduzir a progressão de autismo. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar, ou reduzir a progressão de um ou mais sintomas associados com autismo. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é déficit cognitivo. Por exemplo, métodos e composições da divulgação podem ser usados para melhorar os déficits motores/cognitivos sintomáticos do autismo.

Retardo Mental

[0140]Retardo mental é um transtorno generalizado caracterizado por função cognitiva significantemente prejudicada e déficits em comportamentos adaptativos. Retardo mental é frequentemente definido como uma contagem do Quociente de Inteligência (QI) de menos do que 70. As causas inatas estão entre muitas causas subjacentes para retardo mental. A disfunção na comunicação neuronal também é considerada uma das causas subjacentes para retardo mental (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207 - 214).

[0141]Em alguns exemplos, retardo mental inclui, mas não é limitado a, síndrome de Down, síndrome velocariofacial, síndrome alcoólica fetal, síndrome de X frágil, síndrome de Klinefelter, neurofibromatose, hipotireoidismo congênito, síndrome de Williams, fenilcetonúria (PKU), síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Phelan-McDermid, síndrome de Mowat-Wilson, ciliopatia, síndrome de Lowe e retardo mental ligado a X do tipo siderium. A síndrome de Down é um transtorno que inclui uma combinação de defeitos de nascença, incluindo algum grau de retardo mental, traços faciais característicos e, frequentemente, defeitos cardíacos, infecções aumentadas, problemas com visão e audição, e outros problemas de saúde. A síndrome de X frágil é uma forma prevalecente de retardo mental herdado, ocorrendo com uma frequência de 1 em 4.000 homens e 1 em 8.000 mulheres. A síndrome também é caracterizada por retardo de desenvolvimento, hiperatividade, transtorno do déficit de atenção, e comportamento semelhante a autista. Não existe nenhum tratamento eficaz para a síndrome de X frágil.

[0142]A presente invenção considera o tratamento de retardo mental suave, retardo mental moderado, retardo mental severo, retardo mental profundo, e severidade de retardo mental não especificada. Tal retardo mental pode ser, mas não é necessário que seja, associado com mudanças cromossômicas, (por exemplo Síndrome de Down devido à trissomia 21), problemas hereditários, de gravidez e perinatais, e outros transtornos mentais severos. Esta invenção fornece métodos para tratar retardo mental usando a composição de levetiracetam de liberação prolongada da invenção. Em certas formas de realização, o tratamento compreende impedir ou reduzir a progressão de retardo mental. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar, ou reduzir a progressão de um ou mais sintomas associados com retardo mental. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é déficit cognitivo/deficiência. Por exemplo, métodos e composições da divulgação podem ser usados para melhorar as deficiências motoras/cognitivas sintomáticas de retardo mental.

[0143]Vários modelos animais foram desenvolvidos para retardo mental. Por exemplo, um modelo de camundongo knockout foi desenvolvido para síndrome de X frágil. Síndrome de X frágil é uma forma comum de retardo mental causado pela ausência da proteína de FMR1, FMRP. Dois homólogos de FMRP foram identificados, FXR1P e FXR2P. FXR2P mostra expressão alta em cérebro e testículos, como FMRP. Acredita-se que tanto camundongos knockout Fxr2 e Fmr1, quanto camundongos knockout duplo Fmr1/Fxr2 sejam modelos úteis para retardo mental tais como síndrome de X frágil. Ver, Bontekoe C. J. M. et al. Hum. Mol. Genet. 2002, 11 (5): 487 - 498. A eficácia dos métodos e composições desta invenção em tratar retardo mental, ou déficit cognitivo/deficiência associado com retardo mental, pode ser avaliada nestes modelos de camundongo e outros modelos animais desenvolvidos para retardo mental, assim como sujeitos humanos com retardo mental, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como debatido acima.

Comportamento Compulsivo (transtorno compulsivo obsessivo)

[0144]Transtorno compulsivo obsessivo (“OCD”) é uma condição mental que é o mais comumente caracterizada por pensamentos indesejados repetitivos, intrusivos (obsessões) resultando em comportamentos compulsivos e atos mentais que um indivíduo sente-se conduzido a realizar (compulsão). Dados epidemiológicos correntes indicam que OCD é o quarto transtorno mental mais comum nos Estados Unidos. Alguns estudos sugerem que a prevalência de OCD está entre um e três por cento, embora a prevalência de OCD clinicamente reconhecido seja muito mais baixa, sugerindo que muitos indivíduos com o transtorno podem não ser diagnosticados. Pacientes com OCD são frequentemente diagnosticados por um psicologista, psiquiátrico, ou psicanalista de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, revisão de texto em 4a edição (DSM-IV-TR) (2000) critérios diagnósticos que incluem características de obsessões e compulsões. Características de obsessão incluem: (1) pensamentos recorrentes e persistentes, impulsos, ou imagens que são experienciados como invasivos e que causam ansiedade ou angústia acentuadas; (2) os pensamentos, impulsos, ou imagens não são preocupações simplesmente excessivas sobre problemas da vida real; e (3) a pessoa tenta ignorar ou suprimir tais pensamentos, impulsos, ou imagens, ou neutralizá-los com algum outro pensamento ou ação. A pessoa reconhece que os pensamentos, impulsos, ou imagens obsessivos são um produto de sua própria mente, e não são com base na realidade. Características de compulsão incluem: (1) comportamentos repetitivos ou ações mentais que a pessoa sente-se conduzida a realizar em resposta a uma obsessão, ou de acordo com regras que devem ser aplicadas rigidamente; (2) os comportamentos ou ações mentais são intencionados em impedir ou reduzir a angústia ou impedir algum evento ou situação de apreensão; entretanto, estes comportamentos ou ações mentais não são realmente conectados ao problema, ou eles são excessivos.

