JP2001519393A - 医薬活性化合物および使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はラセミおよび光学活性Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン、Ｎ−（２−クロロ−５−メチルスルフィニルフェニル）−１−（７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）カルボキシイミダミド、およびＮ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）グアニジン、および医薬的に許容し得るそれらの塩、およびかかる化合物からなる医薬組成物および治療方法に関する。本発明の化合物は神経性損傷および神経変性障害の治療または予防に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明はＮ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
スルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン、Ｎ−（２−クロロ−５−メ
チルスルフィニルフェニル）−１−（７−トリフルオロメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリニル）カルボキシイミダミド、およびＮ−（３−メチルス
ルフィニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−クロロ−５−メトキシフェニ
ル）グアニジン、またはその医薬的に許容し得る塩、およびこれらの化合物（本
発明の化合物）からなる医薬組成物および治療方法に関する。本発明化合物は神
経性損傷および神経変性障害の治療または予防に特に有用である。

【０００２】 （背景技術） 多数の置換グアニジンが報告されている。例えば、米国特許第１，４１１，７
３１号、米国特許第１，４２２，５０６号、米国特許第１，５９７，２３３号、
米国特許第１，６４２，１８０号、米国特許第１，６７２，４３１号、米国特許
第１，７３０，３８８号、米国特許第１，７５６，３１５号、米国特許第１，７
９５，７３９号、米国特許第１，８５０，６８２号、米国特許第２，１４５，２
１４号、米国特許第２，２５４，００９号、米国特許第２，６３３，４７４号、
米国特許第３，１１７，９９４号、米国特許第３，１４０，２３１号、米国特許
第３，１５９，６７６号、米国特許第３，２２８，９７５号、米国特許第３，２
４８，４２６号、米国特許第３，２５２，８１６号、米国特許第３，２８３，０
０３号、米国特許第３，２７０，０５４号、米国特許第３，３０１，７５５号、
米国特許第３，３２０，２２９号、米国特許第３，３０１，７７５号、米国特許
第３，４０９，６６９号、米国特許第３，４７９，４３７号、米国特許第３，５
４７，９５１号、米国特許第３，６３９，４７７号、米国特許第３，６８１，４
５７号、米国特許第３，７６９，４２７号、米国特許第３，７８４，６４３号、
米国特許第３，８０３，３２４号、米国特許第３，９０８，０１３号、米国特許
第３，９４９，０８９号、米国特許第３，９７５，５３３号、米国特許第３，９
７６，７８７号、米国特許第４，０６０，６４０号、米国特許第４，０１４，９
３４号、米国特許第４，１６１，５４１号、米国特許第４，７０９，０９４号、
米国特許第４，９０６，７７９号、米国特許第５，０９３，５２５号、および米
国特許第５，１９０，９７６号；ＰＣＴ出願に係るＷＯ ９０／１２５７５号、 ＷＯ ９１／１２７９７号、ＷＯ ９１／１８８６８号、ＷＯ ９２／１４６９７ 号、ＷＯ ９４／１４４６１号、ＷＯ ９４／２７５９１号、ＷＯ ９５／１４４ ６７号、ＷＯ ９５／２０９５０号；ゲルク（H.W. Geluk）ら、M. Med. Chem.、
１２：７１２（１９６９）、およびレディ（N.L. Reddy)ら、J. Med. Chem.、３
７：２６０〜２６７（１９９４）などが挙げられる。ＷＯ ９４／２７５９１号 には、特にＮ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
チオフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジンが開示されている。

【０００３】 神経細胞の死（変性）は個々人に対し潜在的に破壊的で不可逆的な影響をもた
らし、例えば、その結果として卒中発作、心臓発作または他の脳もしくは脊髄虚
血もしくは損傷を起こす。さらに、神経細胞死（変性）は神経変性障害、例えば
、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、
ダウン症候群およびコルサコフ病などとともに起こる。 神経細胞死およびこの関連する障害を治療するために種々の療法が検討されて
おり、例えば、個体において他の場所で起こる可能性のある細胞死の範囲を制限
することなどの方法が研究されている。

【０００４】 化合物ＭＫ−８０１は卒中発作の種々の生体内モデルにおいて良好な結果を示
している。例えば、メルドラム（B. Meldrum）、Cerbrovascular Brain Metab.
Rev.２：２７〜５７（１９９０）；チョイ（D. Choi）、Cerbrovascular Brain
Metab. Rev.２：１０５〜１４７（１９９０）、さらに、メルクインデックス、 モノグラフ３３９２、１１版、１９８９などを参照されたい。例えば、ＭＫ−８
０１は、神経保護における薬物評価のための確立されたモデルであるマウス聴覚
原性テストにおいて良好な活性を示す（トリックルバンク（M. Tricklebank）ら
、European Journal of Pharmacology,１６７：１２７〜１３５（１９８９）； セイフリード（T. Seyfried）Federation Proceedings、３８（１０）：２３９ ９〜２４０４（１９７９））。

【０００５】 しかし、ＭＫ−８０１は毒性が強く、この化合物のさらなる臨床開発は現在不
明である（オルニー（J.W. Olney）ら、Science、２４４：１３６０〜１３６２ （１９８９）；コエク（W. Koek）ら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２５２：３ ４９〜３５７（１９９０）；シャープ（F.R. Sharp）ら、Society for Neurosci
ence Abstr.、要約番号４８２．３（１９９２））。 このように、新しい神経保護療法を創出することが強く望まれる。

【０００６】 （発明の要約） 第一の好適な局面において、本発明はＮ−（２−クロロ−５−メチルチオフェ
ニル）−Ｎ’−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン
およびその医薬的に許容し得る塩、すなわち、以下の構造（Ｉ）で示される化合
物および医薬的に許容し得るその塩を提供する。

【０００７】

【化３】

【０００８】 本明細書において「化合物（Ｉ）」というときは、上記構造の化合物及びＮ−
（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチルスルフィニルフ
ェニル）−Ｎ’−メチルグアニジンの医薬的に許容し得る塩をいう。

【０００９】 本発明は、化合物（Ｉ）の光学的に活性を有する混合物を包含する。上記の化
学構造から分かるように、３−メチルスルフィニル基のイオウはキラルである。
化合物（Ｉ）の光学的に活性を有する混合物は、一方の鏡像体を他方の異性体よ
りも実質的に多く（例えば、約６０モル％、７０モル％、８０モル％または９０
モル％またはそれ以上）含むものである。本発明の治療方法において使用するた
めには、好ましくは、実質的に純粋な光学活性体又はその混合物を用いる。例え
ば、化合物（Ｉ）の一方の鏡像体を少なくとも約９２モル％または９５モル％、
またはさらに９７モル％、９８モル％または９９モル％以上含む混合物である。

【００１０】 より詳細には、本発明は以下の光学活性（−）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチ
ルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチル
グアニジン（本明細書では、以下化合物（ＩＡ）という。）、および（＋）−Ｎ
−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチルスルフィニル
フェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン（本明細書では、以下化合物（ＩＢ）とい
う。）とを包含する。

【００１１】

【化４】

【００１２】 化合物（Ｉ）（化合物Ｉ（Ａ）および／または化合物Ｉ（Ｂ）を含む）は強力
な神経保護活性を有することが見出された。本明細書にて「化合物（Ｉ）」とい
う場合、特に特定しない限り、化合物Ｉ（Ａ）および／または化合物Ｉ（Ｂ）に
も言及するものとする。これらの光学活性化合物はまた、カーン・インゴールド
・プレローグの規約に従い、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニ
ル）−Ｎ’−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン（
化合物（ＩＡ））、および（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル
）−Ｎ’−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジンとい
うことができる。

【００１３】 また、驚くべきことに化合物（Ｉ）は、アーウイン（Irwin）テストおよびラ ットの回転棒上運動協調テストなどの生体内試験において、不都合な挙動効果を
有意に低下させることが判明した。この点については後記の実施例８および９の
結果を参照されたい。

【００１４】 さらに、本発明は化合物、Ｎ−（２−クロロ−５−メチルスルフィニルフェニ
ル）−１−（７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ
ル）カルボキシイミダミドおよびその医薬的に許容し得る塩、すなわち、次の化
学構造（II）、

【００１５】

【化５】

【００１６】 で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩を提供するものである。 本明細書において「化合物（II）」というときは、上記構造式の化合物並びに
Ｎ−（２−クロロ−５−メチルスルフィニルフェニル）−１−（７−トリフルオ
ロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）カルボキシイミダミドの
医薬的に許容し得る塩をいう。

