SK285312B6 - Polymorf (III) donepezil hydrochloridu, spôsob jeho výroby a terapeutický prostriedok s jeho obsahom - Google Patents

Polymorf (III) donepezil hydrochloridu, spôsob jeho výroby a terapeutický prostriedok s jeho obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK285312B6
SK285312B6 SK1676-98A SK167698A SK285312B6 SK 285312 B6 SK285312 B6 SK 285312B6 SK 167698 A SK167698 A SK 167698A SK 285312 B6 SK285312 B6 SK 285312B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
polymorph
donepezil hydrochloride
iii
donepezil
hydrochloric acid
Prior art date
Application number
SK1676-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK167698A3 (en
Inventor
Akio Imai
Hideaki Watanabe
Takashi Kajima
Yasushi Ishihama
Akiyo Ohtsuka
Tomohide Tanaka
Yukio Narabu
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1996/003881 external-priority patent/WO1997046526A1/en
Application filed by Eisai Co., Ltd. filed Critical Eisai Co., Ltd.
Publication of SK167698A3 publication Critical patent/SK167698A3/sk
Publication of SK285312B6 publication Critical patent/SK285312B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Opisuje sa stabilný polymorf donepezil hydrochloridu, ktorý je charakterizovaný vrcholmi v práškovom röntgenovom difraktograme a absorpčnými vrcholmiv infračervenom absorpčnom spektre v bromide draselnom, spôsob jeho výroby a terapeutický prostriedok s jeho obsahom.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka stabilného polymorfu (III) donepezil hydrochloridu, t. j. l-benzyl-4-[(5,6-dimetoxy-l-indanon)-2-yl]metylpiperidín hydrochloridu, opísaného v príklade 4 US-A 4 895 841 alebo EP-A 296560, ktorý má vynikajúce použitie ako liečivá, a priemyselného spôsobu jeho výroby.
Doterajší stav techniky
Donepezil hydrochlorid má inhibičné účinky na acetylcholínesterázu a je použiteľný na liečenie všetkých druhov senilnej demencie, najmä je použiteľný na prevenciu, liečenie a zlepšovanie Alzheimerovej choroby. Donepezil hydrochlorid sa podáva obvyklým spôsobom orálne a pred podávaním môže jeho distribúcia a skladovanie trvať pomerne značný čas. U pacienta doma môže byť, z dôvodu účinnosti na príslušnú chorobu, skladovaný maximálne počas jedného mesiaca. Stabilita tohto lieku (hromadná farmaceutická chemikália) proti teplu a vlhkosti počas skladovania je veľmi dôležitá. Preto je žiaduce mať stabilnejší donepezil hydrochlorid. Je známe, že existujú polymorfy donepezil hydrochloridu. Doteraz ale nebola objavená dostatočne stabilná medicinálna forma donepezil hydrochloridu.
US-A-4 895 841 opisuje v príklade 4, že rekryštalizácia surovej produktovej zmesi donepezil hydrochloridu zo zmesi etanolu s izopropyléterom vedie k prečistenému donepezil hydrochloridu. Ak však existuje dlhodobo stabilnejšia kryštalická forma donepezil hydrochloridu, je táto forma pre distribúciu a skladovanie praktickejšia.
Podstata vynálezu
Vzhľadom na uvedené problémy prihlasovatelia vynálezu uskutočnili rozsiahly výskum. Výsledkom bolo zistenie, že sa môžu vyrobiť nové polymorfy (I) až (IV) a (V) donepezil hydrochloridu, ktoré majú vynikajúcu stabilitu, čo poskytlo základ predkladaného vynálezu. Predkladaný vynález sa týka najmä polymorfu (III) donepezil hydrochloridu a vynikajúceho priemyselného spôsob jeho výroby.
Podrobnejšie sa vynález týka polymorfu (III) donepezil hydrochloridu štruktúrneho vzorca (I):
Polymorfy boli špecifikované vrcholmi zistenými v práškovom rôntgenovom difraktograme a infračervenom absorpčnom spektre v bromide draselnom.
Spôsob a podmienky merania rôntgenových difraktogramov:
(1) Spôsob merania
Rontgenové difraktogramy boli každý raz merané na 100 mg vzorky pri nasledujúcich podmienkach.
(2) Podmienky merania
Cieľ:Cu
Filter: monochromatický
Napätie:40 KV
Prúd:20 mA
Štrbina: DS 1, RS 0,15, SS 1
Rýchlosť záznamu: 2 stupne za minútu
Rozsah: 5 až 30
Krok/vzorka: 0,02 stupne
Spôsob a podmienky merania infračervenej absorpcie
Infračervené absorpčné spektrum v bromide draselnom bolo merané podľa všeobecného postupu uvedeného v Japanese Pharmacopoeia.
Vrcholy v práškovom rôntgenovom difraktograme pre polymorf (III) sú:
Difrakčné uhly (2Θ, °) Intenzita (I/Io)
6,56 30
9,94 8
13,00 17
15,00 47
15,26 14
15,74 6
16,48 35
17,42 4
18,10 21
18,50 56
19,50 17
20,10 32
20,94 21
21,66 100
22,32 25
22,92 17
23,92 19
24,68 17
26,00 44
27,20 23
28,02 29
28,22 40
28,60 13
Vlnočty (cm'1) infračerveného absorpčného spektra v bromide draselnom pre polymorf (III) sú:
559, 641, 648, 702, 749, 765, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975,982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313,1367,
1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589,1605,
1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667,2837,
2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433.
Ďalšie polymorfy (I), (II) a (IV) sú charakterizované nasledovne:
Vrcholy v práškovom rôntgenovom difraktograme pre polymorf (I) sú:
Difrakčné uhly (20 °) Intenzita (I/Io)
9,94 24
10,60 19
12,66 69
13,12 55
13,66 44
13,86 40
14,92 49
15,26 17
16,08 35
16,86 34
17,50 34
17,58 42
18,42 20
19,28 27
19,80 45
19,94 45
21,22 100
22,00 32
22,54 31
22,98 49
23,60 56
23,78 75
23,92 78
26,46 33
28,02 25
29,50 37
a vlnočty (cm'1) infračerveného absorpčného spektra v bromide draselnom pre polymorf (I) sú:
463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192,1218,
1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455,1472,
1502, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559,2595,
2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259,3373,
3547,3589.
Vrcholy pre polymorf (II) v práškovom rontgenovom difraktograme sú:
Difrakčné uhly (20 °) Intenzita (I/Io)
7,40 8
9,88 100
12,36 13
15,54 40
16,10 38
16,22 38
16,48 35
17,30 17
18,04 20
18,44 17
18,84 19
19,34 19
19,84 47
21,16 24
22,40 19
23,18 33
24,02 22
24,92 25
25,72 27
26,40 18
27,22 14
a vlnočty (cm1) infračerveného absorpčného spektra v bromide draselnom pre polymorf (II) sú:
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435.
Vrcholy v práškovom rontgenovom difŕaktograme pre polymorf (IV) sú:
Difrakčné uhly (20 °) Intenzita (I/Io)
6,24 15
9,66 12
11,04 22
12,12 24
12,54 67
12,76 61
13,98 27
14,42 15
14,88 11
16,34 12
17,46 100
18,12 25
18,60 32
19,06 15
19,98 74
20,42 41
20,62 24
21,30 48
21,80 63
22,58 78
23,04 46
24,00 32
24,54 49
25,14 90
25,36 99
26,06 34
28,10 41
28,58 39
29,30 31
29,44 28
a vlnočty (cm1) infračerveného absorpčného spektra v bromide draselnom pre polymorf (IV) sú:
401,431,459,467,490, 506, 518, 561, 5 86, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119,1132,
1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470,1500,
1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608,2634,
2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032,3061,
3322, 3376, 3422.
Teplota topenia polymorfu (III) opísaného v predkladanom vynáleze je iná ako teplota topenia v príklade 4 v US-A-4 895 841.
