ES2204920T3 - Guanidinas substituidas terapeuticas. - Google Patents

Guanidinas substituidas terapeuticas.

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ES2204920T3 ES94919275T ES94919275T ES2204920T3 ES 2204920 T3 ES2204920 T3 ES 2204920T3 ES 94919275 T ES94919275 T ES 94919275T ES 94919275 T ES94919275 T ES 94919275T ES 2204920 T3 ES2204920 T3 ES 2204920T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA GUANIDINAS SUSTITUIDAS TERAPEUTICAMENTE UTILES DE FORMULA (I) Y METODOS DE TRATAMIENTO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS UTILIZAN O QUE CONTIENEN UNA O MAS DE DICHAS GUANIDINAS.

Description

Guanidinas substituidas terapéuticas.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertas guanidinas substituidas y a métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas que utilizan o comprenden una o más de tales guanidinas.
2. Antecedentes
Se ha informado sobre varias guanidinas substituidas. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 1.411.731, 1.422.506, 1.597.233, 1.642.180, 1.672.431, 1.730.388, 1.756.315, 1.795.739, 1.850.682, 2.145.214,
2.254.009, 2.633.474, 3.117.994, 3.140.231, 3.159.676, 3.228.975, 3.248.426, 3.252.816, 3.283.003, 3.270.054,
3.301.755, 3.320.229, 3.301.775, 3.409.669, 3.479.437, 3.547.951, 3.639.477, 3.681.457, 3.769.427, 3.784.643,
3.803.324, 3.908.013, 3.949.089, 3.975.533, 3.976.787, 4.060.640, 4.014.934, 4.161.541, 4.709.094, 4.906.779,
5.093.525, 5.190.976 y 5.262.568; solicitudes PCT WO 90/12575, WO 91/12797, WO 91/18868 y WO 92/14697; y H. W. Geluk, et al., J. Med. Chem., 12: 712 (1969).
Generalmente, se cree que el aminoácido L-glutamato actúa como una substancia transmisora química en las sinapsis excitadoras dentro del sistema nervioso central. Las respuestas neuronales al glutamato son complejas y parecen estar mediadas por al menos tres tipos diferentes de receptores, es decir, los subtipos KA, QA y NMDA, denominándose cada uno por sus ligandos relativamente específicos, es decir, ácido kaínico, ácido quisacuálico y ácido N-metil-D-aspártico, respectivamente. Un aminoácido que activa uno o más de estos tipos de receptores se denomina aminoácido excitador (EAA).
El subtipo NMDA de receptores de aminoácidos excitadores se activa durante la transmisión sináptica excitadora normal en el cerebro. La activación de los receptores NMDA en condiciones normales es responsable del fenómeno de potenciación a largo plazo, un fenómeno parecido a la memoria, en la sinapsis excitadora. En los ataques epilépticos se produce una excitación excesiva de las neuronas y se ha demostrado que una sobreactivación de los receptores NMDA contribuye a la patofisiología de la epilepsia.
Los receptores NMDA también están fuertemente implicados en la muerte de células nerviosas que se produce después de una isquemia cerebral o de médula espinal. Tras la aparición de lesiones cerebrales isquémicas tales como apoplejía o un ataque cardíaco, se produce una liberación excesiva de glutamato endógeno, lo cual ocasiona una sobreestimulación de los receptores NMDA. Con los receptores NMDA está asociado un canal de iones. El sitio de reconocimiento, es decir, el receptor NMDA, es externo al canal de iones. Cuando el glutamato interacciona con el receptor NMDA, hace que se abra el canal de iones, permitiendo de esta manera un flujo de cationes a través de la membrana celular, por ejemplo, la entrada de Ca^{2+} y Na^{+} en la célula y la salida de K^{+} de la célula. Se cree que este flujo de iones, especialmente la entrada de iones Ca^{2+}, provocado por la interacción del glutamato con el receptor NMDA, juega un papel importante en la muerte de células nerviosas. Véase, por ejemplo, S. M. Rothman, et al., Trends in Neurosci., 10 (7): 299-302 (1987).
Por lo tanto, los agentes que bloquean las respuestas a la activación del receptor NMDA tienen usos terapéuticos en el tratamiento de trastornos neurológicos tales como la epilepsia y también en la prevención de la muerte de células nerviosas debida a hipoxia o a hipoglucemia o que siguen a una isquemia cerebral que se produce durante una apoplejía, traumatismo o ataque cardíaco. Varios trastornos del sistema nervioso están asociados con la neurodegeneración que puede provocarse por una sobreactivación de los receptores NMDA. Por lo tanto, los antagonistas de las respuestas mediadas por los receptores NMDA tienen potencial para el tratamiento de trastornos tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, el síndrome de Down y enfermedad de Korsakoff.
La investigación sobre el complejo receptor NMDA-canal de iones ha llevado a la determinación de un sitio receptor dentro del canal de iones conocido como receptor PCP. Véanse J. P. Vicent, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76: 4678-4681 (1979); S. R. Zukin, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76: 5372-5376 (1979); M. S. Sonders, et al., Trends in Neurosci., 11 (1): 37-40 (1988); y N. A. Anis, et al., Br. J. Pharmacol., 79: 565-575 (1983). Un compuesto que se une al receptor PCP puede actuar como un bloqueante del canal de iones, interrumpiendo de esta manera el flujo de iones a través de la membrana celular. De esta manera, los agentes que interaccionan con el receptor PCP actúan como antagonistas no competitivos reduciendo la acción agonista del glutamato en el receptor NMDA.
Los ligandos del receptor PCP conocidos incluyen PCP, es decir, fenciclidina, análogos tales como 1-[1-(2-tienil)-ciclohexil]-piperidina (TCP), opiáceos de benzomorfano (sigma) y (+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d] ciclohepteno-5,10-imina (es decir, el fármaco MK-801, véase la Patente de Estados Unidos Nº 4.399.141). Véanse también E. H. F. Wong, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83: 7104-7108 (1986), y W. J. Thompson, et al., J. Med. Chem., 33:789-808 (1990).
Sumario de la invención
La presente invención proporciona N-(fenil 3-substituido)-N'-(fenil 2,5-disubstituido)guanidinas de la siguiente fórmula 1:
1
en la que cada uno de R y R^{2} es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo carbocíclico opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, o un grupo heteroaromático o heterocíclico opcionalmente substituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos;
cada uno de los substituyentes R^{3'}, R^{4'}, R^{3''} y R^{5'} es independientemente halógeno, hidroxilo, azido, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo carbocíclico opcionalmente substituido, o aralquilo opcionalmente substituido; n es un número entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos compuestos en los que al menos uno de R y R^{2} es diferente de arilo heterocíclico o arilo carbocíclico, por ejemplo, en los que al menos uno de R y R^{2} es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido, particularmente alquilo substituido o sin substituir que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula 1 son aquellos en los que uno de R y R^{2} es hidrógeno y el otro es un alilo opcionalmente substituido que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, más preferiblemente en los que R es metilo, etilo o propilo y R^{2} es hidrógeno. Los valores preferidos de n en la fórmula 1 son 0 y 1.
Los compuestos preferidos de fórmula 1 muestran una alta afinidad por el receptor PCP. La frase "alta afinidad por el receptor PCP", como se usa en este documento, significa que el compuesto muestra una IC_{50} de 1 \muM o menor en un ensayo de unión al receptor PCP típico como el descrito en el ejemplo 74 que se muestra más adelante, más preferiblemente una IC_{50} de 0,5 \muM o menor en tal ensayo del receptor PCP. Por las razones discutidas más adelante, al menos para algunas aplicaciones terapéuticas, son más preferidos los compuestos de fórmula I que muestran tal alta afinidad por el receptor PCP así como una alta afinidad por el receptor sigma. La frase "alta afinidad por el receptor sigma", como se usa en este documento, significa que el compuesto muestra una IC_{50} de 1 \muM o menor en un ensayo de unión al receptor sigma típico tal como el descrito en el ejemplo 75 que se muestra más adelante, más preferiblemente una IC_{50} de 0,5 \muM o menor en tal ensayo del receptor sigma.
Las guanidinas substituidas de la invención son útiles para varias aplicaciones terapéuticas. Por consiguiente, la presente invención incluye el uso de compuestos de fórmula 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de afecciones neurológicas tales como epilepsia, afecciones neurodegenerativas y/o muerte de células nerviosas debida a, por ejemplo, hipoxia, hipoglucemia, isquemia cerebral o de la médula espinal, traumatismo cerebral o de la médula espinal, y similares. Los medicamentos que comprenden compuestos de fórmula 1 también son útiles para tratar y/o prevenir diversas enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down y la enfermedad de Korsakoff.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I y un vehículo adecuado.
