CZ296619B6 - Modifikace donepezilhydrochloridu, zpusob její výroby a pouzití - Google Patents
Modifikace donepezilhydrochloridu, zpusob její výroby a pouzití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296619B6 CZ296619B6 CZ0396098A CZ396098A CZ296619B6 CZ 296619 B6 CZ296619 B6 CZ 296619B6 CZ 0396098 A CZ0396098 A CZ 0396098A CZ 396098 A CZ396098 A CZ 396098A CZ 296619 B6 CZ296619 B6 CZ 296619B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- donepezil hydrochloride
- donepezil
- modification
- added
- dissolved
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 274
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 274
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 221
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 221
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 85
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 198
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 62
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 3
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 178
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 153
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 131
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 95
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 89
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 77
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims description 6
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims description 6
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)CC2 IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methylpiperidine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCCCC1 QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 71
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 64
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 60
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 43
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 39
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- -1 intravenous Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050013 Abulia Diseases 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 101000878595 Arabidopsis thaliana Squalene synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Donepezilhydrochlorid, 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidinhydrochlorid, je vpredkládaném vynálezu poskytován ve forme modifikace, která je pri farmaceutickém pouzití odolná proti zahrívání a proti vlhkosti. Lze ji prumyslove vyrábet. Modifikace je specifikována píky v práskovém rentgenovém difraktogramu a absorpcními píky vinfracerveném absorpcním spektru v bromidu draselném.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká stabilní modifikace donepezilhydrochloridu, tj. l-benzyl-4-[(5,6dimethoxy-l-indanon)-2-yl]methylpiperidmhydrochloridu, popsaného v příkladu 4 US 4 895 841 nebo EP-A 296 560, která má vynikající použití jako léčivo, a průmyslového způsobu její výroby.
Dosavadní stav techniky
Donepezilhydrochlorid vykazuje inhibiční účinky na acetylcholinesterázu a je použitelný pro léčení všech druhů senilní demence, zejména je použitelný pro prevenci, léčení a zlepšování Alzheimerovy nemoci. Donepezilhydrochlorid se podává obvyklým způsobem orálně a před podáváním může jeho distribuce a skladování trvat poměrně značnou dobu. U pacienta doma může být, z důvodu účinnosti na příslušnou nemoc, skladován maximálně po dobu jednoho měsíce. Stabilita tohoto léku (hromadná farmaceutická chemikálie) vůči teplu a vlhkosti během skladování je velmi důležitá. Proto je žádoucí mít stabilnější donepezilhydrochlorid. Je známo, že existují modifikace donepezilhydrochloridu. Doposud, ale nebyla nalezena dostatečně stabilní medicinální forma donepezilhydrochloridu.
US 4 895 841 popisuje v příkladu 4, že rekrystalizace surové produktové směsi donepezilhydrochloridu ze směsi ethanolu s izopropyletherem vede k přečištěnému donepezilhydrochloridu. Pokud existuje dlouhodobě stabilnější krystalická forma donepezilhydrochloridu, je tato forma pro distribuci a skladování praktičtější.
Podstata vynálezu
Shrnutí vynálezu
S ohledem na uvedené problémy provedli předkladatelé vynálezu rozsáhlý výzkum. Výsledkem bylo zjištění, že lze vyrobit nové modifikace donepezilhydrochloridu (I) až (IV) a (V), které mají vynikající stabilitu, což položilo základ předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález nabízí pět forem nebo druhů nových modifikací donepezilhydrochloridu a vynikající průmyslový způsob jejich výroby.
Podrobněji se předkládaný vynález týká pěti modifikací (I) až (V) donepezilhydrochloridu strukturního vzorce (I):
přičemž jeho modifikace byly specifikovány píky zjištěnými v práškovém rentgenovém difraktogramu a infračerveném absorpčním spektru v bromidu draselném.
(Způsob a podmínky měření rentgenových difraktogramů) (1) Způsob měření
Rentgenové difraktogramy byly pokaždé měřeny na 100 mg vzorku za následujících podmínek.
(2) Podmínky měření
Cíl:
Filtr:
Napětí:
Proud:
Štěrbina:
Rychlost záznamu:
Rozsah:
Krok / vzorek:
Cu monochromatický 40 KV mA
DS 1,RS 0,15, SS 1 stupně za minutu až 30
0,02 stupně (Způsob a podmínky měření infračervené absorpce)
Infračervené absorpční spektrum v bromidu draselném bylo měřeno podle obecného postupu uvedeného v Japanese Pharmacopoeia.
(1) Modifikace (I) i o Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu j sou:
| Difrakční úhly (2Θ, °) | Intenzita (I/Io) |
| 9,94 | 24 |
| 10,60 | 19 |
| 12,66 | 69 |
| 13,12 | 55 |
| 13,66 | 44 |
| 13,86 | 40 |
| 14,92 | 49 |
| 15,26 | 17 |
| 16,08 | 35 |
| 16,86 | 34 |
| 17,50 | 34 |
| 17,58 | 42 |
| 18,42 | 20 |
| 19,28 | 27 |
| 19,80 | 45 |
| 19,94 | 45 |
| 21,22 | 100 |
| 22,00 | 32 |
| 22,54 | 31 |
| 22,98 | 49 |
| 23,60 | 56 |
| 23,78 | 75 |
| 23,92 | 78 |
| 26,46 | 33 |
| 28,02 | 25 |
| 29,50 | 37 |
Vlnočty (cm ’) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128,
1175, 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, 1606,
1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2592, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547,3589 cm1.
-2CZ 296619 B6 (2) Modifikace (II)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| Difrakční úhly (2Θ, °) | Intenzita (I/Io) |
| 7,40 | 8 |
| 9,88 | 100 |
| 12,36 | 13 |
| 15,54 | 40 |
| 16,10 | 38 |
| 16,22 | 38 |
| 16,48 | 35 |
| 17,30 | 17 |
| 18,04 | 20 |
| 18,44 | 17 |
| 18,84 | 19 |
| 19,34 | 19 |
| 19,84 | 47 |
| 21,16 | 24 |
| 22,40 | 19 |
| 23,18 | 33 |
| 24,02 | 22 |
| 24,92 | 25 |
| 25,72 | 27 |
| 26,40 | 18 |
| 27,22 | 14 |
Vlnočty (cm ‘) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913,2928, 3435 cm“1.
-3CZ 296619 B6 (3) Modifikace (III)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| Difrakční úhly (2Θ, °) | Intenzita (W |
| 6,56 | 30 |
| 9,94 | 8 |
| 13,00 | 17 |
| 15,00 | 47 |
| 15,26 | 14 |
| 15,74 | 6 |
| 16,48 | 35 |
| 17,42 | 4 |
| 18,10 | 21 |
| 18,50 | 56 |
| 19,50 | 17 |
| 20,10 | 32 |
| 20,94 | 21 |
| 21,66 | 100 |
| 22,32 | 25 |
| 22,92 | 17 |
| 23,92 | 19 |
| 24,68 | 17 |
| 26,00 | 44 |
| 27,20 | 23 |
| 28,02 | 29 |
| 28,22 | 40 |
| 28,60 | 13 |
Vlnočty (cm ’) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071,
1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367, 1389,
1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651,
2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433 cm’1.
-4CZ 296619 B6 (4) Modifikace (IV)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| Difrakční úhly (2Θ, °) | Intenzita (W |
| 6,24 | 15 |
| 9,66 | 12 |
| 11,04 | 22 |
| 12,12 | 24 |
| 12,54 | 67 |
| 12,76 | 61 |
| 13,98 | 27 |
| 14,42 | 15 |
| 14,88 | 11 |
| 16,34 | 12 |
| 17,46 | 100 |
| 18,12 | 25 |
| 18,60 | 32 |
| 19,06 | 15 |
| 19,98 | 74 |
| 20,42 | 41 |
| 20,62 | 34 |
| 21,30 | 48 |
| 21,80 | 63 |
| 22,58 | 78 |
| 23,04 | 46 |
| 24,00 | 32 |
| 24,54 | 49 |
| 25,14 | 90 |
| 25,36 | 99 |
| 26,06 | 34 |
| 28,10 | 41 |
| 28,58 | 39 |
| 29,30 | 31 |
| 29,44 | 28 |
Vlnočty (cm ’) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, ío 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3323, 3376, 3422 cm’1.
Další analytické údaje o modifikacích (I) až (V) jsou následující.
-5CZ 296619 B6 (1) Modifikace (I)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| Difrakční úhly (2Θ, °) | Intenzita (VIo) |
| 9,82 | 13 |
| 10,48 | 18 |
| 12,52 | 93 |
| 13,02 | 69 |
| 13,52 | 34 |
| 13,74 | 37 |
| 14,78 | 31 |
| 16,00 | 45 |
| 16,76 | 37 |
| 17,46 | 34 |
| 19,18 | 26 |
| 19,66 | 32 |
| 21,04 | 100 |
| 21,16 | 82 |
| 22,92 | 52 |
| 23,82 | 72 |
| 24,14 | 32 |
Vlnočty (cm ') infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
562,7, 603,2, 700,4, 749,6, 798,1, 859,2, 896,0, 921,3, 946,3, 971,8, 1038,0, 1119,3, 1216,8, 1266,0, 1315,4, 1367,7, 1454,1, 1501,5, 1537,8, 1555,9, 1590,7, 1643,7, 1681,9, 2350,9, 2534,0,
2922,1, 3381,8, 3585,2 cm-1.
