ES2275670T3 - Metodos novedosos utilizando inhibidores de colinesterasa. - Google Patents
Metodos novedosos utilizando inhibidores de colinesterasa. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de donepezilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o los estereoisómeros del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la demencia causada por una enfermedad cerebrovascular en un paciente que lo necesite.
Description
Métodos novedosos utilizando inhibidores de
colinesterasa.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir la demencia causada por enfermedades
vasculares; la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson; la
demencia con cuerpos de Lewy; la demencia por SIDA; los deterioros
cognitivos leves; los deterioros de la memoria asociados con la
edad; los deterioros cognitivos y/o la demencia asociada con
condiciones neurológicas y/o psiquiátricas, incluyendo epilepsia,
tumores cerebrales, lesiones cerebrales, esclerosis múltiple,
síndrome de Down, síndrome de Rett, parálisis supranuclear
progresiva, síndrome del lóbulo frontal, y esquizofrenia y
trastornos psiquiátricos relacionados; los deterioros cognitivos
causados por lesión cerebral traumática,
post-cirugía con injerto de by-pass
en la arteria coronaria, terapia con choque electroconvulsivo, y
quimioterapia administrando una cantidad terapéuticamente efectiva
de al menos uno de los compuestos inhibidores de colinesterasa
descritos en la presente memoria. La presente invención también
describe métodos novedosos para tratar y prevenir el delirio, el
síndrome de Tourette, la miastenia grave, el trastorno de
hiperactividad por déficit de atención, el autismo, la dislexia, la
manía, la depresión, la apatía, y la miopatía asociada con o causada
por diabetes administrando una cantidad terapéuticamente efectiva
de al menos uno de los compuestos inhibidores de colinesterasa
descritos en la presente memoria. La presente invención también
describe métodos novedosos para retrasar el comienzo de la
enfermedad de Alzheimer, para aumentar las funciones cognitivas,
para tratar y prevenir la apnea del sueño, para aliviar el síndrome
de abstinencia del tabaco, y para tratar las disfunciones de la
enfermedad de Huntington administrando una cantidad
terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos
inhibidores de colinesterasa descritos en la presente memoria. Un
inhibidor de colinesterasa preferido para su uso en los métodos de
la presente invención es el hidrocloruro de donepezilo o
ARICEPT®.
Se describen inhibidores de colinesterasa
novedosos en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.895.841 y en
WO 98/39000, cuyas descripciones son incorporadas a la presente
memoria en su totalidad como referencia. Los inhibidores de
colinesterasa descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm.
4.895.841 incluyen el hidrocloruro de donepezilo o ARICEPT®, que se
ha demostrado que es un fármaco muy acertado para el tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer.
Mendez et al. en el Journal de
Neuropsychiatry y Clinical Neurosiences, Vol. 11, Núm. 2, 1999,
páginas 268-270 describen una evaluación del uso del
donepezilo, un inhibidor de la acetilcolinesterasa para la demencia
vascular. Ocho pacientes externos con lesiones subcorticales y
deterioro cognitivo de leve a moderado recibieron donepezilo
durante seis meses.
Existe una necesidad en la técnica de
tratamientos nuevos y mejorados para otras enfermedades, trastornos
y síndromes que están caracterizados por síntomas de demencia y/o
deterioros cognitivos. La presente invención está dirigida a estos,
así como a otros, fines importantes
La presente invención se refiere al uso de una
cantidad terapéuticamente efectiva de donepezilo, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y/o sus estereoisómeros para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de la demencia
causada por una enfermedad cerebrovascular en un paciente que lo
necesite.
En una realización preferida de la presente
invención la sal farmacéuticamente aceptable es el hidrocloruro de
donepezilo.
La invención se refiere adicionalmente al uso de
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula
I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la demencia
causada por una enfermedad cerebrovascular en un paciente que lo
necesite,
donde J
es
- (a)
- un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo formado por (1) fenilo, (2) piridilo, (3) pirazilo, (4) quinolilo; (5) ciclohexilo, (6) quinoxalilo, y (7) furilo;
- (b)
- un grupo monovalente o divalente, donde el grupo fenilo puede tener uno más sustituyentes seleccionados entre (1) indanilo, (2) indanonilo, (3) indenilo, (4) indenonilo, (5) indanodionilo, (6) tetralonilo, (7) benzosuberonilo, (8) indanolilo, y (9) C_{6}H_{5}-CO-CH(CH_{3})-;
- (c)
- un grupo monovalente derivado de un compuesto amida cíclico;
- (d)
- un grupo alquilo inferior; o
- (e)
- un grupo R^{21}-CH=CH-, donde R^{21} es hidrógeno o un grupo alcoxi(inferior)carbonilo; B es -(CHR^{22})_{r}-, -CO-(CHR^{22})_{r}-, -NR^{4}-(CHR^{22})_{r}-, -CO-NR^{5}-(CHR^{22})_{r}-, -CH=CH-(CHR^{22})_{r}-, -OCOO-(CHR^{22})_{r}-, -OOC-NH-(CHR^{22})_{r}-, -NH-CO-(CHR^{22})_{r}-, -CH_{2}-CO-NH-(CHR^{22})_{r}-, -(CH_{2})_{2}-NH-(CHR^{22})_{r}-, -CH(OH)-(CHR^{22})_{r}-, =(CH-CH=CH)_{b}-, =CH-(CH2)_{c}-, =(CH-CH)_{d}=, -CO-CH=CH-CH_{2}-, -CO-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CO-NH-CH_{2}-, -CH=CH=CO-NH-(CH_{2})_{2}-, -NH-, -O-, -S-, un grupo dialquilaminoalquil-carbonilo o alcoxicarbonilo inferior;
donde R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior,
acilo, alquil(inferior)sulfonilo, fenilo, fenilo
sustituido, bencilo, o bencilo sustituido; R^{5} es hidrógeno,
alquilo inferior o fenilo; r es cero o un entero de aproximadamente
1 a aproximadamente 10; R^{22} es hidrógeno o metilo de manera que
un grupo alquileno puede no tener una ramificación metilo o una o
más ramificaciones metilo; b es un entero de aproximadamente 1 a
aproximadamente 3; c es cero o un entero de aproximadamente 1 a
aproximadamente 9; d es cero o un entero de aproximadamente 1 a
aproximadamente 5;
T es nitrógeno o carbono;
Q es nitrógeno, carbono o
q es un entero de aproximadamente 1
a aproximadamente
3;
K es hidrógeno, fenilo, fenilo sustituido,
arilalquilo donde el grupo fenilo puede tener un sustituyente,
cinamilo, alquilo inferior, piridilmetilo,
cicloalquil-alquilo, adamantanometilo, furilmetilo,
cicloalquilo, alcoxi(inferior)carbonilo o acilo; y
\invquimices un enlace sencillo o un enlace doble.
En otra realización preferida, la presente
invención se refiere al uso anterior, donde dicho compuesto o dicha
sal es un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde R^{1} es un (1) grupo
fenilo sustituido o no sustituido; (2) un grupo piridilo sustituido
o no sustituido; (3) un grupo pirazilo sustituido o no sustituido;
(4) un grupo quinolilo sustituido o no sustituido; (5) un grupo
indanilo sustituido o no sustituido; (6) un grupo ciclohexilo
sustituido o no sustituido; (7) un grupo quinoxalilo sustituido o
no sustituido; (8) un grupo furilo sustituido o no sustituido; (9)
un grupo monovalente o divalente derivado de una indanona que tiene
un anillo de fenilo sustituido o no sustituido; (10) un grupo
monovalente derivado de un compuesto amida cíclico; (11) un grupo
alquilo inferior; o (12) un grupo de fórmula
R^{3}-CH=C-, donde R^{3} es un átomo de
hidrógeno o un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo;
X es -(CH_{2})_{n}-, -C(O)
-(CH_{2})_{n}-,
-N(R^{4})-(CH_{2})_{n}-,
-C(O)-N(R^{5})-(CH_{2})_{n}-,
-CH=CH-(CH_{2})_{n}-,
-O-C(O)-O-(CH_{2})_{n}-,
-O-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-, -CH=CH-CH=CO-, -NH-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -CH_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-,
-CH(OH)-(CH_{2})_{n}-, -C(O)-CH=CH-CH_{2}-, -C(O)-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-C(O)-NH-CH_{2}-, -CH=CH-C(O)-NH-(CH_{2})_{2}-, un grupo dialquilaminoalquil-carbonilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo; donde n es un entero de 0 a 6; R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo acilo, un grupo alquil(inferior)sulfonilo, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o un grupo bencilo sustituido o no sustituido; y R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo;
-O-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-, -CH=CH-CH=CO-, -NH-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -CH_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-,
-CH(OH)-(CH_{2})_{n}-, -C(O)-CH=CH-CH_{2}-, -C(O)-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-C(O)-NH-CH_{2}-, -CH=CH-C(O)-NH-(CH_{2})_{2}-, un grupo dialquilaminoalquil-carbonilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo; donde n es un entero de 0 a 6; R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo acilo, un grupo alquil(inferior)sulfonilo, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o un grupo bencilo sustituido o no sustituido; y R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo;
R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no
sustituido; un grupo arilalquilo sustituido o no sustituido; un
grupo cinamilo; un grupo alquilo inferior; un grupo piridilmetilo;
un grupo cicloalquilalquilo; un grupo adamantanometilo; o un grupo
furilmetilo; y
\invquimices un enlace sencillo o un enlace doble.