[0145]Indivíduos com OCD tipicamente realizam tarefas (ou compulsão) para buscar alívio de ansiedade relacionada à obsessão. Comportamentos repetitivos tais como lavagem das mãos, contagem, inspeção, ou limpeza são frequentemente realizados com a esperança de impedir pensamentos obsessivos ou fazer com que eles se afastem. Realizar estes “rituais”, entretanto, apenas fornece alívio temporário. Pessoas com OCD também podem ser diagnosticadas com um espectro de outros transtornos mentais, tais como transtorno de ansiedade generalizado, anorexia nervosa, ataque de pânico, ou esquizofrenia.

[0146]A disfunção em comunicação neuronal é considerada uma das causas subjacentes para transtorno obsessivo (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207 - 214). Estudos sugerem que OCD pode ser relacionado a níveis anormais de um neurotransmissor chamado serotonina. O tratamento de primeira linha de OCD consiste em terapia comportamental, terapia cognitiva, e medicações. Medicações para o tratamento incluem inibidores de recaptação de serotonina (SRIs) tais como paroxetina (Seroxat™, Paxil®, Xetanor™, ParoMerck™, Rexetin™), sertralina (Zoloft®, Stimuloton™), fluoxetina (Prozac®, Bioxetin™), escitalopram (Lexapro®), e fluvoxamina (Luvox®) assim como os antidepressivos tricíclicos, em particular clomipramina (Anafranil®). Benzodiazepinas também são usados no tratamento. Tanto quanto 40 a 60 % dos pacientes, entretanto, falham a responder adequadamente à terapia de SRI e uma proporção ainda maior de pacientes falha ao experienciar a remissão completa de seus sintomas.

[0147]Esta invenção fornece métodos para tratar OCD usando a composição de levetiracetam de liberação prolongada da invenção. Em certas formas de realização, o tratamento compreende impedir ou reduzir a progressão de OCD. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar, ou reduzir a progressão de um ou mais sintomas associados com OCD. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é déficit cognitivo. Por exemplo, métodos e composições da divulgação podem ser usados para tratar os déficits cognitivos em OCD, e/ou para melhorar a função cognitiva em pacientes com OCD. Um modelo de rato sensibilizado por quinpirol foi desenvolvido para OCD. O comportamento de inspeção compulsiva dos ratos sensibilizados por quinpirol é sujeito à interrupção, que é uma característica de atributo de compulsões de OCD. A eficácia dos métodos e composições desta invenção em tratar OCD, ou déficits cognitivos associados com OCD, pode ser avaliada neste modelo de rato e outros modelos animais desenvolvidos para OCD, assim como sujeitos humanos com OCD, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como debatido acima.

Dependência de substâncias

[0148]A dependência de substâncias (por exemplo, dependência de substâncias medicamentosas, dependência de substâncias alcoólicas) é um transtorno mental. A dependência de substâncias não é desencadeada instantaneamente durante a exposição à substância de abuso. Preferivelmente, ela envolve adaptações neurais complexas, múltiplas que se desenvolvem com cursos de tempo diferentes variando de horas a dias a meses (Kauer J. A. Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 844 - 858). O caminho para dependência de substâncias geralmente começa com o uso voluntário de uma ou mais substâncias controladas, tais como narcóticos, barbituratos, metanfetaminas, álcool, nicotina, e qualquer uma de uma variedade de outras tais substâncias controladas. Com o passar do tempo, com o uso prolongado da(s) substância(s) controlada(s), a capacidade voluntária de se abster da(s) substância(s) controlada(s) é comprometida devido aos efeitos do uso prolongado sobre a função cerebral, e assim sobre o comportamento. Como tal, a dependência de substâncias geralmente é caracterizada por desejo, busca e uso compulsivos de substância que persistem mesmo de frente a consequências negativas. Os desejos podem representar mudanças na neurobiologia subjacente do paciente que provavelmente devem ser dirigidas em um modo significativo se a recuperação deve ser obtida. A dependência de substâncias também é caracterizada em muitos casos por sintomas de abstinência, que para algumas substâncias são potencialmente letais (por exemplo, álcool, barbituratos) e em outros, pode resultar em morbidez substancial (que pode incluir náusea, vômito, febre, vertigem, e sudorese profusa), angústia, e capacidade diminuída de obter recuperação. Por exemplo, alcoolismo, também conhecido como dependência de álcool, é uma tal dependência de substâncias. Alcoolismo é principalmente caracterizado por quatro sintomas, que incluem desejos, perda de controle, dependência física e tolerância. Estes sintomas também podem caracterizar dependências de substâncias a outras substâncias controladas. O desejo por álcool, assim como outras substâncias controladas, frequentemente é tão forte quanto a necessidade de alimento ou água. Assim, um alcoólatra pode continuar a beber apesar de consequências familiares, de saúde e/ou legais sérias.

[0149]O trabalho recente que explora os efeitos de abuso de álcool, estimulantes centrais, e opiatos sobre o sistema nervoso central (SNC) demonstrou uma variedade de efeitos adversos relacionados à saúde mental, incluindo deficiências induzidas por substância na cognição. Ver, Nyberg F. Cognitive Impairments in Drug Addicts, Capítulo 9. Em vários laboratórios e clínicas, danos substanciais da função cerebral são observados como resultando destes fármacos. Entre os efeitos prejudicias do abuso de drogas sobre o cérebro são aqueles que contribuem para obsolescência acelerada. Uma observação que tem recebido atenção especial durante os anos recentes é que usuários crônicos de fármaco exibem deficiência pronunciada em áreas cerebrais associadas com função executiva e de memória. Uma neuroadaptação observada causada por drogas viciantes, tais como álcool, estimulantes centrais e opiatos envolve neurogênese diminuída na zona subgranular (SGZ) do hipocampo. De fato, foi proposto que a neurogênese em adulto diminuída na SGZ pode modificar a função hipocampal em um tal modo que isto contribui para recaída e um comportamento viciante mantido. Isto também eleva a possibilidade de que a neurogênese diminuída pode contribuir para déficits cognitivos evocados por estas drogas de abuso.