-6CZ 296619 B6 (2) Modifikace (II)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| Difrakční úhly (2Θ, °) | Intenzita (I/Io) |
| 10,10 | 76 |
| 12,46 | 14 |
| 15,74 | 85 |
| 15,82 | 86 |
| 16,20 | 100 |
| 16,46 | 87 |
| 17,40 | 50 |
| 17,50 | 48 |
| 17,88 | 31 |
| 18,36 | 28 |
| 18,58 | 51 |
| 18,66 | 46 |
| 19,48 | 42 |
| 20,18 | 81 |
| 20,80 | 36 |
| 22,26 | 45 |
| 23,38 | 86 |
| 23,52 | 59 |
| 24,06 | 34 |
| 24,32 | 55 |
| 25,14 | 44 |
| 25,44 | 50 |
| 25,72 | 39 |
| 25,92 | 35 |
| 26,14 | 25 |
| 28,06 | 25 |
| 28,2 | 34 |
| 28,38 | 34 |
Vlnočty (cm ’) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
560,1, 698,9, 749,1, 846,2, 947,6, 1036,1, 1119,3, 1222,7, 1266,4, 1318,7, 1364,1, 1458,3, 1500,9, 1522,3, 1534,0, 1542,6, 1560,2, 1570,3, 1592,0, 1637,0, 1647,9, 1654,4, 1689,5, 1718,3,
1734,7, 1751,7,1773,9,1793,8, 1830,7, 1846,0,1870,1, 2345,1, 2489,9, 2927,9, 3448,1 cm’1.
(3) Modifikace (III)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| Difrakční úhly (2Θ, °) | Intenzita (Πο) |
| 6,48 | 21 |
| 9,84 | 7 |
| 12,96 | 19 |
| 14,94 | 45 |
| 15,20 | 13 |
| 16,44 | 31 |
| 18,04 | 20 |
| 18,46 | 55 |
| 19,44 | 17 |
| 20,02 | 30 |
| 20,86 | 20 |
| 21,02 | 13 |
| 21,58 | 100 |
| 22,22 | 23 |
| 22,90 | 15 |
| 23,92 | 13 |
| 24,64 | 15 |
| 25,92 | 40 |
| 26,18 | 17 |
| 27,14 | 21 |
| 28,14 | 37 |
| 28,56 | 1 |
| 29,94 | 12 |
Vlnočty (cm ’) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
558,3, 641,1, 702,4, 748,5, 765,0, 786,1, 807,3, 850,8, 872,0, 926,8, 974,9, 1034,1, 1071,5,
1111.6, 1190,1, 1216,6, 1265,4, 1291,9, 1312,9, 1364,4, 1420,2, 1438,1, 1458,8, 1499,1, 1522,2,
1542.6, 1560,1, 1570,2, 1589,1, 1638,8, 1647,8, 1654,3, 1697,3, 1718,1, 1734,5, 1715,4, 1773,7,
1793,5, 1845,8, 2345,3, 2461,6, 2924,2, 3447,9 cm1.
-8CZ 296619 B6 (4) Modifikace (IV)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| Difrakční úhly (2Θ, °) | Intenzita (I/Io) |
| 9,64 | 11 |
| 10,92 | 11 |
| 12,46 | 63 |
| 12,72 | 17 |
| 13,86 | 27 |
| 14,42 | 12 |
| 17,36 | 100 |
| 18,54 | 39 |
| 19,90 | 37 |
| 21,18 | 35 |
| 21,74 | 39 |
| 22,48 | 60 |
| 22,96 | 36 |
| 24,10 | 17 |
| 25,28 | 70 |
| 28,00 | 27 |
| 28,50 | 27 |
Vlnočty (cm *) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
561,5, 709,0, 766,2, 786,3, 804,9, 857,0, 944,3, 979,3, 1041,5, 1118,7, 1264,6, 1318,17, 1364,1,
1458,1, 1499,2, 1542,5, 1560,1, 1588,1, 1636,6, 1647,8, 1654,3, 1684,3, 1718,2, 1734,4, 1751,4,
1773,7, 1793,5, 1830,5, 1845,8, 1870,1, 2344,8, 2369,3, 2719,2, 2922,9, 3324,0 cm’1.
-9CZ 296619 B6 (5) Modifikace (V)
Píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
| Difrakční úhly (2Θ, °) | Intenzita (I/Io) |
| 6,58 | 7 |
| 6,86 | 27 |
| 10,12 | 32 |
| 12,54 | 33 |
| 12,90 | 43 |
| 13,64 | 64 |
| 15,58 | 27 |
| 17,22 | 69 |
| 18,44 | 72 |
| 18,96 | 19 |
| 19,30 | 25 |
| 19,64 | 19 |
| 19,74 | 25 |
| 20,30 | 19 |
| 20,46 | 17 |
| 21,10 | 15 |
| 21,96 | 100 |
| 22,24 | 32 |
| 24,22 | 63 |
| 24,66 | 96 |
| 25,36 | 60 |
| 26,14 | 15 |
| 26,82 | 44 |
| 27,52 | 24 |
| 27,96 | 15 |
| 28,20 | 49 |
| 29,58 | 13 |
| 29,66 | 17 |
| 29,76 | 17 |
Vlnočty (cm ') infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
506,5, 559,7, 594,4, 698,0, 740,8, 805,1, 861,9, 948,5, 972,1, 1039,9, 1120,8, 1220,7, 1264,8,
1314,6, 1364,1, 1458,0, 1499,5, 1542,5, 1560,2, 1592,1, 1692,9, 2500,1, 2924,2, 2998,9, 3422,1 cm’1.
Teploty tání nových modifikací (I) až (V) popsaných v předkládaném vynálezu jsou jiné než ty, které jsou uvedeny v příkladu 4 v US 4 895 841.
Teplota tání uvedená v US 4 895 841 je 211 °C až 212 °C (rozkl.).
Teplota táni modifikace (I): 225 °C až 226 °C (rozkl.).
Teplota tání modifikace (II): 224 °C až 226 °C (rozkl.).
Teplota tání modifikace (III): 229 °C až 231 °C (rozkl.).
Teplota tání modifikace (IV): 226 °C až 228 °C (rozkl.).
Teplota tání modifikace (V): 218 °C až 220 °C (rozkl.).
[Teplota tání amorfní formy]: 220 °C až 222 °C (rozkl.).
-10CZ 296619 B6
Navíc, termogravimetrickou a diferenční termickou analýzou (TG-DTA) předkládaných modifikací měřenou za následujících podmínek byly získány rozdílné záznamy od dosavadního stavu techniky. Díky tomu je zřejmé, že jejich krystalické formy jsou zcela odlišné od těch, které jsou uvedeny v dosavadním stavu techniky.
{Způsob a podmínky termogravimetrické a diferenční termické analýzy(TG-DTA)}
Vzorky 3 mg až 6 mg byly podrobeny teplotní analýze za následujících podmínek.
Reference:
Rychlost záznamu:
Přívod vzorku do systému:
Horní limit:
Dolní limit:
prázdná °C za minutu
0,7 sekundy
300 °C laboratorní teplota.
Podrobné způsoby přípravy nových modifikací jsou následující. V těchto způsobech, „donepezil“ označuje volnou bázi donepezilhydrochloridu, tj. l-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2yljmethylpiperidinu.
(1) Způsoby přípravy modifikace (I) jsou:
(1-1) Rekrystalizace donepezilhydrochloridu z methanolu, (1-2) rozpuštění donepezilhydrochloridu v methanolu a následné přidání diethyletheru nebo diizopropyletheru, (1-3) rozpuštění donepezilu v methanolu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíkové, (1-4) rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné postupné přidání diizopropyletheru a kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku nebo (1-5) rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a diizopropyletheru, pak filtrace krystalů ihned po jejich vyloučení.
Preferován je způsob (1-5). Tento způsob je ilustrován v příkladu 7.
(2) Způsoby přípravy modifikace (II) jsou:
(2-1) Rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a následné přidání diethyletheru nebo diizopropyletheru, (2-2) rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a následné přidání diizopropyletheru a pak filtrace krystalů 10 minut až 30 minut po vyloučení, (2-3) rozpuštění donepezilu a kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku v ethanolu a následné přidání diethyletheru, (2-4) rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a pak odpaření, (2-5) rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a diizopropyletheru nebo (2-6) rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a diizopropyletheru, pak filtrace krystalů po 10 minutách až 60 minutách, s výhodou 10 minut až 30 minut po vyloučení.
Preferován je způsob (2-6). Tento způsob je ilustrován v příkladu 14.
-11 CZ 296619 B6 (3) Způsoby přípravy modifikace (III) jsou:
(3-1) Rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a následné přidání diethyletheru, (3-2) rozpuštění donepezilhydrochloridu v dichlormethanu a následné přidání n-hexanu, (3-3) rozpuštění donepezilu v acetonu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (3-4) rozpuštění donepezilu v ethylacetátu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (3-5) rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a pak přidání přinejmenším jednoho z rozpouštědel vybraných z diethyletheru, diizopropyletheru a n-hexanu, (3-6) způsob podle bodu (3-5), kdy vybrané rozpouštědlo je diizopropylether, filtrace krystalů po 1 hodině, s výhodou po 2 hodinách, ještě výhodněji po 6 hodinách po vyloučení nebo (3-7) zahřátí modifikací (I) nebo (II).
Preferovány jsou způsoby (3-5) a (3-6). Tyto způsoby jsou ilustrovány v příkladech 23 a 18.
(4) Způsoby přípravy modifikace (IV) je:
(4—1) Zvlhčování modifikace (II).
Způsob (4-1) je ilustrován v příkladu 24.