【００１７】 本発明は、これらの化合物（II）のラセミ混合物および光学的に濃縮された混
合物の両方をも包含する。光学的に濃縮された混合物は化合物（II）の一方の鏡
像異性体を他方の異性体よりも実質的に多く（例えば、約６０モル％、７０モル
％、８０モル％、９０モル％または９５モル％または９８モル％またはそれ以上
）含むものである。本発明の治療方法において使用するためには、実質的に純粋
な光学活性体又はその混合物を採用するのが好ましい。例えば、化合物（II）の
一方の鏡像異性体を少なくとも約９２モル％または９５モル％、またはさらに９
７モル％、９８モル％または９９モル％以上含む混合物である。

【００１８】 また、本発明は、化合物Ｎ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ’−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）グアニジンおよびその医薬的
に許容し得る塩、すなわち、次の構造（III）、

【００１９】

【化６】

【００２０】 で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩に関する。 本明細書において「化合物（III）」というときは、上記構造式の化合物並び にＮ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−クロロ
−５−メトキシフェニル）グアニジンの医薬的に許容し得る塩をいう。

【００２１】 本発明は化合物（III）のラセミ混合物および光学的に濃縮された混合物の両 方を包含する。光学的に濃縮された混合物は化合物（III）の一方の鏡像異性体 を他方の異性体よりも実質的に多く（例えば、約６０モル％、７０モル％、８０
モル％、９０モル％または９５モル％または９８モル％またはそれ以上）含むも
のである。本発明の治療方法において使用するためには、実質的に純粋な光学活
性混合物を採用するのが好ましい。例えば、化合物（III）の一方の鏡像異性体 を少なくとも約９２モル％または９５モル％、またはさらに９７モル％、９８モ
ル％または９９モル％以上含む混合物である。

【００２２】 化合物（Ｉ）、（II）および（III）はそれぞれ多くの治療目的に応用できる 有用なものである。とりわけ、本発明は、癲癇などの神経性の症状／傷害や、例
えば低酸素症、低血糖、脳または脊髄虚血、網膜虚血、脳または脊髄損傷または
術後神経性欠損などから生じる神経変性症状および／または神経細胞死（変性）
、並びに神経障害性疼痛のような症状の治療若しくは処置および／または予防方
法を包含する。また、本発明の化合物は、卒中、心臓発作若しくは心拍停止に関
連する神経の欠損に罹患している、若しくは罹患するかもしれない人、脳若しく
は脊髄損傷を受けている、若しくは受けるかもしれない人、または網膜の虚血若
しくは変性を受けている、若しくは受けるかもしれない人の治療若しくは処置に
とりわけ有用である。 化合物（Ｉ）、（II）および（III）は、それぞれ、例えば、パーキンソン病 、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群、コ
ルサコフ病、脳性麻痺および／または年齢依存性痴呆などの種々の神経変性疾患
の治療若しくは処置および／または予防に有用である。化合物（Ｉ）、（II）お
よび（III）は、さらに偏頭痛、帯状疱疹（ヘルペス・ゾースター）、癲癇、嘔 吐および／または麻薬離脱症候群などの治療若しくは処置および／または予防に
有用である。また、本発明は、網膜の虚血および関連障害の治療に加えて、視神
経の傷害／損傷の治療法を提供するものでもある。

【００２３】 本発明の治療若しくは処置方法は、一般に治療上有効な量の化合物（Ｉ）、（
II）および／または（III）を、治療を必要とする動物、例えば、哺乳動物、特 にヒトに投与することからなる。 また、本発明は、治療上有効な量の化合物（Ｉ）、（II）および／または（II
I）および医薬的に許容し得る担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。 本発明の他の局面については後記する。

【００２４】 発明の詳細な説明： 化合物（Ｉ）は、後記する実施例１に記載に従って製造することができる。こ
の実施例は、Ｎ−メチル−３−メチルチオアニリンの酸化による３−メチルスル
フィニル−Ｎ−メチルアニリンの製造を包含している。この際の酸化剤としては
、例えば、Ｈ_２Ｏ_２、過ヨウ素酸ナトリウムなどの種々の酸化剤を採用すること
ができる。過酸化水素が好ましいが、その理由は過ヨウ素酸酸化の産物に比べ水
溶液での溶解性が上昇した最終産物（化合物（Ｉ））を与えるからである。光学
活性のスルフィニル（ＳＯ）部分を与えるための不斉酸化も行うことができる。
その場合には、例えば、デイビス（F.A. Davis）ら、J. Org. Chem.、５７：７ ２７４〜７２８５（１９９２）に開示された手法を参照されたい。また、以下の
実施例５に述べる手法も参照することができる。 光学活性体の化合物（ＩＡ）若しくは（ＩＢ）、または光学活性な前駆体化合
物、例えば、光学活性３−メチルスルフィニル−Ｎ−メチルアニリン（ただし、
スルフィニル基は選択的に（Ｒ）または（Ｓ）の立体配置である）は、光学的に
活性な充填材を用いるカラムクロマトグラフィーにより得ることができるし、ま
たラセミ体の化合物（Ｉ）を、光学的に活性な充填材（分割剤）を用いるカラム
クロマトグラフィーにより光学活性（＋）および（−）の各鏡像異性体に分離す
ることもできる。例えば、以下の実施例２に開示の手法を参照されたい。

【００２５】 アニリン塩を形成させた酸化工程に続いて、この塩を２−クロロ−５−メチル
チオフェニルシアナミドと反応させる。得られた粗製の化合物（Ｉ）は所望によ
り、例えば、カラムクロマトグラフィーなどにより精製することができる。

【００２６】 化合物（II）は、ＰＣＴ出願ＷＯ ９７／３００５４（ＰＣＴ／ＵＳ９７／０ ２６７８）に一般的に記載されている方法に準じて製造することができる。より
詳細には、２−クロロ−５−メチルスルフィニルフェニルシアナミドと、７−ト
リフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（このテトラヒドロ
キノリン体は一般に塩酸塩またはメシル酸塩などの塩として用いられる。）とを
、例えば、クロロベンゼンまたはトルエンなどの溶媒中で、不活性気流下（例え
ば、アルゴンまたは窒素）で、加熱（例えば、還流温度）して、反応が完結する
まで（例えば、２時間以上）反応させることにより製造することができる。また
、２−クロロ−５−メチルチオフェニルシアナミドを同様の条件下に、７−トリ
フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと反応させ、Ｎ−（２
−クロロ−５−メチルチオフェニル）−１−（７−トリフルオロメチル−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリニル）カルボキシイミダミドを製造し、次いでこ
れを酸化して所望の化合物（II）とすることもできる。この際の酸化剤としては
、例えば、Ｈ_２Ｏ_２、過ヨウ素酸ナトリウムなどだ挙げられる。具体的な反応条
件については後記する実施例３を参照されたい。化合物（II）の光学活性な立体
異性体は、化合物（Ｉ）について前記した方法と同様な方法により製造すること
ができる。すなわち、不斉酸化により光学活性スルフィニル（ＳＯ）部分とする
（デイビス（F.A. Davis）ら、上記）か、または光学活性な前駆体化合物、例え
ば、２−クロロ−５−メチルスルフィニルアニリン（ただし、スルフィニル基は
選択的に（Ｒ）または（Ｓ）の立体配置である）を、光学的に活性な充填材（分
離剤）を用いるカラムクロマトグラフィーにより得るか、又はラセミ体の化合物
（II）を光学的に活性な充填材（分離剤）を用いるカラムクロマトグラフィーに
より光学活性（＋）および（−）の鏡像異性体に分離することもできる。

【００２７】 化合物（III）は、ＰＣＴ出願ＷＯ ９４／２７５９１（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０
６００８）に一般的に記載されている方法に準じて製造することができる。より
詳細には、Ｎ−メチル−３−メチルスルフィニルアニリンと、２−クロロ−５−
メトキシフェニルシアナミドとを、例えば、クロロベンゼンまたはトルエンなど
の溶媒中で、不活性気流下（例えば、アルゴンまたは窒素）で、加熱（例えば、
還流温度）しながら反応が完結するまで（例えば、２時間以上）反応させること
により製造することができる。また、Ｎ−メチル−３−メチルチオアニリンを同
様の条件下で、２−クロロ−５−メチルチオフェニルシアナミドと反応させ、Ｎ
−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−クロロ−５−メトキ
シフェニル）グアニジンを形成させ、次いでこれを酸化して所望の化合物（III ）とすることもできる。この際の酸化剤としては、例えば、Ｈ_２Ｏ_２、過ヨウ素
酸ナトリウムなどが挙げられる。具体的な反応条件については後記する実施例４
を参照されたい。化合物（III）の光学活性な立体異性体は、化合物（Ｉ）につ いて前記した方法と同様な方法により製造することができる。すなわち、不斉酸
化により光学活性スルフィニル（ＳＯ）部分とする（デイビス（F.A. Davis）ら
、上記参照）か、または光学活性な前駆体化合物、例えば、Ｎ−メチル−３−メ
チルスルフィニルアニリン（ただし、スルフィニル基は選択的に（Ｒ）または（
Ｓ）の立体配置である）を光学的に活性な充填材（分離剤）を用いるカラムクロ
マトグラフィーにより得るか、又はラセミ体の化合物（III）を光学的に活性な 充填材（分割剤）を用いるカラムクロマトグラフィーにより光学活性（＋）およ
び（−）の鏡像異性体に分離することもできる。