Más adelante se describen otros aspectos de la invención
Descripción detallada de la invención
Los grupos substituidos con halógeno adecuados de compuestos de fórmulas I y II como se han definido anteriormente (es decir, compuestos de la invención) incluyen F, Cl, Br e I. Los grupos alquilo de compuestos de fórmula I preferiblemente tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Metilo, etilo y propilo incluyendo isopropilo son los grupos alquilo particularmente preferidos. Como se usa en este documento, el término alquilo, a menos que se indique otra modificación, se refiere a grupos cíclicos y no cíclicos, aunque por supuesto los grupos cíclicos comprenderán al menos tres átomos de carbono por anillo. Se prefieren los grupos alquilo no cíclicos de cadena lineal o ramificada más que los grupos cíclicos. Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos de compuestos de la invención tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 2 a aproximaadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los términos alquenilo y alquinilo como se usan en este documento se refieren a grupos cíclicos y no cíclicos, aunque generalmente son más preferidos los grupos no cíclicos lineales o ramificados. Los grupos alcoxi preferidos de compuestos de fórmula I incluyen grupos que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los grupos alquiltio preferidos de compuestos de fórmula I incluyen los grupos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Se prefieren particularmente los grupos alquilo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos de amina primaria, secundaria y/o terciaria, y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Generalmente, son más preferidos los grupos de amina secundaria o terciaria que los restos de amina primaria. Los grupos heteroaromáticos adecuados de compuestos de fórmula I contienen uno o más átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo incluyendo 8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos adecuados de compuestos de fórmula I contienen uno o más átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo. Los grupos arilo carbocíclicos adecuados de compuestos de fórmula I incluyen compuestos de un solo anillo o de múltiples anillos, incluyendo compuestos de anillos múltiples que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo carbocíclicos típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 128 átomos de carbono por anillo. Los grupos arilo carbocíclicos específicamente preferidos incluyen fenilo incluyendo fenilo 3-substituido, fenilo 2,5-substituido, fenilo 2,3,5-substituido y 2,4,5-substituido, particularmente donde los substituyentes de fenilo se seleccionan independientemente entre el mismo grupo que se ha definido anteriormente para R^{3}-R^{5}; naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; y antracilo. Los grupos aralquilo adecuados de compuestos de fórmula I incluyen compuestos de un solo anillo y de múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos aralquilo típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono por anillo. Los grupos aralquilo preferidos incluyen bencilo y metilenonaftilo (-CH_{2}-naftilo),
Dichos grupos R^{3'}, R^{3''}, y R^{4'} y R^{5'} substituidos de fórmula I pueden estar substituidos en al menos una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados tales como, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente de 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo o alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio incluyendo los restos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; y grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
Debería entenderse que los grupos de substituyentes alcoxi, alquiltio y aminoalquilo descritos anteriormente incluyen grupos en los que un heteroátomo se une directamente a un sistema de anillo, tal como un grupo arilo carbocíclico o un grupo heterocíclico, así como grupos en los que un heteroátomo del grupo está separado de tal sistema de anillos mediante un enlace alquileno, por ejemplo de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono.
Los substituyentes del anillo fenilo preferidos R^{3'}, R^{3''}, y R^{4'} y R^{5'} de la fórmula I incluyen halógeno, particularmente F, Cl y Br, hidroxilo, azido, alquilo substituido o sin substituir incluyendo alquilo halogenado, alcoxi substituido o sin substituir incluyendo alcoxi halogenado, y alquiltio substituido y sin substituir. Los substituyentes del anillo fenilo ttípicamente preferidos tienen de 1 a 4 átomos de carbono, siendo particularmente preferidos metilo, etilo y propilo incluyendo isopropilo. También son particularmente preferidos los grupos alquilo y alcoxi substituidos con halógeno incluyendo fluoroalquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, tales como trifluorometilo y alcoxi substituido con flúor que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, tales como trifluorometoxi (-OCF_{3}). Metiltio (-SCH_{3}) y etiltio (-SCH_{2}CH_{3}) también son substituyentes del anillo fenilo particularmente preferidos.
Los compuestos preferidos de fórmula I muestran una alta afinidad por el receptor PCP. Para al menos algunas aplicaciones terapéuticas, puede preferirse el uso de compuestos de fórmula I que muestran una alta afinidad tanto por el receptor PCP como por el receptor sigma. Aunque no se desea limitación por ninguna teoría, se cree que un agente que tiene una alta afinidad tanto por el receptor PCP como por el receptor sigma puede proporcionar una terapia eficaz para las indicaciones mencionadas anteriormente sin el riesgo de lesiones vacuolares como las presentadas por algunos antagonistas del receptor NMDA anteriores. Véase, por ejemplo, Olne et al., Science, 244: 1360-1364 (1989).
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)-N'-metilguanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-dibromofenil)-N'-metilguanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltio)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-metiltio)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,4,5-triclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,4,5-triclorofenil)guanidina;
También son preferidos específicamente los compuestos anteriores identificados específicamente y que tienen uno o más substituyentes guanidina adicionales (es decir, los substituyentes R o R^{2} de fórmula I que son diferentes de hidrógeno, particularmente uno o más substituyentes adicionales que son alquilo substituido o sin substituir, especialmente metilo, etilo, propilo, pentilo o hexilo sin substituir, más preferiblemente metilo, etilo o propilo sin substituir. Por ejemplo, son particularmente preferidos los compuestos tetra-substituidos, tales como compuestos di-alquil-, di-aril-substituidos tales como N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina, N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)guanidina y similares.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse fácilmente mediante la reacción de una amina, típicamente una sal de amina tal como un clorhidrato de amina, con una cianamida de alquilo o acilo preformado (véase S. R. Safer, et al., J. Org. Chem., 13: 924 (1948)) o la correspondiente alquil o aril cianamida N-substituida. Éste es un método particularmente adecuado para producir N,N'-diaril-N'-alquil guanidinas en el que los substituyentes no son idénticos. Para una síntesis de guanidinas asimétricas, véanse G. J. Durant, et al., J. Med. Chem., 28: 1414 (1985) y C. A. Maryanoff, et al., J. Org. Chem., 51: 1882 (1986), incorporados como referencia en este documento. Para descripciones adicionales de síntesis de guanidina, véanse la solicitud PCT WO 91/12797 y las Patentes de Estados Unidos Nº 5.093.527, 5.262.568 y 5.265.568, todas incorporadas como referencia en este documento. Véanse también H. W. J. Cressman, Org. Syn. Coll., 3: 608-609 (1955); M. P. Kavanaugh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 2844-2848 (1988); y E. Weber, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83: 8784-8788 (1986), todas incorporadas en este documento como referencia.
Más particularmente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse adecuadamente mediante la reacción de una sal de amina apropiada tal como un clorhidrato de amina con un pequeño exceso molar (por ejemplo, aprox. 1,1 equivalentes molares) de una cianamida substituida en un disolvente adecuado tal como tolueno o clorobenceno en una atmósfera inerte tal como una atmósfera de argón o nitrógeno. Después, la solución de la reacción se calienta de aproximadamente 110º a 120ºC durante de 2 a aproximadamente 16 horas hasta que se completa la reacción, por ejemplo, como se indica por cromatografía de capa fina. Después, la solución de la reacción se enfría a temperatura ambiente, y después preferiblemente se diluye con un disolvente tal como alcohol absoluto. Después, el disolvente se retira a presión reducida para proporcionar la guanidina substituida deseada. Después, el producto bruto puede purificarse por recristalización y/o cromatografía ultrarrápida, por ejemplo, por elución sobre gel de sílice (malla de 60-200, 50x p/p) con metanol al 5-25% en acetato de etilo. Los disolventes de recristalización adecuados incluyen una mezcla de etanol/acetato de etilo o una mezcla de etanol/éter. Los reactivos de cianamida y amina con substituyentes apropiados (es decir, substituyentes substituidos con fenilo en R, R^{2} y R^{3'}, R^{3''}, R^{4}, R^{5'}), están disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, el material de partida cianamida puede sintetizarse a partir de la correspondiente amina substituida por tratamiento con bromuro de cianógeno (BrCN) en un disolvente adecuado tal como éter etílico seco. El clorhidrato de amina puede obtenerse por tratamiento de una amina apropiada con un exceso de HCl. Por ejemplo, una sal clorhidrato de anilina 2,5-substituida puede prepararse añadiendo HCl metanólico a una solución enfriada de la anilina substituida y después agitando a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Un reactivo substituido con alquilsulfinilo o substituido con alquilsulfonilo, que puede proporcionar compuestos correspondientemente substituidos de la invención como se ha descrito anteriormente, puede proporcionarse por oxidación (por ejemplo, H_{2}O_{2}) de reactivos substituidos con alquiltio. Véase, por ejemplo, el ejemplo 5 mostrado más adelante.
Como se ha descrito anteriormente, la presente invención incluye el uso de una cantidad eficaz de una o más guanidinas de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir ciertos trastornos neurológicos, incluyendo las consecuencias de una apoplejía o lesión traumática cerebral, epilepsia o enfermedades neurodegenerativas en un sujeto, incluyendo un mamífero, particularmente un ser humano, en necesidad de tal tratamiento. En particular, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la muerte de células nerviosas debida, por ejemplo, a una hipoxia, hipoglucemia, isquemia cerebral o de la médula espinal, traumatismo cerebral o de la médula espinal, apoplejía, ataque cardíaco o ahogo. Los candidatos típicos para el tratamiento incluyen, por ejemplo, pacientes con un ataque cardíaco, apoplejía, lesiones cerebrales o en la médula espinal, pacientes sometidos a una intervención quirúrgica mayor tal como una cirugía cardíaca donde la isquemia cerebral es una complicación potencial, y pacientes tales como submarinistas que sufren la enfermedad por descompresión debida a la embolia gaseosa en la corriente sanguínea.
En particular, la invención proporciona el uso de uno o más compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente sometido a una intervención quirúrgica o a otro procedimiento en el que existe riesgo potencial de isquemia de la médula espinal o cerebral. Por ejemplo, la endarterectomía carotídea es un procedimiento quirúrgico empleado para corregir la aterosclerosis de las arterias carótidas. Los riesgos principales asociados con el procedimiento incluyen embolización intraoperatoria y el riesgo de hipertensión en el cerebro después de un aumento del flujo sanguíneo cerebral, que puede producir aneurismas o hemorragias. De esta manera, podría administrarse una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente invención preoperatoriamente o perioperatoriamente para reducir tales riesgos asociados con la endarterectomía carotídea.