Uvedené způsoby (1-5), (2-6) a (3-6) zahrnují rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a pak přidání diizopropyletheru. Kterýmkoliv z těchto způsobů mohou vzniknout modifikace (I), (II) nebo (III) tak, že se upraví doba od rekrystalizace do izolace krystalů odfiltrováním. Tato časová prodleva se liší podle podmínek krystalizace, jako je teplota, rychlost míchání a objem rozpouštědla. Obvykle lze využít následující návod.
(1) Filtrací krystalů ihned po vyloučení se získá modifikace (I).
(2) Filtrací krystalů 10 minut až 60 minut, s výhodou 10 minut až 30 minut po vyloučení se získá modifikace (Π).
(3) Filtrací krystalů po 1 hodině, s výhodou 2 hodiny a ještě výhodněji 6 hodin po vyloučení se získá modifikace (III).
Další podrobné způsoby přípravy nových modifikací jsou následující.
(1) Způsoby přípravy modifikace (I) jsou:
(1-6) Rozpuštění donepezilu v methanolu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (1-7) rozpuštění donepezilu v methanolu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a postupné přidání tert.-butylmethyletheru, diizopropyletheru nebo ethylacetátu, (1-8) rozpuštění donepezilu v ethanolu, tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (1-9) rozpuštění donepezilhydrochloridu v methanolu a následné přidání tert.-butylmethyletheru, ethylacetátu nebo n-hexanu, (1-10) rekrystalizace donepezilhydrochloridu z ethanolu nebo (1-11) rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a následné tert.-butylmethyletheru.
-12CZ 296619 B6
Preferován je způsob (1-7). Tento způsob je ilustrován v příkladech 30, 31 a 32.
Způsob (1-9) je také preferován. Tento způsob je ilustrován v příkladech 39, 40 a 41.
(2) Způsoby přípravy modifikace (II) jsou:
(2-7) Rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a tert.-butylmethyletheru, (2-8) rozpuštění donepezilu v izopropanolu, acetonu nebo tetrahydrofuranu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (2-9) rozpuštění donepezilu v methylenchloridu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a diizopropyletheru, (2-10) rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a následné přidání tert.-butylmethyletheru nebo diizopropyletheru a míchání za teploty nižší než 10 °C, (2-11) rozpuštění donepezilhydrochloridu v methylenchloridu a následné přidání tert.-butylmethyletheru nebo diizopropyletheru nebo (2-12) zahřívání modifikace (I) nebo amorfní formy donepezilhydrochloridu.
Preferován je způsob (2-7). Tento způsob je ilustrován v příkladu 45.
Způsob (2-10) je také preferován. Tento způsob je ilustrován v příkladech 52, 53 a 54.
(3) Způsoby přípravy modifikace (III) j sou:
(3-8) Rozpuštění donepezilu v methanolu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a acetonu, (3-9) rozpuštění donepezilu v ethanolu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a tert.-butylmethyletheru, (3-10) rozpuštění donepezilu v acetonitrilu, acetonu, směsi acetonu a vody, tetrahydrofuranu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (3-11) rozpuštění donepezilu v ethylacetátu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a tert.-butylmethyletheru, (3-12) rozpuštění donepezilhydrochloridu v dimethylsulfoxidu a následné postupné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a tert.-butylmethyletheru, (3-13) rozpuštění donepezilu v toluenu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (3-14) rekrystalizace donepezilhydrochloridu z methanolu za teploty, která není nižší než 10 °C, (3-15) rozpuštění donepezilhydrochloridu v methanolu a následné přidání tert.-butylmethyletheru nebo acetonitrilu, (3-16) rozpuštění donepezilhydrochloridu v ethanolu a následné přidání tert.-butylmethyletheru nebo acetonitrilu a míchání za teploty, která není nižší než 10 °C, (3-17) rozpuštění donepezilhydrochloridu v Ν,Ν-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu a následné přidání tert.-butylmethyletheru, (3-18) rekrystalizace donepezilhydrochloridu z izopropanolu, (3-19) přeměna modifikace (I), (II), (IV), (V) nebo amorfní formy donepezilhydrochloridu v rozpouštědle nebo
-13CZ 296619 B6 (3-20) způsob podle bodu (3-19), kdy rozpouštědlo je vybráno z methanolu, ethanolu, ethylacetátu nebo acetonu.
Preferován je způsob (3-11). Tento způsob je ilustrován v příkladu 59.
Způsob (3-16) je také preferován. Tento způsob je ilustrován v příkladu 72.
Způsob (3-19) je také preferován. Tento způsob je ilustrován v příkladech 76 až 95.
(4) Způsoby přípravy modifikace (IV) jsou:
(4-2) Rozpuštění donepezilu v kyselině chlorovodíkové a následná filtrace vyloučených krystalů, (4-3) rozpuštění donepezilu v kyselině chlorovodíkové a následné přidání tetrahydrofuranu, (4-4) rozpuštění donepezilu ve směsi vody a tetrahydrofuranu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (4—5) rozpuštění donepezilu v methanolu, toluenu nebo n-hexanu a následné přidání kyseliny chlorovodíkové, (4-6) rozpuštění donepezilu ve směsi methanolu a kyseliny chlorovodíkové, (4-7) rozpuštění donepezilu ve vodě a následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku, (4-8) rekrystalizace donepezilhydrochloridu z vody, (4-9) zvlhčování modifikace (II) donepezilhydrochloridu nebo (4-10) zvlhčování amorfní formy donepezilhydrochloridu.
Způsob (4-4) je preferován. Tento způsob je ilustrován v příkladu 101.
Způsob (4-8) je také preferován. Tento způsob je ilustrován v příkladu 106.
(5) Způsob přípravy modifikace (V) je:
(5-1) Zahřívání modifikace (IV) donepezilhydrochloridu.
Způsob (5-1) je ilustrován v příkladu 109.
V uvedeném způsobu (3-6) pro získání modifikace (III), který zahrnuje rozpuštění donepezilu v ethanolu, následné přidání kyseliny chlorovodíkové nebo chlorovodíku a přidání diizopropyletheru, závisí preferovaná doba krystalizace na rychlosti míchání, objemu rozpouštědla atd. Vyšší teplota ovšem zkrátí dobu krystalizace. Tyto změny jsou ilustrovány v příkladech 96 až 98.
Vynález poskytuje způsob léčení nemocí spojených s acetylcholinesterázovou aktivitou podáváním farmakologicky účinného množství donepezilhydrochloridu ve formě uvedených modifikací lidským pacientům, čímž se inhibuje acetylcholinesterázová aktivita.
Vynález dále poskytuje terapeutický prostředek, který zahrnuje farmakologicky účinné množství donepezilhydrochloridu ve formě uvedených modifikací farmakologicky přijatelný nosič.
Sloučenina ve formě modifikací podle předkládaného vynálezu je účinná pro léčení, prevenci, zmenšení, zlepšení atd, různých forem senilní demence, zejména senilní demence Alzheimerova typu, cerebrovaskulámích nemocí souvisejících s mozkovou mrtvicí, např. krvácení do mozku nebo mozková příhoda, mozková arterioskleróza, zranění hlavy atd., aprosexie, poruchy řeči, hypobulie, změny nálad, nedostatek pozornosti / hyperaktivita, poruchy paměti, halucinačně paranoidní syndrom, změny chování atd. doprovázející encefalitidu, mozkovou mrtvici atd.
-14CZ 296619 B6
Dále má sloučenina ve formě modifikací podle předkládaného vynálezu silné a velmi selektivní acetylcholinesterázové působení, které vede ktomu, že sloučenina podle předkládaného vynálezu je také použitelná jako lék založený na tomto působení.
Konkrétně je sloučenina ve formě modifikací podle předkládaného vynálezu účinná například, na Huntingstonovu nemoc, Pickovu nemoc a prodlouženou ataxii nebo pomalou pohyblivost jinou než senilní demence Alzheimerova typu.
Když je sloučenina ve formě modifikací podle předkládaného vynálezu použita jako lék na uvedené nemoci, lze ji podávat orálně nebo parenterálně. Obecně se parenterálně podává ve formě injekcí, jako intravenózní, subkutánní a intramuskulámí injekce, doplňky nebo tabletami podávanými pod jazyk. Dávkování se výrazně mění v závislosti na příznacích, věku, pohlaví, hmotnosti a citlivosti pacientů, způsobu podávání, době a intervalech podávání a vlastnostech, způsobu uvolnění a druhu farmaceutických prostředků, druhu účinných složek, atd. tak, že neexistuje žádné omezení v ohledu dávky. Normálně lze sloučeninu podávat v dávce 1,0 mg až 300 mg, s výhodou 1 mg až 100 mg, denně na osobu, obvykle v jedné až čtyřech dávkách.
Farmaceutické prostředky v dávkovači formě, např. injekcí, doplňků, tablet podávaných pod jazyk, tablet a kapslí, se připravují způsobem, který je v dané problematice přijatelný.
Při přípravě injekcí se účinná složka mísí, pokud je to nutné, s modifikátorem pH, pufřem, suspendačním činidlem, solubilizačním činidlem, stabilizátorem, činidlem upravujícím tonicitu roztoku, konzervačním činidlem, atd., a dále se běžným způsobem připravuje intravenózní, subkutánní nebo intramuskulámí injekce. V tomto případě, pokud je to nutné, je možné tyto přípravky běžným způsobem lyofílizovat.
Příklady suspendačních činidel zahrnují methylcelulózu, Polysorbát 80, hydroxyethylcelulózu, akácii, práškový tragakanth, karboxymethylcelulózu sodnou a polyoxyethylensorbitan monolaurátu.