En otra realización preferida de la presente
invención el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula III
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde r es un entero de
aproximadamente 1 a aproximadamente 10; cada R^{22} es
independientemente hidrógeno o metilo; K es fenalquilo o fenalquilo
que tiene un sustituyente en el anillo de fenilo; cada S es
independientemente hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi inferior que tiene de
1 a 6 átomos de carbono; t es un entero de 1 a 4; q es un entero de
aproximadamente 1 a aproximadamente 3; con la condición de que
(S)_{t} puede ser un grupo metilendioxi o un grupo
etilendioxi unido a dos átomos de carbono adyacentes del anillo de
fenilo.
En otra realización preferida de la presente
invención el compuesto de fórmula III es:
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-ilidenil)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5-metoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-dietoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-metilendioxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-(m-nitrobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-ciclohexilometil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-(m-fluorobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)propilpiperidina,
1-bencil-4-((5-isopropoxi-6-metoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-oxoindanon)-2-il)propenilpiperidina,
o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En otra realización preferida de la presente
invención, el compuesto de fórmula III es
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en concreto donde
la
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina
o su sal farmacéuticamente aceptable es hidrocloruro de
donepezilo.
En otra realización preferida, la cantidad
terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o dicha sal que se va
a administrar es una cantidad de aproximadamente 1 miligramo a
aproximadamente 100 miligramos por día; en concreto donde el
compuesto de fórmula I se administra en una cantidad de 5 miligramos
a aproximadamente 10 miligramos por día; más concretamente donde el
compuesto de fórmula I se administra oralmente; y muy concretamente
donde el compuesto de fórmula I se administra oralmente en forma de
tableta.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir la demencia asociada con o causada por
enfermedades vasculares administrando a un paciente una cantidad
terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos
inhibidores de colinesterasa descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir la demencia asociada con o causada por la
enfermedad de Parkinson administrando a un paciente una cantidad
terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos
inhibidores de colinesterasa descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir la demencia asociada con o causada por la
demencia con cuerpos de Lewy administrando a un paciente una
cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los
compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la presente
memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir la demencia por SIDA administrando a un
paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de
los compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la
presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos leves (menores),
los deterioros de la memoria asociados con la edad, y/o para
retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer administrando a
un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno
de los compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la
presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos y/o la demencia
asociada con condiciones neurológicas y/o psiquiátricas
administrando a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva
de al menos uno de los compuestos inhibidores de colinesterasa
descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos y/o la demencia
asociada con epilepsia (incluyendo deterioros cognitivos y/o la
demencia causados por o asociados con los tratamientos para la
epilepsia) administrando a un paciente una cantidad terapéuticamente
efectiva de al menos uno de los compuestos inhibidores de
colinesterasa descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos y/o la demencia
asociada con o causada por los tumores cerebrales administrando a un
paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de
los compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la presente
memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos y/o la demencia
asociada con o causada por las lesiones cerebrales u otras
enfermedades cerebrales inflamatorias administrando a un paciente
una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los
compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la presente
memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos y/o la demencia
asociada con o causada por la esclerosis múltiple administrando a un
paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de
los compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la presente
memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos y/o la demencia
asociada con o causada por el síndrome de Down administrando a un
paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de
los compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la presente
memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos y/o la demencia
asociada con o causada por el síndrome de Rett administrando a un
paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de
los compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la presente
memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos y/o la demencia
asociada con o causada por la parálisis supranuclear progresiva
administrando a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva
de al menos uno de los compuestos inhibidores de colinesterasa
descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos y/o la demencia
asociada con o causada por el síndrome del lóbulo frontal
administrando a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva
de al menos uno de los compuestos inhibidores de colinesterasa
descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos y/o la demencia
asociada con o causada por la esquizofrenia y trastornos
psiquiátricos relacionados administrando a un paciente una cantidad
terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos
inhibidores de colinesterasa descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos y/o la demencia
causada por medicaciones antipsicóticas administrando a un paciente
una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los
compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la presente
memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos causados por
lesión cerebral traumática (v.g., post traumatismo craneoencefálico)
administrando a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva
de al menos uno de los compuestos inhibidores de colinesterasa
descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos causados por
cirugía post injerto de by-pass arterial coronario o
por enfermedad vascular isquémica administrando a un paciente una
cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos
inhibidores de colinesterasa descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos asociados con o
causados por terapia con choque electroconvulsivo (incluyendo
deterioros cognitivos causados por accesos que pueden ser un efecto
secundario de la terapia con choque electroconvulsivo) administrando
a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos
uno de los compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la
presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos asociados con o
causados por la quimioterapia administrando a un paciente una
cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los
compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la presente
memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir el delirio administrando a un paciente una
cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos
inhibidores de colinesterasa descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir el síndrome de Tourette administrando a un
paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de
los compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la
presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir la miastenia grave (incluyendo el síndrome
de Lambert-Eaton) administrando a un paciente una
cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los
compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la presente
memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir los deterioros cognitivos y/o los síntomas
atencionales asociados con o causados por el trastorno de
hiperactividad por déficit de atención (ADHD) administrando a un
paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de
los compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la
presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir el autismo administrando a un paciente una
cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos
inhibidores de colinesterasa descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir la dislexia administrando a un paciente una
cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos
inhibidores de colinesterasa descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir la manía y/o la depresión en pacientes
administrando a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva
de al menos uno de los compuestos inhibidores de colinesterasa
descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir la apatía administrando a un paciente una
cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos
inhibidores de colinesterasa descritos en la presente memoria.
La presente invención describe métodos novedosos
para tratar y prevenir la miopatía asociada con o causada por la
diabetes administrando a un paciente una cantidad terapéuticamente
efectiva de al menos uno de los compuestos inhibidores de
colinesterasa descritos en la presente memoria.
La presente invención también describe métodos
novedosos para aumentar las funciones cognitivas administrando a un
paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de
los compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la
presente memoria.
La presente invención también describe métodos
novedosos para tratar y prevenir la apnea del sueño administrando a
un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno
de los compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la
presente memoria. La presente invención también describe métodos
novedosos para aliviar el síndrome de abstinencia del tabaco
administrando a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva
de al menos uno de los compuestos inhibidores de colinesterasa
descritos en la presente memoria.
La presente invención también proporciona
métodos novedosos para tratar las disfunciones cognitivas y/o de
comportamiento en la enfermedad de Huntington administrando a un
paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de
los compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la presente
memoria.
La presente invención se describe con más
detalle más abajo.
"Paciente" hace referencia a animales,
preferiblemente mamífero, más preferiblemente humanos. El término
"paciente" incluye adultos y niños, e incluye hombres y
mujeres. Los niños incluyen neonatos, lactantes, y adolescentes.
"Deterioro cognitivo" hace referencia a un
déficit adquirido en uno o más del funcionamiento de la memoria, la
resolución de problemas, la orientación y/o la abstracción que
incide en la capacidad de un individuo para funcionar
independientemente.
"Demencia" hace referencia al deterioro
global del funcionamiento intelectual con conciencia clara, y está
caracterizada por uno o más síntomas de desorientación, memoria
deteriorada, juicio deteriorado, y/o intelecto deteriorado. Los
síntomas de la demencia son generalmente peores que, y pueden
abarcar, los síntomas del "deterioro cognitivo".
"Demencia asociada con o causada por
enfermedades vasculares", también referida como demencia
vascular, generalmente hace referencia a enfermedades
cerebrovasculares (v.g., infartos de los hemisferios cerebrales),
que generalmente tienen un curso fluctuante con periodos de mejoría
y deterioro escalonado. "Demencia vascular" puede incluir uno
o más síntomas de desorientación, memoria deteriorada y/o juicio
deteriorado. Los marcadores tempranos de la demencia vascular
pueden incluir la disfunción urinaria y/o las alteraciones de la
marcha. La demencia vascular puede estar ocasionada por infartos
múltiples discretos, u otras causas vasculares incluyendo, por
ejemplo, la vasculitis autoinmunitaria, tal como la encontrada en el
lupus eritematoso generalizado; la vasculitis infecciosa, tal como
la enfermedad de Lyme; las hemorragias intracerebrales recurrentes;
y/o las apoplejías. La "demencia vascular" también puede ser
referida como demencia cerebrovascular.
La "enfermedad de Parkinson" es un síndrome
neurológico resultante de la deficiencia del neurotransmisor
dopamina como consecuencia de cambios degenerativos, vasculares o
inflamatorios en los ganglios basales, y está caracterizada por
temblores musculares rítmicos, rigidez de movimiento, festinación,
postura encorvada y/o facies de máscara. En las realizaciones
preferidas, la presente invención se refiere a métodos para tratar y
prevenir la demencia, como se ha definido en la presente memoria,
que está causada por o asociada con la enfermedad de Parkinson.
La "demencia con cuerpos de Lewy" está
caracterizada por uno o más síntomas del desarrollo de la demencia
que caracteriza el solapamiento con los de la enfermedad de
Alzheimer; el desarrollo de las características de la enfermedad de
Parkinson; y/o el desarrollo temprano de alucinaciones. La demencia
con cuerpos de Lewy está caracterizada generalmente por
fluctuaciones diarias de la gravedad de los síntomas. El nombre de
la enfermedad proviene de la presencia de bultos anormales que se
desarrollan en el interior de las células nerviosas denominados
cuerpos de Lewy.
La "demencia por SIDA" está causada por las
complicaciones asociadas con la enfermedad del VIH o SIDA. Los
síntomas asociados con la demencia por sida pueden incluir uno o más
de los siguientes: dolores de cabeza, dolor
retro-orbital, fotofobia, depresión, manía,
irritabilidad, psicosis, ralentización mental, desatención,
concentración reducida, olvido, anomalías motoras, anomalías de la
marcha (ataxia), personalidad alterada, desorientación, memoria
deteriorada, juicio deteriorado, y/o intelecto deteriorado.