La presente invención también incluye el uso de uno o más compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis contra déficits neurológicos resultantes de injertos de bypass de arterias coronarias y de la cirugía de reemplazo de una válvula aórtica. Tales medicamentos pueden administrarse a un paciente sometido a tales procedimientos quirúrgicos, típicamente preoperatoriamente o perioperatoriamente.
La presente invención también proporciona el uso de uno o más compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis contra lesiones neurológicas para pacientes que sufren infarto de miocardio, un procedimiento que puede producir una lesión isquémica en el paciente. Tales medicamentos pueden administrarse a un paciente sometido a tal procedimiento quirúrgico, típicamente preoperatoriamente o perioperatoriamente.
También se proporciona el uso de uno o más compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el dolor neuropático, tal como el que pueden experimentar pacientes con cáncer, personas que tienen diabetes, personas amputadas y otras personas que pueden experimentar dolor neuropático.
También se proporciona el uso de uno o más compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para aminorar el efecto neurotóxico inducido por la interacción del glutamato con el receptor NMDA de una célula nerviosa, en un sujeto, tal como un mamífero, particularmente un ser humano, que presenta síntomas o que es susceptible a tal efecto neurotóxico.
Esta invención también proporciona el uso de uno o más compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para inhibir la neurotoxicidad relacionada con el receptor NMDA-canal de iones en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, tal como un mamífero, particularmente un ser humano.
La invención también proporciona el uso de uno o más compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Korsakoff, en una situación inducida por el alcoholismo crónico, en un sujeto incluyendo un mamífero, particularmente un ser humano. El pretratamiento de animales con el antagonista de NMDA MK-801 (Merck Index, monografía 3392, 11ª Ed., 1989) atenúa notablemente el grado de pérdida celular, hemorragias y cambios de aminoácidos en un modelo de rata de la enfermedad de Korsakoff. Véase P. J. Langlais, et al., Soc. Neurosci. Abstr., 14: 774 (1988). Por lo tanto, los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la atenuación de la pérdida celular, hemorragias y cambios de aminoácidos asociados con la enfermedad de Korsakoff.
Cierta actividad farmacológica de los compuestos de fórmula I puede determinarse, por ejemplo, mediante un método que implica: (a) determinar la afinidad de unión con respecto al receptor PCP mediante desplazamiento competitivo de MK-801 tritiado; (b) estudios de citotoxicidad in vitro que miden la capacidad del compuesto para prevenir la muerte de células nerviosas provocada por exposición a glutamato; y (c) determinación de la capacidad neuroprotectora in vivo usando modelos animales.
La evaluación de la actividad de unión de los compuestos de fórmula I con respecto al receptor PCP se realiza convenientemente usando ensayos de unión a radioligandos. Los compuestos se ensayan para determinar su capacidad para desplazar el MK-801 tritiado, que se usa para marcar los receptores PCP. El evaluar los datos de unión de desplazamiento competitivo, los compuestos preferidos son los que presentan una alta afinidad (es decir, un valor de IC_{50} bajo) por los receptores PCP. En tales estudios de actividad de unión a PCP, un valor de IC_{50} de aproximadamente 1 \muM como máximo, preferiblemente de aproximadamente 0,5 \muM como máximo, indica una alta afinidad de unión.
Como se ha descrito anteriormente, en los estudios de unión al receptor sigma, un valor de IC_{50} menor que 1 \muM indica una alta afinidad de unión de un compuesto al receptor sigma. El ensayo de unión al receptor sigma, preferiblemente frente a ^{3}H-DTG, puede realizarse como se ddescribe por E. Weber, et al. Proc. Natl. Acad. Sci (USA), 83: 8784-8788 (1986).
Los compuestos de fórmula I pueden usarse en terapia junto con otros medicamentos. Por ejemplo, para el tratamiento de una víctima de apoplejía, pueden administrarse convenientemente uno o más compuestos de fórmula I junto con un compuesto farmacéutico destinado a interaccionar en el mecanismo de coagulación sanguínea, tal como estreptoquinasa, tPA, uroquinasa y otros agentes que lisan los coágulos.
Como se ha descrito anteriormente, las guanidinas preferidas de fórmula I presentan una alta afinidad por el receptor PCP. De esta manera, además del tratamiento de la neurodegeneración y las afecciones relacionadas descritas anteriormente, las guanidinas de la presente invención también pueden usarse como una herramienta farmacológica en un modelo animal para la selección de ligandos del receptor PCP potenciales.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía intranasal, oral o por inyección, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o intravenosa, o por medios transdérmicos, intraoculares o entéricos. La dosis óptima puede determinarse por medios convencionales. Las guanidinas de la presente invención se administran convenientemente a un sujeto en forma protonada y soluble en agua, por ejemplo, como una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, clorhidrato, sulfato, hemi-sulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, citrato, maleato, etc.
Los compuestos de esta invención pueden emplearse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos como se ha descrito anteriormente, como una composición farmacéutica en mezcla con excipientes convencionales, es decir, substancias de vehículo orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para la aplicación parenteral, entérica o intranasal que no reaccionan de forma perjudicial con los compuestos activos y que no son perjudiciales para el receptor de las mismas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, soluciones salinas, alcohol, aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite de perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos petroetrales, hidroximetil-celulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y si se desea mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, tampones, colorantes, aromatizantes y/o substancias aromáticas y similares que no reaccionen de forma perjudicial con los compuestos activos.
Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas así como suspensiones, emulsiones o implantes, incluyendo supositorios. Las ampollas son dosificaciones unitarias convenientes.
Para la aplicación entérica, son particularmente adecuados los comprimidos, grageas o cápsulas que tienen talco y/o carbohidrato como aglutinante o similares, siendo el vehículo preferiblemente lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de patata. Puede usarse un jarabe, elixir o similar en el que se emplee un vehículo edulcorado. Las composiciones de liberación sostenida pueden formularse, incluyendo aquellas en las que el componente activo está protegido con recubrimientos degradables diferencialmente, por ejemplo, por microencapsulación, recubrimientos múltiples, etc.
Se prefiere la administración intravenosa o parenteral, por ejemplo, la administración subcutánea, intraperitoneal o intramuscular. Los compuestos de esta invención son particularmente valiosos en el tratamiento de mamíferos, por ejemplo, seres humanos, donde la patofisiología de la enfermedad implica una excitación excesiva de las células nerviosas por agonistas del receptor NMDA. Típicamente, tales sujetos incluyen los que padecen enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down y la enfermedad de Korsakoff. También son adecuados para el tratamiento los sujetos que padecen o que probablemente sufrirán disfunciones del sistema nervioso debidas a, por ejemplo, epilepsia o degeneración de células nerviosas como resultado de hipoxia, hipoglucemia, isquemia cerebral o de la médula espinal o traumatismo cerebral o de la médula espinal. Como se ha descrito anteriormente, los candidatos típicos para el tratamiento incluyen pacientes con ataque cardíaco, apoplejía o con lesiones cerebrales o de la médula espinal, pacientes sometidos a una intervención quirúrgica mayor en la que puede ser una complicación una isquemia cerebral o de la médula espinal y pacientes tales como submarinistas que padecen la enfermedad por descompresión debida a una embolia gaseosa en la corriente sanguínea.
Se apreciará que las cantidades preferidas actualmente de compuestos activos usadas en una terapia dada variarán de acuerdo con el compuesto específico que se utilice, las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, el sitio particular de administración, etc. Las proporciones de administración óptimas para un protocolo dado de administración pueden determinarse fácilmente por los especialistas en la técnica usando ensayos de determinación de dosificación convencionales realizados teniendo en cuenta las directrices anteriores. En general, una dosis eficaz adecuada de uno o más compuestos de fórmula I o fórmula II, particularmente cuando se usa el o los compuestos más potentes de fórmula I, estará en el intervalo de 0,01 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal de receptor por día, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 20 miligramos por kilogramo de peso corporal de receptor por día, más preferiblemente en el intervalo de 0,05 a 4 miligramos por kilogramo de peso corporal de receptor por día. La dosis deseada se administra convenientemente una vez al día, o se administran varias sub-dosis, por ejemplo de 2 a 4 sub-dosis, a intervalos apropiados a lo largo del día, o siguiendo otro programa apropiado. Tales sub-dosis pueden administrarse como formas de dosificación unitarias que contienen, por ejemplo, de 0,05 a 10 miligramos de compuesto o compuestos de fórmula I por dosis unitaria, preferiblemente de 0,2 a 2 miligramos por dosis unitaria.
Como ocurre con las guanidinas de la técnica anterior, tales como las presentadas en la Patente de Estados Unidos Nº 1.411.713, las guanidinas de la presente invención deben tener utilidad como aceleradores de goma.
Los textos enteros de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente y más adelante se incorporan en este documento como referencia.
Los siguientes ejemplos no limitantes son ilustrativos de la invención.