Příklady solubilizačních činidel zahrnují polyoxyethylenhydrogenovaný ricínový olej, Polysorbát 80, nikotinamid, polyoxyethylensorbitan monolaurátu, Magrocol a ethylester mastných kyselin z ricínového oleje.
Příklady stabilizátorů zahrnují siřičitan sodný, metasiřičitan sodný a ether, a příklady konzervačních látek zahrnují methyl-p.-hydroxybenzoát, ethyl-p-hydroxybenzoát, kyselinu sorbovou, fenol, kresol a chlorkresol.
Popis obrázků
Obr. 1 je rentgenový difraktogram modifikace (I).
Obr. 2 je rentgenový difraktogram modifikace (II).
Obr. 3 je rentgenový difraktogram modifikace (III).
Obr. 4 je rentgenový difraktogram modifikace (IV).
Obr. 5 je rentgenový difraktogram amorfní formy.
Obr. 6 je infračervené absorpční spektrum modifikace (I) v bromidu draselném.
Obr. 7 je infračervené absorpční spektrum modifikace (II) v bromidu draselném.
Obr. 8 je infračervené absorpční spektrum modifikace (III) vbromidu draselném.
Obr. 9 je infračervené absorpční spektrum modifikace (IV) vbromidu draselném.
-15CZ 296619 B6
Obr. 10 je infračervené absorpční spektrum amorfní formy v bromidu draselném.
Obr. 11 je termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace (I).
Obr. 12 je termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace (II).
Obr. 13 je termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace (III).
Obr. 14 je termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace (IV).
Obr. 15 je termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace amorfní formy.
Obr. 16 je změna obsahu nečistot u každé z modifikací a amorfní formy skladované za teploty -20 °C.
Obr. 17 je změna obsahu nečistot u každé z modifikací a amorfní formy skladované za teploty 40 °C.
Obr. 18 je změna obsahu nečistot u každé z modifikací a amorfní formy skladované za teploty 60 °C.
Obr. 19 je změna obsahu nečistot u každé z modifikací a amorfní formy skladované za teploty 80 °C.
Obr. 20 je obsah vody v každé z modifikací a amorfní formy skladované za teploty 25 °C za různých podmínek relativní vlhkosti.
Obr. 21 je čistý rentgenový difraktogram modifikace (I).
Obr. 22 je čistý rentgenový difraktogram modifikace (II).
Obr. 23 je čistý rentgenový difraktogram modifikace (III).
Obr. 24 je čistý rentgenový difraktogram modifikace (IV).
Obr. 25 je čistý rentgenový difraktogram modifikace (IV).
Obr. 26 je čistý rentgenový difraktogram amorfní formy.
Obr. 27 je čisté infračervené absorpční spektrum modifikace (I) v bromidu draselném.
Obr. 28 je čisté infračervené absorpční spektrum modifikace (II) v bromidu draselném.
Obr. 29 je čisté infračervené absorpční spektrum modifikace (III) vbromidu draselném.
Obr. 30 je čisté infračervené absorpční spektrum modifikace (IV) vbromidu draselném.
Obr. 31 je čisté infračervené absorpční spektrum modifikace (V) v bromidu draselném.
Obr. 32 je čisté infračervené absorpční spektrum amorfní formy vbromidu draselném.
Obr. 33 je čistá termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace (I).
Obr. 34 je čistá termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace (II).
Obr. 35 je čistá termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace (III).
Obr. 36 je čistá termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace (IV).
Obr. 37 je čistá termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) modifikace (V).
Obr. 38 je čistá termogravimetrická a diferenční termická analýza (TG-DTA) amorfní formy.
Produkty uvedené na obrázcích 1 až 15 byly experimentálně potvrzeny, aby byly získány čistější obrázky.
-16CZ 296619 B6
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález bude nyní podrobněji popsán v následujících příkladech. Je nezbytné říci, že technický rámec předkládaného vynálezu není nijak omezen na tyto příklady.
Příklady 1 až 8 se týkají způsobu přípravy modifikace (I).
Příklady 9 až 15, způsobu přípravy modifikace (II).
Příklady 16 až 27, způsobu přípravy modifikace (III).
Příklad 28, způsobu přípravy modifikace (IV).
Referenční příklad 1, způsobu přípravy amorfní formy donepezilhydrochloridu.
Příklad 1
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
Jeden gram donepezilhydrochloridu byl rozpuštěn v 5 ml methanolu. Bylo přidáno 10 ml diizopropyletheru a vzniklá směs byla míchána v ledové lázni, vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 0,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 2
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
Jeden gram donepezilhydrochloridu byl rozpuštěn za zahřívání v 5 ml methanolu. Po ochlazení na laboratorní teplotu, bylo přidáno 10 ml diizopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty, vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 0,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 3
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
Jeden gram donepezilhydrochloridu byl rozpuštěn za zahřívání v 5 ml methanolu. Po ochlazení roztoku se za vnitřní teploty 15 °C začaly vylučovat krystaly. Po 10 minutách bylo přidáno 10 ml diizopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty, vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 0,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 4
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
Pět gramů donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 25 ml methanolu a následně ochlazeno ledovou lázní. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 4,6 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 5
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
0,3 g donepezilu bylo rozpuštěno v 1,5 ml methanolu a následně bylo přidání 0,97 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, vyjádřeno v procentech hmotnostních, v methanolu. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 0,2 g sloučeniny uvedené vtitulu.
-17CZ 296619 B6
Příklad 6
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
0,3 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 3 ml ethanolu a následně byly přidány 3 ml diizopropyletheru a 0,79 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, vyjádřeno v procentech hmotnostních, v methanolu. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 0,2 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 7
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání v 10 ml ethanolu. Za míchání byla přidána směs koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3,1 g) a ethanolu (28 ml) a následně bylo přidáno 150 ml diizopropyletheru. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány 10 sekund po vyloučení a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 9,36 g sloučeniny uvedené v titulu ve výtěžku 85,4 % molámích, s obsahem vody 5,17 % molámích vody a teplotou tání 225 °C až 226 °C (rozkl.).
Příklad 8
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání v 50 ml methanolu. Za míchání a chlazení ledovou lázní bylo přidáno 600 ml diethyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 1 hodiny za stejných podmínek, vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 10,0 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 9
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
13,7 g donepezilu a 4,4 ml kyseliny chlorovodíkové bylo rozpuštěno za zahřívání ve 100 ml ethanolu. Za míchání bylo za laboratorní teploty přidáno 200 ml diizopropyletheru. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a vysušeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 11,2 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 10
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 200 ml ethanolu. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo přidáno 27,3 g 18% roztoku chlorovodíku v ethanolu, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Po 1 hodině stání v klidu byla směs odpařena za sníženého tlaku, získané krystaly byly sušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 55,0 g sloučeniny uvedené vtitulu.
Příklad 11
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
0,5 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání v 5 ml ethanolu. Za míchání bylo za laboratorní teploty přidáno 1,31 ml 10% roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a následně bylo přidáno 5 ml diizopropyletheru Po 10 minutách po vyloučení byly krystaly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 0,4 g sloučeniny uvedené v titulu.
-18/
Příklad 12
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
5,6 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno ve 30 ml ethanolu a následně bylo přidáno 100 ml diizopropyletheru. Směs byla ochlazena ledovou lázní. Filtrace krystalů a jejich sušením při teplotě 50 °C po dobu tří dnů bylo získáno 4,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 13
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
23.3 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 250 ml ethanolu. Za míchání v lázni obsahující ledovou vodu bylo přidáno 600 ml diethyletheru. Po 3 hodinách stání v klidu bylo filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 85 °C po dobu 22 hodin získáno 22,7 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 14
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 100 ml ethanolu. Za míchání bylo přidáno 150 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3,1 g) a ethanolu (28 ml) a následně bylo přidáno 150 ml diizopropyletheru. Filtrací krystalů po 15 minutách po vyloučení a jejich sušením na vzduchu bylo získáno 9,0 g sloučeniny uvedené v titulu ve výtěžku 82,1 % molámích a teplotě tání 224 °C až 226 °C.
Příklad 15
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
40,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 700 ml ethanolu. Za chlazení ledovou lázní bylo přidáno 500 ml diizopropyletheru a krystalizace byla vyvolána škrábáním baňky špachtlí. Filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 50 °C po dobu 12 hodin bylo získáno
31.4 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 16
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
161 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 2 000 ml ethanolu. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo za míchání přidáno 5 000 ml diethyletheru. Filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 35 °C po dobu 12 hodin bylo získáno 120 g sloučeniny uvedené v titulu ve výtěžku 74,5 % molámích a obsahu vody 0,15 %.
Příklad 17
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
308 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání v 700 ml ethanolu. Za míchání bylo za laboratorní teploty přidáno 230 ml 10% roztoku chlorovodíku v ethanolu, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a následně bylo přidáno 5 000 ml diethyletheru. Filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, pak při teplotě 60 °C po dobu 30 minut a pak při teplotě 85 °C po dobu 12 hodin bylo získáno 269 g sloučeniny uvedené v titulu.