Teplota topenia uvedená v US-A-4 895 841 je 211 °C až212°C (rozkl.).
Teplota topenia polymorfu (III) je 229 °C až 231 °C (rozkl.).
Navyše termogravimetrickou a diferenčnou termickou analýzou (TG-DTA) predkladaného polymorfu meranou pri nasledujúcich podmienkach sa získali rozdielne záznamy od doterajšieho stavu techniky. Vďaka tomu je zrejmé, že predkladaná kryštalická forma je celkom odlišná od tých foriem, ktoré sú uvedené v doterajšom stave techniky.
Spôsob a podmienky termogravimetrickcj a diferenčnej analýzy (TG-DTA)
SK 285312 Β6
Vzorky 30 mg až 60 mg sa podrobili teplotnej analýze pri nasledujúcich podmienkach.
Referencia: prázdna
Rýchlosť záznamu: 5 °C za minútu
Prívod vzorky do systému: 0,7 sekundy
Horný limit: 300 °C
Dolný limit: laboratórna teplota
Podrobný spôsob prípravy tohto polymorfu je nasledujúci. V tomto spôsobe „donepezil“ označuje voľnú bázu donepezil hydrochloridu, t. j. l-benzyl-4-[5,6-dimetoxy-l-indanon)-2-yl]metylpiperidín.
(3-1) Rozpustenie donepezil hydrochloridu v etanole a pridanie dietyléteru do roztoku, (3-2) rozpustenie donepezil hydrochloridu v metylénchloride a pridadnie n-hexánu do roztoku, (3-3) rozpustenie donepezilu v acetóne a pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku, (3-4) rozpustenie donepezilu v etylacetáte a pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku, (3-5) rozpustenie donepezilu v etanole, pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku a pridanie rozpúšťadla vybraného z dietyléteru, izopropyléteru a n-hexánu k zmesi, (3-6) spôsob podľa bodu (3-5), kde rozpúšťadlo je izopropyléter a vylúčené kryštály sa filtrujú po jednej hodine, výhodne po dvoch hodinách, ešte výhodnejšie po šiestich hodinách po ich vylúčení, alebo (3-7) zahriatie polymorfu (I), alebo (ΙΓ).
Preferované spôsoby sú (3-5) a (3-6). Tieto spôsoby sú ilustrované v príkladoch 8 a 3.
Uvedený spôsob zahrnuje rozpustenie donepezilu v etanole a následné pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka a potom pridanie izopropyléteru. Týmto spôsobom môžu vzniknúť polymorfy (I), (II) a (III) tak, že sa upraví čas od rekryštalizácie do izolácie kryštálov odfiltrovaním. Toto časové oneskorenie sa líši podľa podmienok kryštalizácie, ako je teplota, rýchlosť miešanie a objem rozpúšťadla. Obvykle sa môže postupovať podľa nasledujúceho návodu.
Ďalšie podrobné spôsoby prípravy polymorfu (III) zahŕňajú:
(3-8) Rozpustenie donepezilu v metanole a následné postupné pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka a acetónu, (3-9) rozpustenie donepezilu v etanole a následné postupné pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka a íerc-butylmetyléteru, (3-10) rozpustenie donepezilu v acetonitrile, acetóne, zmesi acetónu a vody, tetrahydrofuráne alebo Λ'',Λ'-dimetylformamide a postupné pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka, (3-11) rozpustenie donepezilu v etylacetáte a následné postupné pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka a ŕerc-butylmetyléteru, (3-12) rozpustenie donepezilu v dimetylsulfoxide a následné postupné pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka a /erc-butylmetyléteru, (3-13) rozpustenie donepezilu v toluéne a následné postupné pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka, (3-14) rekryštalizácia donepezil hydrochloridu z metanolu pri teplote, ktorá nie je nižšia ako 10 °C, (3-15) donepezil hydrochloridu v metanole a následné pridanie /erc-butylmetyléteru alebo acetonitrilu, (3-16) donepezil hydrochloridu v etanole a následné pridanie íerc-butylmetyiéteru alebo acetonitrilu a miešanie pri teplote, ktorá nie je nižšia ako 10 °C, (3-17) donepezil hydrochloridu v A/ÄZ-dimetylacetamide alebo dimetylsulfoxide a následné pridanie /erc-butylmetyléteru, (3-18) rekryštalizácia donepezil hydrochloridu z izopropanolu, (3-19) polymorfu (I), (II), (IV), (V) alebo amorfnej formy donepezil hydrochloridu v rozpúšťadle, pričom polymorf (I) je špecifikovaný vrcholmi vdifŕakčných stupňoch a intenzitami uvedenými v tabuľke ako I/Io v práškovom rôntgenovom difraktograme:
Difrakčné uhly (20, °) Intenzita (I/Io)
9,82 13
10,48 18
12,52 93
13,02 69
13,52 34
13,74 37
14,78 31
16,00 45
16,76 37
17,46 34
19,18 26
19,66 32
21,04 100
21,16 82
22,92 52
23,82 72
24,14 32
a vlnočtami (cm’1) infračerveného absorpčného spektra v bromide draselnom:
562,7; 603,2; 700,4; 749,6; 798,1; 859,2; 896,0; 921,3; 946,3; 971,8; 1038,0; 1119,3; 1216,8; 1266,0; 1315,4; 1367,7; 1454,1; 1501,5; 1537,8; 1555,9; 1590,7; 1643,7; 1681,9; 2350,9; 2534,0; 2922,1; 3381,8; 3585,2.
Polymorf (11) je špecifikovaný vrcholmi vdifŕakčných stupňoch a intenzitami uvedenými v tabuľke ako I/Io v práškovom rôntgenovom difraktograme:
SK 285312 Β6
Difrakčné uhly (2Λ, °) Intenzita (I/Io) 1542,5; 1560,1; 1588,1; 1636,6; 1647,8; 1654,3; 1718,2;
10,10 76 1734,4; 1751,4; 1773,7; 1793,5; 1830,5; 1845,8; 1870,1;
12,64 14 2344,8; 2369,3; 2719,2; 2922,9; 3324,0;
15,74 85
15,82 86 polymorf (V) je špecifikovaný vrcholmi v difŕakčných
16,20 100 stupňoch a intenzitami uvedenými v tabuľke ako I/Io
16,46 87 v práškovom rontgenovom difŕaktograme
17,40 50
17,50 48 Difrakčné uhly (20, °) Intenzita (I/Io)
17,86 31 6,58 7
18,36 28 6,86 27
18,58 51 10,12 32
18,66 46 12,54 33
19,48 42 12,90 43
20,18 81 13,64 64
20,80 36 15,58 27
22,26 45 17,22 69
23,38 86 18,44 72
23,52 59 18,96 19
24,06 34 19,30 25
24,32 55 19,64 19
25,14 44 19,74 25
25,44 50 20,30 19
25,72 39 20,46 17
25,96 35 21,10 15
26,14 25 21,96 100
28,06 25 22,24 32
28,20 34 24,22 63
28,38 34 24,66 96
25,36 60
vlnočtami (cm ) infračerveného absorpčného spektra 26,14 15
v bromide draselnom: 26,82 44
27,52 24
1560,1; 698,9; 749,1; 846,2; 947,6; 1036,1; 1119,3, 1222,7; 27,96 15
1266,4; 1318,7; 1364,1; 1458,3; 1500,9; 1522,3; 1534,0; 28,20 49
1542,6; 1560,2; 1570,3; 1592,0; 1637,0; 1647,9; 1654,4; 29,58 13
1689,5; 1718,3; 1734,7; 1751,7; 1773,9; 1793,8; 1830,7; 29,66 17
1846,0; 1870,1; 2345,1; 2489,9; 2927,9; 3448,1. 29,76 17
Polymorf (IV) je špecifikovaný vrcholmi v difŕakčných stupňoch a intenzitami uvedenými v tabuľke ako I/Io v práškovom rontgenovom difŕaktogramc
Difrakčné uhly (20, °) Intenzita (I/Io)
9,64 11
10,92 11
12,46 63
12,72 17
13,86 27
14,42 12
17,36 100
18,54 39
19,90 37
21,18 35
21,74 39
22,48 60
22,96 36
24,10 17
25,28 70
28,00 27
28,50 27
a vlnočtami (cm-1) infračerveného absorpčného spektra v bromide draselnom:
561,5; 709,0; 766,2; 786,3; 804,9; 857,0; 944,3; 979,3;
1041,5; 1118,7; 1264,6; 1318,7; 1364,1; 1458,1; 1499,2;
a vlnočtami (cm-1) infračerveného absorpčného spektra v bromide draselnom:
506,5; 559,7; 594,4; 698,0; 740,8; 805,1; 861,9; 948,5; 972,1; 1039,9; 1120,8; 1220,7; 1264,8; 1314,6; 1364,1; 1458,0; 1499,5; 1560,2, 1592,1; 1692,9; 2500,1; 2924,2; 2998,9; 3422,1; alebo (3-20) spôsob podľa bodu (3-19), keď rozpúšťadlo je vybrané z metanolu, etanolu, etylacetátu alebo acetónu.