Comentarios generales
En los siguientes ejemplos, los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato Thomas-Hoover (compuestos que se funden a <230ºC) y están sin corregir. Los espectros de RMN de todos los compuestos se registraron en un General Electric QE-300 o Bruker 300, y los desplazamientos químicos se presentan en ppm con respecto a la señal residual del disolvente deuterado (CHCl_{3}, 7,26 ppm; HCD_{2}OD, 3,30 ppm; TMS, 0,00 ppm). Los espectros de IR se registraron en un Nicolet 5DXB FT-IR, o un Perkin-Elmer modelo 1420 en CHCl_{3} o puro. Los espectros de IR y RMN de todos los compuestos son coherentes con sus estructuras asignadas. Los análisis elementales se realizaron por M-H-W Laboratories (Phoenix, AZ) o Galbraith Laboratories (Knoxville, TN). La 1-naftilamina, el bromuro de cianógeno, la 3-etilanilina y el clorobenceno se obtuvieron en Aldrich Chemical Company, y se usaron tal como se recibieron. Todos los demás disolventes fueron de calidad reactiva. La 1-naftil cianamida que puede usarse para preparar los compuestos de los ejemplos 27-46 y 51 se prepara convenientemente mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 20,0 g (140 mmol) de 1-naftilamina en éter a 0ºC se le añadió por canulación una solución de 17,5 ml (87,5 mmol) de BrCN (5,0 M en CH_{3}CN; Aldrich). Después de 0,5 horas, se retiró el baño de refrigeración y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche (14 horas). Se formó un precipitado cristalino de la amina\cdotHBr, que se retiró por filtración con succión y se lavó con acetato de etilo (15 ml x 3). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 12,5 g de un sólido de color púrpura de la cianamida bruta, cuya TLC mostró la presencia de cantidades minoritarias de la sal bromhidrato de amina. El sólido bruto se agitó con agua (200 ml) durante 1 hora, después de lo cual la filtración por succión dejó un sólido rosado que se secó en una estufa de vacío durante una noche para producir 9,2 g (78,3%) de la 1-naftil cianamida bruta.
Ejemplo 1 Preparación de clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-2,5- diclorofenil)guanidina
Parte 1
Preparación de N-(3-etilfenil)-N-metilcianamida
Etapa A
3-etilfenilcianamida
Una solución de bromuro de cianógeno (11,36 g, 107 mmol) en éter dietílico anhidro (50 ml) se añadió lentamente a una solución agitada de 3-etilanilina (20,8 g, 171 mmol) en éter dietílico a 4ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 24ºC durante 12 horas y ésta se volvió una solución parda con un precipitado blanco. El precipitado se retiró por filtración; el precipitado se lavó con HCl acuoso (1 N, 3 x 150 ml) y salmuera (60 ml). Después, la solución de eterato se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para producir un líquido espeso. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía (SiO_{2}, hexanos, hexanos/CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}) para producir 3-etilfenilcianamida (11,6 g, rendimiento del 76%) en forma de un líquido.
Etapa B
N-(3-etilfenil)-N-metilcianamida
Una suspensión de 3-etilfenilcianamida (4,65 g, 31,8 mmol) e hidruro sódico (2,55 g de NaH al 80% en una suspensión de aceite mineral, 63,6 mmol de NaH) en THF seco se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y a la mezcla se le añadió gota a gota yoduro de metilo (11,28 g, 79,5 mmol) con agitación. Después, la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 horas, seguido de la adición sucesiva de MeOH (10 ml). Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad para dar el producto bruto. A este producto bruto se le añadió agua destilada (40 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 30 ml) y después se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró para producir el producto bruto en forma de un jarabe ámbar. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) del producto bruto produjo 4,2 g (rendimiento del 75%) del producto deseado.
Parte 2
Preparación de clorhidrato de 2,5-dicloroanilina
A una solución de 2,5-dicloroanilina (Aldrich, 1,5 g, 9 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl metanólico (1 M, 30 ml) a 40ºC y después la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos. Después, la solución resultante se evaporó y se secó al vacío para producir 1,6 g de clorhidrato de 2,5-dicloroanilina (rendimiento del 88%).
Parte 3
Síntesis de Guanidina
Una mezcla de N-(3-etilfenil)-N-metilcianamida (520 mg, 3,3 mmol), clorhidrato de 2,5-dicloroanilina (600 mg, 3 mmol) y clorobenceno (20 ml) se combinaron en un matraz de fondo redondo seco equipado con un condensador enfriado con agua, en una atmósfera de nitrógeno y se pusieron en un baño de aceite calentado previamente (150-160ºC). La mezcla de reacción se calentó durante 4 horas. Después de enfriar, el producto de reacción bruto se purificó por cristalización en clorobenceno/éter dietílico. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron en una estufa de vacío (40ºC, 15 horas) para producir el compuesto del título, clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina, en forma de un sólido blanco (760 mg, rendimiento del 72%).
TLC: R_{f}= 0,45 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 162-163ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,53-7,23 (m, 7H, Ar-H), 3,48 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 322 (M^{+} para la base libre); Análisis: C_{16}H_{17}Cl_{2}N_{3}\cdotHCl; Calculado (%): C: 53,57, H: 5,05, N: 11,71; Encontrado (%): C: 53,66, H: 5,20, N: 11,71.
Ejemplo 2 Preparación de clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5- dibromofenil)guanidina
Parte 1
Preparación de clorhidrato de 2,5-dibromoanilina
A una solución de 2,5-dibromoanilina (Aldrich, 1,5 g, 6 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCl metanólico (1 M, 3 ml) a 40ºC y después la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se volvió una solución parda clara con un precipitado blanco. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (2 ml) y se secó al vacío para producir 1,6 g de clorhidrato de 2,5-dibromoanilina (rendimiento del 93%).
Parte 2
Síntesis de guanidina
Se combinaron una mezcla de N-(3-etilfenil)-N-metilcianamida (520 mg, 3,3 mmol), clorhidrato de 2,5-dibromoanilina (861 mg, 3 mmol) y clorobenceno (2 ml) en un matraz de fondo redondo seco equipado con condensador enfriado con agua, en una atmósfera de nitrógeno y se pusieron en un baño de aceite calentado previamente (150-160ºC). La mezcla de reacción se calentó durante 3 horas. Después de enfriar, el producto de reacción bruto se purificó por cristalización en clorobenceno/éter dietílico. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron en una estufa de vacío (40ºC, 15 horas) para producir el compuesto del título, clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina, en forma de un sólido blanco (780 mg, rendimiento del 59%).
TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 217-218ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,56-7,20 (m,7H, Ar-H), 3,41 (s, 3H, CH_{3}), 2,62 (c, J = 7,7 Hz, 2H, CH_{2}), 1,18 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 411 (M^{+} para la base); Análisis: C_{16}H_{17}Br_{2}N_{3}\cdotHCl; Calculado (%): C: 42,93, H: 4,05, N: 9,39; Encontrado (%): C: 42,90, H: 4,01, N: 9,13.
Ejemplo 3 Preparación de mesilato de N-(3-etilfenil)-N'-(2,5- diclorofenil)guanidina
Parte 1
Preparación de 2,5-diclorofenilcianamida
A una suspensión heterogénea de 2,5-dicloroanilina (3,0 g, 18,5 mmol) en 60 ml de agua a 40ºC se le añadió lentamente BrCN sólido (1,22 g, 11,3 mmol). Después de 5 minutos, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas para producir el producto en una suspensión acuosa. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (100 ml) y se secó al vacío para producir el producto bruto (2 g, rendimiento del 60%).
Parte 2
Preparación de mesilato de 3-etilanilina
A una solución de 3-etilanilina (Aldrich, 4,84 g, 40 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (4,4 g, 45 mmol) a 4ºC y después la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos para producir una solución con precipitados blancos. Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con éter y se secaron al vacío para producir 7,7 g de mesilato de 3-etilanilina (7,7 g, rendimiento del 91%).
Parte 3
Síntesis de guanidina
Una mezcla de 2,5-diclorofenilcianamida (1,02 g, 5,5 mmol), mesilato de 3-etilanilina (1,1 g, 5 mmol) y clorobenceno (15 ml) se combinaron en un matraz de fondo redondo seco equipado con condensador enfriado con agua, en una atmósfera de nitrógeno y se pusieron en un baño de aceite calentado previamente (150-160ºC). La mezcla de reacción se calentó durante 2 horas. Después de enfriar, el producto de reacción bruto se purificó por cristalización en clorobenceno/éter dietílico. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron en una estufa de vacío (40ºC, 15 horas) para producir el compuesto del título, mesilato de N-(3- etilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina, en forma de un sólido blanco (1,5 g, rendimiento del 75%).
TLC: R_{f}= 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 220-221ºC; ^{1}H RMN (300 Hz, CD_{3}OD): \delta 7,58-7,17 (m, 7H, Ar-H), 2,68 (s, 3H, SO_{3}CH_{3}), 2,68 (m, 2H, CH_{3}), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, CH_{3}); Análisis: C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{3}; Calculado (%): C: 47,83, H: 4,74, N: 10,39; Encontrado (%): C: 47,44, H: 4,64, N: 10,27.
Ejemplo 4 Preparación de mesilato de N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5- etilfenil)guanidina
Parte 1
Preparación de 2-cloro-5-etilfenilcianamida
A una suspensión heterogénea de 2-cloro-5-etilanilina (1,6 g, 10 mmol) en 60 ml de agua a 40ºC se le añadió lentamente BrCN sólido (0,848 g, 8 mmol). Después de 5 minutos, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas para producir el producto en una suspensión acuosa. Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua (100 ml) y se secaron al vacío para producir el compuesto del título puro (1,45 g, rendimiento del 80%).