-19CZ 296619 B6
Příklad 18
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu g donepezilu bylo rozpuštěno v 590 ml ethanolu. Za chlazení ledovou lázní bylo přidáno
17,8 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové a následně bylo přidáno 885 ml diizopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty a filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 55 °C po dobu 22 hodin bylo získáno 62 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 19
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 100 ml ethanolu. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo za míchání přidáno 100 ml n-hexanu a vzniklý roztok byl ochlazen v ledové lázni. Dále byla vzniklá směs míchána ještě po dobu 1 hodiny. Filtrací krystalů a jejich sušením za laboratorní teploty byly získány 4 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 20
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
Jeden gram donepezilhydrochloridu byl rozpuštěn za zahřívání v 15 ml dichlormethanu. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo za míchání přidáno 15 ml n-hexanu a vzniklý roztok byl ochlazen v ledové lázni. Dále byla vzniklá směs míchána ještě po dobu 1 hodiny. Filtrací krystalů a jejich sušením za laboratorní teploty bylo získáno 0,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 21
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
0,5 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání v 10 ml acetonu. Za míchání bylo přidáno 0,13 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dále byla vzniklá směs míchána ještě po dobu 30 minut. Filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 85 °C po dobu 16 hodin bylo získáno 0,5 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 22
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
0,3 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 3 ml ethylacetátu. Za míchání bylo za laboratorní teploty přidáno 0,79 ml 10% roztoku chlorovodíku v ethanolu, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Filtrací krystalů a jejich sušením při teplotě 85 °C po dobu 3 hodin, pak při teplotě 70 °C po dobu 16 hodin bylo získáno 0,3 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 23
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání ve 100 ml ethanolu. Za míchání bylo přidáno 3,1 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 28 ml ethanolu a následně bylo přidáno 150 ml diizopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 1 hodiny po vyloučení krystalů. Filtrací krystalů a jejich sušením za laboratorní teploty bylo získáno 9,86 g sloučeniny uvedené v titulu ve výtěžku 90 % molámích, obsahem vody 0,26 % a teplotou tání 229 °C až 231 °C (rozkl.).
-20CZ 296619 B6
Příklad 24
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
5,0 g modifikace (I) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a ponecháno stát po dobu 7 dnů pod proudem vzduchu při teplotě 85 °C. Bylo získáno 4,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 25
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
5,0 g modifikace (I) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 2 dnů pod proudem vzduchu při teplotě 85 °C a pak po dobu 3 dnů pod proudem vzduchu při teplotě 105 °C. Bylo získáno 4,8 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 26
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
5,0 g modifikace (I) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 5 dnů pod proudem vzduchu při teplotě 85 °C. Bylo získáno 4,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 27
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
5,0 g modifikace (I) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 3 dnů pod proudem vzduchu při teplotě 105 °C. Bylo získáno 4,9 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 28
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
15,0 g modifikace (II) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 2 týdnů pod atmosférou o relativní vlhkosti 100%. Bylo získáno
14,8 g sloučeniny uvedené v titulu o teplotě tání 226 °C až 228 °C (rozkl.).
Referenční příklad 1
Amorfní forma donepezilhydrochloridu
15,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno ve 300 ml vody. Roztok byl zmražen v lázni ze suchého ledu a acetonu a lyofilizován po dobu 4 dnů při teplotě -82 °C. Bylo získáno 14,8 g sloučeniny uvedené v titulu.
Předkládaný vynález bude dále podrobněji popsán v následujících příkladech.
Příklady 29 až 44, způsoby přípravy modifikace (I).
Příklady 45 až 57, způsoby přípravy modifikace (II).
Příklady 58 až 98, způsoby přípravy modifikace (III).
Příklady 99 až 108 se týkají způsobů přípravy modifikace (IV).
-21 CZ 296619 B6
Příklad 109, způsob přípravy modifikace (V).
Příklad 29
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml methanolu za vnitřní teploty 10 °C. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 90 minut. Filtrací krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,43 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,33 %).
Příklad 30
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml methanolu. Po 5 minutách bylo za vnitřní teploty 3 °C přidáno 30 ml fórc-butylmethyletheru (dále zkracovaného jako TBME). Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,10 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,60 %).
Příklad 31
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml methanolu. Po 5 minutách bylo za vnitřní teploty 3 °C přidáno 30 ml diizopropyletheru (dále zkracovaného jako IPE). Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,13 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,50 %).
Příklad 32
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 12 °C přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml methanolu. Po Ί minutách bylo za vnitřní teploty 3 °C následně přidáno 30 ml ethylacetátu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,71 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,22 %).
Příklad 33
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Po 5 minutách chlazení do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml ethanolu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Do roztoku pak byl přidán malý kousek modifikace (I) donepezilhydrochloridu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací
-22CZ 296619 B6 vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,70 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,33 %).
Příklad 34
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml tetrahydrofuranu (dále zkracovaného jako THF). Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml THF. Dále byla vzniklá směs míchánaza chlazení ledovou lázní po dobu 40 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,00 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,67 %).
Příklad 35
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C v 9 ml acetonitrilu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Po 2 minutách chlazení do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml acetonitrilu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 50 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,63 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,59 %).
Příklad 36
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
4,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 20 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho byl za vnitřní teploty 3 °C vháněn plynný chlorovodík dokud atmosféra nad roztokem nebyla kyselá. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 20 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 3,40 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,19 %).
Příklad 37
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
10,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání kvaru pod zpětným chladičem v 60 ml methanolu. Zahřívání bylo ukončeno. Do roztoku bylo za vnitřní teploty 60 °C přidáno 120 ml IPE. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 20minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 9,80 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,87 %).
Příklad 38
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
3,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 18 ml methanolu. Zahřívání bylo ukončeno. Do roztoku bylo za vnitřní teploty 54 °C přidáno 36 ml IPE. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 20 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 2,95 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,55 %).
Elementární analýza:
C Η N Cl
Nalezeno (% molámích): 65,55 7,53 3,05 8,16
-23CZ 296619 B6
Příklad 39
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 5 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 3 °C přidáno 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,00 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,40 %).
Příklad 40
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 5 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Po 2 minutách chlazení se začaly vylučovat krystaly. 1 minutu po začátku vylučování bylo do roztoku přidáno 30 ml ethylacetátu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,00 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,60 %).
Příklad 41
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 5 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 3 °C přidáno 30 ml n-hexanu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 70 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,89 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,66%).
Příklad 42
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání kvaru pod zpětným chladičem ve 20 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 70 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,48 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,72 %).
Příklad 43
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 3 °C přidáno 50 ml IPE. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 5 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,86 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,32 %).
Příklad 44
Modifikace (I) donepezilhydrochloridu
-24CZ 296619 B6
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání kvaru pod zpětným chladičem ve 20 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 3 °C přidáno 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,00 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 5,33 %).
Příklad 45
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Po 4 minutách chlazení do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml ethanolu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 50 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,08 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 1,78 %).
Příklad 46
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml izopropanolu (dále zkracovaného jako IPA). Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml IPA. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,87 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 1,10 %).
Příklad 47
Modifikace (Π) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno v 9 ml acetonu za teploty 19 °C. Do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml acetonu. Dále byla vzniklá směs míchána za laboratorní teploty po dobu 5 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,87 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,83 %).
Příklad 48
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno v 9 ml acetonu za teploty 24 °C. Do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml acetonu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,92 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,61 %).
Příklad 49
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno v 9 ml THF za teploty 24 °C. Do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml THF. Dále byla vzniklá směs míchánaza chlazení ledovou lázní po dobu 30 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,09 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,78 %).
-25CZ 296619 B6
Příklad 50
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
3,0 g donepezilu bylo rozpuštěno ve 30 ml acetonu za teploty 21 °C. Do roztoku byl za laboratorní teploty vháněn plynný chlorovodík dokud atmosféra nad roztokem nebyla kyselá. Po 3 minutách míchání bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 2,80 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 2,78 %).
Příklad 51
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
4,0 g donepezilu bylo rozpuštěno ve 20 ml methylenchloridu za teploty 18 °C. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho byl za vnitřní teploty 4 °C vháněn plynný chlorovodík dokud atmosféra nad roztokem nebyla kyselá. Dále byl do roztoku vháněn argon. Po 2 hodinách míchání za chlazení ledovou lázní bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 4,09 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,81 %).
Příklad 52
Modifikace (Π) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 20 °C přidáno 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 3 hodin. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,92 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,79 %).
Příklad 53
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání kvaru pod zpětným chladičem ve 20 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní na laboratorní tepotu. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 20 °C přidáno 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána za laboratorní teploty po dobu 20 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,80 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,52 %).
Příklad 54
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání kvaru pod zpětným chladičem ve 100 ml ethanolu. Za míchání byl roztok přidán do 200 ml IPE ochlazeného ledovou lázní. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 5 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 9,40 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,19 %).
Elementární analýza:
| C H | N | Cl | |
| Nalezeno (% molámích): | 69,12 7,20 | 3,32 | 8,61 |
| Příklad 55 | |||
| Modifikace (II) donepezilhyi | drochloridu |
-26CZ 296619 B6
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno ve 20 ml methylenchloridu za teploty 18 °C. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 30 ml TBME. Po 3 minutách míchání za chlazení ledovou lázní bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 0,88 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 2,33 %).
Příklad 56
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
2,0 g modifikace (I) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 16 hodin za sníženého tlaku při teplotě 80 °C. Bylo získáno 1,89 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,22 %).
Příklad 57
Modifikace (II) donepezilhydrochloridu
2,0 g amorfní formy donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 16 hodin za sníženého tlaku při teplotě 80 °C. Bylo získáno 1,98 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 1,15 %).
Příklad 58
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 7 °C přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml methanolu. Po 5 minutách míchání bylo následně přidáno 30 ml acetonu. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 1 hodiny. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,44 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,11 %).