[0150]Esta invenção fornece métodos para tratar dependência de substâncias usando a composição de levetiracetam de liberação prolongada da invenção. Em certas formas de realização, o tratamento compreende impedir ou reduzir a progressão de dependência de substâncias. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar, ou reduzir a progressão de um ou mais sintomas associada com dependência de substâncias. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é deficiência cognitiva. Por exemplo, métodos e composições da divulgação podem ser usados para tratar a deficiência cognitiva e/ou para melhorar a função cognitiva em pacientes com dependência de substâncias.

[0151]Vários modelos animais foram desenvolvidos para estudar dependência de substâncias. Por exemplo, um modelo de rato de preferência por álcool Marchigian Sardinian (msP) geneticamente selecionado é desenvolvido para estudar a neurobiologia do alcoolismo. Ver, Ciccocioppo R. et al. Substance Addiction Biology 2006, 11, 339 - 355. A eficácia dos métodos e composições desta invenção em tratar dependência de substâncias, ou deficiência cognitiva associada com dependência de substâncias, também pode ser avaliada em modelos animais de dependência de substâncias, assim como sujeitos humanos com dependência de substâncias, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, como debatido acima.

[0152]Métodos apropriados de administrar as composições de liberação prolongada da invenção também dependerão, por exemplo, da idade do sujeito, se o sujeito é ativo ou inativo no momento da administração, se o sujeito é cognitivamente prejudicado no momento da administração, ou da extensão da deficiência. Em algumas formas de realização, a composição de levetiracetam de liberação prolongada da invenção é administrada oralmente, por exemplo, a um sujeito por ingestão. Em algumas formas de realização, a composição oralmente administrada é administrada usando um dispositivo para liberação prolongada.

[0153]Será entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica que as composições e métodos descritos aqui possam ser adaptados e modificados como é apropriado para o pedido sendo dirigido e que as composições e métodos descrito aqui possam ser utilizados em outros pedidos adequados, e que tais outras adições e modificações não divergirão do escopo desta.

[0154]Esta invenção será mais bem entendida a partir dos Detalhes Experimentais que seguem. Entretanto, uma pessoa habilitada na técnica avaliará facilmente que os métodos e resultados específicos debatidos são meramente ilustrativos da invenção como descrito mais completamente nas formas de realização que segue posteriormente. Exemplos Exemplo 1: Um processo para fabricar composições de liberação prolongada compreendendo 190 mg de levetiracetam

[0155]Três tabletes de liberação prolongada A, B, e C compreendendo 190 mg de levetiracetam como mostrado na Tabela 1 são fabricados seguindo o processo exemplificado no fluxograma da Figura 1. O processo exemplificado no fluxograma da Figura 9 também pode ser usado. Em breve, Celulose Microcristalina Silicificada ProSolv™ SMCC HD90 (ou Encompress, Fosfato de dicálcio anidro) é peneirado através de peneira de malha #30 U.S. de desaglomerado, e depois combinado com Dióxido de Silício Coloidal (misturador em V de 16 qt; 75 rev ± 5 rev). A amostra combinada depois passa por Impulsor Round 1601 (peneira 2A024R). 190 mg de levetiracetam e hipromelose 2208 (Methocel™ K15M Premium CR) (ou Methocel™ K100M Premium CR) também são peneirados através da peneira de malha #30 U.S. de desaglomerado, e depois combinados em um Misturador de Cone Inclinado de 1ft3 (250 rev ± 5 rev) com a Celulose Microcristalina Silicificada ProSolv™ HD90 e Dióxido de Silício Coloidal moídos. Esta amostra combinada depois passa por Impulsor Round 1601 (peneira 2A024R) e depois é combinada em um Misturador de Cone Inclinado de 1ft3 (125 rev ± 5 rev) com Estearato de Magnésio peneirado (HyQual®) (peneirado através de peneira de malha #30 U.S. de desaglomerado). As amostras combinadas são comprimidas em tabletes. Opcionalmente, os tabletes são ainda revestidos com película com um revestimento com base em hipromelose (com base em HPMC), tal como sistema de revestimento com película completo Opadry®. Exemplo 2: Perfil de dissolução de composições de liberação prolongada compreendendo 190 mg de levetiracetam

[0156]A Tabela 2 abaixo mostra o perfil de dissolução para o Tablete A de liberação prolongada de levetiracetam de 190 mg da Tabela 1.

[0157]Quando o Tablete A de liberação prolongada é colocado em variedade de concentrações de EtOH em HCL 0,1N, nenhuma descarga de dose é observada. Exemplo 3: Um processo para fabricar composições de liberação prolongada compreendendo 220 mg de levetiracetam

[0158]Dois tabletes de liberação prolongada D e E compreendendo 220 mg de levetiracetam como mostrado na Tabela 3 são fabricados seguindo o processo exemplificado no fluxograma da Figura 1. O processo exemplificado no fluxograma da Figura 9 também pode ser usado. Em breve, Celulose Microcristalina Silicificada ProSolv™ SMCC HD90 (ou Encompress, Fosfato de dicálcio anidro) é peneirada através de peneira de malha #30 U.S. de desaglomerado, e depois combinada com Dióxido de Silício Coloidal (misturador em V de 16 qt; 75 rev ± 5 rev). A amostra combinada depois passa por Impulsor Round 1601 (peneira 2A024R). 220 mg de levetiracetam e hipromelose 2208 (Methocel™ K15M Premium CR) (ou Methocel™ K100M Premium CR) também são peneirados através de peneira de malha #30 U.S. de desaglomerado, e depois combinados em um Misturador de Cone Inclinado de 1ft3 (250 rev ± 5 rev) com a Celulose Microcristalina Silicificada ProSolv™ HD90 e Dióxido de Silício Coloidal moídos. Esta amostra combinada depois passa por Impulsor Round 1601 (peneira 2A024R) e depois é combinada em um Misturador de Cone Inclinado de 1ft3 (125 rev ± 5 rev) com Estearato de Magnésio peneirado (HyQual®) (peneirado através de peneira de malha #30 U.S. de desaglomerado). As amostras combinadas são comprimidas em tabletes. Opcionalmente, os tabletes são ainda revestidos com película com um revestimento com base em hipromelose (com base em HPMC), tal como o sistema de revestimento com película completo Opadry®. Exemplo 4: Perfil de dissolução de Composições de Liberação Prolongada Compreendendo 220 mg de Levetiracetam

[0159]A Tabela 4 abaixo mostra o perfil de dissolução para o Tablete D de liberação prolongada de levetiracetam de 220 mg da Tabela 3.