"Deterioros cognitivos leves" hace
referencia a uno o más síntomas menores de desorientación, memoria
deteriorada, juicio deteriorado, y/o intelecto deteriorado. Los
ancianos sufren a menudo deterioros cognitivos leves, usualmente
deterioros de la memoria, que no alcanzan el nivel de una diagnosis
de enfermedad de Alzheimer. La presente invención también describe
métodos para retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer
(incluyendo la prevención del comienzo de la enfermedad de
Alzheimer) administrando a un paciente los compuestos inhibidores
de colinesterasa descritos en la presente memoria, preferiblemente
administrando los compuestos inhibidores de colinesterasa a un
paciente que sufra deterioros de memoria asociados con la edad.
"Deterioros cognitivos y/o demencia asociados
con la epilepsia" hace referencia a deterioros cognitivos, como
se ha definido en la presente memoria, y/o a demencia, como se ha
definido en la presente memoria, que están asociados con o causados
por epilepsia. Los inhibidores de colinesterasa descritos en la
presente memoria también son útiles en los métodos para tratar los
efectos secundarios (v.g., deterioros cognitivos y/o demencia) que
están causados por los fármacos que se utilizan para tratar la
epilepsia.
"Deterioros cognitivos asociados con tumores
cerebrales" hace referencia a los deterioros cognitivos, como se
ha definido en la presente memoria, que están causados por o
asociados con tumores cerebrales.
"Deterioros cognitivos asociados con lesiones
cerebrales" hace referencia a los deterioros cognitivos, como se
ha definido en la presente memoria, que están causados por o
asociados con lesiones cerebrales o enfermedades inflamatorias del
cerebro.
La "esclerosis múltiple" es una enfermedad
causada por la aparición de parches de esclerosis (v.g., placas) en
el cerebro y en la médula espinal, y está caracterizada por cierto
grado de parálisis, temblor, nistagmo y/o alteraciones del habla.
Los síntomas de la esclerosis múltiple son dependientes de la
localización de las lesiones en el cerebro. La presente invención
está dirigida preferiblemente a métodos para tratar y prevenir los
deterioros cognitivos, como se ha definido en la presente memoria,
y/o la demencia, como se ha definido en la presente memoria, que
están asociados con o causados por la esclerosis múltiple.
El "síndrome de Down" es un síndrome o
retraso mental asociado con una plétora de anomalías causadas por la
representación del cromosoma 21 (o una porción crítica del mismo)
tres veces en lugar de dos veces en algunas o todas las células. En
realizaciones preferidas, la presente invención está dirigida a
métodos para tratar y prevenir los deterioros cognitivos, como se
ha definido en la presente memoria, y/o la demencia, como se ha
definido en la presente memoria, que están asociados con o causados
por el síndrome de Down.
El "síndrome de Rett" o hiperamonemia
cerebroatrófica es un síndrome progresivo caracterizado por síntomas
de autismo, demencia, deterioros cognitivos, ataxia, y/o
movimientos de la mano sin objeto. En realizaciones preferidas, la
presente invención está dirigida a métodos para tratar y prevenir
los deterioros cognitivos, como se ha definido en la presente
memoria, y/o la demencia, como se ha definido en la presente
memoria, que están asociados con o causados por el síndrome de
Rett.
La "parálisis supranuclear progresiva",
también conocida como síndrome de
Steele-Richardson-Olszewksy, es un
raro trastorno cerebral caracterizado por problemas con el control
de la marcha y/o el equilibrio. El signo más obvio de la enfermedad
es la incapacidad para dirigir los ojos apropiadamente, lo que
ocurre debido a lesiones en el área del cerebro que coordinan los
movimientos oculares. Otros síntomas de la parálisis supranuclear
progresiva incluyen alteraciones emocionales y del comportamiento
(v.g., depresión, apatía, deterioros cognitivos, y/o demencia leve
progresiva). En realizaciones preferidas, la presente invención se
refiere a métodos para tratar y prevenir los deterioros cognitivos,
como se ha definido en la presente memoria, y/o la demencia, como
se ha definido en la presente memoria, que están asociados con o
causados por la parálisis supranuclear progresiva.
El "síndrome del lóbulo frontal" puede
producirse por una variedad de causas, incluyendo, por ejemplo, la
apoplejía, la lesión craneoencefálica, demencia por infarto
múltiple, tumores que afectan al lóbulo frontal, y/o síndrome
post-encefalitis. Los síntomas del síndrome del
lóbulo frontal incluyen la labilidad emocional, el descenso o la
pérdida del juicio y del discernimiento, comportamiento inapropiado
o desinhibido, déficit de memoria, descenso de los lapsos de
atención, incapacidad para cambiar el ordenamiento del pensamiento,
dificultades para la planificación y la ejecución de tareas, y/o
déficits motores o sensoriales específicos de otras áreas del
cerebro que pueden resultar deteriorados simultáneamente. En
realizaciones preferidas, la presente invención se refiere a
métodos para tratar y prevenir los deterioros cognitivos, como se ha
definido en la presente memoria, y/o la demencia, como se ha
definido en la presente memoria, que están asociados con o causados
por el síndrome del lóbulo frontal.
La "esquizofrenia" es una psicosis
caracterizada por un trastorno en los procesos de pensamiento, tales
como desilusiones y alucinaciones, y retirada frecuente del interés
del paciente por las otras personas y por el mundo exterior, y la
inversión en sí mismo. Los pacientes diagnosticados de esquizofrenia
tienen a menudo los deterioros cognitivos y/o la demencia
producidos por el procedimiento de enfermedad subyacente y/o como
efecto secundario en los tratamientos con medicaciones
anti-psicóticas. En las realizaciones preferidas, la
presente invención se refiere a métodos para tratar y prevenir los
deterioros cognitivos, como se ha definido en la presente memoria,
y/o la demencia, como se ha definido en la presente memoria, que
están asociados con o causados por la demencia y trastornos
psiquiátricos/psicológicos (incluyendo, por ejemplo, trastornos
esquizoafectivos). En realizaciones alternativas, la presente
invención está dirigida a métodos para tratar y prevenir los
deterioros cognitivos, como se ha definido en la presente memoria,
y/o la demencia, como se ha definido en la presente memoria, que
son un efecto secundario de las medicaciones antipsicóticas. Según
se utiliza en la presente memoria, el término "esquizofrenia"
hace referencia a esquizofrenias reactivas y en proceso, incluyendo,
por ejemplo, esquizofrenia crónica, esquizofrenia ambulatoria,
esquizofrenia catatónica, esquizofrenia desorganizada,
esquizofrenia latente, esquizofrenia paranoide, esquizofrenia
seudoneurótica, esquizofrenia residual, y esquizofrenia simple.
"Deterioros cognitivos causados por lesión
cerebral traumática" hace referencia a los deterioros cognitivos,
según se ha definido en la presente memoria, que están asociados
con o causados por lesión cerebral, incluyendo
post-traumatismo craneoencefálico y otros
traumatismos craneoencefálicos, tales como, por ejemplo,
traumatismos causados por accidentes y/o lesiones deportivas. Los
"deterioros cognitivos causados por lesión cerebral traumática
incluyen" demencia pugilística, que es un daño cerebral grave
causado por golpes repetidos en la cabeza (v.g., del boxeo). La
demencia pugilística es un síndrome clínico crónico y progresivo
caracterizado por la evidencia neurológica de daño en los sistemas
piramidal, extrapiramidal, y cerebelar con psicosis, demencia,
cambio de personalidad y funcionamiento social deteriorado y/o
signos/síntomas prominentes de Parkinsonismo (v.g., temblores,
disartia, rigidez, bradicinesia, otros signos extrapiramidales)
asociados.
"Deterioros cognitivos causados por
post-cirugía con injerto de by-pass
en la arteria coronaria" hace referencia a deterioros
cognitivos, según se ha definido en la presente memoria, que están
causados por o asociados con la post-cirugía con
injerto de by-pass en la arteria coronaria o
enfermedad vascular isquémica.
"Deterioros cognitivos asociados con la
terapia con choque electroconvusivo" hace referencia a los
deterioros cognitivos, según se ha definido en la presente memoria,
que están causados por o asociados con la terapia con choque
electroconvulsivo. En otras realizaciones, la presente invención
está dirigida a aliviar (v.g., reducir o eliminar) los deterioros
cognitivos causados por los accesos que siguen a la terapia con
choques electroconvulsivos administrando una cantidad
terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos
inhibidores de colinesterasa descritos en la presente memoria.
"Deterioros cognitivos asociados con la
quimioterapia" hace referencia a los deterioros cognitivos, según
se ha definido en la presente memoria, que están causados por o
asociados con la quimioterapia. En otras realizaciones, la presente
invención está dirigida a aliviar (v.g., reducir o eliminar) los
deterioros cognitivos causados por la quimioterapia administrando
una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los
compuestos inhibidores de colinesterasa descritos en la presente
memoria. En una realización preferida, la presente invención
describe métodos novedosos para tratar o prevenir los deterioros
cognitivos en los pacientes con cáncer de mama que experimentan
quimioterapia administrando una cantidad terapéuticamente efectiva
de al menos uno de los compuestos inhibidores de colinesterasa
descritos en la presente memoria.