【００２８】 前記してきたように、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、とりわけヒトを
含む被験体に治療上有効な量の化合物（Ｉ）、（II）および／または（III）を 投与することからなる、卒中、心臓発作、および外傷性頭部若しくは脳の損傷な
どの結果としてのある種の神経障害、癲癇又は神経変性疾患などの治療および／
または予防方法を包含する。特に、本発明は、例えば、低酸素症、低血糖、脳ま
たは脊髄虚血、脳または脊髄損傷、卒中、心臓発作または溺死状態から生じる神
経細胞の死（変性）の治療および／または予防方法を提供する。治療の対象とな
る具体的な疾患としては、例えば、心臓発作、卒中および／または心拍停止に至
った人、神経性欠損、脳または脊髄の外傷患者、心臓手術などの主たる手術を受
け脳虚血を潜在的な合併症とする患者、血流中ガス塞栓により潜函病にかかった
ダイバーなどの患者などを包含する。また、バイパス手術などにより体外循環を
含む外科手術を受けた患者も包含される。本発明の化合物により治療し得る神経
変性疾患としては、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ア
ルツハイマー病、ダウン症候群、およびコルサコフ病などが挙げられる。

【００２９】 本発明はとりわけ外科手術または他の処置を受け、脳または脊髄の虚血が潜在
的リスクであるような患者に、本発明の化合物（Ｉ）、（II）および／または（
III）を投与することからなる治療方法を提供する。例えば、頚動脈内膜切除手 術は頚動脈の動脈硬化を矯正するために行われる外科手術である。この手術に関
連する主たるリスクは、術中の塞栓形成と脳内血流増大による脳の血圧上昇の危
険であり、動脈瘤または出血に至る可能性のあることである。かくして、手術に
先立ってまたは手術時に有効量の本発明の化合物（Ｉ）、（II）および／または
（III）を投与することにより、頚動脈内膜切除手術に伴う前記したリスクまた は他の術後神経性欠損を減少せしめることが可能となる。

【００３０】 本発明はさらに、例えば、冠状動脈バイパス移植手術および大動脈弁置換手術
、または体外循環などの他の手術から生じる神経性欠損に対する予防法を包含す
る。これらの方法はかかる手術を受ける患者に、一般には手術に先立ってまたは
手術時に有効量の本発明の化合物（Ｉ）、（II）および／または（III）を投与 することからなる。

【００３１】 本発明はまた心筋梗塞の患者で、虚血発作を起こす可能性のある手術を受けた
患者の神経性傷害に対する予防および治療方法を提供する。かかる方法はかかる
手術を受けた患者に、一般には手術に先立ってまたは手術時に有効量の本発明の
化合物（Ｉ）、（II）および／または（III）を投与することからなる。

【００３２】 さらに本発明は、癌患者、糖尿病患者、切断患者（肢を切断された患者）、お
よび他の神経性疼痛などのによる神経性疼痛を治療または予防する方法を提供す
る。これらの治療方法は、有効量の本発明化合物（Ｉ）、（II）および／または
（III）をかかる治療を必要とする患者に投与することからなる。

【００３３】 本発明はまた、眼部障害および傷害に対する治療および予防方法をも提供し、
その方法は、血液または他の栄養物の網膜組織または視神経への流量低減を治療
する方法、網膜の虚血と外傷および関連障害の治療方法、および視神経損傷／傷
害の治療方法を包含する。本発明により治療し得る網膜または視神経傷害または
虚血と関連する障害としては、例えば、糖尿病、有意に上昇した眼内圧および緑
内障、網膜動脈または静脈閉塞、アテローム性動脈硬化症、静脈性毛細血管不全
、老人性黄斑変性および類のう胞状黄斑浮腫などが挙げられる。かかる方法にお
いて、本発明の化合物は非経口的にまたは本明細書記載の他の手法により、視力
機能に悪影響を及ぼす可能性のある虚血性傷害または他の傷害または障害に罹患
している、または罹患するかもしれない患者に投与することができる。虚血後ま
たは傷害後の投与により、網膜損傷を制限することもできる。本発明の化合物の
硝子体への投与もまた、傷害を受けた網膜または視神経のより直接的な治療を提
供する好ましい投与方法である。

【００３４】 また、本発明は帯状疱疹に罹患している、または罹患しやすい人の治療、並び
に偏頭痛に罹患している、または罹患しやすい人の治療、特にそれらの障害と関
連する疼痛および不快感を緩和する方法を提供する。これらの方法は有効量の本
発明の化合物（Ｉ）、（II）および／または（III）をかかる治療を必要とする 患者に投与することからなる。

【００３５】 本発明は、さらにコルサコフ病、慢性アルコール中毒誘発症状の治療方法を提
供するが、該方法は該疾患を治療するのに有効な量の本発明の化合物（Ｉ）、（
II）および／または（III）を、哺乳動物、特にヒトを含む被検体に投与するこ とからなる。本発明の化合物は、それぞれコルサコフ病に関連する細胞損失、出
血および／またはアミノ酸変化の減衰などの用途を有すると期待される。

【００３６】 前記してきたように、本発明はまた脳性麻痺、嘔吐、麻薬離脱症状および年齢
依存性痴呆などに罹患している、または罹患しやすい人の治療方法をも包含し、
該方法は該症状を治療するのに有効な量の本発明の化合物（Ｉ）、（II）および
／または（III）を、哺乳動物、特にヒトを含む被検体に投与することからなる 。

【００３７】 本発明の少なくともいくつかの治療方法では、光学活性体を多量に含む化合物
（Ｉ）、（II）、又は（III）の混合物を使用することが好ましい。特に、治療 活性の増加が（−）鏡像異性体に関連していることが示されることから、化合物
（ＩＢ）を使用することが好ましい。例えば、以下の実施例に述べる結果を参照
されたい。

【００３８】 本発明の化合物（Ｉ）、（II）または（III）は他の医薬品と併用して治療に 用いることもできる。例えば、卒中または卒中にかかり得る人の治療の場合には
、化合物（Ｉ）、（II）または（III）を、血栓の形成メカニズムにおける作用 を標的とする医薬製剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ｔＰＡ、ウロキナーゼ、
および他の血餅溶解剤などとともに適切に投与してもよい。また、化合物（Ｉ）
、（II）または（III）は、例えば、ヘパリンおよび関連ヘパリン−ベース化合 物、アセノクマロール、または他の既知の抗凝集剤などの薬剤とともに投与して
もよい。化合物（Ｉ）、（II）および（III）は医薬製剤として単独で用いても よく、または化合物（Ｉ）、（II）および（III）の２種または３種すべてを併 用して、例えば、同一または異なる医薬製剤として、または逐次用いてもよい。
しかし、好ましくはかかる併用療法は患者に対して、化合物（Ｉ）、（II）およ
び（III）の２種または３種すべての実質的同時投与、例えば、これら化合物を 含む単一の医薬組成物として投与するのが好ましい。

【００３９】 本発明はまた、種々の疼痛、例えば、偏頭痛、慢性的疼痛などの治療方法をも
包含し、該方法はかかる治療を必要とする被検体、特にヒトなどの哺乳動物、例
えば、偏頭痛、慢性的疼痛、または他の疼痛に悩む被験者に有効量の本発明化合
物を投与することからなる。

【００４０】 本発明はまた、グラム陰性菌およびグラム陽性菌による感染症を含む感染症の
治療方法であって、１）アミノグリコシド抗生剤と２）本明細書に記載の化合物
（Ｉ）、（II）および／または（III）との併用剤を投与することを特徴とする 方法を包含する。本発明のこの製剤ために使用されるアミノグリコシド抗生剤と
しては、種々のアミノグリコシド抗生剤を使用することができる。例えば、好ま
しいアミノグリコシド抗生剤としては、アミノ−シクリトール核に結合した２個
以上のアミノ糖（アミノグリコシド）を含むものである。本発明のこの製剤化に
使用し得る好ましい具体的なアミノグリコシド抗生剤としては、臨床薬剤であっ
て、例えば、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン
、パロモマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシンおよびトブラマイシンなどが
挙げられる。他の適切なアミノグリコシド抗生剤としては、セルドマイシン、シ
ソマイシン、アウリマイシン（aurimycin）、リビドマイシン、ストレプトスリ シン、ハイブリマイシン、コラリノマイシン、ブチロシン、ストレポムチン、ネ
ブラマイシン、テネブリマイシン、リボスタマイシン、デストマイシン、トレハ
ローサミン、ミオマイシン、フォーチミシン、ミュータミシン、およびカスガマ
イシンなどが挙げられる。また、適切なアミノグリコシド抗生剤としては、米国
特許第５，５０８，２６９号；米国特許第４，６４５，７６０号；および米国特
許第４，３８０，６２５号にも開示されている。しかし、本発明はいずれか特定
のアミノグリコシド抗生剤に限定されるものではなく、また、本発明は現在既知
のまたは今後発見もしくは開発されるアミノグリコシド抗生剤にも適用し得るこ
とが認識されるべきである。該アミノグリコシド抗生剤および化合物（Ｉ）、（
II）および／または（III）は同一のまたは異なる医薬製剤として、連続して投 与できる製剤であってもよい。好ましくは、これらの併用剤の成分は実質的に同
時に、例えば、２つの成分を含む単一の医薬組成物として投与される。化合物（
Ｉ）、（II）および／または（III）と併用するアミノグリコシドからなる好適 な方法および組成物は既にアミノグリコシド抗生剤で治療した感染症に対して有
効であるが、アミノグリコシド抗生剤単独での使用に比較して聴覚毒性の発生が
減少するという有意な利点を有する。