[0160]Quando o Tablete D de liberação prolongada é colocado em variedade de concentrações de EtOH em HCL 0,1N, nenhuma descarga de dose é observada. Exemplo 5: Avaliação de composições de liberação prolongada de levetiracetam de 190 mg em farmacocinética em cães

Visão geral

[0161]O propósito deste estudo é coletar amostras para investigar a farmacocinética de novas formulações de liberação prolongada de levetiracetam (190 mg) em cães machos a seguir da administração oral. A Tabela 1 fornece uma descrição das três formulações utilizadas neste estudo (Tabletes A, B, e C de 190 mg).

Animais

[0162]Trinta cães beagle puro-sangue machos não ingênuos da colônia Covance Stock são usados nestes estudos. Os animais são aclimatados para estudar condições por aproximadamente três dias antes da administração da dose. Na dosagem, os animais pesam 8,4 a 12,8 kg e são de 1 a 2 anos de idade. Todos os animais são alojados em gaiolas de aço inoxidável, individuais durante a aclimação e o período de teste, exceto durante os períodos de mistura de acordo com Covance SOPs. A Dieta para Cães com 21 % de Proteína de Certified Harlan Teklad 2021, é fornecida à vontade a menos que de outro modo especificado para administração da dose. Água é fornecida fresca diariamente, à vontade. Controles ambientais para o ambiente do animal são ajustados para manter uma temperatura de 68 a 79°F (20 a 26,1 °C), uma umidade relativa de 50 ± 20 %, e um ciclo de 12 horas de iluminação/12 horas de escuridão. Conforme necessário, o ciclo de 12 horas de escuridão é interrompido para ajustar os procedimentos de estudo.

Projeto de Estudo

[0163]Cinco grupos de cães (N = 6 por grupo) são utilizados neste estudo. Um tablete de levetiracetam de liberação imediata (LEV IR) de 250 mg é administrado como um regime BID oral de 250 mg (uma dose total de 500). Um tablete de levetiracetam de 500 mg de liberação prolongada (LEV XR) é administrado como uma dose oral única de 500 mg. Os Tabletes A, B, e C são administrados como doses orais únicas de 190 mg. Amostras farmacocinéticas do plasma são coletadas na pré-dose, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 13 (coletando apenas LEV IR), 18, 24, e 48 horas pós-dose. Para LEV IR, a amostra de sangue de 12 horas é coletada exatamente antes da administração da segunda dose. Tabela 5: Visão Geral do Projeto de Estudo

IR Liberação imediata. XR Liberação prolongada. Notas: Animais no Grupo 1 recebem dois tabletes de 250 mg, aproximadamente 12 horas à parte (dose total de 500 mg). Os animais nos Grupos 2 a 5 recebem um único tablete.

Métodos Analíticos

[0164]A análise da amostra é realizada usando um método genérico de propriedade de Covance e padrão interno análogo. O método é ajustado conforme apropriado para o artigo de teste específico usado no estudo. Coleta de dados e interpretação cromatográfica são realizadas no Analyst e no Sistema de Manejo de Informação Laboratorial (LIMS) usados no estudo são Watson.

Níveis de Absorção e Plasmáticos

[0165]LEV IR vs. LEV XR: LEV IR é administrado como um regime BID oral de 250 mg (dose total diária de 500 mg). LEV XR é administrado como uma dose oral única de 500 mg. Com base na Cmax e AUC0-inf plasmáticas médias, a exposição global de cães a levetiracetam é similar com ambas as formulações (Figura 2, Tabela 6). O Tmax do plasma é antes com a formulação IR (faixa 0,25 a 2,00 h; média 1,00 h) do que com a formulação XR formulação (faixa 2,00 a 4,00 h; média 3,33 h). A meia-vida de eliminação aparente de levetiracetam em plasma pondera 3,50 ± 0,273 h e 4,23 ± 0,590 h com as formulações LEV IR e LEV XR, respectivamente.

[0166]Tabletes A, B, e C de 190 mg: Tabletes A, B, e C de 190 mg da Tabela 1 são administrados como doses orais únicas de 190 mg. A exposição mais alta a levetiracetam é obtida com o Tablete A (Figura 2, Tabela 6); Cmax e AUC0-inf do plasma ponderaram 8650 ± 1440 ng/mL e 90000 ± 27200 ngΦ/mL, respectivamente. O Tmax do plasma geralmente varia de 2,00 a 4,00 horas. A meia-vida de eliminação aparente de levetiracetam em plasma pondera 4,15 ± 1,26h. Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos no plasma coletado de cães machos a seguir da administração oral de levetiracetam

AUCo-t Área sob a curva de concentração plasmática-tempo até o último tempo de amostragem com concentrações mensuráveis. AUC0-inf Área sob a curva de concentração plasmática-tempo até o infinito. AUC0-inf/D Área ajustada de dose sob a curva de concentração plasmática-tempo até o infinito. Cmax Concentração plasmática máxima Cmax/D Concentração plasmática máxima ajustada de dose h horas. IR Liberação imediata. NR Não relatado. SD Desvio padrão. Tmax Tempo para concentração máxima t% Meia-vida de eliminação observada. XR Liberação prolongada

[0167]A exposição global mais alta de levetiracetam em cães é obtida com as formulações LEV XR e LEV IR. Dos Tabletes A, B, e C de 190 mg, a exposição global mais alta de levetiracetam em cães é obtida com o Tablete A de 190 mg. Com base nos valores médios de Cmax e AUC0-inf no plasma ajustado com dose, a exposição a levetiracetam obtida com o Tablete A de 190 mg é aproximadamente 69 % e 88 %, respectivamente, da exposição obtida com a formulação LEV XR, e 80 % e 91 %, respectivamente, da exposição obtida com a formulação LEV IR. Exemplo 6: Avaliação das composições de liberação prolongada de levetiracetam de 220 mg sobre a farmacocinética em cães

Visão Geral

[0168]O propósito deste estudo é coletar amostras para investigar a farmacocinética de novas formulações de liberação prolongada de levetiracetam (220 mg) em cães machos a seguir da administração oral. A Tabela 3 fornece uma descrição das duas formulações utilizadas neste estudo (Tabletes D e E de 220 mg).