Preferovaný je spôsob (3-11). Tento spôsob je ilustrovaný v príklade 15.
Spôsob (3-16) je tiež preferovaný. Tento spôsob je ilustrovaný v príklade 28.
Spôsob (3-19) je preferovaný tiež. Tento spôsob je ilustrovaný v príkladoch 32 až 51.
V uvedenom spôsobe (3-6) na získanie polymorfu (III), ktorý zahrnuje rozpustenie donepezilu v etanole, následné pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka a pridanie izopropyléteru, závisí preferovaný čas rekryštalizácie od rýchlosti miešania, objeme rozpúšťadla atď. Vyššia teplota však skráti čas kryštalizácie. Tieto premeny sú ilustrované v príkladoch 52 až 54.
Vynález ďalej poskytuje terapeutický prostriedok, ktorý zahrnuje farmakologicky účinné množstvo donepezil hyd rochloridu vo forme uvedeného polymorfu (III) a farmakologicky prijateľný nosič.
Zlúčenina vo forme polymorfu podľa predloženého vynálezu je účinná na liečenie, prevenciu, zmenšenie, zlepšenie atď. rôznych foriem senilnej demencie, najmä senilnej demencie Alzheimerovho typu, cerebrovaskulámych chorôb súvisiacich s mozgovou mŕtvicou, napr. krvácanie do mozgu alebo mozgová príhoda, mozgová artérioskleróza, zranenie hlavy atď., aprosexia, poruchy reči, hypobulia, zmeny nálad, nedostatok pozomosti/heperaktivita, poruchy pamäti, halucinačne paranoidný syndróm, zmeny správania atď. sprevádzajúce eneefalitídu, mozgovú mŕtvicu atď.
Ďalej má zlúčenina vo forme polymorfu podľa predkladaného vynálezu silné a veľmi selektívne acetylcholínoesterázové pôsobenie, ktoré vedie k tomu, že zlúčenina podľa predkladaného vynálezu je použiteľná aj ako liek založený na tomto pôsobení.
Konkrétne je zlúčenina vo forme polymorfu podľa predkladaného vynálezu účinná, napríklad, na Huntingstonovu chorobu, Pickovu chorobu a predĺženú ataxiu alebo pomalú pohyblivosť, inú ako senilná demencia Alzheimerovho typu.
Keď je zlúčenina vo forme polymorfu podľa predkladaného vynálezu použitá ako liek na uvedené choroby, možno ju podávať vo forme injekcií, ako intravenózne, subkutánne a intramuskuláme injekcie, doplnky alebo tablety podávané pod jazyk. Dávkovanie sa výrazne mení v závislosti od príznakov, veku, pohlavia, hmotnosti a citlivosti pacientov, spôsobu podávania, času a intervalov podávania a vlastností, spôsobu uvoľnenia a druhu farmaceutických prostriedkov, druhu účinných zložiek atď. tak, že neexistuje žiadne obmedzenie vzhľadom na dávku. Normálne možno zlúčeninu podávať v dávke 1,0 mg až 300 mg, výhodne 1 mg až 100 mg, denne na osobu, obvykle vjednej až štyroch dávkach.
Farmaceutické prostriedky v dávkovacej forme, napr. injekcii, doplnkov, tabliet podávaných pod jazyk, tabliet a kapsúl, sa pripravujú spôsobom, ktorý je v danej problematike prijateľný.
Pri príprave injekcií sa účinná zložka mieša, pokiaľ je to nutné s modifikátorom pH, pufrom, suspendačným činidlom, solubilizačným činidlom, stabilizátorom, činidlom upravujúcim tonicitu roztoku, konzervačným činidlom, atď., a ďalej sa bežným spôsobom pripravujú intravenózne, subkutánne alebo intramuskuláme injekcie. V tomto prípade, pokiaľ je to nutné, je možné tieto prípravky bežným spôsobom lyofilizovať.
Príklady suspendačných činidiel zahrnujú metylcelulózu, Polysorbát 80, hydroxyetylcelulózu, akáciu, práškový tragakant, karboxymetylcelulózu sodnú a polyoxyetylénsorbitan monolaurátu.
Príklady solubilizačných činidiel zahrnujú polyoxyetylénhydrogenovaný ricínový olej, polysorbát 80, nikotínamid, polyoxyetylénsorbitan monolaurátu, Magrocol a etylester mastných kyselín z ricínového oleja.
Príklady stabilizátorov zahrnujú siričitan sodný, metasiričitan sodný a éter, a príklady konzervačných látok zahrnujú metyi-p-hydroxybenzoát, etyl-p-hydroxybenzoát, kyselinu sorbovú, fenol, krezol a chlórkrezol.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 je rôntgenový difraktogram (I).
Obr. 2 je rôntgenový difraktogram (II).
Obr. 3 je rôntgenový difraktogram (III).
Obr. 4 je rôntgenový difraktogram (IV).
Obr. 5 je rôntgenový difraktogram amorfnej formy.
Obr. 6 je infračervené absorpčné spektrum polymorfu (I) v bromide draselnom.
Obr. 7 je infračervené absorpčné spektrum polymorfu (II) v bromide draselnom.
Obr. 8 je infračervené absorpčné spektrum polymorfu (III) v bromide draselnom.
Obr. 9 je infračervené absorpčné spektrum polymorfu (IV) v bromide draselnom.
Obr. 10 je infračervené absorpčné spektrum amorfnej formy v bromide draselnom.
Obr. 11 je termogravimetrická a diferenčná termická analýza (TG-DTA) polymorfu (I).
Obr. 12 je termogravimetrická a diferenčná termická analýza (TG-DTA) polymorfu (11).
Obr. 13 je termogravimetrická a diferenčná termická analýza (TG-DTA) polymorfu (III).
Obr. 14 je termogravimetrická a diferenčná termická analýza (TG-DTA) polymorfu (IV).
Obr. 15 je termogravimetrická a diferenčná termická analýza (TG-DTA) amorfnej formy.
Obr. 16 je zmena obsahu nečistôt každej z modifikácií a amorfnej formy skladovanej pri teplote -20 °C.
Obr. 17 je zmena obsahu nečistôt každej z modifikácií a amorfnej formy skladovanej pri teplote 40 °C.
Obr. 18 je zmena obsahu nečistôt každej z modifikácií a amorfnej formy skladovanej pri teplote 60 °C.
Obr. 19 je zmena obsahu nečistôt každej z modifikácií a amorfnej formy skladovanej pri teplote 80 °C.
Obr. 20 je zmena obsahu nečistôt každej z modifikácií a amorfnej formy skladovanej pri teplote 25 °C pri rôznych podmienkach relatívnej vlhkosti.