"Delirio" hace referencia a un estado
nublado de conciencia y confusión que está marcado por la dificultad
para mantener la atención a estímulos, modo de pensar desordenado,
percepciones defectuosas, ilusiones, alucinaciones, ciclos de
sueño-vigilia desordenados, y/o alteraciones
motoras. Existen diferentes categorías de delirio cubiertas por la
presente invención, incluyendo, por ejemplo, delirio
post-operatorio (cuando el comienzo del delirio es
después de una operación), delirio ansioso (donde el síntoma
predominante es una aprensión incoherente o ansiedad); delirio por
colapso (causado por depresión física extrema inducida por choque,
hemorragia profusa, parto agotador, y similares); delirio profundo
(en el que existe una pequeña excitación mental o motora, donde las
ideas son confusas e incoherentes pero se siguen unas a otras
lentamente); delirio con murmullo (común en fiebres bajas en las
que el paciente está inconsciente pero murmura constantemente
incoherentemente); delirio post-traumático (un
trastorno neurofisiológico post-traumático del
cerebro con consciencia alterada, agitación, alucinaciones,
desilusiones y/o desorientación); delirio tóxico (causado por un
veneno); y delirium tremens (una forma de síndrome cerebral
orgánico agudo debido a la retirada del alcohol y caracterizado por
sudoración, temblor, dispepsia atónica, inquietud, ansiedad, dolor
precordial, confusión mental y alucinaciones).
El "síndrome de Tourette" está
caracterizado por descoordinación motora, ecolalia (es decir,
repetición de lo que dicen otras personas) y/o coprolalia
(pronunciaciones involuntarias de palabras vulgares u obscenas). El
síndrome de Tourette es una forma de tic.
"Miastenia grave" hace referencia a
cualquier debilidad muscular progresiva crónica. La miastenia grave
incluye la enfermedad de Hoppe-Goldflam. Se cree
que la miastenia grave está causada por un defecto en la conducción
mioneural. Según se utiliza en la presente memoria, la "miastenia
grave" incluye el síndrome de Lambert-Eaton o la
miopatía carcinomatosa, que es una debilidad de la musculatura
proximal progresiva en pacientes con carcinoma, generalmente en
ausencia de dermatomiositis o polimiositis. Se cree que el síndrome
de Lambert-Eaton está causado por anticuerpos
dirigidos contra los terminales axónicos de los nervios motores.
El "trastorno de hiperactividad por déficit de
atención" (ADHD) es un estado neurológico en el que el paciente,
incluyendo adultos y niños, tiene una capacidad reducida para
mantener la atención sin distracción, tiene una capacidad reducida
para controlar los actos o lo que se dice debido al carácter
irreflexivo, tiene una carencia de premeditación apropiada, y/o es
inquieto. En realizaciones preferidas, la presente invención se
refiere a métodos para tratar y prevenir los deterioros cognitivos,
como se ha definido en la presente memoria, que están asociados con
o causados por un trastorno de hiperactividad por déficit de
atención. En realizaciones alternativas, la presente invención se
refiere a métodos para tratar los síntomas atencionales asociados
con o causados por el trastorno de hiperactividad por déficit de
atención.
El "autismo" es una discapacidad del
desarrollo compleja que afecta al funcionamiento del cerebro, y
aparece típicamente en un paciente de tres años de edad. El autismo
choca con el desarrollo normal del cerebro en las áreas de las
habilidades de interacción social y comunicación. Los pacientes con
autismo tienen típicamente dificultades en la comunicación verbal y
no verbal, las interacciones sociales, y/o las actividades de ocio
o juego. El trastorno les hace difícil comunicarse con los demás y
con respecto al mundo exterior. En algunos casos puede estar
presente un comportamiento agresivo y/o dañino para sí mismo. Los
pacientes con autismo pueden experimentar sensibilidades en los
sentidos, mostrar movimientos corporales repetidos (v.g., batimiento
de manos, cabeceo), tienen respuestas inusuales a la gente o
asimientos a objetos y/o resistencia a cambios de hábitos.
La "dislexia" está caracterizada por uno o
más de los siguientes: una inestabilidad de la memoria para las
letras, las palabras, o los números; la tendencia a ignorar o
revolver letras, palabras, y sentencias; capacidad para leer
escasa; concentración escasa; facilidad de distracción; fotofobia;
visión túnel; procesamiento visual y fonético retardado; escritura
incompleta con propensión a errores en el tamaño, el espaciado y el
orden de las letras; inestabilidad de la memoria para la
ortografía, la gramática, las matemáticas, los nombres, los datos,
y las listas; trastornos en el habla tales como comerse sílabas o
letras, mala estructuración de frases, pequeños errores de
articulación, escaso recuerdo de palabras, y retrasos en la entrada
auditiva y la salida motora en el habla; concentración deteriorada,
facilidad de distracción, hiperactividad, o sobreactividad;
dificultades con las funciones de equilibrio y coordinación; dolores
de cabeza, nauseas, vértigos, vómitos, mareo, dolencias
abdominales, sudoración excesiva, enuresis; y escasa autoestima.
La "manía" es un trastorno emocional
caracterizado por síntomas de euforia, actividad psicomotora
aumentada, habla rápida, volatilidad de ideas, descenso de la
necesidad de sueño, facilidad de distracción, irritabilidad,
incremento del deseo sexual, incremento de energía, grandiosidad,
y/o escaso juicio. "Hipomanía" hace referencia a una forma
leve de manía. La manía y la hipomanía ocurren a menudo en el
trastorno bipolar.
"Depresión" hace referencia e incluye la
depresión mayor, la distimia y el trastorno bipolar. La depresión
mayor está caracterizada por tristeza persistente, disposición de
ánimo angustiada o vacía; sentimientos de desesperanza, pesimismo,
culpabilidad, inutilidad, y/o desamparo; una pérdida de interés o
placer en las aficiones y actividades, incluyendo el sexo; descenso
de energía o fatiga; dificultad para concentrarse, recordar y/o
tomar decisiones; insomnio, despertar temprano o exceso de sueño;
aumento o disminución de apetito; consideración de suicidio o
muerte; intentos de suicidio; desasosiego y/o irritabilidad; y/o
síntomas físicos persistentes que no responden a tratamiento, tales
como dolores de cabeza, trastornos digestivos y/o dolor crónico. La
depresión mayor puede estar caracterizada por unos pocos o muchos
síntomas que pueden variar a lo largo del tiempo. La distimia hace
referencia a una forma menos grave (a veces crónica) de la depresión
mayor. El trastorno bipolar, también denominado enfermedad maniaco-
depresiva, está carac-
terizado por cambios de estado de ánimo cíclicos de grandes (v.g., manía) a pequeños (depresión mayor o distimia).
terizado por cambios de estado de ánimo cíclicos de grandes (v.g., manía) a pequeños (depresión mayor o distimia).
"Apatía" hace referencia a la ralentización
de los procedimientos cognitivos y/o la carencia de motivación como
se pone de manifiesto por uno o más de los siguientes: carencia de
productividad, carencia de iniciativa, carencia de perseverancia,
disminución de la socialización o de la recreación, carencia de
interés para aprender cosas nuevas, carencia de interés en nuevas
experiencias, carencia de respuesta emocional a eventos positivos o
negativos, afecto inmutable o insulso, y/o ausencia de excitación o
intensidad emocional.
"Aumento de las funciones cognitivas" hace
referencia al aumento o a la mejora del nivel normal de
funcionamiento cognitivo de un paciente, incluyendo, por ejemplo,
el aprendizaje o el recuerdo de la información recién aprendida. En
los métodos para aumentar las funciones cognitivas descritos en la
presente memoria, al paciente se le administra al menos uno de los
inhibidores de colinesterasa descritos en la presente memora durante
aproximadamente 1 a aproximadamente 7 días antes del momento en el
se requiere o se desea la mejora de la función cognitiva.
"Apnea del sueño" puede estar caracterizada
por síntomas nocturnos y diurnos. Los síntomas nocturnos pueden
incluir, por ejemplo, ronquidos, sueño inquieto, interrupciones del
sueño, ahogo, reflujo esofágico, nocturia, sudoración abundante y
similares. Los síntomas diurnos pueden incluir, por ejemplo,
hipersomnolencia, dolores de cabeza matutinos, alteraciones del
estado de ánimo, disfunciones sexuales, pérdida de audición,
comportamiento automático, pérdida de memoria a corto plazo y
alucinaciones hipnogénicas. La "apnea del sueño" incluye el
síndrome de la apnea obstructiva del sueño y la apnea central del
sueño, que están caracterizados por episodios repetitivos de
obstrucción de las vías respiratorias superiores que se producen
durante el sueño.
"Alivio del síndrome de abstinencia del
tabaco" hace referencia a la reducción o eliminación de al menos
un síntoma que se produce cuando una persona detiene el uso de un
producto que contiene nicotina. Los síntomas que se producen
generalmente en el síndrome de abstinencia del tabaco incluyen uno o
más de ansia por el tabaco o la nicotina, irritabilidad, insomnio,
impaciencia, inquietud, dificultad de concentración, aumento de
apetito (que pueden incluir ganancia de peso), y/o descenso del
ritmo cardíaco. La frase "detiene el uso de un producto que
contiene nicotina" hace referencia a un paciente que cesa o
intenta cesar, permanentemente o temporalmente, de fumar
cigarrillos, cigarros, pipas, otras formas de tabaco, y/u otros
productos que contienen nicotina, y/o utilizar tabaco de mascar, u
otros productos que contienen nicotina.
La enfermedad de Huntington es un trastorno
cerebral genético degenerativo. Las "disfunciones en el
comportamiento en la enfermedad de Huntington" incluyen uno o
más síntomas de arranques agresivos, impulsividad, oscilaciones del
estado de ánimo y/o retirada social. Las "disfunciones cognitivas
en la enfermedad de Huntington" incluyen uno o más síntomas de
los "deterioros cognitivos" definidos en la presente memoria.
Los inhibidores de colinesterasa de la presente invención se pueden
utilizar también para tratar las disfunciones motoras de la
enfermedad de Huntington, incluyendo, por ejemplo, actividad
nerviosa, inquietud, movimientos espasmódicos, desasosiego
excesivo, reducción de la coordinación y similares. Los inhibidores
de colinesterasa de la presente invención también se pueden
utilizar para tratar las disfunciones emocionales de la enfermedad
de Huntington incluyendo, por ejemplo, depresión, irritabilidad,
ansiedad, apatía y similares.