Animais

[0169]Dezoito cães beagle puro-sangue machos não ingênuos da colônia de Covance Stock são usados nestes estudos. Os animais são aclimatados para estudar condições por aproximadamente três dias antes da administração da dose. Na dosagem, os animais pesam 7,6 a 11,7 kg e são aproximadamente de 1 ano de idade. Todos os animais são alojados em gaiolas de aço inoxidável, individuais durante a aclimação e o período de teste, exceto durante períodos de mistura de acordo com Covance SOPs. Dieta para cães com 21 % de proteína de Certified Harlan Teklad 2021, é fornecida à vontade a menos que de outro modo especificado para a administração da dose. Água é fornecida fresca diariamente, à vontade. Controles ambientais para o ambiente do animal são ajustados para manter uma temperatura de 68 a 79°F (20 a 26,1 °C), uma umidade relativa de 50 ± 20 %, e um ciclo de 12 horas de iluminação/12 horas de escuridão. Conforme necessário, o ciclo de 12 horas de escuridão é interrompido para ajustar os procedimentos de estudo.

Projeto de Estudo

[0170] Três grupos de cães (N=6 por grupo) são utilizados neste estudo. LEV XR é administrado como uma dose oral única de 500 mg. 220 mg dos Tabletes D e E são administrados como doses orais únicas de 220 mg. As amostras farmacocinéticas do plasma são coletadas na pré-dose (isto é, 0), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, e 48 horas após a dose. Ver a Tabela 7. Tabela 7: Visão geral do Projeto de estudo

XR Liberação prolongada. Note: Os animais receberam um único tablete.

Métodos analíticos

[0171]A análise da amostra é realizada usando um método genérico de propriedade da Covance e padrão interno análogo. O método é ajustado conforme apropriado para o artigo de teste específico usado no estudo. A coleta de dados e a interpretação cromatográfica são realizadas em Analyst e o Sistema de Gerenciamento da Informação Laboratorial (LIMS) usado no estudo é Watson.

Níveis de absorção e plasmáticos

[0172]LEV-XR é administrado como uma dose oral de tablete único de 500 mg; os Tabletes D e E de 220 mg são todos administrados como doses orais de tablete único de 220 mg. Com base na Cmax e AUC0-t plasmática plasma nédia ajustadas com a dose, a exposição global de cães ao levetiracetam é similar com o LEV-XR e as formulações do Tablete D de 220 mg (Figura 3, Tabela 8).

LEV XR vs 220 mg Tabletes

[0173]A Cmax e AUC0-inf plasmáticas para o Tablete D de 220 mg médio 10900± 2540 ng/mL e 110000 ± 23000 ngΦ/mL, respectivamente. O Tmax plasmático geralmente varia de 2,00 a 6,00 horas. A meia-vida de eliminação aparente de levetiracetam em plasma pondera 4,41 ± 0,06 h. Os valores de Cmax plasmáticos médios ajustados com a dose são 46,6 ± 7,37 e 49,3 ± 11,5 ng/mL para o LEV-XR e o Tablete D de 220 mg respectivamente. Os valores de AUC0-t plasmáticos ajustados com a dose são 452 ± 67,2 e 499 ± 104 ngΦ/mL para o LEV-XR e o Tablete D de 220 mg, respectivamente.

[0174]O Tmax plasmático é similar para LEV XR e para o Tablete D de 220 mg (LEV-XR: faixa 1,0 a 3,6 h; média 1,6 h; o Tablete D de 220 mg: faixa 2,0 a 6,0 h; média 2,7 h). A meia-vida de eliminação aparente de levetiracetam em plasma pondera 5,16 ± 1,44 h e 4,41 ± 0,614 h com as formulações de LEV-XR e Tablete D de 220 mg, respectivamente. Tabela 8. Parâmetros farmacocinéticos em plasma coletados de cães machos a seguir da administração oral de Dose No do Cmax

AUCü-t Área sob a curva de concentração plasmática-tempo até o último tempo de amostragem com concentrações mensuráveis. AUCü-ínf Área sob a curva de concentração plasmática-tempo até o infinito. AUCü-inf/D Área ajustada de dose sob a curva de concentração plasmática-tempo até o infinito. Cmax Concentração plasmática máxima Cmax/D Concentração plasmática máxima ajustada de dose h horas. N Número de animais. NR Não relatado devido à fase terminal definida dificilmente. SD Desvio padrão. Tmax Tempo para concentração máxima t% Meia-vida de eliminação observada.

[0175]Com base nos valores de Cmax e AUC0-t plasmáticos médios ajustados com a dose, a exposição a levetiracetam obtido com a formulação de Tablete D de 220 mg é de aproximadamente 107 % e 110 %, respectivamente, da exposição obtido com a formulação de LEV-XR. Exemplo 7: estudo de efeito de alimento de Fase I de composições de liberação prolongada de 190 mg e levetiracetam de 220 mg

[0176]Este exemplo descreve um estudo de efeito de alimento, de dois grupos, dose única, dois períodos, dois caminhos cruzados de duas formulações de liberação prolongada de levetiracetam, isto é, o Tablete A de 190 mg da Tabela 1 e o Tablete D de 220 mg da Tabela 3.

Objetivo

[0177]O objetivo deste estudo é para avaliar o efeito do alimento sobre a taxa e extensão de absorção de duas formulações de liberação prolongada de levetiracetam, isto é, o Tablete A de 190 mg da Tabela 1 e o Tablete D de 220 mg da Tabela 3.