Obr. 21 je čistý rôntgenový difraktogram polymorfu (I).
Obr. 22 je čistý rôntgenový difraktogram polymorfu (II).
Obr. 23 je čistý rôntgenový difraktogram polymorfu (ΠΙ).
Obr. 24 je čistý rôntgenový difraktogram polymorfu (IV) .
Obr. 25 je čistý rôntgenový difraktogram polymorfu (V) .
Obr. 26 je čistý rôntgenový difraktogram amorfnej formy.
Obr. 27 je čisté infračervené absorpčné spektrum polymorfu (I) v bromide draselnom.
Obr. 28 je čistc infračervené absorpčné spektrum polymorfu (II) v bromide draselnom.
Obr. 29 je čisté infračervené absorpčné spektrum polymorfu (III) v bromide draselnom.
Obr. 30 je čisté infračervené absorpčné spektrum polymorfu (IV) v bromide draselnom.
Obr. 31 je čisté infračervené absorpčné spektrum polymorfu (V) v bromide draselnom.
Obr. 32 je čisté infračervené absorpčné spektrum amorfnej formy v bromide draselnom.
Obr. 33 je čistá termogravimetrická a diferenčná termická analýza (TG-DTA) polymorfu (I).
Obr. 34 je čistá termogravimetrická a diferenčná termická analýza (TG-DTA) polymorfu (II).
Obr. 35 je čistá termogravimetrická a diferenčná termická analýza (TG-DTA) polymorfu (III).
Obr. 36 je čistá termogravimetrická a diferenčná termická analýza (TG-DTA) polymorfu (IV).
Obr. 37 je čistá termogravimetrická a diferenčná termická analýza (TG-DTA) polymorfu (V).
Obr. 38 je čistá termogravimetrická a diferenčná termická analýza (TG-DTA) amorfnej formy.
SK 285312 Β6
Produkty uvedené na obrázkoch 1 až 15 boli experimentálne potvrdené, aby sa získali čistejšie obrázky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
161 g donepezil hydrochloridu sa rozpustilo pri zahrievaní v 2 000 ml etanolu. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pri miešaní pridalo 5 000 ml dietyléteru. Filtráciou kryštálov a ich sušením pri teplote 35 °C počas 12 hodín sa získalo 120 g zlúčeniny uvedenej v názve s výťažkom 0,15 %.
Príklad 2
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
308 g donepezil hydrochloridu sa rozpustilo pri zahrievaní v 700 ml etanolu. Pri miešaní sa pri laboratórnej teplote pridalo 230 ml 10 % roztoku chlorovodíka v etanole, vyjadrené v hmotn. % a následne sa pridalo 5 000 ml dietyléteru. Filtráciou kryštálov a ich sušením pri teplote 50 °C počas 1 hodiny, potom pri teplote 60 °C počas 30 minút a potom pri teplote 85 °C počas 12 hodín sa získalo 269 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 3
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu g donepezil hydrochloridu sa rozpustilo pri zahrievaní v 590 ml etanolu. Pri chladení ľadovým kúpeľom sa pridalo 17,8 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a následne sa pridalo 885 ml izopropyléteru. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala cez noc pri laboratórnej teplote a filtráciou kryštálov a ich sušením pri teplote 55 °C počas 22 hodín sa získalo 62 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 4
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu g donepezil hydrochloridu sa rozpustilo pri zahrievaní v 100 ml etanolu. Po chladení na laboratórnu teplotu sa pri miešaní pridalo 100 ml n-hexánu a vzniknutý roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala ešte počas 1 hodiny. Filtráciou kryštálov a ich sušením pri laboratórnej teplote sa získali 4 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 5
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
Jeden gram donepezil hydrochloridu sa rozpustil pri zahrievaní v 15 ml dichlórmetánu. Po chladení na laboratórnu teplotu sa pri miešaní pridalo 15 ml n-hexánu a vzniknutý roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala ešte počas 1 hodiny. Filtráciou kryštálov a ich sušením pri laboratórnej teplote sa získalo 0,9 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 6
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
0,5 g donepezilu sa rozpustilo pri zahrievaní v 10 ml acetónu. Za miešania sa pridalo 0,13 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala ešte počas 30 minút. Filtráciou kryštálov a ich sušením pri teplote 85 °C počas 16 hodín sa získalo 0,5 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 7
Polymorf (111) donepezil hydrochloridu
0,3 g donepezilu sa rozpustilo pri zahrievaní v 3 ml etylacetátu. Za miešania pri laboratórnej teplote sa pridalo 0,79 ml 10-% roztoku chlorovodíka v etanole, vyjadrené v hmotn. %. Filtráciou kryštálov a ich sušením pri teplote 85 °C počas 3 hodín, potom pri teplote 70 °C počas 16 hodím sa získalo 0,3 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 8
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu g donepezilu sa rozpustilo pri zahrievaní v 3 ml etanolu. Za miešania sa pridalo 3,1 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 28 ml etanolu a následne sa pridalo 150 ml izopropyléteru. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala počas 1 hodiny po vylúčení kryštálov. Filtráciou kryštálov a ich sušením pri laboratórnej teplote sa získalo 9,86 g zlúčeniny uvedenej v názve s výťažkom 90 % mol, s obsahom vody 0,26 % a teplotou topenia 229 °C až 231 °C (rozkl.).
Príklad 9
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
5,0 g polymorfu (I) donepezil hydrochloridu sa rozprestrelo na laboratórnej miske (Schale) a ponechalo sa stáť počas 7 dní pod prúdom vzduchu pri teplote 85 °C. Získalo sa 4,9 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 10
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
5,0 g polymorfu (I) donepezil hydrochloridu sa rozprestrelo na laboratórnej miske (Schale) a ponechalo sa stáť počas 2 dní pod prúdom vzduchu pri teplote 85 °C a potom počas 3 dní pod prúdom vzduchu pri teplote 105 °C. Získalo sa 4,8 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 11
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
5,0 g polymorfu (I) donepezil hydrochloridu sa rozprestrelo na laboratórnej miske (Schale) a ponechalo sa stáť počas 5 dní pod prúdom vzduchu pri teplote 85 °C. Získalo sa 4,9 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 12
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
5,0 g polymorfu (I) donepezil hydrochloridu sa rozprestrelo na laboratórnej miske (Schale) a ponechalo sa stáť počas 3 dní pod prúdom vzduchu pri teplote 105 °C. Získalo sa 4,9 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 13
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
15,0 g polymorfu (II) donepezil hydrochloridu sa rozprestrelo na laboratórnej miske (Schale) a ponechalo sa stáť počas 2 týždňov pod atmosférou s relatívnou vlhkosťou 100 %. Získalo sa 14,8 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 226 °C až 228 °C (rozkl).
Referenčný príklad 1
Amorfná forma donepezil hydrochloridu
15,0 g donepezil hydrochloridu sa rozpustilo v 300 ml vody. Roztok sa zmrazil v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu a lyofilizoval sa počas 4 dní pri teplote -82 °C. Získalo sa 14,8 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Vynález bude ďalej podrobnejšie opísaný v nasledujúcich príkladoch.
SK 285312 Bé
Príklad 14
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g doncpezilu sa rozpustil pri zahrievaní na teplotu 40 °C v 4 ml etanolu. Roztok sa ochladil ľadovým kúpeľom. Potom sa doň pridalo pri vnútornej teplote 7 °C 0,31 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 1 ml metanolu. Po 5 minútach miešania sa ďalej pridalo 30 ml acetónu. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala pri chladení ľadovým kúpeľom počas 1 hodiny. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 0,44 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,11 %).