【００４１】 本発明はまた、化合物（Ｉ）、（II）または（III）を放射活性標識体、例え ば、トリチウム、^１２５Ｉなどで標識化した化合物（Ｉ）、（II）または（III ）を用いる生体外および生体内での結合活性（binding activity）を診断する方
法をも提供する。化合物（Ｉ）、（II）または（III）のかかる標識化合物を哺 乳動物に投与し、次いで該化合物の結合について被検体を走査することができる
。特に、単一光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を採用してか
かる結合を検出することができる。哺乳動物をこのように分析して、例えば、急
性脳虚血の診断および治療における一助とすることができる。すなわち、標識し
た化合物は、例えば、被験者の脳の虚血組織に選択的に結合して、虚血組織と非
虚血組織とを識別し、それによって脳の損傷または他の傷害を評価することがで
きる。したがって、本発明はまた、トリチウム、^１２５Ｉなどで放射活性で標識
化された化合物（Ｉ）、（II）または（III）をも包含する。

【００４２】 本発明の化合物は鼻腔内、経口または注射（例えば、筋肉内、腹腔内、皮下ま
たは静脈内注射）により、または経皮、眼内または経腸などの経路で投与するこ
とができる。最適投与量は常套手段で決定することができる。本発明の化合物は
プロトン付加および水溶性の形状で、例えば、医薬的に許容し得る有機酸または
無機酸の塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩
、蓚酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩などとして投与することがで
きる。

【００４３】 本発明の化合物は単独であるいは前記したように１種以上の他の治療薬と併用
して使用し得るが、その際の医薬組成物は常套の賦形剤、すなわち、医薬的に許
容し得る有機または無機担体物質であって、非経口、経腸または鼻腔内投与に適
した物質であり、これらの活性化合物の活性を阻害せず、その受容者にも有害で
はない物質と混合した組成物とすることができる。適切な医薬的に許容し得る担
体は、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、
ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、粘性パラ
フィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテル中の
脂肪酸エステル（petroethral fatty acid asters）、ヒドロキシメチルセルロ ース、ポリビニルピロリドンなどを包含するが、これらに限定されるものではな
い。医薬製剤は無菌とし、必要ならば、補助剤、例えば、潤滑剤、保存剤、安定
剤、湿潤剤、懸濁剤、浸透圧調整用塩、着色剤、矯味剤および／または芳香物質
などの活性化合物の活性を阻害しない補助剤と混合し得る。

【００４４】 非経口投与の場合、特に適切なのは液剤であり、好ましくは油性または水性の
溶液、並びに懸濁液、乳液、または坐剤を含む挿入剤である。アンプル剤は簡便
な単位投与形状である。

【００４５】 経腸投与の場合、特に適切なのは、タルクおよび／または炭水化物担体結合剤
などを有する錠剤、糖衣錠またはカプセルなどであり、該担体は、好ましくはラ
クトースおよび／またはトウモロコシデンプンおよび／または馬鈴薯デンプンな
どである。シロップ、エリキシルなども使用し得るが、その場合、甘味剤を使用
する。徐放性組成物は、例えば、ミクロ被包、多層コーティングなどの異なる条
件下で分解するコーティングで保護された活性成分を含有する処方により製剤化
することができる。

【００４６】 静脈内または非経口投与、例えば、皮下、腹腔内または筋肉内投与が一般的に
好適である。

【００４７】 所定の疾患の治療、処置又は予防に使用される本発明の化合物の実際の好まし
い有効投与量は、処方された組成物、患者の状態、投与の部位などにより変わり
得るものである。所定の投与プロトコールについての最適投与割合は、前記指針
に関連して実施される通常の用量決定テスト法を用い、当業者が容易に確認する
ことができる。一般に、化合物（Ｉ）、（II）または（III）の適切な有効投与 量は、１日、受容者の体重１ｋｇ当たり０．０１ないし１００ミリグラムの範囲
、好ましくは１日、受容者の体重１ｋｇ当たり０．０１ないし２０ミリグラムの
範囲、より好ましくは１日、受容者の体重１ｋｇ当たり０．０５ないし４ミリグ
ラムの範囲である。所望の投与量を１日１回適切に投与するか、または数回に分
けて投与、例えば、１日２ないし４回に分けて適切な間隔で投与することができ
る。または他の適切なスケジュールで投与することもできる。分けて投与する場
合には、例えば、１投与単位当たり本発明の化合物を０．０５ないし１０ミリグ
ラム含む単位投与形態、好ましくは投与単位当たり０．２ないし２ミリグラムを
含む単位投与形態で投与することができる。

【００４８】 米国特許第１，４１１，７１３号などに報告されているような既知のグアニジ
ン化合物のように、本発明の化合物もゴム促進剤としての用途を有する。

【００４９】 本明細書に引用した全ての文献は参照により本明細書に取り込まれている。 本発明を以下実施例により例示するが、本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。

【００５０】 実施例１ （±）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
スルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩の製造

【００５１】 パート１：３−メチルスルフィニル−Ｎ−メチルアニリンの製造 充分に冷却（氷浴）されたＮ−メチル−３−メチルチオアニリン（３０．４ｇ
、１９８．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍｌ）溶液に、過酸化水素（２５％
、９２ｍｌ）を１５分間にわたって滴下した。反応混合物を２時間攪拌し、減圧
下に濃縮してアセトンを除去した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、酢
酸エチル（３×１００ｍｌ）で繰り返し抽出した。有機層併せてチオ硫酸ナトリ
ウム液（１０％、５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥後、濃縮して粗製の反応混合物を得
た。残渣をシリカゲルのクロマトグラフフィーにより、ヘキサン：酢酸エチルの
段階的な混合割合の混合物（当初４：１、後期３：２）を用いて溶出した。これ
ら溶出液で未反応原料物質の大部分と形成されたスルホン化合物の大部分を除去
した。最終的には酢酸エチルで溶出し、次いで５％メタノール含有酢酸エチルで
スルホキシドを溶出し、そのフラクションを併合し、減圧下で濃縮して、スルホ
キシドを油状物（１９ｇ、５７％）として得た。 ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ；１９：１）：Ｒｆ＝０．４８。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．６９（ｓ、３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ）、 ２．８６（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、 ６．８１（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）
。 ＨＰＬＣ： ９８．６％ ＠８．６分。

【００５２】 パート２：３−メチルスルフィニル−Ｎ−メチルアニリン塩酸塩の製造 前記のパート１で得た遊離のアミン（１１．６６ｇ、６８．９０ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン（１００ｍｌ；氷冷水で５〜１０℃に冷却）にとかし、この溶液
に無水塩化水素エーテル溶液（１Ｍ，８０ｍｌ）を、完全に混合するように激し
く攪拌しながらゆっくりと添加した。添加終了後、混合物を３０分間攪拌し、減
圧下に濃縮し、さらに高真空で乾燥して該塩酸塩を吸湿性黄色羽毛状固形物とし
てほぼ定量的収率で得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ２．８７（ｓ、３Ｈ，Ｓ（Ｏ）Ｍｅ）、 ３．１５（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、 ７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）。 ＨＰＬＣ： ９８．６％ ＠８．６３分。