[0178]Metas de formulação de estado estacionário: A meta de faixa preferida é estabelecida com base no estudo humano de fase II aMCI: entre 2,9 e 4,4 μg/mL. A meta de faixa aceitável é estabelecida com base nos ratos Prejudicado pela idade (AI) e estudo humano de fase II aMCI: entre 1,9 e 4,4 μg/mL. Ver a Figura 6.

Projeto de estudo

[0179]Este é um estudo de efeito de alimento de rótulo aberto, randomizado, de dois grupos, dose única, dois períodos cruzados. Cinquenta e seis (56) sujeitos saudáveis são alistados. Os sujeitos que completam o processo de triagem registram no centro de pesquisa na noite antes da primeira dose. Aos sujeitos que continuam a atingir os critérios de inclusão/exclusão na manhã da dose é designado um número de sujeito, com base na ordem em que eles completam com êxito o processo de triagem e procedimentos requeridos. Os dias de dosagem são separados por um período de lavagem de pelo menos 7 dias.

[0180]Os sujeitos são aleatoriamente designados a um de dois grupos: Grupo 1: Os sujeitos (n = 28) receberam o Tablete A de liberação prolongada da Tabela 1 (190 mg). Tratamento Tablete A A: Dose = 1 x tablete condições de jejum de 190 mg, oralmente administrado sob Tratamento B: Tablete A Dose = 1 x tablete de 190 mg, oralmente administrado sob condições de alimentação Grupo 2: Os sujeitos (n = 28) receberam o Tablete D de liberação prolongada da Tabela 3 (220 mg). Tratamento Tablete D A: Dose = 1 x tablete de condições de jejum 220 mg, oralmente administrado sob Tratamento B: Tablete D Dose = 1 x tablete de condições de alimentação 220 mg, oralmente administrado sob

[0181]Tratamento alimentado: A seguir de um jejum durante a noite de pelo menos 10 horas, os sujeitos começam a consumir um Alimento e Administração de Fármaco (FDA) padrão café da manhã de farinha de alta-caloria, alta-gordura 30 minutos antes da administração do fármaco de estudo.

[0182]Tratamento em jejum: Os sujeitos são dosados depois de um jejum durante a noite de pelo menos 10 horas.

[0183]Cada administração de fármaco é separada por um período repouso farmacológico de pelo menos 7 dias.

[0184]Cada dose é oralmente administrada junto com aproximadamente 240 mL (8 fl. oz.) de água na temperatura ambiente. Depois da dosagem, nenhum alimento é deixado até 4 horas após a dose. Exceto quanto aos 240 mL de água na temperatura ambiente fornecida com a dose, nenhuma água seria consumida durante 1 hora antes até 1 hora depois da dose. O consumo de água seguiu as diretrizes na Seção 5.4.2. Com a exceção da farinha de café da manhã de alta caloria, alta gordura padrão FDA servida durante o período de tratamento alimentado, as refeições são as mesmas e programadas aproximadamente ao mesmo tempo em relação à dose para cada período de estudo.

[0185]Os sujeitos que se retiraram do estudo não foram substituídos. Sumário dos Procedimentos Clínicos

[0186]Durante cada período de estudo, 6 mL de amostras de sangue são obtidas antes de cada dosagem e a seguir de cada dose em tempos selecionados até 24 horas após a dose. Um total de 34 amostras de sangue farmacocinético deve ser coletado de cada sujeito, 17 amostras em cada período de estudo. Além disso, o sangue é retirado e a urina é coletada para teste de laboratório clínico na triagem e saída do estudo.

[0187]Em cada período de estudo, os sujeitos são admitidos para a unidade de estudo na manhã antes da dose programada. Os sujeitos são confinados ao centro de pesquisa durante cada período de estudo até a conclusão das 24 horas de coleta de sangue e outros procedimentos de estudo. Procedimentos para Coletar Amostras para a Análise Farmacocinética

[0188]Amostras de sangue (1 x 6 mL) são coletadas em tubes vacutainer contendo K2-EDTA como um preservante na pré-dose (0) e em 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 8,0, 9,0, 10, 12, 18, e 24 horas depois da dosagem.

Sumário Bioanalítico

[0189]Amostras de plasma são analisadas quanto ao levetiracetam usando um procedimento de LC-MS-MS validado. O método é validado para uma faixa de 0,0500 a 30,0 μg/mL para o levetiracetam, com base na análise de 0,200 mL de EDTA no plasma humano. Os dados são armazenados no Sistema de Administração de Informação de Laboratório Watson (LIMS; Versão 7.2.0.03, Thermo Fisher Scientific). Análise Farmacocinética

[0190]Os dados são analisados pelos métodos não compartimentais em WinNonlin. Os dados da concentração-tempo que estão abaixo do limite de quantificação (BLQ) são tratados como zero na sumarização dos dados e estatísticas descritivas. Na análise farmacocinética, as concentrações BLQ são tratadas como zero de tempo-zero até o tempo no qual a primeira concentração quantificável é observada; as concentrações BLQ embutidas e/ou terminais são tratadas como “perdidas”. Os tempos de amostra reais são usados para todas as análises farmacocinéticas e estatísticas.

[0191]Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são calculados: concentração de pico em plasma (Cmax), tempo para a concentração de pico (Tmax), constante de taxa de associação (Àz), meia-vida terminal (T1/2), área sob a curva de concentração-tempo do tempo-zero até o tempo da última concentração quantificável (AUCúltima), e a área sob a curva de tempo da concentração plasmática de tempo-zero extrapolado para o infinito (AUCinf). Adicionalmente, Cmax, AUCúltimo, e AUCinf são normalizados para a dose.