Příklad 59
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní na laboratorní teplotu. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml ethanolu. Po 5 minutách bylo do roztoku přidáno za vnitřní teploty 22 °C 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,09 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,19 %).
Elementární analýza:
C Η N Cl
Nalezeno (% hmotnostních): 69,27 7,23 3,34 8,58
Příklad 60
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C v 9 ml ethylacetátu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml ethylacetátu. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,08 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,21 %).
-27CZ 296619 B6
Příklad 61
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo téměř rozpuštěno v 9 ml acetonitrilu za teploty 21 °C. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml acetonitrilu. Roztok se stal homogenní. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,05 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,05 %).
Příklad 62
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C v 9 ml acetonu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní na laboratorní teplotu. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml acetonu. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,08 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,03 %).
Příklad 63
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo za míchání při teplotě 21 °C rozpuštěno ve směsi 29 ml acetonu 1 ml iontoměničem čištěné vody. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml acetonu. Po 30 minutách míchání za chlazení ledovou lázní bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,83 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,56 %).
Příklad 64
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno v 9 ml THF při teplotě 24 °C. Pak do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml THF. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 30 minut míchání za chlazení ledovou lázní. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,09 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,54 %).
Příklad 65
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 4 ml DMF. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Pak do něho bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml DMF. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 30 minut za chlazení ledovou lázní. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,08 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,72 %).
Příklad 66
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo téměř rozpuštěno v 9 ml DMSO za teploty 20 °C. Pak do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml DMSO. Po 1 hodině míchání za laboratorní teploty bylo do roztoku přidáno 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána přes
-28CZ 296619 B6 noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,97 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,25 %).
Příklad 67
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
2,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 20 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní na laboratorní teplotu. Pak do něho byl za vnitřní teploty 24 °C vháněn plynný chlorovodík dokud atmosféra nad roztokem nebyla kyselá. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 10 minut a pak bylo přidáno 50 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 2,11 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,07 %).
Příklad 68
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
2,0 g donepezilu bylo rozpuštěno ve 30 ml toluenu za teploty 20 °C. Do roztoku byl za laboratorní teploty vháněn plynný chlorovodík dokud atmosféra nad roztokem nebyla kyselá. Dále byl do roztoku vháněn argon. Po 30 minutách míchání bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 2,21 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,65 %).
Příklad 69
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 5 ml methanolu. Zahřívání bylo ukončeno. Po míchání přes noc za laboratorní teploty byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 2 hodin. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,90 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,05 %).
Příklad 70
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 5 ml methanolu. Roztok byl ochlazen a pak do něho byla za vnitřní teploty 40 °C přidáno 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 3 hodin za teploty 40 °C. Směs pak byla ochlazena ledovou lázní a při této teplotě udržována za míchání po dobu 45 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,94 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,13 %).
Příklad 71
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem v 5 ml methanolu. Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Po 4 minutách se začaly vylučovat krystaly. Do roztoku bylo přidáno 30 ml acetonitrilu a krystaly se pak ihned rozpustily. Po míchání přes noc za laboratorní teploty bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 0,10 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,09 %).
-29CZ 296619 B6
Příklad 72
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen a pak do něho bylo za vnitřní teploty 40 °C přidáno 30 ml TBME. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 3 hodin za teploty 40 °C. Směs pak byla ochlazena ledovou lázní a při této teplotě udržována za míchání po dobu 20 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,97 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,14 %).
Příklad 73
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání k varu pod zpětným chladičem ve 120 ml IPA. Zahřívání bylo ukončeno. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty. A dále byla vzniklá směs míchána za chlazenou ledovou lázní po dobu 1 hodiny. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,92 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,21 %).
Příklad 74
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za teploty 100 °C v 15 ml N,N-dimethylformamidu. Zahřívání bylo ukončeno a roztok byl míchán přes noc za laboratorní teploty. Pak bylo do roztoku přidáno 30 ml TBME za vnitřní teploty 20 °C. Směs byla ochlazena ledovou lázní a míchána za této teploty po dobu 3 hodin. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,90 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,10 %).
Příklad 75
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 80 °C v 15 ml dimethylsulfoxidu (dále zkracovaný jako DMSO). Roztok byl ledovou lázní ochlazen na laboratorní teplotu. Pak bylo do roztoku přidáno 30 ml TBME za vnitřní teploty 20 °C. Dále byla vzniklá směs míchána přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,01 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 0,08 %).
Příklady 76 až 95
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
1,0 g materiálu uvedeného v tabulce bylo za laboratorní teploty suspendováno v 10 ml rozpouštědla uvedeného v tabulce. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením byla získána sloučenina uvedená v titulu.
-30CZ 296619 B6
| Příklad | Materiál | Rozpouštědlo | Výtěžek |
| 76 | Modifikace (I) | methanol | 0,91 g |
| 77 | Modifikace (I) | ethanol | 0,94 g |
| 78 | Modifikace (I) | ethylacetát | 0,93 g |
| 79 | Modifikace (I) | aceton | 0,93 g |
| 80 | Modifikace (II) | methanol | 0,93 g |
| 81 | Modifikace (II) | ethanol | 0,95 g |
| 82 | Modifikace (II) | ethylacetát | 0,95 g |
| 83 | Modifikace (II) | aceton | 0,94 g |
| 84 | Modifikace (IV) | methanol | 0,92 g |
| 85 | Modifikace (IV) | ethanol | 0,90 g |
| 86 | Modifikace (IV) | ethylacetát | 0,92 g |
| 87 | Modifikace (IV) | aceton | 0,94 g |
| 88 | Modifikace (V) | methanol | 0,96 g |
| 89 | Modifikace (V) | ethanol | 0,93 g |
| 90 | Modifikace (V) | ethylacetát | 0,97 g |
| 91 | Modifikace (V) | aceton | 0,92 g |
| 92 | Amorfní forma | methanol | 0,94 g |
| 93 | Amorfní forma | ethanol | 0,94 g |
| 94 | Amorfní forma | ethylacetát | 0,92 g |
| 95 | Amorfní forma | aceton | 0,96 g |
Příklad 96
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
10,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 100 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 20 °C přidáno 3,01 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl umístěn do ledové lázně. Po 9 minutách míchání bylo do roztoku za vnitřní teploty 3 °C přidáno 150 ml izopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 300 minut. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením byla získána sloučenina uvedené v titulu.
Příklad 97
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
10,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 100 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 20 °C přidáno 3,01 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 9 minutách míchání bylo do roztoku za vnitřní teploty 20 °C přidáno 150 ml izopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 120 minut za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením byla získána sloučenina uvedené v titulu.
Příklad 98
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
10,0 g donepezilu bylo rozpuštěno za zahřívání na teplotu 40 °C ve 100 ml ethanolu. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu. Pak do něho bylo za vnitřní teploty 20 °C přidáno 3,01 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl umístěn do olejové lázně a zahřát na 40 °C. Pak bylo do roztoku za vnitřní teploty 40 °C přidáno 150 ml izopropyletheru. Dále byla vzniklá směs míchána po dobu 20 minut za vnitřní teploty 60 °C. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením byla získána sloučenina uvedené v titulu.
-31 CZ 296619 B6
Příklad 99
Modifikace (III) donepezilhydrochloridu
2,0 g donepezilu bylo za míchání za teploty 22 °C rozpuštěno ve směsi 0,65 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml iontoměničem čištěné vody. Po míchání po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 1,80 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,00 %).
Příklad 100
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo za míchání za teploty 22 °C rozpuštěno ve směsi 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 4 ml iontoměničem čištěné vody. Do roztoku bylo přidáno 100 ml THF. Dále byla vzniklá směs míchána ještě po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením byla získáno 1,06 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,14 %).
Příklad 101
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
3,0 g donepezilu bylo za míchání za teploty 20 °C rozpuštěno ve směsi 88 ml THF a 3 ml iontoměničem čištěné vody. Pak bylo do roztoku přidáno 0,93 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 2 ml THF. Po 30 minutách míchání v ledové lázni bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 3,21 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,34 %).
| Elementární analýza: | C | H | N | Cl |
| Nalezeno (% molámích): | 61,30 | 7,76 | 2,86 | 7,68 |
Příklad 102
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo za teploty 22 °C rozpuštěno v 9 ml toluenu. Do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml toluenu. Dále byla vzniklá směs míchána ještě přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,23 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,40 %).
Příklad 103
Modifikace (TV) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilu bylo za teploty 21 °C rozpuštěno v 9 ml n-hexanu. Do roztoku bylo přidáno 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 1 ml n-hexanu. Dále byla vzniklá směs míchána ještě přes noc za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 1,23 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,24 %).
Příklad 104
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
-32CZ 296619 B6
1,0 g donepezilu bylo za teploty 20 °C rozpuštěno ve směsi 1 ml methanolu, 3 ml iontoměničem čištěné vody a 0,93 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dále byla vzniklá směs míchána ještě po dobu 3 dnů za laboratorní teploty. Filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením bylo získáno 0,83 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,04 %).
Příklad 105
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
2,0 g donepezilu bylo suspendováno v 10 ml iontoměničem čištěné vody. Do této suspenze byl za vnitřní teploty 23 °C vháněn plynný chlorovodík dokud se suspenze nestala homogenní. Po 2,5 hodinách míchání za laboratorní teploty bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 1,77 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,10 %).
Příklad 106
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
1,0 g donepezilhydrochloridu bylo za zahřívání na 60 °C rozpuštěno v 5 ml iontoměničem čištěné vody. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu. Po míchání přes noc za laboratorní teploty bylo filtrací vyloučených krystalů a jejich sušením získáno 0,92 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody: 11,12 %).