【００５３】 パート３：（±）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３
−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩の製造 ２−クロロ−５−メチルチオフェニルシアナミド（９．２８ｇ、４６．７ｍｍ
ｏｌ）とトルエン（５０ｍｌ）を、３−メチルスルフィニル−Ｎ−メチルアニリ
ン塩酸塩（７．１７ｇ、３４．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶
液に加えた。この混合物を油浴中ゆっくりと１３５〜１４０℃まで加熱し、ジク
ロロメタンを蒸留し、捕集した。ジクロロメタンを完全に蒸留した後、反応混合
物を１３５〜１４０℃に１時間維持し、次いで室温に冷却し、減圧下に溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶出液として当初
クロロホルムを用い、段階的に５％メタノール含有クロロホルムを用いて精製し
た。フラクションの濃縮、高真空下で乾燥することにより標題化合物を微着色物
として得た（５．４５ｇ、３９％）。 ｍｐ． １４８〜１５４℃。 ＨＰＬＣ： ９３．２％ ＠１４．３分。 ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ、４：１）： Ｒｆ＝０．３３。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ２．４６（ｓ、３Ｈ、ＳＭｅ）、 ２．８２（ｓ、３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ）、３．５３（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、 ７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）
、 ７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）
。 元素分析値：Ｃ_１６Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_３ＯＳ_２・１．５Ｈ_２Ｏとして 計算値：Ｃ；４４．５５、Ｈ；５．１４、Ｎ；９．２７、Ｓ；１４．３７ 実測値：Ｃ；４４．２３、Ｈ；４．７５、Ｎ；９．３５、Ｓ；１４．０９。

【００５４】 実施例２ （±）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
スルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン（Ｉ）の光学分割による（−
）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチルスルフ
ィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン（ＩＡ）および（＋）−Ｎ−（２−
クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチルスルフィニルフェニル
）−Ｎ’−メチルグアニジン（ＩＢ）の調製 （±）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
スルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジンの遊離塩基２．２５ｇをエタ
ノールに溶解し、キラルパックＡＤカラム（２×２５ｃｍ、ダイアセル・ケミカ
ル工業）上、１００％エタノールを用い、４０℃でクロマトグラフし、３００ｎ
ｍでＵＶ検出した。化合物（Ｉ）の（−）鏡像異性体、すなわち、化合物（ＩＡ
）を溶出し、次いで化合物（Ｉ）の（＋）鏡像異性体、すなわち、化合物（ＩＢ
）を溶出した。純粋な鏡像異性体に相当するフラクションをプールし、蒸発して
化合物（ＩＡ）１．０７ｇおよび化合物（ＩＢ）１．０１ｇ（それぞれ９５％お
よび９０％収率）を４℃で結晶化するレジン（遊離塩基）として得た。キラルパ
ックＡＤ分析カラム（４．６×２５０ｍｍ、１００％エタノール移動相）は、化
合物（ＩＡ）を９９．８％ｅｅ、また、化合物（ＩＢ）を９８．６％ｅｅで得た
ことを示した（それぞれ保持時間８．５分および１６分）。純度はさらに逆相Ｈ
ＰＬＣにより評価した（ウルトラフェアーＯＤＳカラム、５ミクロン、４．６×
２５ｃｍ；２２０ｎｍ；３０分直線勾配；２〜９８％ＡｃＣＮ、水／０／１％Ｔ
ＦＡ）。化合物（ＩＡ）は９９．０％の純度であり、化合物（ＩＢ）は９８．７
％の純度であることが判明した。プロトンＮＭＲは唯一の不純物としてエタノー
ルの痕跡を示した。

【００５５】 実施例３ Ｎ−（２−クロロ−５−メチルスルフィニルフェニル）−１−（１，２，３，
４−テトラヒドロキノリニル）カルボキシイミダミドの製造

【００５６】 パート１：７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩
酸塩の製造

【００５７】

【化７】

【００５８】 ４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリン（１５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）
のメタノール（７５ｍｌ）溶液に、２５０ｍｌ容量のパー（Parr）反応容器中で
、酸化白金（ＩＶ）（１．５ｇ、１０％ｗ／ｗ）を加えた。このスラリーを４５
〜５０ｐｓｉで５〜６時間水素化した。触媒を濾過し（発火の危険がある。）、
澄明な濾液を減圧下に濃縮して塩酸塩の目的物を白色個体として得た。収量１５
．３ｇ。 ｍｐ．１６４〜１６８℃。 ＨＰＬＣ： ９９％ ＠２０．６分。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ２．２７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）、 ２．９５（ｔ、２Ｈ、ＣＨ_２）、３．５８（ｔ、２Ｈ、ＣＨ_２）、 ７．３７（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、 ７．９１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）。

【００５９】 パート２：Ｎ−（２−クロロ−５−メチルスルフィニルフェニル）−１−（７−
トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）カルボキサミダ
ミドの製造

【００６０】

【化８】

【００６１】 ２−クロロ−５−メチルチオフェニルシアナミド（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）
と１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）
との縮合はジクロロメタン（５ｍｌ）およびキシレン（５ｍｌ）中で、上記実施
例１のパート３に記載の方法と同様にして、Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオ
フェニル）−１−（７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン）カルボキサミダミドを得た。収率５４％。 ｍｐ．１２８〜１３２℃。 ＨＰＬＣ： ９６％ ＠２１．１分。 ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ、９：１）：Ｒｆ＝０．５７。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ２．０７（ｔ、２Ｈ、ＣＨ_２）、 ２．４７（ｓ、３Ｈ、ＳＭｅ）、２．８９（ｔ、３Ｈ、ＣＨ_２）、 ３．８３（ｔ、２Ｈ、ＣＨ_２）、６．９８（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、 ７．３６（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、７．８２（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）。

【００６２】 パート３：Ｎ−（２−クロロ−５−メチルスルフィニルフェニル）−１−（１，
２，３，４−テトラヒドロキノリニル）カルボキシアミダミドの製造

【００６３】 本実施例のパート２にて製造したＮ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル
）−１−（７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）
カルボキサミダミド（１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌと水５ｍ
ｌの溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．３ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を加え、こ
の溶液を一夜攪拌した。濾過により固形物を分離し、これをジクロロメタン（１
０ｍｌ）で洗浄し、濾液を濃縮してメタノールとジクロロメタンを除去した。こ
の溶液を水酸化ナトリウム（１Ｎ、２５ｍｌ）でｐＨ〜１２の塩基性とし、クロ
ロホルム（３×２０ｍｌ）で繰り返し抽出した。分離した固形物を濾過して除き
、有機溶媒で洗浄し、有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥、濃縮して粗生成
物を得た。得られた遊離塩基（０．７５ｇ）をカラムクロマトグラフィーに付し
、当初メタノールで溶出し、段階的にメタノール（５％）含有クロロホルムとし
て精製し、精製化合物を得た。精製産物をメタノール（１０ｍｌ）にとかし、氷
水浴で冷却し、塩化水素のエーテル溶液（１Ｍ）１２ｍｌを加えた。３０分間攪
拌した後、反応混合物を濃縮し、１０ｍｌのジクロロメタンで２回共沸して塩酸
塩を白色個体として取得し、これを高真空下で乾燥した。収量０．７８ｇ（７３
％）。 ｍｐ．１４４〜１４８℃。 ＨＰＬＣ： ９３％ ＠１６．７分。 ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ、９：１）：Ｒｆ＝０．６３。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ２．１８（ｔ、２Ｈ、ＣＨ_２）、 ２．８１（ｓ、３Ｈ、ＳＯＭｅ）、２．８９（ｔ、３Ｈ、ＣＨ_２）、 ３．９６（ｔ、２Ｈ、ＣＨ_２）、７．４５（ｓ、２Ｈ、ＡｒＨ）、 ７．７５（ｓ、４Ｈ、ＡｒＨ）。

【００６４】 実施例４ Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−メチルスルフィニ
ルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩の製造

【００６５】 パート１：Ｎ−メチル−Ｎ−シアノ−３−メチルチオアニリン

【００６６】

【化９】

【００６７】 炭酸水素ナトリウム（０．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）および臭化シアン（１．１ｇ
、１１ｍｍｏｌ）を含む水（５０ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチル−３−メチルチオア
ニリン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を懸濁した懸濁液を一夜攪拌した。反応混
合物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で繰り返し抽出し、有機層を水（２×１０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮して、１．５ｇ（８４％）の生
成物を得た。油状物。 ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，８５：１５） Ｒｆ＝０．３３。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．４８（ｓ、３Ｈ，ＳＣＨ_３）、 ３．３２（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、 ６．９３（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）。

【００６８】 パート２：Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−メチルチ
オフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩の製造

【００６９】

【化１０】

【００７０】 本実施例の上記パート１にて製造したＮ−メチル−Ｎ−シアノ−３−メチルチ
オアニリン（１．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−メトキシアニリ
ン塩酸塩（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍｌ）中の混合物を３時間
加熱還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）
、次いでエーテル（２０ｍｌ）で処理した。分離した固形物を濾取し、乾燥した
。収量５４２ｍｇ（２６％）。 ｍｐ．１９４〜１９６℃。 ＨＰＬＣ： ９８．７％ ＠１８．７分。 ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ、４：１）： Ｒｆ＝０．６１。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ２．５２（ｓ、３Ｈ、ＳＭｅ）、 ３．４８（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、３．８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、 ６．９８（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、 ７．３３（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．４３（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）。

【００７１】 パート３：Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−メチルス
ルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩の製造