[0192]Os procedimentos de análise de variação (ANOVA) e o teste t unilateral duplo de Schuirmann ao nível de significância de 5 % são aplicados aos parâmetros de exposição farmacocinética transformados em log, Cmax, AUCúltima, e AUCinf. O intervalo de confiança de 90 % para a razão das médias geométricas (Teste/Referência) é calculado. Um efeito da carência de alimento é declarado se os intervalos de confiança inferior e superior dos parâmetros transformados em log estão dentro de 80 % a 125 % (Tablete A de 190 mg Alimentado vs. Tablete A de 190 mg em jejum; Tablete D de 220 mg Alimentado vs. Tablete D de 220 mg em jejum). Adicionalmente, a Cmax, AUCúltima, e AUCinf normalizadas para a dose são comparadas dentro das condições jejuadas e de alimentação para determinar a proporcionalidade da dose. A proporcionalidade da dose é concluída se os intervalos de confiança inferior e superior dos parâmetros normalizados para a dose, transformados em log estão dentro de 80 % a 125 % (Tablete D de 220 mg em jejum vs. Tablete A de 190 mg em jejum; Tablete D de 220 mg Alimentado vs. Tablete A de 190 mg Alimentado)

Resultados

[0193]Os dados de 55 sujeitos para o Grupo 1 e 54 sujeitos para o Grupo 2 são incluídos nas análises farmacocinéticas e estatísticas. Os dados médios de concentração-tempo são mostrados nas Tabelas 9 e 10 e nas Figuras 4 e 5. Os resultados das análises farmacocinéticas e estatísticas são mostrados abaixo nas Tabelas 9 a 15.

Conclusões Efeito do Alimento:

[0194]Os intervalos de confiança de 90 % para os parâmetros de exposição transformados em log Cmax, AUCúltimo, e AUCinf estão dentro de 80 % a 125 % da faixa para as doses de 190 mg e 220 mg. A presença de alimento não altera a farmacocinética das doses de levetiracetam de 190 mg e 220 mg.

Proporcionalidade de Dose:

[0195]Os intervalos de confiança de 90 % para os parâmetros de exposição transformados em log normalizados para a dose Cmax/D, AUCúltimo/D, e AUCinf/D estão dentro da faixa de 80 % a 125 % para as condições alimentado e de jejum. A exposição ao levetiracetam, como medido pela Cmax/D, AUCúltima/D, e AUCinf/D, aumenta proporcionalmente de 190 mg (Tablete A) para 220 mg (Tablete D).

Modelagem no estado estacionário

[0196]De acordo com a modelagem no estado estacionário de perfil de PK para o Tablete A de 190 mg, o mesmo satisfaz a meta de faixa aceitável, isto é, entre 1,9 e 4,4 μg/ml. Ver a Figura 7.

[0197]De acordo com a modelagem no estado estacionário de perfil de PK para o Tablete D de 220 mg, o mesmo satisfaz a meta de faixa preferida, isto é, entre 2,9 e 4,4 μg/ml. Ver a Figura 8. Tabela 9: Dados de Concentração-Tempo de Levetiracetam depois da Administração de Tablete A de Liberação Prolongada, 190 mg sob Condições de Jejum (Grupo 1/Tratamento A) e Tablete A de Liberação Prolongada, 190 mg sob Condições de Alimentação (Grupo 1/Tratament o B)

Nota: Amostras plasmáticas analisadas usando um método bioanalítico com uma faixa validada de 0,0500 a 30,0 μg/mL; concentrações relatadas em μg/mL até 3 figuras significantes; concentrações abaixo do limite de quantificação ajustado para zero (0,00 μg/mL) na sumarização dos dados NC = Não calculado Tabela 10: Dados da Concentração-Tempo de Levetiracetam depois da Administração de Tablete D de Liberação Prolongada, 220 mg sob Condições de Jejum (Grupo 2/Tratamento A) e Tablete D de Liberação Prolongada, 220 mg sob Condições de Alimentação (Grupo 2/Tratamento B)

Tabela 11: P ’arâmetros farmacocinéticos de levetiracetam

Tabela 12: Análise Estatística dos Parâmetros de Exposição Sistêmica Transformada em Log Natural de Levetiracetam Comparando com o Tablete A de Liberação Prolongada, 190 mg sob Condições de Alimentação (Tratamento B1) com o Tablete A de Liberação Prolongada, 190 mg sob Condições de Jejum (Tratamento A1) no Grupo 1.

a Média Geométrica para Tablete A de 190 mg, Alimentado (Teste-B1) e Tablete A de 190 mg, em jejum (Ref-A1) com base na Média dos Quadrados Mínimos de valores de parâmetro transformados em log b Razão(%) = Média Geométrica (Teste)/Média Geométrica (Ref) c 90 % de Intervalo de confiança Tabela 13: Análise Estatística dos Parâmetros de Exposição Sistêmica Transformados em Log Natural de levetiracetam Comparando o Tablete D de Liberação Prolongada, 220 mg sob Condições de Alimentação (Tratamento B2) com o Tablete D de Liberação Prolongada, 220 mg sob Condições de Jejum (Tratamento A2) no Grupo 2

a Média Geométrica para Tablete D de 220 mg, Alimentado (Teste-B2) e Tablete D de 220 mg, em jejum (Ref-A2) com base na Média dos Quadrados Mínimos de valores de parâmetro transformados em log b Razão(%) = Média geométrica (Teste)/Média geométrica (Ref) c 90 % de Intervalo de confiança Tabela 14: Análise Estatística da Exposição Sistêmica Transformada em Log Natural Parâmetros Normalizados na Dose de Levetiracetam Comparando o Tablete D de Liberação Prolongada, 220 mg sob Condições de Jejum (Tratamento A2) com o Tablete A de Liberação Prolongada, 190 mg sob Condições de Jejum (Tratamento A1)

a Média geométrica para o Tablete A de 190 mg, em jejum (Teste-A2) e Tablete D de 220 mg, em jejum (Ref-A1) com base na Média dos Quadrados Mínimos de valores de parâmetro transformados em log b Razão(%) = Média geométrica (Teste)/Média geométrica (Ref) c 90 % Intervalo de confiança Tabela 15: Análise Estatística da Exposição Sistêmica Transformada em Log Natural Parâmetros Normalizados na Dose de Levetiracetam Comparando o Tablete D de Liberação Prolongada, 220 mg sob Condições de Alimentação (Tratamento B2) com o Tablete D de Liberação Prolongada, 190 mg sob Condições de Alimentação (Tratamento B1)

a Média geométrica para o Tablete D de 220 mg, em jejum (Teste-B2) e Tablete D de 220 mg, em jejum (Ref-B1) com base na Média dos Quadrados Mínimos de valores de parâmetro transformados em log b Razão(%) = Média geométrica (Teste)/Média geométrica (Ref) c 90 % Intervalo de confiança

Claims (31)

1. Composição farmacêutica de liberação prolongada CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a) 220 mg de levetiracetam; b) 280 mg a 350 mg de hidroxipropil metilcelulose; c) 1,2 mg a 1,4 mg de dióxido de silício coloidal; d) 92,8 mg a 119,2 mg de celulose microcristalina silicificada; e e) 6,0 mg a 6,7 mg de estearato de magnésio.