Príklady 15 Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezilu sa rozpustil pri zahrievaní na teplotu 40 °C v 4 ml etanolu. Roztok sa ochladil ľadovým kúpeľom. Potom sa doň pridalo pri vnútornej teplote 7 °C 0,31 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 1 ml etanolu. Po 5 minútach miešania sa do roztoku pridalo pri vnútornej teplote 22 °C 30 ml TBME. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala ccz noc pri laboratórnej teplote. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 1,09 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,19 %).
Elementárna analýza:
C H N Cl
Nájdené (mol. %): 69,27 7,23 3,34 8,58
Príklad 16
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezilu sa rozpustil pri zahrievaní na teplotu 40 °C v 4 ml etylacetátu. Roztok sa ochladil ľadovým kúpeľom. Potom sa doň pridalo 0,31 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 1 ml etylacetátu. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala 30 minút pri laboratórnej teplote. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 1,08 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,21 %).
Príklad 17
Polymorf (111) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezilu sa takmer rozpustil v 9 ml acetonitrilu pri teplote 21 °C. Roztok sa ochladil ľadovým kúpeľom. Potom sa doň pridalo 0,31 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 1 ml etylacetátu. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 1,05 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,05 %).
Príklad 18
Polymorf (ÍÍI) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezilu sa rozpustil pri zahrievaní na teplotu 40 °C v 9 ml acetónu. Roztok sa ochladil ľadovým kúpeľom. Potom sa doň pridalo 0,31 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 1 ml acetónu. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 1,08 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,03 %).
Príklad 19
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezilu sa rozpustil pri miešaní pri teplote 21 °C v zmesi acetónu a 1 ml vody vyčistenej iónomeničom. Roztok sa ochladil ľadovým kúpeľom. Potom sa doň pridalo 0,31 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 1 ml acetónu. Po 30 minútach miešania pri chladení ľadovým kúpeľom sa filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 0,83 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,56 %).
Príklad 20
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezilu sa rozpustil v 9 ml THF pri teplote 24 °C. Potom sa doň pridalo 0,31 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 1 ml THF. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala 30 minút pri chladení ľadovým kúpeľom. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 1,09 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,54 %).
Príklad 21
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezilu sa rozpustil v 4 ml DMF pri teplote 40 °C. Potom sa doň pridalo 0,31 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 1 ml DMF. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala 30 minút pri chladení ľadovým kúpeľom. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 1,08 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,72 %).
Príklad 22
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezilu sa takmer rozpustil v 9 ml DMSO pri teplote 20 °C. Potom sa doň pridalo 0,31 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 1 ml DMSO. Po jednej hodine miešania pri laboratórnej teplote sa do roztoku pridalo 30 ml TBME. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 0,97 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,25 %).
Príklad 23
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
2,0 g donepezilu sa rozpustili pri zahrievaní na teplotu 40 °C v 20 ml metanolu. Roztok sa ochladil ľadovým kúpeľom na laboratórnu teplotu. Potom sa doň pri vnútornej teplote 24 °C vháňal plynný chlorovodík, pokiaľ atmosféra nad roztokom nebola kyslá. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala počas 10 minút a potom sa pridalo 50 ml TBME. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 2,11 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,07 %).
Príklad 24
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
2,0 g donepezilu sa rozpustili pri teplote 40 °C v 30 ml toluéne. Do roztoku pri laboratórnej teplote vháňal plynný chlorovodík, pokiaľ atmosféra nad roztokom nebola kyslá. Ďalej sa do roztoku vháňal argón. Po 30 minútach miešania sa filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 2,21 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,65 %).
Príklad 25
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezil hydrochloridu sa rozpustil pri zahrievaní do varu pod spätným chladičom v 5 ml metanolu. Zahrievanie sa ukončilo. Po miešaní cez noc pri laboratórnej teplote sa vzniknutá zmes miešala pri chladení ľadovým kúpeľom počas 2 hodín. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 0,90 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,05 %).
Príklad 26
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezil hydrochloridu sa rozpustil pri zahrievaní do varu pod spätným chladičom v 5 ml metanolu. Roz tok sa ochladil a potom sa doň pridalo 30 ml TBME pri vnútornej teplote 40 °C. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala 3 hodiny pri teplote 40 °C . Zmes sa potom ochladila ľadovým kúpeľom a pri tejto teplote sa udržiavala pri miešaní počas 45 minút. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 0,94 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,13 %).
Príklad 27
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezil hydrochloridu sa rozpustil pri zahrievaní do varu pod spätným chladičom v 5 ml rnetanolu. Roztok sa ochladil ľadovým kúpeľom. Po 4 minútach sa začali vylučovať kryštály. Do roztoku sa pridalo 30 ml acctonitrilu a kryštály sa potom ihneď rozpustili. Po miešaní cez noc pri laboratórnej teplote sa filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 0,10 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,09 %).
Príklad 28
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezil hydrochloridu sa rozpustil pri zahrievaní do varu pod spätným chladičom v 20 ml etanolu. Roztok sa ochladil a potom sa doň pridalo 30 ml TBME pri vnútornej teplote 40 °C. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala 3 hodiny pri teplote 40 °C . Zmes sa potom ochladila ľadovým kúpeľom a pri tejto teplote sa udržiavala pri miešaní počas 20 minút. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 0,97 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,14%).
Príklad 29
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezil hydrochloridu sa rozpustil pri zahrievaní do varu pod spätným chladičom v 120 ml IPA. Zahrievanie sa ukončilo. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala cez noc pri laboratórnej teplote. A ďalej sa vzniknutá zmes miešala pri chladení ľadovým kúpeľom počas 1 hodiny. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 0,92 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,21 %).
Príklad 30
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezil hydrochloridu sa rozpustil pri teplote 100 °C v 15 ml A'./V-dimetylformamidu. Zahrievanie sa ukončilo a roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa do roztoku pridalo 30 ml TBME pri vnútornej teplote 20 °C. Zmes sa ochladila ľadovým kúpeľom a miešala pri tejto teplote počas 3 hodín. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 0,90 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,10 %).
Príklad 31
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g donepezil hydrochloridu sa rozpustil pri zahrievaní na teplotu 80 °C v 15 ml dimetylsulfoxidu (ďalej len skratka DMSO). Roztok sa ľadovým kúpeľom ochladil na laboratórnu teplotu. Potom sa do roztoku pridalo 30 ml TBME pri vnútornej teplote 20 °C. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získalo 1,01 g zlúčeniny uvedenej v názve. (Obsah vody: 0,08 %).
Príklady 32 až 51
Polymorf (III) donepezil hydrochloridu
1,0 g materiálu uvedeného v tabuľke sa pri laboratórnej teplote suspendoval v 10 ml rozpúšťadla uvedeného v tabuľke. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získala zlúčenina uvedená v názve.
| Príklad | Materiál | Rozpúšťadlo | Výťažok |
32 Polymorf (I) metanol 0,91
33 Polymorf (1) etanol 0,94
34 Polymorf (I) etylacetát 0,93
35 Polymorf (I) etylacetát 0,93
36 Polymorf (II) metanol 0,93
37 Polymorf (II) etanol 0,95
38 Polymorf (II) etylacetát 0,95
39 Polymorf (II) acetón 0,94
40 Polymorf (IV) metanol 0,92
41 Polymorf (IV) etanol 0,90
42 Polymorf (IV) etylacetát 0,92
43 Polymorf (IV) acetón 0,94
44 Polymorf (V) metanol 0,96
45 Polymorf (V) etanol 0,93
46 Polymorf (V) etylacetát 0,99
47 Polymorf (V) acetón 0,92
48 Amorfná forma metanol 0,94
49 Amorfná forma etanol 0,94
50 Amorfná forma etylacetát 0,92
51 Amorfná forma acetón 0,96
Príklad 52
Polymorf (III) donepezil hydrochlorid
10,0 g donepezilu sa rozpustilo pri zahrievaní na teplotu 40 °C v 100 ml etanolu. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu. Potom sa doň pri vnútornej teplote 20 °C pridalo 3,01 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa umiestnil do ľadového kúpeľa. Po 9 minútach miešania sa do roztoku pri vnútornej teplote 3 °C pridalo 150 ml izopropyléteru. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala pri chladení ľadovým kúpeľom počas 300 mimút. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získala zlúčenina uvedená v názve.