Parte 2
Síntesis de guanidina
Una mezcla de 2-cloro-5-etilfenilcianamida (0,6 g, 3,08 mmol), mesilato de 3-etilanilina (0,64 g, 2,93 mmol) y clorobenceno (12 ml) se combinaron en un matraz de fondo redondo seco equipado con un condensador enfriado con agua, en una atmósfera de nitrógeno y se pusieron en un baño de aceite calentado previamente (150-160ºC). La mezcla de reacción se calentó durante 3 horas. Después de enfriar, el producto de reacción bruto se purificó por cristalización en clorobenceno/éter dietílico. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron en una estufa de vacío (40ºC, 15 horas) para producir el compuesto del título, mesilato de N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina, en forma de un sólido blanco (1,1 g, rendimiento del 91%).
TLC: R_{f}= 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 162-163ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,48-7,17 (m, 7H, Ar-H), 2,69 (s, 3H, SO_{3}CH_{3}), 2,67 (c, J = 7,6 Hz, 4H), (H_{2}), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 6H, CH_{3}); Análisis: C_{18}H_{24}ClN_{3}SO_{3}; Calculado (%): C: 54,33, H: 6,08, N: 10,56; Encontrado (%): C: 53,98, H: 6,14, N: 10,40.
Ejemplo 5
Otros intermedios de anilina substituida, adecuados para la reacción con un compuesto de cianamida apropiado para proporcionar compuestos de la invención como se ha descrito anteriormente, están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos generalmente conocidos por los especialistas en la técnica de la síntesis. Los siguientes Ejemplos 5a a 5d describen procedimientos para la preparación de cuatro compuestos de anilina substituida diferentes que se usan adecuadamente para preparar compuestos de la invención, incluyendo por ejemplo los compuestos de los Ejemplos 23, 58, 64, 69 y 70 mostrados más adelante.
Ejemplo 5a Preparación de clorhidrato de 2-bromo-5-metiltioanilina
A una solución agitada (enfriada a 16-19ºC) de ácido 2-bromo-5-(metiltio)benzoico (1,5 g, 6,07 mmol, preparado por le método descrito en Kuenzle, F., et al., Helv. Chim. Acta., 52 (3): 622-628 (1969)) en DMF (17 ml) se le añadió trietilamina (1,05 ml, 7,28 mmol). Después de agitar durante un corto espacio de tiempo, se añadió difenilfosforil azida (1,7 ml, 7,59 mmol) mediante un embudo de adición durante un periodo de 15 minutos. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la cromatografía de capa fina (SiO_{2}, 8:1 de ciclohexano/acetato de etilo) mostró que la reacción se había completado. A esta solución se le añadió agua destilada (7 ml) y después la mezcla se calentó a 65ºC durante 2 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío a 45ºC para producir un residuo en forma de jarabe amarillo claro. Después de añadir agua (50 ml) a este residuo, se añadió carbonato potásico saturado hasta un pH de 9. Después, la mezcla se extrajo dos vveces con 40 ml de cloruro de metileno. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir un aceite amarillo. El aceite amarillo se disolvió en 10 ml de éter y se añadió HCl/éter (10 ml, 1 N) para proporcionar un precipitado blanco. El sólido se recogió por filtración y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (SiO_{2}, hexanos/EtOAc: 100%-80%). El producto final fue un sólido blanco (0,6 g, rendimiento del 39%); ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,76 (d, 1H, 8,5 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 2,50 (s, 3H, CH_{3}); Análisis: C_{7}H_{8}BrNS\cdotHCl; Calculado (%): C: 33,03, H: 3,56, N: 5,50; Encontrado (%): C: 33,00, N: 3,52, N: 5,59.
Ejemplo 5b Preparación de clorhidrato de N-metil-3-metilsulfinilanilina
Parte 1
N-Metil-(3-metiltiofenil)amina
Se disolvió 3-metilmercaptoanilina (5 g, 34,8 mmol) en ácido fórmico (1,92 ml, 49 mmol) y se calentó a 100-105ºC en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (75 ml). La capa orgánica se lavó tres veces con Na_{2}CO_{3} saturado (30 ml) y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró para retirar el MgSO_{4} y la solución se concentró para producir la formamida. La formamida se disolvió en THF anhidro (30 ml) en una atmósfera de argón. A esta solución se le añadió lentamente LiAlH_{4} en THF (50 ml, 1 M) a 0-5ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. A esta mezcla de reacción se le añadieron 50 ml de MgSO_{4} acuoso saturado. La capa orgánica se guardó. La capa acuosa se extrajo tres veces más con acetato de etilo (50 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con H_{2}O (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La solución se filtró para retirar el MgSO_{4} y después se concentró para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, hexanos/EtOAc: 8:1). Las fracciones que contenían el producto se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para producir la N-metil-(3-metiltiofenil)anilina bruta (5,25 g, rendimiento del 98%).
Parte 2
Clorhidrato de N-metil-3-metilsulfinilanilina
Se añadió peróxido de hidrógeno (al 30% en agua, 10,22 ml, 1 mol, Aldrich) a una solución de N-metil-3-metil-mercaptoanilina (3,0 g, 19,6 mmol) en acetona (17 ml) a 0-5ºC. La reacción se agitó durante una noche y después se retiró la acetona. Se añadió una solución acuosa 1 N de NaOH hasta un pH de 12, que después se extrajo tres veces con éter (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y después la solución se filtró para retirar el MgSO_{4} y la solución resultante se concentró para producir el producto bruto del compuesto del título que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/MeOH: 100%-90%). Se obtuvo N-metil-3-metilsulfinilanilina y se convirtió adicionalmente en su sal clorhidrato (1,82 g, rendimiento del 45%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,90-7,55 (m, Ar-H, 4H), 3,11 (s, NCH_{3}, 3H), 2,85 (s, SOCH_{3}, 3H); MS (EI): m/e 169 (M^{+} para la base libre); TLC: R_{f} = 0,29 (SiO_{2}, EtOAc); P.F.: 137-138ºC.
Ejemplo 5c Preparación de clorhidrato de N-metil-3-metilsulfonil anilina
Se añadió peróxido de hidrógeno (al 30% en agua, 10,22 ml, 1 mol, Aldrich) a una solución de N-metil-3-metil-mercaptoanilina (3,0 g, 19,6 mmol) en acetona (17 ml) a 0-5ºC. La reacción se agitó durante una noche y después se retiró la acetona. Se añadió una solución acuosa 1 N de NaOH hasta un pH de 12, la solución después se extrajo tres veces con 30 ml de éter dietílico y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. El MgSO_{4} se retiró por filtración y la solución resultante se concentró para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con EtOAc/MeOH al 100%-90%). Se obtuvo N-metil-3-metilsulfonilanilina y se convirtió adicionalmente en su sal clorhidrato (1,8 g, rendimiento del 42%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,90-7,50 (m, Ar-H, 4H), 3,16 (s, SO_{2}CH_{3}, 3H), 3,05 (s, NCH_{3}, 3H); MS (EI): m/e 185 (M^{+}: C_{8}H_{11}NSO_{2}); TLC: R_{f}= 0,81 (SiO_{2}, EtOAc); P.F.: 169-170ºC.
Ejemplo 5d Preparación de 2-fluoro-5-etilanilina
Parte 1
3-Nitro'4'-fluoroacetofenona
A ácido nítrico fumante y agitado y enfriado previamente a -10ºC (40 ml) se le añadió gota a gota 4'-fluoroacetofenona (Aldrich, 75 g, 54,3 mmol) durante un periodo de 10 minutos. La temperatura se mantuvo estrictamente a de -9 a -10ºC durante un total de 8 horas. Después, el matraz de la mezcla de reacción se llevó al congelador (-10ºC) para almacenarlo durante una noche. A la mañana siguiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo (1,5 kg). La mezcla resultante se extrajo tres veces con éter (400 ml). La capa orgánica se lavó cuatro veces con NaOH (1 N, 300 m) y salmuera. La concentración al vacío produjo un líquido amarillo que, mediante la ccromatografía de capa fin (SiO_{2}, acetato de ciclohexanoletilo: 2/1), mostró un producto principal y dos productos minoritarios. El producto bruto se purificó sobre 600 gramos de gel de sílice de malla 230-400, eluyendo con un gradiente de 10:3 a 3:1 de hexanos-acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se concentraron para producir un líquido amarillo claro (27,6 gramos).
Parte 2
3'-Amino-4'-fluoroacetofenona
A una mezcla agitada de 3'-nitro-4'-fluoroacetofenona (10,04 g, 55 mmol) en 72 ml de ácido clorhídrico concentrado, se le añadió en porciones cloruro de estaño (II) dihidrato (37 gramos). Después de que se añadiese aproximadamente un tercio del material, se observó un rápido aumento de la temperatura interna de la reacción (a 95ºC). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos y esto dio como resultado la disolución de todos los sólidos para dar una solución. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hielo/agua (150 g). Después, la mezcla se enfrió adicionalmente en un baño de hielo mientras se añadía hidróxido sódico al 50% hasta que se alcanzó un pH de 12. La capa acuosa se extrajo dos veces con éter (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y después se secaron sobre sulfato sódico. La retirada del agente secante y la concentración al vacío del filtrado produjeron un aceite amarillo-naranja (8,73 g) que recristalizó tras un periodo de reposo. Este material fue lo suficientemente puro como para usarse directamente en la siguiente etapa (Parte 3).