2. Composição farmacêutica de liberação prolongada CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a) 220 mg de levetiracetam; b) 280 mg de hidroxipropil metilcelulose; c) 1,2 mg de dióxido de silício coloidal; d) 92,8 mg de celulose microcristalina silicificada; e e) 6,0 mg de estearato de magnésio.

3. Composição farmacêutica de liberação prolongada CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a) 220 mg de levetiracetam; b) 347,5 mg de hidroxipropil metilcelulose; c) 1,4 mg de dióxido de silício coloidal; d) 119,2 mg de celulose microcristalina silicificada; e e) 6,7 mg de estearato de magnésio.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a hidroxipropil metilcelulose é hipromelose 2208.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a celulose microcristalina silicificada é celulose microcristalina silicificada SMCC 90.

6. Composição farmacêutica de liberação prolongada CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a) 190 mg de levetiracetam; b) 300 mg de hidroxipropil metilcelulose; c) 1,2 mg de dióxido de silício coloidal; d) 102,8 mg de celulose microcristalina silicificada; e e) 6,0 mg de estearato de magnésio.

7. Composição farmacêutica de liberação prolongada CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a) 190 mg de levetiracetam; b) 300 mg de hidroxipropil metilcelulose; c) 1,2 mg de dióxido de silício coloidal; d) 102,8 mg de fosfato de dicálcio anidro; e e) 6,0 mg de estearato de magnésio.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a hidroxipropil metilcelulose é hipromelose 2208.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6 ou 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a celulose microcristalina silicificada é celulose microcristalina silicificada SMCC90.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada para administração uma vez ao dia.

11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada para administração uma vez ao dia de uma forma de dosagem unitária.

12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição está na forma de um tablete.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada para administração uma vez ao dia de um tablete.

14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada para administração oral.

15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição não compreende um polímero hidrofóbico de controle de taxa.

16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição não compreende um revestimento funcional.

17. Uso de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar deficiência cognitiva em um sujeito sofrendo de ou em risco desta.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito sofre de deficiência cognitiva associada a um transtorno do sistema nervoso central (SNC), ou em risco desta.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a deficiência cognitiva é associada a uma ou mais de deficiência cognitiva relacionada à idade, deficiência cognitiva leve, deficiência cognitiva leve amnésica, demência, doença de Alzheimer, esquizofrenia, esclerose lateral amiotrófica, transtorno de estresse pós-traumático, terapia contra o câncer, transtorno bipolar, retardo mental, doença de Parkinson, autismo, comportamento compulsivo, ou dependência de substâncias.

20. Uso da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar deficiência cognitiva leve ou deficiência cognitiva leve amnésica devido à doença de Alzheimer ou retardar a progressão de deficiência cognitiva leve ou deficiência cognitiva leve amnésica devido à doença de Alzheimer em um sujeito humano em necessidade deste.

21. Composição farmacêutica de liberação prolongada CARACTERIZADA pelo fato de que compreende 125 mg a 250 mg de levetiracetam, em que a composição fornece uma concentração de plasma em estado estacionário de levetiracetam em um sujeito entre 1,9 μg/ml e 4,4 μg/ml dentro de 3 horas após administração e se estende por pelo menos 8 horas de um período de 24 horas após administração, e em que a composição é formulada para administração uma vez ao dia.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição fornece a referida concentração de plasma em estado estacionário de levetiracetam dentro de 2 horas após a referida administração e se estende por pelo menos 13 horas de um período de 24 horas após a referida administração, e em que a composição é formulada para administração uma vez ao dia.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição fornece a referida concentração de plasma em estado estacionário de levetiracetam dentro de 1 hora após a referida administração e se estende por pelo menos 13 horas de um período de 24 horas após a referida administração, e em que a composição é formulada para administração uma vez ao dia.

24. Composição farmacêutica de liberação prolongada CARACTERIZADA pelo fato de que compreende 125 mg a 250 mg de levetiracetam, em que a composição fornece uma concentração de plasma em estado estacionário de levetiracetam em um sujeito entre 1,9 μg/ml e 4,4 μg/ml dentro de 1 hora após a referida administração de levetiracetam e por pelo menos 13 a 16 horas de um período de 24 horas após a referida administração, e em que a composição é formulada para administração uma vez ao dia.

25. Uso de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 21 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar deficiência cognitiva em um sujeito sofrendo de deficiência cognitiva ou em risco desta.

26. Uso da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a deficiência cognitiva está associada a um transtorno do sistema nervoso central (SNC).

27. Uso da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, 18, 25 ou 26, CARACTERIZADO pelo fato de que a deficiência cognitiva está associada com deficiência cognitiva relacionada à idade.

28. Uso da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, 18, 25 ou 26, CARACTERIZADO pelo fato de que a deficiência cognitiva é deficiência cognitiva leve.

29. Uso da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, CARACTERIZADO pelo fato de que a deficiência cognitiva é associada a demência, doença de Alzheimer, esquizofrenia, esclerose lateral amiotrófica, transtorno de estresse pós-traumático, terapia contra o câncer, transtorno bipolar, retardo mental, doença de Parkinson, autismo, comportamento compulsivo, ou dependência de substâncias.

30. Uso da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 21 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar ou retardar a progressão de deficiência cognitiva leve em um sujeito humano em necessidade desta.

31. Uso da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28 ou 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a deficiência cognitiva leve é deficiência cognitiva leve amnésica.

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