En otra realización, los inhibidores de
colinesterasa de la presente invención se utilizan para tratar las
disfunciones causadas por la Enfermedad de Huntington Juvenil,
también conocida como variante Westphal, que afecta a los niños.
Los síntomas de la Enfermedad de Huntington Juvenil incluyen marcha
y conversación lentas, difíciles y molestas, ahogo, torpeza y
caídas, y también se incluyen los "deterioros cognitivos"
definidos en la presente memorial.
En cada uno de los métodos descritos en la
presente memoria, los inhibidores de colinesterasa de la invención
alivian (v.g., reducen o eliminan) al menos uno (preferiblemente
dos, tres, o todos) los síntomas de la enfermedad, el trastorno o
el síndrome que esté siendo tratado. Preferiblemente, los
inhibidores de colinesterasa alivian los síntomas de los deterioros
cognitivos y/o de la demencia.
Como se ha descrito y definido en la presente
memoria, la presente invención se refiere a métodos novedosos para
tratar y prevenir la demencia causada por enfermedades vasculares;
la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson; la demencia
con cuerpos de Lewy; la demencia por SIDA; los deterioros cognitivos
leves; los deterioros de la memoria asociados con la edad; los
deterioros cognitivos y/o la demencia asociados con estados
neurológicos y/o psiquiátricos, incluyendo epilepsia, tumores
cerebrales, lesiones cerebrales, esclerosis múltiple, síndrome de
Down, síndrome de Rett, parálisis supranuclear progresiva, síndrome
del lóbulo frontal, y esquizofrenia y trastornos psiquiátricos
relacionados; los deterioros cognitivos causados por lesión cerebral
traumática, post-cirugía de injerto con
by-pass en la arteria coronaria, terapia con choque
electroconvulsivo, y quimioterapia; y a métodos novedosos para
tratar y prevenir el delirio, el síndrome de Tourette, la miastenia
grave, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, el
autismo, la dislexia, la manía, la depresión, la apatía, y la
miopatía asociada con la diabetes; y a métodos novedosos para
retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer; para aumentar
las funciones cognitivas; para tratar y prevenir la apnea del sueño,
y para aliviar el síndrome de abstinencia del tabaco, y para tratar
las disfunciones de la enfermedad de Huntington administrando a un
paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de
al menos un inhibidor de colinesterasa de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde J
es
- (a)
- un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo formado por (1) fenilo, (2) piridilo, (3) pirazilo, (4) quinolilo, (5) ciclohexilo, (6) quinoxalilo, y (7) furilo;
- (b)
- un grupo monovalente o divalente, donde el grupo fenilo puede tener uno más sustituyentes seleccionados entre (1) indanilo, (2) indanonilo, (3) indenilo, (4) indenonilo, (5) indanodionilo, (6) tetralonilo, (7) benzosuberonilo, (8) indanolilo, y (9) C_{6}H_{5}-CO-CH(CH_{3})-;
- (c)
- un grupo monovalente derivado de un compuesto amida cíclico;
- (d)
- un grupo alquilo inferior; o
- (e)
- un grupo R^{21}-CH=CH-, donde R^{21} es hidrógeno o un grupo alcoxi(inferior)carbonilo;
B es -(CHR^{22})_{r}-,
-CO-(CHR^{22})_{r}-,
-NR^{4}-(CHR^{22})_{r}-,
-CO-NR^{5}-(CHR^{22})_{r}-,
-CH=CH-(CHR^{22})_{r}-,
-OCOO-(CHR^{22})_{r}-,
-OOC-NH-(CHR^{22})_{r}-, -NH-CO-(CHR^{22})_{r}-, -CH_{2}-CO-NH-(CHR^{22})_{r}-, -(CH_{2})_{2}-NH-(CHR^{22})_{r}-, -CH(OH)-(CHR^{22})_{r}-,
=(CH-CH=CH)_{b}-, =CH-(CH_{2})_{c}-, =(CH-CH)_{d}=, -CO-CH=CH-CH_{2}-, -CO-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CO-NH-CH_{2}-, -CH=CH=CO-NH-(CH_{2})_{2}-, -NH-, -O-, -S-, a dialquilaminoalquilcarbonilo o un grupo alcoxi(inferior)-carbonilo;
-OOC-NH-(CHR^{22})_{r}-, -NH-CO-(CHR^{22})_{r}-, -CH_{2}-CO-NH-(CHR^{22})_{r}-, -(CH_{2})_{2}-NH-(CHR^{22})_{r}-, -CH(OH)-(CHR^{22})_{r}-,
=(CH-CH=CH)_{b}-, =CH-(CH_{2})_{c}-, =(CH-CH)_{d}=, -CO-CH=CH-CH_{2}-, -CO-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CO-NH-CH_{2}-, -CH=CH=CO-NH-(CH_{2})_{2}-, -NH-, -O-, -S-, a dialquilaminoalquilcarbonilo o un grupo alcoxi(inferior)-carbonilo;
donde R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior,
acilo, alquil(inferior)sulfonilo, fenilo, fenilo
sustituido, bencilo, o bencilo sustituido; R^{5} es hidrógeno,
alquilo inferior o fenilo; r es cero o un entero de aproximadamente
1 a aproximadamente 10; R^{22} es hidrógeno o metilo de manera
que un grupo alquileno puede no tener una ramificación metilo o una
o más ramificaciones metilo; b es un entero de aproximadamente 1 a
aproximadamente 3; c es cero o un entero de aproximadamente 1 a
aproximadamente 9; d es cero o un entero de aproximadamente 1 a
aproximadamente 5;
T es nitrógeno o carbono;
Q es nitrógeno, carbono o
q es un entero de aproximadamente 1
a aproximadamente
3;
K es hidrógeno, fenilo, fenilo sustituido,
arilalquilo donde el grupo fenilo puede tener un sustituyente,
cinamilo, a alquilo inferior, piridilmetilo, cicloalquilalquilo,
adamantanometilo, furilmentilo, cicloalquilo,
alcoxi(inferior)carbonilo o acilo; y
\invquimices un enlace sencillo o un enlace doble.
En el compuesto de fórmula I, J es
preferiblemente (a) o (b), más preferiblemente (b). En la definición
de (b), se prefieren un grupo monovalente (2), (3) y (5) y un grupo
divalente (2). El grupo (b) preferiblemente incluye, por ejemplo,
los grupos que tienen las fórmulas mostradas más abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde t es un entero de
aproximadamente 1 a aproximadamente 4; y cada S es
independientemente hidrógeno o un sustituyente, tal como alquilo
inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi inferior que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los sustituyentes, es muy
preferido metoxi. Es sumamente preferido que el grupo fenilo tenga
de 1 a 3 grupos metoxi. (S), puede formar grupos metilendioxi o
etilendioxi en dos átomos de carbono del grupo fenilo. De los
grupos anteriores los más preferidos son, indanonilo, indanodionilo
e indenilo, que tienen sustituyentes opcionalmente en el grupo
fenilo.
En la definición de B, son preferibles
-(CHR^{22})_{r}-, -CO-(CHR^{22})_{r}-,
=(CH-CH=CH)_{b}-,
=CH-(CH_{2})_{c-} y
=(CH-CH)_{d}=. Son muy preferibles el grupo
-(CHR^{22})_{r}- donde R^{22} es hidrógeno y r es un
entero de 1 a 3, y el grupo =CH-(CH_{2})_{c}-. Los grupos
preferibles de B se pueden conectar con (b) de J, en particular
(b)(2).
El anillo que contiene T y Q en la fórmula I
puede tener 5, 6 o 7 miembros. Se prefiere que Q sea nitrógeno, T
sea carbono o nitrógeno, y q sea 2; o que Q sea nitrógeno, T sea
carbono, y q sea 1 o 3; o que Q sea carbono, T sea nitrógeno y q
sea 2.
Es preferible que K sea fenilo, arilalquilo,
cinamilo, fenilalquilo o fenilalquilo que tiene uno o varios
sustituyentes en el fenilo.
En realizaciones preferidas, los compuestos
amina cíclicos de fórmula I son los compuestos de piperidina de
fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde R^{1} es (1) un grupo
fenilo sustituido o no sustituido; (2) un grupo piridilo sustituido
o no sustituido; (3) un grupo pirazilo sustituido o no sustituido;
(4) un grupo quinolilo sustituido o no sustituido; (5) un grupo
indanilo sustituido o no sustituido; (6) un grupo ciclohexilo
sustituido o no sustituido; (7) un grupo quinoxalilo sustituido o
no sustituido; (8) un grupo furilo sustituido o no sustituido; (9)
un grupo monovalente o divalente derivado de una indanona que tiene
un anillo de fenilo sustituido o no sustituido; (10) un grupo
monovalente derivado de un compuesto amida cíclico; (11) un grupo
alquilo inferior; o (12) un grupo de fórmula
R^{3}-CH=C-, donde R^{3} es un átomo de
hidrógeno o un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo;
X es -(CH_{2})_{n}-,
-C(O)-(CH_{2})_{n}-,
-N(R^{4})-(CH_{2})_{n}-,
-C(O)-N(R^{5})-(CH_{2})_{n}-,
-CH=CH-(CH_{2})_{n}-,
-O-C(O)-O-(CH_{2})_{n}-,
-O-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-, -CH=CH-CH=CO-, -NH-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -CH_{2}-C(O)-NH -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-,
-CH(OH)-(CH_{2})_{n}-, -C(O)-CH=CH-CH_{2}-, -C(O)-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-C(O)-NH-CH_{2}-, -CH=CH-C(O)-NH-(CH_{2})_{2}-, un grupo dialquilaminoalquil-carbonilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo; donde n es un entero de 0 a 6; R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo acilo, un grupo alquil(inferior)sulfonilo, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o un grupo bencilo sustituido o no sustituido; y R^{5} es un átomo de hidrógeno un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo;
-O-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-, -CH=CH-CH=CO-, -NH-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -CH_{2}-C(O)-NH -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-,
-CH(OH)-(CH_{2})_{n}-, -C(O)-CH=CH-CH_{2}-, -C(O)-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-C(O)-NH-CH_{2}-, -CH=CH-C(O)-NH-(CH_{2})_{2}-, un grupo dialquilaminoalquil-carbonilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo; donde n es un entero de 0 a 6; R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo acilo, un grupo alquil(inferior)sulfonilo, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o un grupo bencilo sustituido o no sustituido; y R^{5} es un átomo de hidrógeno un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo;
R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no
sustituido; un grupo arilalquilo sustituido o no sustituido; un
grupo cinamilo; un grupo alquilo inferior; un grupo piridilmetilo;
un grupo cicloalquilalquilo; un grupo adamantanometilo; o un grupo
furilmetilo; y
\invquimices un enlace sencillo o un enlace doble.