【００７２】

【化１１】

【００７３】 本実施例のパート２にて製造したＮ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）
−Ｎ’−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩（０．４
ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）および水（３ｍｌ）にとかした
溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２７５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を一夜室温で攪拌した。濾過により固形物を分離し、その残渣をジクロロ
メタン（１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を濃縮した。この溶液を水酸化ナトリウム（
１Ｎ、１０ｍｌ）でアルカリ性とし、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で繰り返
し抽出した。有機層を水（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。粗生成物を
カラムクロマトにより、当初クロロホルムを用い、段階的に１２％メタノール含
有クロロホルムとすることで精製し、標題化合物を得た。収量３００ｍｇ（７２
％）。 ｍｐ．７２〜７４℃。 ＨＰＬＣ： ９９．３％ ＠１３．３分。 ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ、４：１）： Ｒｆ＝０．３８。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ２．８３（ｓ、３Ｈ、ＳＯＭｅ）、 ３．４８（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、３．８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、 ６．７６（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．３３（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、 ７．６１（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、７．７８（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）。

【００７４】 実施例５ （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
スルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン酢酸塩の製造 （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
スルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン（１２３ｍｇ、０．３４ｍｍ
ｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）の溶液に、氷浴（５〜１０℃）中にて酢酸・ク
ロロホルム溶液（１Ｍ，０．４５ｍｌ）をゆっくり添加し、１５分間攪拌し、減
圧下濃縮し、次いでジクロロメタン（３×５ｍｌ）との共沸に付し、酢酸塩（１
４０ｍｇ）を低融点の白色固形物として得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ １．９２（ｓ、３Ｈ、ＭｅＣＯ）、 ２．４７（ｓ、３Ｈ，ＳＭｅ）、２．８２（ｓ、３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ）、 ３．５０（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、７．１１（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）、 ７．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６２〜７．６６（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）
、 ７．７８（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）。 元素分析値：Ｃ_１８Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓ_２・０．５Ｈ_２Ｏとして 計算値：Ｃ；４９．４３、Ｈ；５．２６、Ｎ；９．６１ 実測値：Ｃ；４９．６３、Ｈ；５．３３、Ｎ；９．４９。

【００７５】 実施例６ （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
スルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン酢酸塩の製造 上記実施例５に記載の方法と同様の手法に従い、（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−
３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’
−メチルグアニジン（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を酢酸塩（１４６ｍｇ）
に変換した。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ １．９４（ｓ、３Ｈ、ＭｅＣＯ）、 ２．４９（ｓ、３Ｈ，ＳＭｅ）、２．８４（ｓ、３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ）、 ３．５２（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、７．１３（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）、 ７．４（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６４〜７．６８（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）、 ７．８０（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）。 元素分析値：Ｃ_１８Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓ_２・０．５Ｈ_２Ｏとして 計算値：Ｃ；４９．４３、Ｈ；５．２６、Ｎ；９．６１ 実測値：Ｃ；４９．１５、Ｈ；５．２５、Ｎ；９．４１。

【００７６】 実施例７ （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
スルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジンの不斉合成

【００７７】 Ａ．（Ｒ）−３−メチルスルフィニル−Ｎ−メチルアニリン塩酸塩の製造

【００７８】 １．酸化工程：（Ｒ）−３−メチルスルフィニル−Ｎ−メチルアニリン （Ｒ）−（−）−（８，８−ジクロロ−１０−カンファースルホニル）オキサ
アジリジン（１．６５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍｌ）溶液に
攪拌下、四塩化炭素５ｍｌ中のＮ−メチル−３−メチルチオアニリン（１．０ｇ
、７．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を一夜（〜１８時間）攪拌し
、分離した固形物を濾去し、四塩化炭素（１０ｍｌ）で洗浄して、併合した濾液
を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフし、ヘキサン：酢酸エチルの
混合物を当初４：１で段階的に用い、未反応の原料物質を除去した。最終的にク
ロロホルムでの溶出およびその後２％メタノール含有クロロホルムでの溶出によ
りスルホキシドを溶出し、フラクションを併合して減圧下に濃縮して、（Ｒ）−
３−メチルスルフィニル−Ｎ−メチルアニリンを油状物として定量的収率で得た
。０．９７ｇ。 ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ、１９：１）： Ｒｆ＝０．４８。 純度９２％ｅｅ（^１Ｈ−ＮＭＲによる）。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．７１（ｓ、３Ｈ、ＳＯＭｅ）、 ２．８７（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、 ６．８１（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）
。

【００７９】 ２．塩酸塩への転換 上記のように取得した（Ｒ）−３−メチルスルフィニル−Ｎ−メチルアニリン
の遊離アミン（０．９７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）
にとかし、氷水浴中で冷却し、この溶液に、無水塩化水素／メタノール（１Ｍ、
６ｍｌ）を、完全に混合するように激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。そ
のまま３０分攪拌し、減圧下に濃縮し、高真空下乾燥して（Ｒ）−３−メチルス
ルフィニル−Ｎ−メチルアニリン塩酸塩を吸湿性無色羽毛状固形物（１．１２ｇ
）としてほぼ定量的収率で得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ２．８７（ｓ、３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ）、 ３．１５（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、 ７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）。

【００８０】 Ｂ．縮合工程：（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−
（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩 １頚丸底フラスコに（Ｒ）−３−メチルスルフィニル−Ｎ−メチルアニリン塩
酸塩（１．１２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を入
れた。攪拌下に２−クロロ−５−メチルチオフェニルシアナミド（１．１２ｇ、
５．４４ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）を加えた。反応に際し蒸留され
る溶媒を捕集するための短い蒸留装置に取付けたビグローカラムを該フラスコに
備え付けた。この混合物を油浴中ゆっくりと１１５〜１２０℃まで加熱し、蒸留
されたジクロロメタンを捕集した。ジクロロメタンを完全に蒸留した後、反応混
合物を１時間１１５〜１２０℃に維持し、室温まで冷却し、減圧下に溶媒を除去
した。残渣はシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付し（カラムの上端に脱
色用の活性炭を少し装填）、溶出液として当初クロロホルムを用い、段階的に５
％メタノール含有クロロホルムに換えた。フラクションを濃縮して、殆ど無色の
目的物、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−
メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩を高真空で乾燥
した得た（１．１ｇ（５１％））。 ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ、４：１）： Ｒｆ＝０．３３。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．４０（ｓ、３Ｈ、ＳＭｅ）、 ２．７２（ｓ、３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ）、３．５５（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、 ６．８４（２ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）
、 ７．５２（ｓ、１Ｈ）。 純度７２．７％ｅｅ（^１Ｈ−ＮＭＲによる）。 キラルＨＰＬＣ： ７５．８％ｅｅ ＠３２．６。

【００８１】 Ｃ．塩酸塩から遊離塩基への変換 （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
スルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩（０．５６ｇ）をクロ
ロホルム（２５ｍｌ）にとかし、これにメタノール（３ｍｌ）を加えて澄明溶液
とし、これを分液漏斗中、水酸化ナトリウム（１Ｎ、２×２５ｍｌ）で処理した
。有機層を分取し、水層はクロロホルム（２０ｍｌ）で抽出した。併合した有機
層を水（２５ｍｌ）で洗浄し、塩化ナトリウム層を通過させて固形懸濁物を除去
し、濾液を濃縮して（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３−メチルチオフェニル）−Ｎ
’−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジンの遊離塩基
（０．３７ｇ、７３％）を得た。 キラルＨＰＬＣ： ７６．５％ｅｅ ＠１６．４５。 ＨＰＬＣ： ９７．７％ ＠１４．５分。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ２．４６（ｓ、３Ｈ、ＳＭｅ）、 ２．７７（ｓ、３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ）、３．４７（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、 ６．８１（ｄｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ）、 ７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）。

【００８２】 得られた遊離塩基をヘキサンとジクロロメタンの混合物から結晶化し、鏡像異
性体純度の高い（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−
（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジンの白色結晶性固
体（０．１５ｇ）を得た。 ｍｐ．１１８〜１２０℃。 キラルＨＰＬＣ： ９４．５％ｅｅ ＠１６．９分。

【００８３】 実施例８ ラットの回転棒上運動協調テスト Ａ．（±）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メ
チルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩 （±）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
スルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩の運動協調（motor co
ordination）への効果を回転棒テスト（rotarod test）により評価した。薬物の
溶液５．０ｍｌ／ｋｇ容量を試験ラットの尾部静脈から１ｍｌ／分の速度で投与
した。テストした４時点それぞれで回転棒から転落した各処理群の動物の割合を
以下の表１に要約する。コントロールは２０％Ｃ．Ｄ．であった。下記表それぞ
れのＮは各テスト群の動物数を特定する。