Parte 3
2-Fluoro-3-etilanilina
A una mezcla agitada de 3'-amino-4'-fluoroacetofenona (7,56 g, 49,4 mmol) en trietilenglicol (60 ml) se le añadieron 4,94 g de hidróxido sódico. A la mezcla se le añadió en una porción hidrazina hidrato pura (7,2 ml) mediante una jeringa. Esta adición dio como resultado una ligera exotermia (temperatura alrededor de 50ºC). Después, el matraz de reacción (tres bocas, equipado con adaptador claisen y un matraz de recepción) se equipó con una camisa calefactora y la reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora, y después a 150ºC. A la mayor temperatura comenzó a recogerse un destilado en el matraz de recepción. Después de 1 hora a 150ºC, la mezcla de reacción se calentó a 180ºC, mientras aún se recogía el destilado. Después de 45 minutos a 180ºC la cromatografía de capa fina indicó la ausencia total de material de partida y la aparición de un único producto principal. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente con un baño de hielo y se vertió en 100 ml de agua. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con éter (125 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua y una vez con salmuera y después se secaron sobre carbonato potásico. La concentración de los extractos orgánicos al vacío produjo 2-fluoro-5-etilanilina (6,82 g) en forma de un líquido ámbar. Este material se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo: 2/1) para dar 7,11 gramos de producto en forma de un líquido viscoso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,0-7,0 (m, Ar-H), 2,52 (c, CH_{2}), 1,20 (t, CH_{3}); PM: 139,18 (para la base libre); Análisis: C_{8}H_{10}NF; Calculado (%): C: 69,04, H: 7,24, N: 10,07; Encontrado (%): C: 69,03; N: 7,49; N: 9,89.
Ejemplos 6-73
Los siguientes compuestos de fórmulas I y II, que tienen las características físicas especificadas, se prepararon mediante procedimientos similares a los empleados en los Ejemplos 1 a 5 anteriores pero usando el clorhidrato de amina substituida y los reactivos de cianamida apropiados.
Ejemplo 6 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-diclorofenil)-N'-metilguanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 161-162ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,38-7,09 (m, 7H, Ar-H), 3,44 (s, 3H, CH_{3}), 3,38 (s, 3H, CH_{3}), 2,51 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); Análisis: (C_{17}H_{19}Cl_{2}N_{3}\cdotHCl\cdotH_{2}O); Calculado (%): C: 52,26, H: 5,68, N: 10,75; Encontrado (%): C: 51,94, H: 5,59, N: 10,44.
Ejemplo 7 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)-N'-metilguanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 92-93ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,76-7,12 (m, 7H, Ar-H), 3,44 (s, 3H, CH_{3}), 2,68 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); Análisis: (C_{16}H_{17}Cl_{2}N_{3}\cdotHCl), Calculado (%) C: 53,58, H: 5,06, N: 11,91; Encontrado (%): C: 53,49, H: 5,20, N: 11,92; MS (EI) = m/e 321 (M^{+} para la base libre).
Ejemplo 8 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 111-112ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,58-7,15 (m, 7H, Ar-H), 2,68 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 308 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{15}H_{15}Cl_{2}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 52,27, H: 4,68, N: 12,19; Encontrado (%): C: 52,17, H: 4,76, N: 12,25.
Ejemplo 9 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)-N'-metilguanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 179-180ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,48-7,10 (m, 7H, Ar-H), 3,45 (s, 3H, CH_{3}), 3,38 (s, 3H, CH_{3}), 2,52 (c, J = 7,7 Hz, 2H, CH_{2}), 1,18 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 425 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{17}H_{19}Br_{2}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 44,23, H: 4,37, N: 9,10; Encontrado (%): C: 44,00, H: 4,57, N: 9,04.
Ejemplo 10 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,54 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 76-77ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,70-7,15 (m, 7H, Ar-H), 2,67 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 397 (M^{+} para la base libre); HRMS: 394,9618 (394,9632 calculado para C_{15}H_{15}Br_{2}N_{3}).
Ejemplo 11 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5- trifluorometilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 180-181ºC; ^{1}H RMN: \delta 7,76-7,25 (m, 7H, Ar-H), 3,53 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 355 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{17}H_{17}ClF_{3}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 52,05, H: 4,63, N: 10,71; Encontrado (%): C: 52,15, H: 4,53, N: 10,72.
Ejemplo 12 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5- trifluorometilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 73-74ºC; ^{1}H RMN : \delta 7,55-7,16 (m, 7H, Ar-H), 2,60 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 341 (M^{+} para la base libre); HRMS: 341,0907 (341,0917 calculado para C_{16}H_{15}ClF_{3}N_{3}).
Ejemplo 13 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5- trifluorometilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 184-185ºC; ^{1}H RMN: \delta 7,93-7,28 (m, 7H, Ar-H), 3,50 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 400 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{17}H_{17}BrF_{3}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 46,76, H: 4,15, N: 9,62; Encontrado (%): C: 46,57, H: 4,12, N: 9,36.
Ejemplo 14 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5- trifluorometilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 109-110ºC; ^{1}H RMN: \delta 7,77-7,17 (m, 7H, Ar-H), 2,61 (c, J = 7,7 Hz, 2H, CH_{2}); MS (EI): m/e 386 (M^{+} para la base libre); HRMS: 385,0391 (385,0401 calculado para C_{16}H_{15}BrF_{3}N_{3}).
Ejemplo 15 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-fluoro-5- trifluorometilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 158-159ºC; ^{1}H RMN: \delta 8,20-7,20 (m, 7H, Ar-H), 3,43 (s, 3H, CH_{3}), 2,61 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 339 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{17}H_{17}F_{4}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 54,33, H: 4,83, N: 11,18; Encontrado (%): C: 54,20, H: 4,90, N: 11,04.
Ejemplo 16 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N'-(2-fluoro-5- trifluorometilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 105-106ºC; ^{1}H RMN: \delta 7,25-6,85 (m, 7H, Ar-H), 2,60 (c, J = 7,7 Hz, 2H, CH_{2}), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 325 (M^{+} para la base libre); HRMS: 325,1212 (325,1202 calculado para C_{16}H_{15}N_{3}F_{4}).
Ejemplo 17 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)-N'- metilguanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 129-130ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,28-7,01 (m, 7H, Ar-H), 3,42 (s, 3H, CH_{3}), 3,39 (s, 3H, CH_{3}), 2,49 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 2,34 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,13 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{2}), 1,05 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 330 (M^{+} para la base libre).
Ejemplo 18 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5- etilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 190-191ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,44-7,20 (m, 7H, Ar-H), 3,48 (s, 3H, CH_{3}), 2,71 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 2,65 (J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,27 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 315 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{18}H_{22}ClN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 61,36, H: 6,58, N: 11,93; Encontrado (%): C: 61,09, H: 6,37, N: 11,86.
Ejemplo 19 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5(MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 77-78ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,49-7,18 (m, 7H, Ar-H), 2,69 (c, J = 7,6 Hz, 4H, CH_{2}), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 6H, CH_{3}); MS (EI): m/e 301 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{17}H_{2}0ClN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 60,36, H: 6,26, N: 12,42; Encontrado (%): C: 60,33, H: 6,42, N: 12,37.
Ejemplo 20 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5- etilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 189-190ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,62-7,18 (m, 7H, Ar-H), 3,49 (s, 3H, CH_{3}), 2,71 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 2,64 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 360 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{18}H_{22}BrN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 54,49, H: 5,84, N: 10,59; Encontrado (%): C: 54,46, H: 5,95, N: 10,62.
Ejemplo 21 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,54 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 70-71ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,62-7,10 (m, 7H, Ar-H), 2,71-2,62 (m, 4H, CH_{2}), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}), 1,22 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{3}); Análisis: (C_{17}H_{20}BrN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 53,35, H: 5,53, N: 10,98; Encontrado (%): C: 53,61, H: 5,56, N: 11,04; MS (EI): m/e 345 (M^{+} para la base libre).
Ejemplo 22 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 171-172ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,45-7,14 (m, 7H, Ar-H), 3,48 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 2,64 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 1,26 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 299 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{18}H_{22}FN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 64,37, H: 6,90, N: 12,51; Encontrado (%): C: 64,49, N: 7,01, N: 12,45.
Ejemplo 23 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 52-53ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,34-7,11 (m, 7H, Ar-H), 2,70-2,61 (m, 4H, CH_{2}), 1,26-1,20 (m, 6H, CH_{3}); Análisis: (C_{17}H_{20}FN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 63,45, H: 6,58, N: 13,06; Encontrado (%): C: 63,52, H: 6,77, N: 13,32; MS (EI): m/e 285 (M+ para la base libre).
Ejemplo 24 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5- metilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,45 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 204- 205ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,46-7,16 (m, 7H, Ar-H), 3,48 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 2,33 (s, 3H, CH_{3}), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 302 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{17}H_{20}ClN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 60,36, H: 6,26, N: 12,42; Encontrado (%): C: 60,23, H: 6,50, N: 12,32.
Ejemplo 25 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,35 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 88-89ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,45-7,18 (m, 7H, Ar-H), 2,69 (c, J = 7,7 Hz, 2H, CH_{2}), 2,37 (s, 3H, CH_{3}), 1,25 (t, J = 7,7 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 288 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{16}H_{18}ClN_{3}\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O); Calculado (%): C: 57,66, H: 6,05, N: 12,61; Encontrado (%): C: 57,36, H. 6,08, N: 12,46.
Ejemplo 26 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5- metiltiofenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,45 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 198-199ºC; MS (EI): m/e 333 (M^{+} para la base libre); ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,45-7,20 (m, 7H, Ar-H), 3,49 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 2,49 (s, 3H, SCH_{3}), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); Análisis: (C_{17}H_{20}ClN_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C: 55,14, H: 5,72, N: 11,35; Encontrado (%): C: 54,99, H: 5,63, N: 11,23.