El término "grupo alquilo inferior" según
se utiliza en la presente memoria significa un grupo alquilo lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplarmente los
"grupos alquilo inferior" incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo (amilo), isopentilo,
neopentilo, terc-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo,
1-metilpentilo,
2-metil-pentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
y similares. El grupo alquilo inferior es preferiblemente metilo,
etilo, propilo o isopropilo; más preferiblemente metilo.
Los ejemplos específicos de los sustituyentes
para los grupos fenilo, piridilo, pirazilo, quinolilo, indanilo,
ciclohexilo, quinoxalilo y furilo sustituidos o no sustituidos en
la definición de R^{1} se incluyen los grupos alquilo inferior que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, y terc-butilo;
los grupos alcoxi inferior correspondientes a los grupos alquilo
inferior anteriormente descritos, tales como los grupos metoxi y
etoxi; un grupo nitro; átomos de halógeno, tales como cloro, flúor y
bromo; un grupo carboxilo; grupos
alcoxi(inferior)carbonilo correspondientes a los
grupos alcoxi inferior anteriormente descritos, tales como los
grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, y
n-butiloxicarbonilo; un grupo amino; un grupo
monoalquil(inferior)amino; un grupo
dialquil(inferior)amino; un grupo carbamoilo; grupos
acilamino derivados de ácidos monocarboxílicos saturados alifáticos
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos
acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino,
valerilamino, y pivaloilamino; grupos cicloalquiloxicarbonilo,
tales como un grupo ciclohexiloxicarbonilo; grupos
alquil(inferior)aminocarbonilo, tales como los grupos
metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo; grupos
alquil(inferior)carboniloxi correspondientes a los
grupos alquilo inferior definidos anteriormente, tales como los
grupos metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, y
n-propilcarboniloxi; grupos alquilo inferior
halogenados, tales como un grupo trifluorometilo; un grupo
hidroxilo; un grupo formilo; y grupos
alcoxi(inferior)alquilo inferior, tales como los
grupos etoximetilo, metoximetilo y metoxietilo. Los "grupos
alquilo inferior " y los "grupos alcoxilo inferior" en la
anterior descripción de los sustituyentes incluyen todos los grupos
derivados de los grupos anteriormente mencionados. El sustituyente
puede ser de uno a tres de ellos, que pueden ser iguales o
diferentes.
Cuando el sustituyente es un grupo fenilo, el
siguiente grupo está dentro del alcance del grupo fenilo
sustituido:
donde G es -C(O)-,
-O-C(O)-, -O-,
-CH_{2}-NH-C(O)-,
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-SO_{2}-,
-CH(OH)-, o
-CH_{2}-S(\rightarrowO)-; E es un átomo
de carbono o nitrógeno; y D es un
sustituyente.
Los ejemplos preferidos de los sustituyentes (es
decir, "D") para el grupo fenilo incluyen los grupos alquilo
inferior, alcoxi inferior, nitro, alquilo inferior halogenado,
alcoxi(inferior)carbonilo, formilo, hidroxilo, y
alcoxi(inferior)alquilo inferior, los átomos de
halógeno, y los grupos bencilo y bencilsulfonilo. Los sustituyentes
pueden ser dos o más de ellos, que pueden ser iguales o
diferentes.
Los ejemplos preferidos del sustituyente para el
grupo piridilo incluyen los grupos alquilo y amino y los átomos de
halógeno.
Los ejemplos preferidos del sustituyente para el
grupo pirazilo incluyen los grupos
alcoxi(inferior)carbonilo, carboxilo, acilamino,
carbamoilo, y cicloalquiloxicarbonilo.
Con respecto a R^{1}, el grupo piridilo es
preferiblemente un grupo 2-piridilo,
3-piridilo, o 4-piridilo; el grupo
pirazilo es preferiblemente un grupo 2-pirazinilo;
el grupo quinolilo es preferiblemente un grupo
2-quinolilo o 3-quinolilo; el grupo
quinoxalinilo es preferiblemente un grupo
2-quinoxalinilo o 3-quinoxalinilo;
y el grupo furilo es preferiblemente un grupo
2-furilo.
Los ejemplos específicos de los grupos
monovalentes o divalentes preferidos derivados de una indanona que
tiene un anillo de fenilo no sustituido o sustituido incluyen
aquellos representados por las fórmulas (A) y (B):
donde m es un entero de 1 a 4, y
cada A es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un átomo de
halógeno, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo amino, un grupo
monoalquil(inferior)amino, un grupo
dialquil(inferior)-amino, un grupo
carbamoilo, un grupo acilamino derivado de ácidos monocarboxílicos
alifáticos saturados que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
cicloalquiloxicarbonilo, un grupo
alquil(inferior)amino-carbonilo, un
grupo alquilo(inferior)carboniloxi, un grupo alquilo
inferior halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo formilo, o un
grupo alcoxi(inferior)alquilo inferior;
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o
un grupo alcoxi inferior; muy preferiblemente el grupo indanona no
está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos
metoxi.
Los ejemplos del grupo monovalente derivado de
un compuesto amida cíclico incluyen quinazolona,
tetrahidroisoquinolinona, tetrahidrobenzodiazepinona, y
hexahidrobenzazocinona. No obstante, el grupo monovalente puede ser
uno cualquiera que tenga un grupo amida cíclico en la fórmula
estructural del mismo, y no está limitado a los ejemplos específicos
anteriormente descritos. El grupo amida cíclico puede ser uno
derivado de un anillo heterocíclico monocíclico o condensado. El
anillo heterocíclico condensado es preferiblemente uno formado por
condensación con un anillo de fenilo. En este caso, el anillo de
fenilo puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un grupo metilo,
o un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente un grupo metoxi.
Los ejemplos preferidos del grupo monovalente
incluyen los siguientes:
En las fórmulas anteriores, Y es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior; V y U son cada uno un átomo
de hidrógeno o un grupo alcoxi inferior (preferiblemente dimetoxi);
W^{1} y W^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior; y W^{3} es un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo inferior. El anillo de la derecha
en las fórmulas (j) y (1) es un anillo de 7 miembros, mientras que
el anillo de la izquierda en la fórmula (k) es un anillo de 8
miembros.
Los ejemplos más preferidos del R^{1} definido
antes incluyen un grupo monovalente derivado de una indanona que
tiene un grupo fenilo no sustituido o sustituido y un grupo
monovalente derivado de un compuesto amida cíclico.
Los ejemplos más preferidos del X definido antes
incluyen -(CH_{2})_{n}-, un grupo amida, o grupos
representados por las fórmulas anteriores donde n es 2. Así, es muy
preferido que cualquier porción de un grupo representado por la
fórmula R^{1}
\invquimicX- tenga un grupo carbonilo o amida.
Los sustituyentes implicados en las expresiones
"un grupo fenilo sustituido o no sustituido" y "un grupo
arilalquilo sustituido o no sustituido" en la anterior
definición de R^{2} sean los mismos sustituyentes que los
descritos para las definiciones anteriores de un grupo fenilo, un
grupo piridilo, un grupo pirazilo, un grupo quinolilo, un grupo
indanilo, un grupo ciclohexilo, un grupo quinoxalilo o un grupo
furilo en la definición de R^{1}.
Se desea que el término "grupo arilalquilo"
signifique un grupo bencilo o fenetilo no sustituido o
similares.
Los ejemplos específicos del grupo piridilmetilo
incluyen los grupos 2-piridilmetilo,
3-piridilmetilo, y
4-piridilmetilo.
Los ejemplos preferidos de R^{2} incluyen los
grupos bencilo y fenetilo. El símbolo
\invquimicsignifica un enlace doble o sencillo. El enlace es un enlace doble sólo cuando R^{1} es el grupo divalente (B) derivado de una indanona que tiene un anillo de fenilo no sustituido o sustituido, mientras que es un enlace sencillo en los otros casos.
En realizaciones preferidas, el compuesto de
fórmula II es un compuesto de fórmula III o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde r es un entero de
aproximadamente 1 a aproximadamente 10; cada R^{22} es
independientemente hidrógeno o metilo; K es fenalquilo o fenalquilo
que tiene un sustituyente en el anillo de fenilo; cada S es
independientemente hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi inferior que tiene de
1 a 6 átomos de carbono; t es un entero de 1 a 4; q es un entero de
aproximadamente 1 a aproximadamente 3; con la condición de que (S),
puede ser un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi unido a dos
átomos de carbono adyacentes del anillo de
fenilo.