【００８４】

【表１】

【００８５】 回転棒から転落する潜伏時間を分散分析（ＡＮＯＶＡ）により統計的に分析し
、必要な場合にはノイマン・コイルズ・ポストホックを適用した。１２．０ｍｇ
／ｋｇの薬物群ラットは対照群ラットよりも、１５分、６０分および１２０分の
時点で、回転棒から転落する潜伏時間が有意に短かった。１８０分では転落時間
に統計的に有意な差を認めなかった。結果（平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す）を
図面の図１に示す。図１において、「^＊＊」はＰ＜０．０１を示し、「^＊＊＊」
はＰ＜０．００１を示す。

【００８６】 以下の挙動の影響も（±）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−
Ｎ’−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩を
投与することにより観察した。両薬物群（すなわち、８．０ｍｇ／ｋｇおよび１
２．０ｋｇ／ｋｇ投薬量）の動物が１２０分で運動性の増加を示した。一部の動
物は緩やかに頭部をくねらせる挙動を示した。１２．０ｋｍｇ／ｋｇ群の２匹の
動物は注射後１５分以内に死亡した。３番目の動物は注射後６０分で死亡した。
予備試験での投与量２０．０および１６．０ｍｇ／ｋｇは致死的であった。 Ｂ．（−）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メ
チルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン（化合物（ＩＡ））の酢
酸塩 （−）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
スルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン酢酸塩についても上記Ａの部
に記載したと同じ回転棒アッセイプロトコールに従いテストした。薬物溶液５ｍ
ｌ／ｋｇ容量を１ｍｌ／分の速度で尾部血管から静脈内投与した。各時点で回転
棒から転落した各処理群の動物の割合を以下の表２に要約する。表２において、
対照（１）は０．０６および０．１２５ｍｇ／ｋｇ用量で０．３Ｍマンニトール
中６０ｍＭ酢酸バッファーであり、対照（２）は０．２５および０．５ｍｇ／ｋ
ｇ用量で０．３Ｍマンニトール中６０ｍＭ酢酸バッファーであった。

【００８７】

【表２】

【００８８】 回転棒から転落する潜伏時間は分散分析（ＡＮＯＶＡ）により統計的に分析し
、必要な場合にはノイマン・コイルズ・ポストホックを適用した。対照動物と０
．０６および０．１２５ｍｇ／ｋｇ群動物間にはいずれの時点でも統計的有意差
を認めなかった。残りの群のラットは対照群ラットよりも、１５分および６０分
の時点で、回転棒から転落する潜伏時間が有意に短かった。低用量の２群では１
２０分目で転落時間に統計的に有意な差を認めなかった。高用量群では１８０分
目でも動物の完全回復が達成されなかった。これらの結果を図面の図２に要約す
る。図２において、対照（１）および（２）は上記特定したと同じである。結果
（平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す）を図面の図２に示すが、その場合、「^＊＊」
は対照群に比較したＰ＜０．０５を示し、「^＊＊＊」はＰ＜０．００１を示す。 Ｃ．（＋）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メ
チルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン（化合物（ＩＢ））の酢
酸塩 （＋）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
スルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン酢酸塩についても上記Ａの部
に記載したと同じ回転棒アッセイプロトコールに従いテストした。薬物溶液５ｍ
ｌ／ｋｇ容量を１ｍｌ／分の速度で尾部血管から静脈内投与した。各時点で回転
棒から転落した各処理群の動物の割合を以下の表３に要約する。表３において、
対照（１）は０．０６および０．１２５ｍｇ／ｋｇ用量で０．３Ｍマンニトール
中６０ｍＭ酢酸バッファーであり、対照（２）は０．２５および０．５ｍｇ／ｋ
ｇ用量で０．３Ｍマンニトール中６０ｍＭ酢酸バッファーであった。

【００８９】

【表３】

【００９０】 回転棒から転落する潜伏時間は分散分析（ＡＮＯＶＡ）により統計的に分析し
、必要な場合にはノイマン・コイルズ・ポストホックを適用した。対照動物と０
．０６および０．１２５ｍｇ／ｋｇ群動物間にはいずれの時点でも統計的有意差
を認めなかった。残りの群のラットは対照群ラットよりも、１５分および６０分
の時点で、回転棒から転落する潜伏時間が有意に短かった。低用量の２群では１
２０分目で転落時間に統計的に有意な差を認めなかった。高用量群では１８０分
目でも動物の完全回復が達成されなかった。結果（平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表
す）を図面の図３に示すが、その場合、「^＊＊＊」は対照群に比較したＰ＜０．
００１を示す。表３について、対照（１）および（２）は表３について上記特定
したと同じである。

【００９１】 本発明の化合物についての結果は、ＭＫ−８０１、すなわち、（＋）−５−メ
チル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，
１０−イミン・マレイン酸塩について得られる結果と比較することができる。Ｍ
Ｋ−８０１についての回転棒テストにおいて、薬物溶液５ｍｌ／ｋｇ容量を１ｍ
ｌ／分の速度で各テストラットの尾部血管から静脈内投与した。対照は０．９％
生理食塩液であった。各テスト点で回転棒から転落した各処理動物の割合を以下
の表４に要約する。

【００９２】

【表４】

【００９３】 実施例９ アーウイン一般的行動評価 （±）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチル
スルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン（化合物（Ｉ））塩酸塩につ
いてアーウイン（Irwin）一般行動評価試験を実施した；その際、明確な行動へ の影響、特に興奮効果が試験ラットに観察される最低用量を用い実施した。アー
ウイン行動評価のプロトコールについての詳細は、アーウイン、薬物評価におけ
る動物および臨床薬理技法、３６〜５４ページ（イヤー・ブック・メディカル出
版、シカゴ）を参照されたい。 以下の結果が得られた：４ｍｇ／ｋｇ用量での静脈内投与で、興奮（１２０〜
１８０’）、常同性（かぎまわり、６０〜１８０’）、前肢歩行（１２０’）、
牽引力喪失（３匹中２匹、１２０’）；１６ｍｇ／ｋｇ用量での静脈内投与で、
興奮（３０〜１８０’）、常同性（頭部をくねらせる挙動、１８０’まで）、前
肢歩行（１８０’まで）、牽引力喪失（１８０’まで）、低温症。

【００９４】 実施例１０ ラットＭＣＡＯ虚血モデル Ａ．（±）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メ
チルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン（化合物（Ｉ））塩酸塩
について、以下のプロトコールにより決定される総病変容量（ｍｍ^３）の減少％
につきラットＭＣＡＯ虚血モデルでの試験を実施した。

【００９５】 ラットをイソフルランで麻酔し、二極性電気凝固器によりＭＣＡの主体を直接
結紮して病巣としての虚血を誘導した。冠状区分（７区分、２．０ｍｍ間隔）を
集め、塩化２，３，５−トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）溶液中３７℃で
１５分間培養し、次いで４％パラホルムアルデヒド溶液中暗所にて、４℃で少な
くとも４８時間培養した。各脳の７区分を写真撮影し、分析した。ＴＴＣで赤く
染まらなかった領域を梗塞として測定した。

【００９６】 試験動物を試験化合物およびコントロールにより以下のように処理した。ＭＣ
ＡＯ処理１０分後、試験動物に試験化合物総用量の３分の１（総用量は下記に特
定）を投与した（静脈内注入／１０分）；最初の投与１時間後に、さらに３分の
１用量の試験化合物を試験動物に投与した；次いで最初の投与２時間後に、さら
に３分の１用量の試験化合物を試験動物に投与した。対照群には最初の投与のみ
でマンニトールを投与した。 以下の結果を得た： ９ｍｇ／ｋｇ用量で４６％ ４．５ｍｇ／ｋｇで３２％ ２．２５ｍｇ／ｋｇで２４％ Ｂ．（−）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メ
チルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン（化合物（ＩＡ））塩酸
塩について、上記Ａの部に記載したのと同じＭＣＡＯアッセイプロトコールによ
り決定される総病変容量（ｍｍ^３）の減少％につきラットＭＣＡＯ虚血モデルで
の試験を実施した。体重２７０〜３２０ｇのスプラグー−ドウリーラットを研究
に使用した。

【００９７】 特定投与量による総平均病変容量（ｍｍ^３）の減少を％で表し、以下の結果を
得た（下記値は投与された総用量を示す；ｎはテストラット数を示す）： ４．５ｍｇ／ｋｇで１％（ｎ＝８） ９ｍｇ／ｋｇで２２％（ｎ＝８） Ｃ．（＋）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メ
チルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン（化合物（ＩＢ））塩酸
塩について、上記Ａの部に記載したのと同じＭＣＡＯアッセイプロトコールによ
り決定される総病変容量（ｍｍ^３）の減少％につきラットＭＣＡＯ虚血モデルで
の試験を実施した。体重２７０〜３２０ｇのスプラグー−ドウリーラットを研究
に使用した。特定投与量による総平均病変容量（ｍｍ^３）の減少を％で表し、以
下の結果を得た（下記値は投与された総用量を示す；ｎはテストラット数を示す
）： ２．２５ｍｇ／ｋｇで２３％（ｎ＝１２） ４．５ｍｇ／ｋｇで３２％（ｎ＝８） ９．０ｍｇ／ｋｇで３４％（ｎ＝８）