Ejemplo 27 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5- metiltiofenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,45 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 132- 133ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,50-7,18 (m, 7H, Ar-H), 2,69 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 2,51 (s, 3H, CH_{3}), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); Análisis: (C_{16}H_{18}ClN_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C: 53,93, N: 11,79, H: 5,37; Encontrado (%): C: 54,09, N: 11,72, H: 5,44.
Ejemplo 28 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)guanidina
sólido blanco; p.f.: 194ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,98-8,15 (m, 2, Ar-H), 7,57-7,68 (m, 3, Ar-H), 7,15-7,24 (d, 5, Ar-H), 2,35 (s, 3, CH_{3}); MS (EI); m/e 293 (M^{+} para la base libre).
Ejemplo 29 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2,5-diclorofenil)-N'-metilguanidina
sólido blanco; p.f. 210ºC, ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,96-8,02 (m, 3, Ar-H), 7,48-7,64 (m, 7, Ar-H); 3,52 (s, 3, N-CH_{3}); MS (EI): m/e 344 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{18}H_{15}Cl_{2}N_{3}\cdotHCl\cdot0,25H_{2}O); Calculado (%): C: 56,13, H: 4,32, N: 10,91; Encontrado (%): C: 56,02, H: 4,60, N: 10,73.
Ejemplo 30 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina
sólido blanco; p.f. 125ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,95-8,10 (m, 3, Ar-H), 7,52-7,70 (m, 6, Ar-H); 7,41-7,48 (d, 1, Ar-H); 7,30-7,35 (s, 1, Ar-H); 7,20-7,25 (m, 2, Ar-H); 2,37 (s, 3, Ar-CH_{3}); MS (EI): m/e 310 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{18}H_{18}ClN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 62,44, H: 4,95, N: 12,14; Encontrado (%): C: 62,52, H: 5,04, N: 11,96.
Ejemplo 31 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2,5-dimetilfenil)guanidina
sólido blanco; p.f. 122-123ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,95-8,08 (m, 3, Ar-H), 7,55-7,71 (m, 4, Ar-H); 7,10-7,28 (m, 3, Ar-H); 2,32 (s, 6, 2 Ar-CH_{3}); MS (EI): m/e 289 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{19}H_{19}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 70,04, H: 6,19, N: 12,90; Encontrado (%): C: 70,02, H: 6,20, N: 12,87.
Ejemplo 32 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina
sólido blanco; p.f. 231-232ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,97-8,13 (m, 3, Ar-H), 7,48-7,72 (m, 7, Ar-H); MS (EI): m/e 419 (M^{+} para la base libre).
Ejemplo 33 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-cloro-5-metilfenil)-N'-metilguanidina
sólido blanco; p.f. 228-229ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,96-7,99 (m, 3, Ar-H), 7,48-7,61 (m, 6, Ar-H); 7,26-7,30 (d, 1, Ar-H); 3,50 (s, 3, N-CH_{3}); 2,39 (s, 3, Ar-CH_{3}); MS (EI): m/e 324 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{19}H_{18}ClN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 63,34, H: 5,32, N: 11,66; Encontrado (%): C: 63,20, H: 5,43, N: 11,66.
Ejemplo 34 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2,5-dimetilfenil)-N'-metilguanidina
sólido blanco; p.f. 216-217ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,95-8,00 (m, 2, Ar-H), 7,5-7,7 (m, 4, Ar-H); 7,18-7,38 (m, 4, Ar-H); 3,5 (s a, 3, N-CH_{3}); 2,38 (s, 3, Ar-CH_{3}); MS (EI): m/e 303 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{20}H_{21}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 70,68, H: 6,52, N: 12,36; Encontrado (%): C: 70,51, H: 6,46, N: 12,18.
Ejemplo 35 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2,5-dibromofenil)-N-metilguanidina
sólido blanco; p.f. 213ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,94-8,06 (m, 3, Ar-H), 7,54-7,74 (m, 6, Ar-H), 7,2-7,38 (m, 1, Ar-H); 3,5 (s a, N-CH_{3}); MS (EI): m/e 433 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{18}H_{16}Br_{2}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 46,04, H: 3,43, N: 8,95; Encontrado (%): C: 46,15, H: 3,33, N: 8,89.
Ejemplo 36 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-cloro-5-tiometilfenil)guanidina
sólido blanco; p.f. 175ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,95-8,10 (m, 3, Ar-H), 7,55-7,70 (m, 4, Ar-H); 7,46-7,51 (d, J = 8 Hz; 1, Ar-H); 7,34- 7,39 (s, 1, Ar-H); 7,25- 7,32 (dd, 1, Ar-H); 2,51 (s, 3, S-CH_{3}); MS (EI): m/e 342 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{18}H_{16}ClN_{3}S\cdotHCl\cdotEtOH); Calculado (%): C: 56,61, H: 5,23, N: 9,90; Encontrado (%): C: 56,71, H: 5,21, N: 10,19.
Ejemplo 37 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-fluoro-5- trifluorometilfenil)guanidina
sólido blanco; p.f. 149ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,97-8,07 (m, 3, Ar-H), 7,48-7,85 (m, 7, Ar-H); MS (EI): m/e 347 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{18}H_{13}F_{4}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 56,33, H: 3,68, N: 10,95; Encontrado (%): C: 55,91, H: 3,69, N: 10,79.
Ejemplo 38 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-cloro-5- trifluorometilfenil)guanidina
sólido blanco; p.f. 198ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,07-8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1, Ar-H), 7,98-8,01 (m, 2, Ar-H); 7,56-7,86 (m, 7, Ar-H); MS (EI): m/e 364 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{18}H_{13}ClF_{3}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 54,02, H: 3,53, N: 10,50; Encontrado (%): C: 54,16, H: 3,52, N: 10,35.
Ejemplo 39 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-bromo-5- trifluorometilfenil)guanidina
sólido blanco; p.f. 234ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,10-8,12 (d, J = 9 Hz, 1, Ar-H), 7,97-8,01 (m, 3, Ar-H); 7,86 (s, 1, Ar-H); 7,56-7,70 (m, 5, Ar-H); MS (EI): m/e 408 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{18}H_{13}BrF_{3}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 48,62, H: 3,17, N: 9,45; Encontrado (%): C: 48,49, H: 3,11, N: 9,18.
Ejemplo 40 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-tiometil-5- trifluorometilfenil)guanidina
sólido blanco; p.f. 210ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,11-8,14 (d, J = 8 Hz, 1, Ar-H), 7,98-8,01 (d, J = 7 Hz, 2, Ar-H); 7,55-7,73 (m, 7, Ar-H); 2,62 (3, s, S-CH_{3}); MS (EI): m/e 375 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{19}H_{16}F_{3}N_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C: 55,41, H: 4,16, N: 10,20; Encontrado (%): C: 55,27, H: 4,18, N: 10,90.
Ejemplo 41 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-metoxi-5-metilfenil)guanidina
sólido blanco; p.f. 194ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,06-8,09 (d, J = 8 Hz, 1, Ar-H), 7,96-8,00 (m, 2, Ar-H); 7,52-7,89 (m, 4, Ar-H); 7,14-7,20 (m, 2, Ar-H); 7,02-7,05 (dd, J = 8,5 Hz, 1, Ar-H); 3,94 (s, 3, OCH_{3}); 2,29 (3, s, Ar-CH_{3}); Análisis: (C_{19}H_{19}N_{3}O\cdotHCl); Calculado (%): C: 66,76, H: 5,90, N: 12,29; Encontrado (%): C: 66,25, H: 5,89, N: 12,23.
Ejemplo 42 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina
sólido blanco; p.f. 154ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,07-8,10 (d, J = 9 Hz, 1, Ar-H), 7,97-8,01 (m, 2, Ar-H); 7,57-7,69 (m, 4, Ar-H); 7,47-7,50 (d, J = 8 Hz, 1, Ar-H); 7,13-7,35 (m, 2, Ar-H); 2,63-2,71 (c, J = 7,5 Hz, 2, CH_{2}); 1,21-1,26 (t, J = 8 Hz, 3, CH_{3}); MS (EI): m/e 324 (M^{+} para la base libre).
Ejemplo 43 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)-N'- metilguanidina
sólido blanco; p.f. 233ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,97-8,02 (m, 3, Ar-H), 7,52-7,63 (m, 6, Ar-H); 7,31-7,34 (d, J = 8 Hz, 1, Ar-H); 3,51 (s a, 3, N-CH_{3}); 2,67-2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2, CH_{2}); 1,24-1,29 (t, J = 8 Hz, 3, CH_{3}); MS (EI): m/e 338 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{20}H_{20}ClN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 64,18, H: 5,65, N: 11,23; Encontrado (%): C: 63,96, H: 5,83, N: 11,25.
Ejemplo 44 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,09-7,22 (m, 10H, Ar-H), 2,67 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}).
Ejemplo 45 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,05-7,19 (m, 10H, Ar-H), 2,65 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}).
Ejemplo 46 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 145- 146ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,09-7,22 (m, 10H, Ar-H), 2,67 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 367 (M^{+} para la base libre).
Ejemplo 47 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 100- 101ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,05-7,19 (m, 10H, Ar-H), 2,65 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}, 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 307,1 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{19}H_{18}FN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 66,37, H. 5,57, H: 12,22; Encontrado (%): C: 66,21, H: 5,50, N: 12,17.