En realizaciones preferidas, el compuesto de
fórmula III es:
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-ilidenil)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5-metoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-dietoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-metilendioxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-(m-nitrobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-ciclohexilometil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-(m-fluorobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)propilpiperidina,
1-bencil-4-((5-isopropoxi-6-metoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-oxoindanon)-2-il)propenilpiperidina;
o
las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En realizaciones más preferidas, el compuesto de
fórmula III es
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la realización
más preferida, el compuesto de fórmula III es hidrocloruro de
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
que también es conocido como hidrocloruro de donepezilo o ARICEPT®
(Eisai Inc., Teaneck, NJ), y que tiene la fórmula:
Los compuestos de la presente invención pueden
tener uno o varios átomos de carbono asimétricos, dependiendo de
los sustituyentes, y pueden tener estereoisómeros, que están dentro
del alcance de la invención. Por ejemplo, el hidrocloruro de
donepezilo puede estar en las formas descritas en la Solicitud de
Patente Japonesa Núms. 4-187674 y
4-21670, cuyas descripciones se incorporan como
referencia en la presente memoria en su totalidad. La Solicitud de
Patente Japonesa Núm. 4-187674 describe un compuesto
que tiene la fórmula:
que puede estar en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, tal como una sal hidrocloruro. La
Solicitud de Patente Japonesa Núm. 4-21670 describe
compuestos que tienen la
fórmula:
\newpage
que pueden estar en forma de una
sal farmacéuticamente aceptable, tales como una sal hidrocloruro; y
compuestos de
fórmula:
que pueden estar en forma de una
sal farmacéuticamente aceptable, tales como una sal hidrocloruro; y
compuestos de
fórmula:
Como se ha descrito antes, los compuestos de la
presente invención pueden ser administrados en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables
son conocidas en la técnica e incluyen las de ácidos inorgánicos,
tales como hidrocloruro, sulfato, hidrobromuro y fosfato; y las de
ácidos orgánicos, tales como formiato, acetato, fluoroacetato,
metanosulfonato, bencenosulfonato y toluenosulfonato. Cuando se
seleccionan ciertos sustituyentes, los compuestos de la presente
invención pueden formar, por ejemplo, sales de metales alcalinos,
tales como sales de sodio o potasio; sales de metales
alcalinotérreos, tales como sales de calcio o magnesio; sales de
aminas orgánicas, tales como una sal con trimetilamina,
trietilamina, piridina, picolina, diciclohexilamina o
N,N'-dibenciletilen-diamina. Un
experto en la técnica reconocerá que los compuestos de la presente
invención se pueden elaborar en forma de cualquier otra sal
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados mediante procedimientos que son conocidos en la
técnica y descritos, por ejemplo, en la Patente de los Estados
Unidos Núm. 4.895.841, WO 98/39000, y la Solicitud de Patente
Japonesa Núms. 4-187674 y 4-21670,
cuyas descripciones se incorporan como referencia en la presente
memoria en su totalidad. El hidrocloruro de Donepezilo, un inhibidor
de colinesterasa preferido para su uso en los métodos descritos en
la presente memoria, es asequible comercialmente como ARICEPT® de
Eisai Inc., Teaneck, NJ.
El régimen de dosificación para tratar las
enfermedades descritas en la presente memoria con los inhibidores
de colinesterasa descritos en la presente memoria se selecciona
según una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el
sexo y el estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad,
la ruta de administración, consideraciones farmacológicas tales
como los perfiles de actividad, eficacia, farmacocinética y
toxicología del inhibidor de colinesterasa concreto utilizado, si
se utiliza como sistema de liberación de fármacos y si el inhibidor
de colinesterasa se administra como parte de una combinación de
fármacos. De este modo, el régimen de dosificación utilizado
realmente puede variar ampliamente y se puede desviar del régimen de
dosificación preferido descrito en la presente memoria.
En realizaciones preferidas, los inhibidores de
colinesterasa de la presente invención se administran para tratar
las enfermedades descritas en la presente memoria en dosis de
aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 300 miligramos por
día, preferiblemente de aproximadamente 1 miligramo a
aproximadamente 100 miligramos por día, mas preferiblemente de
aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 10 miligramos por
día. Las dosis se pueden administrar en una a cuatro porciones a lo
largo del curso del día, preferiblemente una vez al día. Un experto
en la técnica reconocerá que cuando los inhibidores de colinesterasa
de la presente invención se administran a niños, la dosis puede ser
más pequeña que la administrada a adultos, y que la dosis puede
depender de la talla y el peso del paciente. En realizaciones
preferidas, a un niño se le pueden administrar los inhibidores de
colinesterasa de la presente invención a dosis de aproximadamente
0,5 miligramos a aproximadamente 10 miligramos por día,
preferiblemente de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 3
miligramos por día.
En realizaciones preferidas de los métodos
descritos en la presente memoria, un médico puede administrar a los
pacientes hidrocloruro de donepezilo, que es asequible
comercialmente como ARICEPT® (Eisai Inc., Teaneck, NJ), en forma de
tabletas con recubrimiento pelicular que contienen 5 miligramos de
hidrocloruro de donepezilo o 10 miligramos de hidrocloruro de
donepezilo. Las tabletas se pueden administrar de una a
aproximadamente cuatro veces al día. En realizaciones preferidas,
se administra una tableta de 5 miligramos o una de 10 miligramos de
ARICEPT® una vez al día para los métodos descritos en la presente
memoria. Un experto en la técnica apreciará que cuando se
administra hidrocloruro de donepezilo a niños, la dosis puede ser
más pequeña que la dosis administrada a adultos. En realizaciones
preferidas, se le pueden administrar a un niño dosis de hidrocloruro
de donepezilo de aproximadamente 0,5 miligramos a aproximadamente
10 miligramos por día, preferiblemente de aproximadamente 1
miligramo a aproximadamente 3 miligramos.
Los inhibidores de colinesterasa de la presente
invención se pueden administrar oralmente, tópicamente,
parenteralmente mediante inhalación (nasal u oral), o rectalmente
en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores,
coadyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos
convencionales según se desee. El término parenteral según se
utiliza aquí incluye técnicas de inyección subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intraesternal, o infusión. Preferiblemente, los
inhibidores de colinesterasa de la presente invención se administran
oralmente en forma de tabletas. Cuando se administran a niños, los
inhibidores de colinesterasa de la invención se administran
preferiblemente oralmente en una forma de dosificación líquida.
También será preferible administrar oralmente los inhibidores de
colinesterasa en una forma de dosificación líquida a los pacientes,
tales como los tratados de esquizofrenia o de trastornos
psiquiátricos relacionados, que son incapaces de ingerir una forma
de dosificación sólida. En los métodos para aliviar el síndrome de
abstinencia del tabaco descrito en la presente memoria,
preferiblemente los inhibidores de colinesterasa se pueden
administrar tópicamente, muy preferiblemente en forma de parche
transdérmico.
La preparaciones inyectables, por ejemplo, las
suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden
formular según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o
humectantes adecuados, agentes suspensores (v.g., metilcelulosa,
Polysorbate 80, hidroxietilcelulosa, acacia, tragacanto en polvo,
carboximetilcelulosa sódica, monolaurato de polioxietilensorbitan y
similares), modificadores del pH, tampones, agentes solubilizantes
(v.g., aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, Polysorbate
80, nicotinamida, monolaurato de polioxietilensorbitan, Macrogol, y
un éster etílico de ácido graso de aceite de ricino, y similares) y
conservantes. La preparación inyectable estéril también puede ser
una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como
una solución de 1,3-butanodiol. Los vehículos y
disolventes aceptables que se pueden utilizar con el agua, la
solución de Ringer, y la solución de cloruro de sodio isotónica.
Por añadidura, se utilizan convencionalmente aceites fijados,
estériles como medio disolvente o suspensor. Para este propósito se
puede utilizar cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- o
diglicéridos sintéticos, además, encuentran uso en la preparación
de inyectables ácidos grasos tales como el ácido oleico. Las
preparaciones pueden ser liofilizadas mediante mecanismos conocidos
en la técnica.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral pueden incluir goma de mascar, cápsulas,
tabletas, tabletas sublinguales, polvos, gránulos y geles; muy
preferiblemente tabletas. En semejantes formas de dosificación
sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con uno o más
diluyentes inertes tales como lactosa o almidón. Como es práctica
normal, tales formas de dosificación pueden comprender también otras
sustancias incluyendo agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio. En el caso de las cápsulas, las tabletas, y las píldoras,
las formas de dosificación pueden comprender también agentes
tamponadores. Las tabletas se pueden preparar con recubrimientos
entéricos o peliculares, preferiblemente recubrimientos
peliculares.
Además del ingrediente activo, las tabletas
comprenden preferiblemente monohidrato de lactosa, almidón de maíz,
celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, y estearato de
magnesio; mientras que el recubrimiento pelicular sobre la tableta
comprende preferiblemente talco, polietilenglicol,
hidroxipropil-metilcelulosa, dióxido de titanio, y,
opcionalmente, otros agentes colorantes tales como óxido de hierro
amarillo.
Las formas de dosificación líquidas para la
administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones,
suspensiones, y jarabes farmacéuticamente aceptables que contienen
diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica, tales como
el agua. Tales composiciones también pueden comprender coadyuvantes,
tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes
suspensores, y agentes edulcorante, aromatizantes, y
perfumantes.
Para la administración mediante inhalación, las
composiciones de la invención se pueden liberar desde un insuflador,
un nebulizador o un envase presurizado u otro modo conveniente de
liberación una pulverización en aerosol. Los envases presurizados
pueden incluir un propelente adecuado. Alternativamente, para la
administración mediante inhalación, las composiciones se pueden
administrar en forma de una composición de polvo seco o en forma de
una pulverización líquida.