Příklad 107
Modifikace (IV) donepezilhydrochloridu
1,0 g modifikace (II) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale) a bylo ponecháno stát po dobu 24 hodin na vzduchu o relativní vlhkosti 90 %. Bylo získáno 1,15 g modifikace (V). (Obsah vody: 12,33 %).
Příklad 108
Amorfní forma a modifikace (V) donepezilhydrochloridu
10,0 g modifikace (III) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale, průměr = 250 mm) a bylo při 21 °C rozpuštěno ve 300 ml iontoměničem čištěné vody. Tento roztok byl přenesen do lyofilizátoru a lyofilizován po 3 dny, čímž bylo získáno 9,90 g amorfní formy.
Tento materiál byl ponechán stát po dobu 24 hodin na vzduchu o relativní vlhkosti 90 %. Bylo získáno 11,20 g modifikace (V). (Obsah vody 11,21 %).
Příklad 109
Modifikace (V) donepezilhydrochloridu
2,0 g modifikace (IV) donepezilhydrochloridu bylo rozprostřeno na laboratorní misce (Schale, průměr = 250 mm) a bylo ponecháno stát po dobu 16 hodin za sníženého tlaku při 80 °C. Bylo získáno 1,75 g sloučeniny uvedené v titulu. (Obsah vody 0,28 %).
Účinnost předkládaného vynálezu z hlediska stability nebo hygroskopičnosti bude nyní popsána ve srovnání s amorfní formou donepezilhydrochloridu.
Vynález poskytuje následující výhodné výsledky:
-33CZ 296619 B6 (1) Test stability (Způsob měření) mg z každé modifikace (I) až (IV) donepezilhydrochloridu bylo odebráno jako pár vzorků do zkumavek. Byly skladovány za následujících podmínek a periodicky byl měřen obsah nečistot v těchto vzorcích.
| Podmínky | Doba skladování | |||
| 80 °C | 1 týden | 2 týdny | ||
| 60 °C | 2 týdny | 1 měsíc | ||
| 40 °C | 1 měsíc | 3 měsíce | ||
| -20 °C | 1 týden | 2 týdny | 1 měsíc | 3 měsíce |
(Způsob a podmínky měření čistoty pomocí HPLC) ml z následující mobilní fáze pro HPLC bylo přidáno do každé zkumavky obsahující testované vzorky. Obsah nečistot pak byl měřen v každém vzorku za následujících podmínek. Ze dvou výsledků byl vypočten průměr.
| Kolona (pevná fáze): | Inertsil ODS-II (4,6 mm vnitřní průměr x 150 mm) |
| Mobilní fáze: | CH3CN / voda / 70% HC1O4 (vyjádřeno v procentech hmotnostních) v objemovém poměru 300 : 700 : 1) |
| Detektor: | UV271 nm |
| Rychlost průtoku: | 1,0 ml/min |
| Objem nástřiku: | 5 ml |
| Teplota kolony: | laboratorní teplota |
Výsledky
1) Skladování při -20 °C (viz obr. 16)
| Nečistoty [% hmotnostní] | 0 | 1 týden | 2 týdny | 1 měsíc | 3 měsíce |
| Modifikace (I) | 0,11 | 0,12 | 0,12 | 0,13 | 0,11 |
| Modifikace (II) | 0,09 | 0,09 | 0,13 | 0,10 | 0,09 |
| Modifikace (III) | 0,15 | 0,14 | 0,13 | 0,13 | 0,15 |
| Modifikace (IV) | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,08 |
| Amorfní forma | 0,12 | 0,14 | 0,15 | 0,15 | 0,14 |
| 2) Skladování při 40 °C (viz obr. 17) | |||
| Nečistoty [% hmotnostní] | 0 | 1 měsíc | 3 měsíce |
| Modifikace (I) | 0,11 | 0,12 | 0,13 |
| Modifikace (II) | 0,09 | 0,08 | 0,08 |
| Modifikace (III) | 0,15 | 0,14 | 0,15 |
| Modifikace (IV) | 0,08 | 0,08 | 0,07 |
| Amorfní forma | 0,12 | 0,20 | 0,45 |
-34CZ 296619 B6
3) Skladování při 60 °C (viz obr. 18)
| Nečistoty [% hmotnostní] | 0 | 2 týdny | 1 měsíc |
| Modifikace (I) | 0,11 | 0,12 | 0,13 |
| Modifikace (II) | 0,09 | 0,12 | 0,09 |
| Modifikace (III) | 0,15 | 0,14 | 0,14 |
| Modifikace (IV) | 0,08 | 0,09 | 0,13 |
| Amorfní forma | 0,12 | 0,30 | 0,39 |
4) Skladování při 80 °C (viz obr. 19)
| Nečistoty [% hmotnostní] | 0 | 1 týden | 2 týdny |
| Modifikace (I) | 0,11 | 0,12 | 0,19 |
| Modifikace (II) | 0,09 | 0,20 | 0,22 |
| Modifikace (III) | 0,15 | 0,14 | 0,14 |
| Modifikace (IV) | 0,08 | 0,09 | 0,19 |
| Amorfní forma | 0,12 | 2,02 | 3,29 |
Z uvedených výsledků je zřejmé, že modifikace (I) až (IV) jsou při zahřívání mnohem stabilnější než amorfní forma.
(2) Test hygroskopičnosti (Způsob měření)
Modifikace (I) až (IV) byly skladovány za teploty 25 °C pod atmosférou o následujících vlhkostech. Obsahy vody byly měřeny podle následujícího obecného způsobu (Způsob podle Karla Fischera) uvedeného v Japanese Pharmacopoeia.
Výsledky (viz obr. 20)
| Relativní vlhkost | Obsah v modifikace [%] | ||||
| [%] | (I) | (Π) | (III) | (IV) | Amorfní |
| Počátek | 4,34 | 0,26 | 0,11 | 12,87 | 2,03 |
| 10,6 | 4,54 | 0,28 | 0,15 | 10,70 | 4,09 |
| 22,2 | 4,75 | 0,29 | 0,14 | 10,60 | 4,78 |
| 31,0 | 5,07 | 0,32 | 0,26 | 10,77 | 5,61 |
| 42,8 | 5,25 | 0,39 | 0,13 | 11,03 | 7,80 |
| 51,0 | 5,38 | 0,43 | 0,15 | 11,28 | 9,29 |
| 61,8 | 5,49 | 0,40 | 0,18 | 11,40 | 12,01 |
| 75,0 | 5,65 | 1,73 | 0,15 | 11,62 | 13,89 |
| 84,0 | 5,64 | 13,70 | 0,16 | 11,72 | 13,74 |
| 93,0 | 5,76 | 13,99 | 0,15 | 11,84 | 14,51 |
| 96,6 | 5,88 | 14,18 | 0,17 | 11,80 | 14,53 |
| 100,0 | 10,37 | 15,39 | 9,71 | 12,26 | 15,44 |
Z uvedených výsledků je zřejmé, že modifikace (I) až (IV) nejsou hygroskopické až do relativní vlhkosti 96,6 %, 75,0 %, 96,6 % a 100 %. Amorfní donepezilhydrochlorid je hygroskopický již při relativní vlhkosti 10,6 % a vyšší. Tyto experimentální výsledky ukazují, že modifikace (I) až (IV) mají vynikající stabilitu při zahřívání a nízkou hygroskopičnost.
Průmyslová využitelnost
Modifikace podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné při výrobě léků na základě donepezilu se zvýšenou stabilitou při skladování.
Claims (33)
1. Donepezilhydrochlorid, l-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl]methylpiperidinhydrochlorid, ve formě modifikace III, přičemž tato modifikace je specifikována píky v difrakčních stupních a intenzitami uvedenými v tabulkách jako I/Io v práškovém rentgenovém difraktogramu a absorpčními píky v infračerveném absorpčním spektru v bromidu draselném uvedenými v cm'1:
io píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
vlnočty (cm ’) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367, 1389, 15 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651,
2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433 cm'1.
2. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezilhydrochlorid vethanolu a kroztoku se přidá
3. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezilhydrochlorid v methylenchloridu a kroztoku se přidá n-hexan.
-36CZ 296619 B6
4. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezil v acetonu a k roztoku se přidá kyselina chlorovodíková nebo chlorovodík.
5 vlnočty (cm ’) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
562,7, 603,2, 700,4, 749,6, 798,1, 859,2, 896,0, 921,3, 946,3, 971,8, 1038,0, 1119,3, 1216,8, 1266,0, 1315,4, 1367,7, 1454,1, 1501,5, 1537,8, 1555,9, 1590,7, 1643,7, 1681,9, 2350,9, 2534,0,
2922,1, 3381,8, 3585,2 cm-1; v rozpouštědle.
10
5. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezil vethylacetátu a kroztoku se přidá kyselina chlorovodíková nebo chlorovodík.
6. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezil vethanolu, kroztoku se přidá kyselina chlorovodíková nebo chlorovodík a ke směsi se přidá rozpouštědlo vybrané z diethyletheru, izopropyletheru a n-hexanu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je izopropylether a vyloučené krystaly se filtrují jednu nebo více hodin po jejich vyloučení.
8. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se zahřívají modifikace I nebo II donepezilhydrochloridu definované následovně:
modifikace I:
píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
vlnočty (cm ’) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
-37CZ 296619 B6
463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2592, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 cm4.
modifikace II:
píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
vlnočty (cm ’) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913,2928, 3435 cm’1.