Príklad 53
Polymorf (III) donepezil hydrochlorid
10,0 g donepezilu sa rozpustilo pri zahrievaní na teplotu 40 °C v 100 ml etanolu. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu. Potom sa doň pri vnútornej teplote 20 °C pridalo 3,01 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po 9 minútach miešania sa do roztoku pri vnútornej teplote 20 °C pridalo 150 ml izopropyléteru. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala pri chladení ľadovým kúpeľom počas 120 minút. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získala zlúčenina uvedená v názve.
Príklad 54
Polymorf (III) donepezil hydrochlorid
10,0 g donepezilu sa rozpustilo pri zahrievaní na teplotu 40 °C v 100 ml etanolu. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu. Potom sa doň pri vnútornej teplote 20 °C pridalo 3,01 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa umiestnil do olejového kúpeľa a zahrieval sa na 40 °C. Potom sa do roztoku pri vnútornej teplote 40 °C pridalo 150 ml izopropyléteru. Ďalej sa vzniknutá zmes miešala počas 120 minút pri vnútornej teplote 60 °C. Filtráciou vylúčených kryštálov a ich sušením sa získala zlúčenina uvedená v názve.
Účinnosť predkladaného vynálezu z hľadiska stability alebo hygroskopickosti bude teraz opísaná v porovnaní s amorfnou formou donepezil hydrochloridu.
Vynález poskytuje nasledujúce výhodné podmienky:
(1) Test stability
Spôsob merania mg z každej modifikácie (I) až (IV) donepezil hydrochloridu sa odobralo ako vzorky do skúmaviek. Skladovali sa pri nasledujúcich podmienkach a periodicky sa meral obsah nečistôt v týchto vzorkách.
Podmienky Čas skladovania
80 °C 1 týždeň 2 týždne
60 °C 2 týždne 1 mesiac
40 °C 1 mesiac 3 mesiace
-20 °C 1 týždeň 2 týždne 1 mesiac 3 mesiace
Spôsob a podmienky merania čistoty pomocou HPLC ml z nasledujúcej mobilnej fázy pre HPLC sa pridalo do každej skúmavky obsahujúcej testované vzorky. Obsah nečistôt sa potom meral v každej vzorke pri nasledujúcich podmienkach. Z dvoch výsledkov sa vypočítal priemer.
Kolóna (tuhá fáza): Inertsil ODS-II (4,6 mm vnútorný priemer x 15 mm) Mobilná fáza: CH3CN/voda/70 % HCIO4 (vyjadrené v hmotn. %) v objemovom pomere 300 : 700 : 1
Detektor: UV 271 nm
Rýchlosť prietoku: 1,0 ml/min
Objem nástreku: 5 ml
Teplota kolóny: laboratórna teplota
Výsledky
1. Skladovanie pri -20 °C (pozri obr. 16)
Nečistoty [hmotn%] 0 1 týždeň 2 týždne 1 mesiac 3 mesiace
Polymorf (I) 0,11 0,12 0,12 0,13 0,11
Polymorf (11) 0,09 0,09 0,13 0,10 0,09
Polymorf 0,15 0,14 0,13 0,13 0,15
(IH)
Polvmorf 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08
(IV)
Amorfná 0,12 0,14 0,15 0,15 0,14
forma
2. Skladovanie pri 40 °C (pozri obr. 17)
Nečistoty [hmotn.%[ 0 1 mesiac 3 mesiace
Polymorf (1) 0,11 0,12 0,13
Polymorf (II) 0,09 0,08 0,08
Polymorf (III) 0,15 0,14 0,15
Polymorf (IV) 0,08 0,08 0,07
Amorfná forma 0,12 0,20 0,14
3. Skladovanie pri 60 °C (pozri obr. 18)
Nečistoty [hmotn. %[ 0 2 týždne 1 mesiac
Polymorf (I) 0,11 0,12 0,13
Polymorf (II) 0,09 0,12 0,09
Polymorf (III) 0,15 0,14 0,14
Polymorf (IV) 0,08 0,09 0,13
Amorfná forma 0,12 0,30 0,39
4. Skladovanie pri -20 °C (pozri obr. 19)
Nečistoty [hmotn.%1 0 1 týždeň 2 týždne
Polymorf (I) 0,11 0,12 0,19
Polymorf (11) 0,09 0,20 0,22
Polymorf (III) 0,15 0,14 0,14
Polymorf (IV) 0,08 0,09 0,19
Amorfná forma 0,12 2,02 3,29
Z uvedených výsledkov je zrejmé, že polymorfy (I) až (IV) sú pri zahrievaní omnoho stabilnejšie ako amorfná forma.
(2) Test hygroskopickosti
Spôsob merania
Polymorfy (I) až (IV) sa skladovali pri teplote 25 °C pod atmosférou s nasledujúcimi vlhkosťami. Obsahy vody sa merali podľa nesledujúceho všeobecného spôsobu (Spôsob podľa Karla Fischera) uvedeného v Japanese Pharmacopoeia.
Výsledky (pozri obr. 20)
Relatívna vlhkosť [%] Obsah vody v polymorfe [%]
(D (II) (IH) (IV) Amorfná
Začiatok 434 026 0,11 12,87 2,03
10,6 434 028 0,15 10,70 4,09
222 4,75 039 0,14 10,60 4,78
31,0 5,07 032 036 10,77 5,61
42,8 535 039 0,13 11,03 7,80
51,0 538 0,43 0,15 1138 929
61,8 5,49 0,40 0,18 11,40 12,01
75,0 5,65 1338 0,15 11,62 13,89
84,0 554 13,70 0,16 11,72 13,74
93,0 5,76 13,99 0,15 11,84 1431
96,6 5,88 14,18 0,17 11,80 1453
100,0 1037 1539 9,71 1226 15,44
Z uvedených výsledkov je zrejmé, že polymorfy (I) až (IV) nie sú hygrskopické až po relatívnu vlhkosť 96,6 %, 75,0 %, 96,6 % a 100 %. Amorfný donepezil hydrochlorid je hygroskopický už pri relatívnej vlhkosti 10,6 % a vyššej. Tieto experimentálne výsledky ukazujú, že polymorfy (I) až (IV) majú vynikajúcu stabilitu pri zahrievaní a nízku hygroskopickosť.
Priemyselná využiteľnosť
Polymorf podľa predkladaného vynálezu je priemyselne využiteľný na výrobu liekov na základe donepezilu so zvýšenou stabilitou pri skladovaní.

Claims (28)

1. Donepezil hydrochlorid, l-benzyl-4-[(5,6-dimctoxy-l-indanon)-2-yl]metylpiperidín hydrochlorid vo forme polymorfu (III), ktorého vrcholy v práškovom rôntgenovom difraktograme sú:
Difŕakčné uhly (2Θ°) Intenzita (I/Io) 6,56 30 9,94 8 13,00 17 15,00 47 15,26 14 15,74 6 16,48 35 17,42 4 18,10 21 18,50 56 19,50 17 20,10 32 20,94 21 21,66 100 22,32 25 22,92 17 23,92 19 24,68 17 26,00 44 27,20 23 28,02 29 28,22 40 28,60 13
a ktorého absorpčné vrcholy v infračervenom absorpčnom spektre v bromide draselnom uvedené v cm’1 sú:
559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292,1313,
1367, 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500,1589,
1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651,2667,
2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007,3377,
3433.
2. Terapeutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje farmakologicky účinné množstvo donepezil hydrochloridu vo forme polymorfu (III) definovaného v nároku 1 a farmakologicky prijateľný nosič.
3. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky rozpustenia donepezil hydrochloridu v etanole a pridanie dietyléteru do roztoku.
4. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky rozpustenia donepezil hydrochloridu v metylénchloride a pridanie n-hexánu do roztoku.
5. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky rozpustenia donepezilu v acetóne a pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku.
6. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky rozpustenia donepezilu v etylacetáte a pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku.
7. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje kroky rozpustenia donepezilu v etanole, pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku a pridanie rozpúšťadla vybraného z dietyléteru, izopropyléteru a /i-hexánu k zmesi.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlo je izopropyléter a vylúčené kryštály sa filtrujú počas jednej alebo viac hodín po ich vylúčení.
9. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje krok zahrievania polymorfu (II) alebo (I) donepezil hydrochloridu, ktoré sú špecifikované vrcholmi v práškovom rontgenovom difraktograme, pričom pre polymorf (I) vrcholy v práškovom rontgenovom difraktograme sú:
Difŕakčné uhly (20, °) Intenzita (I/Io) 9,94 24 10,60 19 12,66 69 13,12 55 13,66 44 13,86 40 14,92 49 15,26 17 16,08 35 16,86 34 17,50 34 17,58 42 18,42 20 19,28 27 19,80 45 19,94 45 21,22 100 22,00 32 22,54 31 22,98 49 23,60 56 23,78 75 23,92 78 26,46 33 28,02 25 29,50 37
a vlnočty (cm'1) infračerveného absorpčného spektra v bromide draselnom pre polymorf (I) sú:
463,502,563,589,604,701,750,759,799, 860,922,947,972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218, 1250,1267,
1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591,1606,
1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840,2858,
2924,3004,3074,3259,3373,3547,3589;
pre polymorf (II) vrcholy v práškovom rontgenovom difraktograme sú:
Difŕakčné uhly (20 °) Intenzita (I/Io) 7,40 8 9,88 100 12,36 13 15,54 40 16,10 38 16,22 38 16,48 35 17,30 17 18,04 20 18,44 17 18,84 19 19,34 19 19,84 47 21,16 24 22,40 19 23,18 33 24,02 22 24,92 25 25,72 27 26,40 18 27,22 14
a vlnočty (cm1) infračerveného absorpčného spektra v bromide draselnom pre polymorf (II) sú:
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103,1118,
1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317,1365,
1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688,2412,
2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435.
10. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje kroky rozpustenia donepezilu v metanole, pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku a postupné pridanie acetónu.
11. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky rozpustenia donepezilu v etanole, pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku a pridanie lerc-butylmetyléteru do roztoku.
12. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky rozpustenia donepezilu v acetonitríle a pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku.
13. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje kroky rozpustenia donepezilu vo viac ako šesťnásobnom objeme tetrahydrofuránu a pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku.
14. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky rozpustenia donepezilu v zmesi acetónu a vody a pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku.
15. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje kroky rozpustenia donepezilu v ,V,/V-dimctylf(>rmamide a pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku.
16. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky rozpustenia donepezilu v dimetylsulfoxide a pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku a pridanie /erc-butylmetylcteru.
17. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky rozpustenia donepezilu v toluéne a pridanie kyseliny chlorovodíkovej alebo chlorovodíka do roztoku.
18. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje krok kryštalizácie donepezil hydrochloridu z metanolu pri teplote, ktorá nie je nižšia ako 10 °C.
19. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje kroky rozpustenia donepezil hydrochloridu v metanole a pridanie terobutylmetyléteru do homogénneho roztoku.
20. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje kroky rozpustenia donepezil hydrochloridu v metanole a pridanie acetonitrilu do roztoku.
21. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje kroky rozpustenia donepezil hydrochloridu v etanole a pridanie fórc-butylmetyléteru do roztoku pri teplote vyššej ako 30 “C.
22. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje krok kryštalizácie donepezil hydrochloridu z izopropanolu.
23. Spôsob výroby polymorfu (ΙΙΓ) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje kroky rozpustenia donepezil hydrochloridu v Λ',Λ’-dimetylformamide a pridanie íerc-butylmetyléteru do roztoku.
24. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje kroky rozpustenia donepezil hydrochloridu v dimetylsulfoxide a pridanie fórc-butylmetyléteru do roztoku.
25. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje krok premeny polymorfu (I) donepezil hydrochloridu v rozpúšťadle, ktorého vrcholy v práškovom rôntgenovom difraktograme sú:
Difrakčné uhly (2(9, °) Intenzita (I/Io) 9,82 13 10,48 18 12,52 93 13,02 69 13,52 34 13,74 37 14,78 31 16,00 45 16,76 37 17,46 34 19,18 26 19,66 32 21,04 100 21,16 82 22,92 52 23,82 72 24,14 32
a vlnočty (cm'1) infračerveného absorpčného spektra v bromide draselnom pre polymorf (I) sú:
562,7; 603,2; 700,4; 749,6; 798,1; 859,2; 896,0; 921,3; 946,3; 971,8; 1038,0; 1119,3; 1216,8; 1266,0; 1315,4; 1367,7; 1454,1; 1501,5; 1537,8; 1555,9; 1590,7; 1643,7; 1681,9; 2350,9; 2534,0; 2922,1; 3381,8; 3585,2.
26. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje krok premeny polymorfu (II) donepezil hydrochloridu v rozpúšťadle, ktorého vrcholy v práškovom rôntgenovom difraktograme sú:
Difrakčné uhly (2ff, °) Intenzita (I/Io)
10,10 76 12,64 14 15,74 85 15,82 86 16,20 100 16,46 87 17,40 50 17,50 48 17,86 31 18,36 28 18,58 51 18,66 46 19,48 42 20,18 81
Difrakčné uhly (26* °) Intenzita (I/Io) 20,80 36 22,26 45 23,38 86 23,52 59 24,06 34 24,32 55 25,14 44 25,44 50 25,72 39 25,96 35 26,14 25 28,06 25 28,20 34 28,38 34
a vlnočty (cm1) infračerveného absorpčného spektra vbromidc draselnom pre polymorf (II) sú:
1560,1; 698,9; 749,1; 846,2; 947,6; 1036,1; 1119,3, 1222,7; 1266,4; 1318,7; 1364,1; 1458,3; 1500,9; 1522,3; 1534,0; 1542,6; 1560,2; 1570,3; 1592,0; 1637,0; 1647,9; 1654,4; 1689,5; 1718,3; 1734,7; 1751,7; 1773,9; 1793,8; 1830,7; 1846,0; 1870,1; 2345,1; 2489,9; 2927,9; 3448,1.
27. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného vnároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje krok premeny polymorfu (IV) donepezil hydrochloridu v rozpúšťadle, ktorého vrcholy v práškovom rôntgenovomdifŕaktograme sú:
Difrakčné uhly (20, °) Intenzita (I/Io) 9,64 11 10,92 11 12,46 63 12,72 17 13,86 27 14,42 12 17,36 100 18,54 39 19,90 37 21,18 35 21,74 39 22,48 60 22,96 36 24,10 17 25,28 70 28,00 27 28,50 27
Difrakčné uhly (20, °) Intenzita (I/Io) 6,58 7 6,86 27 10,12 32 12,54 33 12,90 43 13,64 64 15,58 27 17,22 69 18,44 72 18,96 19 19,30 25 19,64 19 19,74 25 20,30 19 20,46 17 21,10 15 21,96 100 22,24 32 24,22 63 24,66 96 25,36 60 26,14 15 26,82 44 27,52 24 27,96 15 28,20 49 29,58 13 29,66 17 29,76 17
a vlnočty (cm1) infračerveného absorpčného spektra v bromide draselnom pre modifikáciu (V) sú:
506,5; 559,7; 594,4; 698,0; 740,8; 805,1; 861,9; 948,5; 972,1; 1039,9; 1120,8; 1220,7; 1264,8; 1314,6; 1364,1; 1458,0; 1499,5; 1542,5; 1560,2; 1592,1; 1692,9 2500,1; 2924,2; 2998,9; 3422,1.
29. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje krok premeny amorfnej formy donepezil hydrochloridu v rozpúšťadle.
36 výkresov a vlnočty (cm1) infračerveného absorpčného spektra v bromide draselnom pre polymorf (IV) sú:
561,5; 709,0; 766,2; 786,3; 804,9; 857,0; 944,3; 979,3; 1041,5; 1118,7; 1264,6; 1318,7; 1364,1; 1458,1; 1499,2;
1542,5; 1560,1; 1588,1; 1636,6; 1647,8; 1654,3; 1684,3;
1718,2; 1734,4; 1751,4; 1773,7; 1793,5; 1830,5; 1845,8;
1870,1; 2344,8; 2369,3; 2719,2; 2922,9; 3324,0.
28. Spôsob výroby polymorfu (III) donepezil hydrochloridu definovaného v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje krok premeny polymorfu (V) donepezil hydrochloridu v rozpúšťadle, ktorého vrcholy vdifrakčných stupňoch a intenzity uvedené v tabuľke ako I/Io v práškovom rontgenovom difraktograme sú:
SK1676-98A 1996-06-07 1997-06-06 Polymorf (III) donepezil hydrochloridu, spôsob jeho výroby a terapeutický prostriedok s jeho obsahom SK285312B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14629396 1996-06-07
PCT/JP1996/003881 WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1996-12-27 Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US08/774,802 US6140321A (en) 1996-06-07 1996-12-30 Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production
PCT/JP1997/001932 WO1997046527A1 (en) 1996-06-07 1997-06-06 Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK167698A3 SK167698A3 (en) 1999-06-11
SK285312B6 true SK285312B6 (sk) 2006-10-05

Family

ID=27307991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1676-98A SK285312B6 (sk) 1996-06-07 1997-06-06 Polymorf (III) donepezil hydrochloridu, spôsob jeho výroby a terapeutický prostriedok s jeho obsahom

Country Status (12)

Country Link
EP (2) EP1019374B1 (sk)
AU (1) AU731282B2 (sk)
CA (1) CA2252806C (sk)
DK (1) DK1019374T3 (sk)
ES (1) ES2188946T3 (sk)
HK (1) HK1020952A1 (sk)
NO (1) NO321267B1 (sk)
NZ (1) NZ333197A (sk)
RU (1) RU2190603C2 (sk)
SI (1) SI9720038B (sk)
SK (1) SK285312B6 (sk)
WO (1) WO1997046527A1 (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4095676B2 (ja) 1997-03-03 2008-06-04 エーザイ株式会社 注意障害を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤の使用
GB9716879D0 (en) * 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
EP1048653B1 (en) 1997-12-05 2004-03-03 Eisai Co., Ltd. Donepezil polycrystals and process for producing the same
US6193993B1 (en) 1998-03-03 2001-02-27 Eisai Co., Ltd. Suppository containing an antidementia medicament
IL138914A0 (en) * 1998-06-16 2001-11-25 Lilly Co Eli Methods for increasing levels of acetylcholine
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
KR20010052891A (ko) * 1998-06-16 2001-06-25 피터 지. 스트링거 아세틸콜린 수치를 상승시키는 방법
WO2001066114A1 (en) 2000-03-03 2001-09-13 Eisai Co., Ltd. Novel methods using cholinesterase inhibitors
SI21223A (sl) * 2002-06-19 2003-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom
IL150509A (en) 2002-07-01 2007-07-04 Joseph Kaspi Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride
WO2004041281A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-21 Oregon Health And Science University Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil
US20050288330A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Avinash Naidu Process for producing a polymorphic form of (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride)
WO2006011154A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Usv Limited A novel polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof
US7186842B2 (en) 2003-02-12 2007-03-06 Usv, Ltd. Polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-y1] methyl piperidine hydrochloride (Donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof
WO2004092137A1 (en) * 2003-04-16 2004-10-28 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of donepezil hydrochloride
WO2006015338A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline form of donepezil hydrochloride
CA2584547C (en) 2004-10-19 2014-07-08 Miha Vrbinc Solid pharmaceutical composition comprising donepezil hydrochloride
EP1858847A1 (en) * 2005-02-28 2007-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions
EP1858848A1 (en) * 2005-03-17 2007-11-28 Synthon B.V. Process for making crystalline donepezil hydrochloride monohydrate
WO2006111983A2 (en) * 2005-04-21 2006-10-26 Jubilant Organosys Limited NOVEL POLYMORPHIC FORM OF (l-BENZYL-4-[(5,6-DIMETHOXY-l- INDANONE)-2-YL]METHYL PIPERIDINE HYDROCHLORIDE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
GB0515803D0 (en) * 2005-07-30 2005-09-07 Pliva Hrvatska D O O Intermediate compounds
HU227474B1 (en) * 2005-12-20 2011-07-28 Richter Gedeon Nyrt Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i.
EP2032521B1 (en) 2006-06-27 2009-10-28 Sandoz AG New method for salt preparation
CA2672212A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors
DE102007037932A1 (de) 2007-08-11 2009-02-12 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg Donepezilhydrochlorid in amorpher Form enthaltende Tablette
CN101397270B (zh) * 2007-09-28 2012-03-28 天津和美生物技术有限公司 多奈哌齐盐的多晶型物及其制备和应用
JP5562337B2 (ja) * 2008-12-17 2014-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ドネペジルの多形結晶及びその製造方法
DE102010010998A1 (de) 2010-03-10 2011-09-15 Stada Arzneimittel Ag Feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Donepezil-Hydrochlorid der kristallinen polymorphen Form I
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
EP2502620A1 (en) 2011-03-24 2012-09-26 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising donepezil
CN110393440B (zh) * 2019-06-28 2021-08-13 顾美红 一种即热式烧水机
WO2024145323A1 (en) 2022-12-28 2024-07-04 Corium, Llc Pre-mixing method of preparing transdermal delivery system
WO2024145319A1 (en) 2022-12-28 2024-07-04 Corium, Llc Method of preparing transdermal delivery system

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
CA2252806C (en) 2005-11-22
EP1019374B1 (en) 2003-01-02
SI9720038A (sl) 1999-06-30
SI9720038B (sl) 2010-06-30
EP1211243A1 (en) 2002-06-05
RU2190603C2 (ru) 2002-10-10
AU731282B2 (en) 2001-03-29
NZ333197A (en) 2001-03-30
SK167698A3 (en) 1999-06-11
CA2252806A1 (en) 1997-12-11
EP1019374A1 (en) 2000-07-19
WO1997046527A1 (en) 1997-12-11
ES2188946T3 (es) 2003-07-01
HK1020952A1 (en) 2000-05-26
DK1019374T3 (da) 2003-04-07
NO321267B1 (no) 2006-04-10
EP1211243B1 (en) 2009-10-14
NO985721L (no) 1999-01-28
NO985721D0 (no) 1998-12-07
AU2979297A (en) 1998-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285312B6 (sk) Polymorf (III) donepezil hydrochloridu, spôsob jeho výroby a terapeutický prostriedok s jeho obsahom
KR100545851B1 (ko) 염산 도네페질의 다형결정 및 그 제법
US5985864A (en) Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production
KR100629825B1 (ko) ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
NO171453B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
JPH1053576A (ja) 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法
AU636041B2 (en) New oxazolopyridine compounds, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
US6538012B2 (en) Amlodipine hemimaleate
US4528299A (en) 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof
CZ296619B6 (cs) Modifikace donepezilhydrochloridu, zpusob její výroby a pouzití
KR20000016417A (ko) 다형태의 도네페질 염화수소 및 그 제법
JPH08511782A (ja) Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸類とそのエステル類
WO1994006772A1 (en) 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivative, production thereof, and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20170606