Los supositorios para la administración rectal
se pueden preparar mezclando los compuestos activos con excipientes
no irritantes adecuados tales como manteca de cacao y
polietilenglicoles que son sólidos a la temperatura ambiente y
líquidos a la temperatura corporal.
Para la administración tópica a la epidermis,
los inhibidores de colinesterasa de la invención se pueden formular
como pomadas, cremas o lociones, o como el ingrediente activo de un
parche transdérmico. Las pomadas y cremas se pueden formular, por
ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes
espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden
formular con una base acuosa u oleosa y pueden contener también
generalmente uno o más agentes emulsionantes, agentes
estabilizantes, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes
espesantes, y/o agentes colorantes. Los inhibidores de colinesterasa
también se pueden administrar vía iontoforesis.
Si bien los inhibidores de colinesterasa de la
invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico
activo en los métodos descritos en la presente memoria, también se
pueden utilizar combinados con uno o más compuestos que son
conocidos por ser terapéuticamente efectivos contra la enfermedad
específica a la que se está dirigiendo el tratamiento.
Cada una de las patentes y publicaciones citadas
en la presente memoria se incorporan como referencia en la presente
memoria en su totalidad.
Resultará evidente para un experto en la técnica
que se pueden realizar diferentes modificaciones en la invención
sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (8)
1. El uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de donepezilo, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y/o los estereoisómeros del mismo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la demencia causada por una
enfermedad cerebrovascular en un paciente que lo necesite.
2. El uso de la reivindicación 1, donde la sal
farmacéuticamente aceptable el es hidrocloruro de donepezilo.
3. El uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la demencia causada por una enfermedad
cerebrovascular en un paciente que lo necesite,
donde J
es
- (a)
- un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo formado por (1) fenilo, (2) piridilo, (3) pirazilo, (4) quinolilo, (5) ciclohexilo, (6) quinoxalilo, y (7) furilo;
- (b)
- un grupo monovalente o divalente, donde el grupo fenilo puede tener uno más sustituyentes seleccionados entre (1) indanilo, (2) indanonilo, (3) indenilo, (4) indenonilo, (5) indanodionilo, (6) tetralonilo, (7) benzosuberonilo, (8) indanolilo, y (9) C_{6}H_{5}-CO-CH(CH_{3})-;
- (c)
- un grupo monovalente derivado de un compuesto amida cíclico;
- (d)
- un grupo alquilo inferior; o
- (e)
- un grupo R^{21}-CH=CH-, donde R^{21} es hidrógeno o un grupo alcoxi(inferior)carbonilo;
B es -(CHR^{22})_{r}-,
-CO-(CHR^{22})_{r}-,
-NR^{4}-(CHR^{22})_{r}-,
-CO-NR^{5}-(CHR^{22})_{r}-,
-CH=CH-(CHR^{22})_{r}-,
-OCOO-(CHR^{22})_{r}-,
-OOC-NH-(CHR^{22})_{r}-, -NH-CO-(CHR^{22})_{r}-, -CH_{2}-CO-NH-(CHR^{22})_{r}-, -(CH_{2})_{2}-NH-(CHR^{22})_{r}-, -CH(OH)-(CHR^{22})_{r}-,
=(CH-CH=CH)_{b}-, =CH-(CH_{2})_{c}-, =(CH-CH)_{d}=, -CO-CH=CH-CH_{2}-, -CO-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CO-NH-CH_{2}-, -CH=CH=CO-NH-(CH_{2})_{2}-, -NH-, -O-, -S-, un grupo dialquilaminoalquilcarbonilo o alcoxi(inferior)carbonilo; donde R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alquil(inferior)sulfonilo, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, o bencilo sustituido; R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; r es cero o un entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 10; R^{22} es hidrógeno o metilo de manera que un grupo alquileno puede no tener una ramificación metilo o una o más ramificaciones metilo; b es un entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 3; c es cero o un entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 9; d es cero o un entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 5;
-OOC-NH-(CHR^{22})_{r}-, -NH-CO-(CHR^{22})_{r}-, -CH_{2}-CO-NH-(CHR^{22})_{r}-, -(CH_{2})_{2}-NH-(CHR^{22})_{r}-, -CH(OH)-(CHR^{22})_{r}-,
=(CH-CH=CH)_{b}-, =CH-(CH_{2})_{c}-, =(CH-CH)_{d}=, -CO-CH=CH-CH_{2}-, -CO-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CO-NH-CH_{2}-, -CH=CH=CO-NH-(CH_{2})_{2}-, -NH-, -O-, -S-, un grupo dialquilaminoalquilcarbonilo o alcoxi(inferior)carbonilo; donde R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alquil(inferior)sulfonilo, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, o bencilo sustituido; R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; r es cero o un entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 10; R^{22} es hidrógeno o metilo de manera que un grupo alquileno puede no tener una ramificación metilo o una o más ramificaciones metilo; b es un entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 3; c es cero o un entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 9; d es cero o un entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 5;
T es nitrógeno o carbono;
Q es nitrógeno, carbono o
q es un entero de aproximadamente 1
a aproximadamente
3;
K es hidrógeno, fenilo, fenilo sustituido,
arilalquilo donde el grupo fenilo puede tener un sustituyente,
cinamilo, a alquilo inferior, piridilmetilo,
cicloalquil-alquilo, adamantanometilo, furilmetilo,
cicloalquilo, alcoxi(inferior)carbonilo o acilo; y
\invquimices un enlace sencillo o un enlace doble.
4. El uso de la reivindicación 3, donde dicho
compuesto o dicha sal es un compuesto de fórmula II o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde R^{1} es a (1) grupo fenilo
sustituido o no sustituido; (2) un grupo piridilo sustituido o no
sustituido; (3) un grupo pirazilo sustituido o no sustituido; (4) un
grupo quinolilo sustituido o no sustituido; (5) un grupo indanilo
sustituido o no sustituido; (6) un grupo ciclohexilo sustituido o no
sustituido; (7) un grupo quinoxalilo sustituido o no sustituido; (8)
un grupo furilo sustituido o no sustituido; (9) un grupo monovalente
o divalente derivado de una indanona que tiene un anillo de fenilo
sustituido o no sustituido; (10) un grupo monovalente derivado de un
compuesto amida cíclico; (11) un grupo alquilo inferior; o (12) un
grupo de fórmula R^{3}-CH=C-, donde R^{3} es un
átomo de hidrógeno o un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo;
X es -(CH_{2})_{n}-,
-C(O)-(CH_{2})_{n}-,
-N(R^{4})-(CH_{2})_{n}-,
-C(O)-N(R^{5})-(CH_{2})_{n}-,
-CH=CH-(CH_{2})_{n}-,
-O-C(O)-O-(CH_{2})_{n}-,
-O-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-, -CH=CH-CH=CO-, -NH-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -CH_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-,
-CH(OH)-(CH_{2})_{n}-, -C(O)-CH=CH-CH_{2}-, -C(O)-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-C(O)-NH-CH_{2}-, -CH=CH-C(O)-NH-(CH_{2})_{2}-, un grupo dialquilaminoalquil-carbonilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo; donde n es un entero de 0 a 6; R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo acilo, un grupo alquil(inferior)sulfonilo, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o un grupo bencilo sustituido o no sustituido; y R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo;
-O-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-, -CH=CH-CH=CO-, -NH-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -CH_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-,
-CH(OH)-(CH_{2})_{n}-, -C(O)-CH=CH-CH_{2}-, -C(O)-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-C(O)-NH-CH_{2}-, -CH=CH-C(O)-NH-(CH_{2})_{2}-, un grupo dialquilaminoalquil-carbonilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo; donde n es un entero de 0 a 6; R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo acilo, un grupo alquil(inferior)sulfonilo, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o un grupo bencilo sustituido o no sustituido; y R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo;
R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no
sustituido; un grupo arilalquilo sustituido o no sustituido; un
grupo cinamilo; un grupo alquilo inferior; un grupo piridilmetilo;
un grupo cicloalquilalquilo; un grupo adamantanometilo; o un grupo
furilmetilo; y
\invquimices un enlace sencillo o un enlace doble.
5. El uso de la reivindicación 4, donde el
compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula III o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde r es un entero de
aproximadamente 1 a aproximadamente 10; cada R^{22} es
independientemente hidrógeno o metilo; K es fenalquilo o fenalquilo
que tiene un sustituyente en el anillo de fenilo; cada S es
independientemente hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de
1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a
6 átomos de carbono; t es un entero de 1 a 4; q es un entero de
aproximadamente 1 a aproximadamente 3; con la condición de que
(S)_{t} puede ser un grupo metilendioxi o un grupo
etilendioxi unido a dos átomos de carbono adyacentes del anillo de
fenilo.
6. El uso de la reivindicación 5, donde el
compuesto de fórmula III es:
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-ilidenil)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5-metoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-ben2il-4-((5,6-dietoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-metilendioxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-(m-nitrobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-ciclohexilometil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-(m-fluorobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)propilpiperidina,
1-bencil-4-((5-isopropoxi-6-metoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina,
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-oxoindanon)-2-il)propenilpiperidina,
o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. El uso de la reivindicación 5, donde el
compuesto de fórmula III es
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en concreto donde
la
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina
o su sal farmacéuticamente aceptable es hidrocloruro de
donepezilo.
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 7, donde dicha cantidad terapéuticamente
efectiva de dicho compuesto o dicha sal va a ser administrada en una
cantidad de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100
miligramos por día; en concreto donde el compuesto de fórmula I se
administra en una cantidad de 5 miligramos a aproximadamente 10
miligramos por día; más concretamente donde el compuesto de fórmula
I se administra oralmente; y muy concretamente donde el compuesto de
fórmula I se administra oralmente en forma de tableta.
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