9. Použití modifikace III donepezilhydrochloridu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nemocí související s acetylcholinesterázovou aktivitou u lidského pacienta pro inhibici acetylcholinesterázové aktivity.
10. Použití podle nároku 9, kdy nemoc je senilní demence.
11. Použití podle nároku 9, kdy nemoc je senilní demence Alzheimerova typu.
12. Terapeutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmakologicky účinné množství donepezilhydrochloridu ve formě modifikace III definované v nároku 1 a farmakologicky přijatelný nosič.
13. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezil vmethanolu, kroztoku se přidá kyselina chlorovodíková nebo chlorovodík a následně se přidá aceton.
-38CZ 296619 B6
14. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezil vethanolu, kroztoku se přidá kyselina chlorovodíková nebo chlorovodík, a dále se k roztoku přidá terc-butylmethylether.
15. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se t í m , že se rozpustí donepezil v acetonitrilu a k roztoku se přidá kyselina chlorovodíková nebo chlorovodík.
16. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezil ve více než šestinásobném objemu tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá kyselina chlorovodíková nebo chlorovodík.
17. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezil ve směsi acetonu a vody a kroztoku se přidá kyselina chlorovodíková nebo chlorovodík.
18. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezil vΝ,Ν-dimethylformamidu a kroztoku se přidá kyselina chlorovodíková nebo chlorovodík.
19. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezil v dimethylsulfoxidu a k roztoku se přidá kyselina chlorovodíková nebo chlorovodík a dále se přidá terc-butylmethylether.
20. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezil v toluenu a k roztoku se přidá kyselina chlorovodíková nebo chlorovodík.
20 diethylether.
21. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se krystalizuje donepezilhydrochlorid z methanolu za teploty, která není nižší než 10 °C.
22. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tí m , že se rozpustí donepezilhydrochlorid vmethanolu akhomogennímu roztoku se přidá terc-butylmethylether.
vlnočty (cm ’) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
560,1, 698,9, 749,1, 846,2, 947,6, 1036,1, 1119,3, 1222,7, 1266,4, 1318,7, 1364,1, 1458,3, 1500,9, 1522,3, 1534,0, 1542,6, 1560,2, 1570,3, 1592,0, 1637,0, 1647,9, 1654,4, 1689,5, 1718,3,
1734,7, 1751,7, 1773,9, 1793,8, 1830,7, 1846,0, 1870,1, 2345,1, 2489,9, 2927,9, 3448,1 cm’1; v rozpouštědle.
23. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezilhydrochlorid vmethanolu a kroztoku se přidá acetonitril.
24. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezilhydrochlorid v ethanolu a k roztoku se přidá tercbutylmethylether za teploty vyšší než je 30 °C.
25. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se krystalizuje donepezilhydrochlorid z izopropanolu.
26. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezilhydrochlorid vΝ,Ν-dimethylformamidu a k roztoku se přidá terc-butylmethylether.
27. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí donepezilhydrochlorid vdimethylsulfoxidu a přidá se tercbutylmethylether.
-39CZ 296619 B6
28. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se t í m , že se přemění modifikace I donepezilhydrochloridu definována následovně: píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
29. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se přemění modifikace II donepezilhydrochloridu definované následovně:
píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
-40CZ 296619 B6
30. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se přemění modifikace IV donepezilhydrochloridu definována následovně:
píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
vlnočty (cm *) infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
561,5, 709,0, 766,2, 786,3, 804,9, 857,0, 944,3, 979,3, 1041,5, 1118,7, 1264,6, 1318,17, 1364,1,
1458,1, 1499,2, 1542,5, 1560,1, 1588,1, 1636,6, 1647,8, 1654,3, 1684,3, 1718,2, 1734,4, 1751,4,
1773,7, 1793,5, 1830,5, 1845,8, 1870,1, 2344,8, 2369,3, 2719,2, 2922,9, 3324,0 cm’1; v rozpouštědle.
31. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se přemění modifikace V donepezilhydrochloridu definována následovně:
píky v práškovém rentgenovém difraktogramu jsou:
-41 CZ 296619 B6
vlnočty (cm ') infračerveného absorpčního spektra v bromidu draselném jsou:
506,5, 559,7, 594,4, 698,0, 740,8, 805,1, 861,9, 948,5, 972,1, 1039,9, 1120,8, 1220,7, 1264,8,
1314,6, 1364,1, 1458,0, 1499,5, 1542,5, 1560,2, 1592,1, 1692,9, 2500,1, 2924,2, 2998,9, 5 3422,1 cm1; v rozpouštědle.
32. Způsob výroby modifikace III donepezilhydrochloridu definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se přemění amorfní forma donepezilhydrochloridu v rozpouštědle.
io
33. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 28 až 32, v y z n a č u j í c í se t í m , že rozpouštědlo je vybráno z methanolu, ethanolu, ethylacetátu nebo acetonu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14629396 | 1996-06-07 | ||
| PCT/JP1996/003881 WO1997046526A1 (en) | 1996-06-07 | 1996-12-27 | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production |
| US08/774,802 US6140321A (en) | 1996-06-07 | 1996-12-30 | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ396098A3 CZ396098A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ296619B6 true CZ296619B6 (cs) | 2006-05-17 |
Family
ID=26477192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0396098A CZ296619B6 (cs) | 1996-06-07 | 1997-06-06 | Modifikace donepezilhydrochloridu, zpusob její výroby a pouzití |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1207282C (cs) |
| AT (1) | ATE230396T1 (cs) |
| CY (1) | CY2316B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296619B6 (cs) |
| DE (1) | DE69718216T2 (cs) |
| NO (1) | NO20060377L (cs) |
| PL (1) | PL330362A1 (cs) |
| PT (1) | PT1019374E (cs) |
| TR (2) | TR199802531T2 (cs) |
| TW (1) | TWI243816B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101906066B (zh) * | 2010-08-08 | 2015-03-11 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备盐酸奈哌齐晶型i的方法 |
| CN102060752B (zh) * | 2011-01-24 | 2013-03-13 | 上海右手医药科技开发有限公司 | 高纯度盐酸多奈哌齐无水i晶型的生产方法及其产品 |
| CN103012247B (zh) * | 2013-01-18 | 2014-12-10 | 浙江东亚药业有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐无水i晶型的制备方法 |
| CN103694164B (zh) * | 2014-01-23 | 2015-08-12 | 天津大学 | 一种盐酸多奈哌齐新晶型及制备方法 |
| CN107550884B (zh) * | 2017-09-19 | 2018-06-05 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐胶囊及其制备方法 |
-
1997
- 1997-06-05 TW TW089110397A patent/TWI243816B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 DE DE69718216T patent/DE69718216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-06 CZ CZ0396098A patent/CZ296619B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 TR TR1998/02531T patent/TR199802531T2/xx unknown
- 1997-06-06 TR TR2002/02374T patent/TR200202374T2/xx unknown
- 1997-06-06 PL PL97330362A patent/PL330362A1/xx unknown
- 1997-06-06 AT AT97924337T patent/ATE230396T1/de active
- 1997-06-06 CN CNB971952639A patent/CN1207282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-06 PT PT97924337T patent/PT1019374E/pt unknown
-
2003
- 2003-02-07 CY CY0300012A patent/CY2316B1/xx unknown
-
2006
- 2006-01-24 NO NO20060377A patent/NO20060377L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY2316B1 (en) | 2003-11-14 |
| ATE230396T1 (de) | 2003-01-15 |
| NO20060377L (no) | 1999-01-28 |
| DE69718216D1 (de) | 2003-02-06 |
| CN1221404A (zh) | 1999-06-30 |
| TR200202374T2 (tr) | 2003-01-21 |
| PL330362A1 (en) | 1999-05-10 |
| CZ396098A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CN1207282C (zh) | 2005-06-22 |
| DE69718216T2 (de) | 2003-10-09 |
| TWI243816B (en) | 2005-11-21 |
| PT1019374E (pt) | 2003-03-31 |
| TR199802531T2 (xx) | 1999-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK167698A3 (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| KR100545851B1 (ko) | 염산 도네페질의 다형결정 및 그 제법 | |
| US5985864A (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| NO171453B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat | |
| US20220002297A1 (en) | Polymorphs of x842 | |
| JPH1053576A (ja) | 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法 | |
| JPH0317046A (ja) | アリールオキシフエニルプロピルアミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| WO1992017473A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| US20040248935A1 (en) | Fexofenadine polymorph | |
| CZ296619B6 (cs) | Modifikace donepezilhydrochloridu, zpusob její výroby a pouzití | |
| US9095585B2 (en) | Bioavailable compositions of amorphous piperidinyl compounds | |
| CA2433193C (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| HU199858B (en) | Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound | |
| US20020128297A1 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
| JP2000511909A (ja) | 修飾された形態を有するｒ（―）―ｎ―（４，４―ジ（３―メチルチエン―２―イル）ブタ―３―エニル）―ニペコチン酸・塩酸塩 | |
| US4644004A (en) | Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives | |
| CN120271560A (zh) | 一种吡咯磺酰胺类抑酸剂的盐型及其制备方法和应用 | |
| HK1080078B (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| KR20210046115A (ko) | 니아신 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물 | |
| US20040072879A1 (en) | Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine) | |
| JP2001519393A (ja) | 医薬活性化合物および使用方法 | |
| CZ12613U1 (cs) | Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek | |
| JPH08325233A (ja) | ω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体 | |
| SI21064A2 (sl) | Amidni derivat amlodipina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170606 |