【００９８】 実施例１１ ラット仔（rat pup）低酸素−虚血モデル Ａ．（±）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メ
チルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩について、特定の
試験用量で決定される総病変容量の減少％につきラット仔低酸素−虚血モデルに
ついて試験を実施した。ラット仔低酸素−虚血アッセイプロトコールとして下記
プロトコールを採用した。

【００９９】 体重１７〜２３ｇの８日令ラット仔をイソフルランで麻酔し、左総頚動脈を結
紮した。低酸素−虚血（Ｈ−Ｉ）発作の直前、試験群の動物に２ｍｇ／ｋｇ、５
ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を腹腔内注射し、対照群には対応
する用量のマンニトールを投与した。次いで、Ｈ−Ｉ発作直後、動物に二度目の
当量用量を与えた；すなわち、試験群の動物に２ｍｇ／ｋｇ（総量４ｍｇ／ｋｇ
を２分割投与）、５ｍｇ／ｋｇ（総量１０ｍｇ／ｋｇを２分割投与）、または１
０ｍｇ／ｋｇ（総量２０ｍｇ／ｋｇを２分割投与）の試験化合物を腹腔内注射し
、対照群は対応する用量のマンニトールで処理した。次いで動物を１〜２時間回
復させ、次いで３６．５℃のインキュベーター中７８分間、７．８％Ｏ_２／窒素
に曝した。ラット仔はＨ−Ｉ発作直後に母親に戻した。Ｈ−Ｉ発作の２日後に動
物を犠牲にし、その脳を取出して４枚の２ｍｍ厚薄片にカットし、２％の塩化２
，３，５−トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）溶液で染色した。この切片を
次いで暗所にて４℃、少なくとも４８時間、４％パラホルムアルデヒド溶液で固
定した。各脳からの４枚の切片を影像化し、ＩＰラボシステムを用いて分析した
。ＴＴＣで赤く染まらなかった病変領域を梗塞として測定した。 以下の結果が得られた： ２０ｍｇ／ｋｇの総用量、腹腔内投与で１００％ １０ｍｇ／ｋｇの総用量、腹腔内投与で６０％ Ｂ．（＋）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メ
チルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン酢酸塩について、上記Ａ
の部に記載したのと同じプロトコール（ただし、ラット仔は７．８％Ｏ_２／窒素
に８５分間曝した）により決定される総病変容量の減少％につきラット仔低酸素
−虚血モデルについて試験を実施した。以下の結果を得た： ２０ｍｇ／ｋｇの総用量、腹腔内投与で９３％ １０ｍｇ／ｋｇの総用量、腹腔内投与で７８％

【０１００】 上記本発明についての記述は単なるその説明であって、その変更および改良は
上記請求項に明示した本発明の精神または範囲からそれることなくなし得るもの
であることが理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、実施例８の回転棒テストにおける、（±）−Ｎ−（２−クロロ−５−
メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メ
チルグアニジン塩酸塩の経時的効果を示すものである。

【図２】 図２は、実施例８の回転棒テストにおける、（−）−Ｎ−（２−クロロ−５−
メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メ
チルグアニジン酢酸塩の経時的効果を示すものである。

【図３】 図３は、実施例８の回転棒テストにおける（＋）−Ｎ−（２−クロロ−５−メ
チルチオフェニル）−Ｎ’−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチ
ルグアニジン酢酸塩の経時的効果を示すものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 31/04 31/04 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 215/12 Ｃ０７Ｄ 215/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マイケル・パールマン アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02146ブルックリン マリオン・ストリー ト 49 (72)発明者 ジェイムズ・ビー・フィッシャー アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02139ケンブリッジ ケンブリッジ・スト リート 1524 (72)発明者 シーサラマイヤー・パドマナバン アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02148マルデン メイン・ストリート 520 アパートメント 1501 Ｆターム(参考） 4C031 BA03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA15 ZA16 ZA33 ZA36 ZA45 ZA71 ZA94 ZB22 ZB33 ZB35 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 JA19 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA15 ZA16 ZA33 ZA36 ZA45 ZA71 ZA94 ZB22 ZB33 ZB35 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB23 TA01 TA04

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（３
   −メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジンまたはその医薬的に
   許容し得る塩。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物の光学活性な立体異性体。
3. 【請求項３】 式： 【化１】 で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
4. 【請求項４】 式： 【化２】 で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
5. 【請求項５】 （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ
   ’−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジンまたはその
   医薬的に許容し得る塩。
6. 【請求項６】 （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ
   ’−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジンまたはその
   医薬的に許容し得る塩。
7. 【請求項７】 Ｎ−（２−クロロ−５−メチルスルフィニルフェニル）−１
   −（７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）カル
   ボキシイミダミドまたはその医薬的に許容し得る塩。
8. 【請求項８】 請求項７に記載の化合物の光学活性な立体異性体。
9. 【請求項９】 Ｎ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ
   ’−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）グアニジンまたはその医薬的に許容
   し得る塩。
10. 【請求項１０】 請求項９に記載の化合物の光学活性な立体異性体。
11. 【請求項１１】 神経細胞死を生じている、または生じようとしている哺乳
    動物に、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を投与する
    ことからなる神経細胞の変性を治療または予防する方法。
12. 【請求項１２】 神経細胞死が、低酸素症、低血糖症、脳または脊髄虚血、
    網膜虚血、脳または脊髄損傷、心臓発作または卒中発作に関連するものである請
    求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 卒中の発作、または発作が起きそうな哺乳動物に、請求項
    １〜１０のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を投与することからなる哺
    乳動物の卒中の発作を治療または予防する方法。
14. 【請求項１４】 脳若しくは脊髄の虚血若しくは損傷又は心臓の発作、また
    は当該虚血、損傷若しくは発作が起きそうな哺乳動物に、請求項１〜１０のいず
    れかに記載の化合物の治療上有効な量を投与することからなる哺乳動物の虚血、
    損傷若しくは発作を治療又は予防する方法。
15. 【請求項１５】 神経変性疾患、又は当該疾患になりそうな哺乳動物に、請
    求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を投与することからな
    る哺乳動物の神経変性疾患を治療又は予防する方法。
16. 【請求項１６】 アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋
    萎縮性側索硬化症、ダウン症候群またはコルサコフ病、脳性麻痺、若しくは癲癇
    、又はこれらの疾患になりそうな哺乳動物に、請求項１〜１０のいずれかに記載
    の化合物の治療上有効な量を投与することからなる哺乳動物のこれらの疾患を治
    療又は予防する方法。
17. 【請求項１７】 神経障害性疼痛、偏頭痛、帯状疱疹、嘔吐、麻薬離脱症候
    群若しくは年齢依存性痴呆、又はこれらの疾患になりそうな哺乳動物に、請求項
    １〜１０のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を投与することからなる哺
    乳動物のこれらの疾患を治療又は予防する方法。
18. 【請求項１８】 網膜組織への血流量減少または栄養供給減少の結果として
    起こる疾患、網膜虚血若しくは損傷、緑内障、または視神経傷害、又はこれらの
    疾患になりそうな哺乳動物に、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の治療
    上有効な量を投与することからなる哺乳動物のこれらの疾患を治療又は予防する
    方法。
19. 【請求項１９】 術後の神経性欠損または心拍停止に関連する神経性欠損、
    又はこれらの疾患になりそうな哺乳動物に、請求項１〜１０のいずれかに記載の
    化合物の治療上有効な量を投与することからなる哺乳動物のこれらの疾患を治療
    又は予防する方法。
20. 【請求項２０】 疼痛、又はこれらの疾患になりそうな哺乳動物に、請求項
    １〜１０のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を投与することからなる哺
    乳動物のこれらの疾患を治療又は予防する方法。
21. 【請求項２１】 感染症、または感染症に罹患しそうな哺乳動物に、アミノ
    グリコシド抗生剤および請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の有効量を投
    与することからなる哺乳動物の感染症を治療又は予防する方法。
22. 【請求項２２】 感染症が、グラム陰性菌またはグラム陽性菌による感染症
    である請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 治療上有効な量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合
    物、及び医薬的に許容し得る担体とを含んでなる医薬組成物。
24. 【請求項２４】 放射性標識した請求項１〜１０記載のいずれかに記載の化
    合物。
25. 【請求項２５】 少なくとも約９０％の光学純度の請求項２に記載の光学活
    性体を含んでなる医薬組成物。
26. 【請求項２６】 光学純度が少なくとも約９５％である請求項２５に記載の
    医薬組成物。
27. 【請求項２７】 少なくとも約９０％の光学純度の請求項８又は１０に記載
    の光学活性体を含んでなる医薬組成物。
28. 【請求項２８】 光学純度が少なくとも約９５％である請求項２７に記載の
    医薬組成物。