Ejemplo 48 Clorhidrato de N-(8-quinolinil)-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina
sólido amarillento; p.f. 150ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,98-8,00 (dd, 1, Ar-H), 8,40-8,44 (dd, 1, Ar-H), 7,93-7,96 (d, 1, Ar-H); 7,82-7,84 (d, 1, Ar-H); 7,61-7,68 (m, 2, Ar-H); 7,38-7,44 (m, 3, Ar-H); 7,21-7,22 (d, 1, Ar-H), 3,30 (s, 3, CH_{3}); MS (EI): m/e 310 (M^{+} para la base libre).
Ejemplo 49 Clorhidrato de N-(8-quinolinil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina
sólido pardo; p.f. 167ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,40-9,25 (m, 2, Ar-H), 7,27-8,34 (m, 7, Ar-H), 2,65-2,72 (c, 2, CH_{2}); 1,22-1,27 (t, 3, CH_{3}); MS (EI): m/e 324 (M^{+} para la base libre).
Ejemplo 50 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,4,5- triclorofenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 164-165ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,79-7,23 (m, 6H, Ar-H); 3,49 (s, 3H, CH_{3}), 2,70 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 335,0 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{16}H_{16}Cl_{3}N_{3}\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O); Calculado (%): C: 47,78, H: 4,51, N: 10,45; Encontrado (%): C: 47,93, H: 4,63, N: 10,33.
Ejemplo 51 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N'-(2,4,5-triclorofenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 82-83ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,63-7,18 (m, 6H, Ar-H), 2,63 (c, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 341 (M^{+} para la base libre).
Ejemplo 52 Clorhidrato de N-(1-naftil)-N'-(2,4,5-triclorofenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); p.f.: 238-239ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,08-7,58 (m, 10H, Ar-H); MS (EI): m/e 363 (M^{+} para la base libre); Análisis: (C_{17}H_{12}Cl_{3}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 50,9, H. 3,29, N: 10,48; Encontrado (%): C: 51,11, H: 3,33, N: 10,63.
Ejemplo 53 Clorhidrato de N-(3-etilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5- metiltiofenil)guanidina
TLC: R_{f} = 0,5 (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1); P.F.: 90-92ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,64-7,15 (m, Ar-H, 7H), 3,49 (s, CH_{3}, 3H), 2,70 (c, J = 7,4 Hz, 2H, CH_{2}), 2,47 (s, SCH_{3}, 3H); 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 377 (M^{+}: C_{17}H_{20}N_{3}Br_{1}S_{1}); Análisis: (C_{17}H_{20}N_{3}Br_{1}S_{1} \cdotHCl); Calculado (%): C: 49,23, H: 5,1, N: 10,13; Encontrado (%): C: 49,30, H: 5,28, N: 10,28.
Ejemplo 54 Clorhidrato de N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2,5- diclorofenil)guanidina
TLC: R_{f} = 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 200-201ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,55-7,15 (m, 7H, Ar-H), 3,49 (s, 3H, NCH_{3}), 2,52 (s, 3H, SCH_{3}); MS (EI): m/e 339 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{15}H_{15}Cl_{2}N_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C: 47,82, H: 4,28, N: 11,15; Encontrado (%): C: 47,66, H: 4,26, N: 11,34.
Ejemplo 55 Clorhidrato de N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina
TLC: R_{f} = 0,4 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 239-240ºC; ^{1}H RMN: \delta (ppm) 7,70-7,20 (m, 7H, Ar-H); 3,49 (s, 3H, NCH_{3}), 2,53 (s, 3H, SCH_{3}); MS (EI): m/e 429 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{15}H_{15}Br_{2}N_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C: 38,69, H: 3,46, N: 9,02; Encontrado (%): C: 38,65, H: 3,60, N: 8,98.
Ejemplo 56 Clorhidrato de N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina
sólido blanco; TLC: R_{f} = 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 212-213ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,45-7,19 (m, 7H, Ar-H), 3,49 (s, 3H, CH_{3}), 2,68 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 2,51 (s, 3H, SCH_{3}), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 333 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{17}H_{20}ClN_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C: 55,145, H: 5,72, N: 11,35; Encontrado (%): C: 55,29, H: 5,81, N: 11,36.
Ejemplo 57 Clorhidrato de N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5- metiltiofenil)guanidina
TLC: R_{f} = 0,25 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 203-204ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,50-7,18 (m, 7H, Ar-H), 3,49 (s, 3H, CH_{3}), 2,52 (s, 3H, SCH_{3}), 2,49 (s, 3H, SCH_{3}); MS (EI): m/e 351 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{16}H_{18}ClN_{3}S_{2}\cdotHCl); Calculado (%): C: 49,48, H: 4,93, N: 10,82; Encontrado (%): C: 49,41, H: 5,07, N: 10,81.
Ejemplo 58 N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina
TLC: R_{f} = 0,43 (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1); P.F.: 174-175ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,65-7,15 (m, Ar-H, 7H), 3,49 (s, CH_{3}, 3H); 2,52 (s, SCH_{3}, 3H), 2,49 (s, SCH_{3},3H); HRMS: 395,0120 (Calculado: 395,0126 para C_{16}H_{18}N_{3}BrS2); HPLC: 98,47%.
Ejemplo 59 Clorhidrato de N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina
TLC: R_{f}= 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 199-200ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,65-7,15 (m, 7H, Ar-H), 3,49 (s, 3H, CH_{3}), 2,64 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 2,52 (s, 3H, SCH_{3}), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 378 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{17}H_{20}BrN_{3}S\cdotHCl) Calculado (%): C: 49,23, H: 5,10, N: 10,13; Encontrado (%): C: 49,39, H: 5,01, N: 10,02.
Ejemplo 60 Clorhidrato de N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2,5- diclorofenil)guanidina
TLC: R_{f}= 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 209-210ºC; ^{1}H RMN: \delta (ppm) 7,86-7,39 (m, 7H, Ar-H); 3,54 (s, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 361 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{15}H_{12}Cl_{2}F_{3}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 45,19, H: 3,2; N: 10,54; Encontrado (%): C: 45,31, H: 3,50, N: 10,61.
Ejemplo 61 Clorhidrato de N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2,5- dibromofenil)guanidina
TLC: R_{f}= 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 233-234ºC; ^{1}H RMN: \delta (ppm) 7,90-7,45 (m, 7H, Ar-H); 3,54 (s, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 449 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{15}H_{12}Br_{2}F_{3}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 36,93, H: 2,69, N: 8,62; Encontrado (%): C: 37,00, H: 2,70, N: 8,56.
Ejemplo 62 Clorhidrato de N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5- metiltiofenil)guanidina
TLC: R_{f}= 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 156-157ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,90-7,20 (m, 7H, Ar-H), 3,53 (s, 3H, CH_{3}), 2,49 (s, 3H, SCH_{3}); MS (EI): m/e 373 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{16}H_{15}ClF_{3}N_{3}S_{2}\cdotH
Cl); Calculado (%): C: 46,84, H: 3,93, N: 10,24; Encontrado (%): C: 46,78, H: 4,07, N: 10,12.
Ejemplo 63 Clorhidrato de N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5- etilfenil)guanidina
TLC: R_{f}= 0,3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 164-165ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,83-7,19 (m, 7H, Ar-H), 3,53 (s, 3H, CH_{3}), 2,65 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 355 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{17}H_{17}ClF_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 52,06, H: 4,63, N: 10,71; Encontrado (%): C: 52,14, H: 4,79, N: 10,66.
Ejemplo 64 Clorhidrato de N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5- metiltiofenil)guanidina
TLC: R_{f}= 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 121-122ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,87-7,15 (m, 7H, Ar-H), 3,53 (s, 3H, CH_{3}), 2,49 (s, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 419 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{16}H_{15}BrF_{3}N_{3}S\cdotKCl); Calculado (%): C: 42,26, H: 3,5, N: 9,24; Encontrado (%): C: 42,27, H: 3,70, N: 9,06.
Ejemplo 65 Clorhidrato de N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5- etilfenil)guanidina
TLC: R_{f}= 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 95-96ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,70-6,75 (m, 7H, Ar-H), 3,47 (s, 3H, CH_{3}), 2,58 (c, J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2}), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 401 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{17}H_{17}BrF_{3}N_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 46,76, H: 4,15, N: 9,62; Encontrado (%): C: 46,57, H: 4,43, N: 9,38.
Ejemplo 66 Clorhidrato de N-(3-bromofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5- metiltiofenil)guanidina
TLC: R_{f}= 0,5 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}); P.F.: 244-245ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,80-7,20 (m, 7H, Ar-H), 3,53 (s, 3H, CH_{3}), 2,49 (s, 3H, SCH_{3}); MS (EI): m/e 385 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{15}H_{15}BrClN_{3}S\cdotHCl); Calculado (%): C: 42,78, H: 3,83, N: 9,98; Encontrado (%): C: 42,85, H: 3,99, N: 9,80.
Ejemplo 67 Clorhidrato de N-(3-trifluorometoxifenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)- N-metilguanidina
TLC: R_{f}= 0,36 (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1); P.F.: 74-75ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,63-7,15 (m, Ar-H, 7H), 3,30 (s, CH_{3}, 3H), 2,64 (m, CH_{2}, 2H), 1,23 (t, CH_{3}, J = 7,45 Hz, 3H); MS (EI): m/e 416,0 (M^{+}: C_{17}H_{17}N_{3}BrOF_{3}); Análisis (C_{17}H_{17}N_{3}BrOF_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 45,10, H: 4,01, N: 9,28; Encontrado (%): C: 45,31, H: 4,15, N: 9,09.
Ejemplo 68 Clorhidrato de N-(3-trifluorometoxifenil)-N'-(2,5-dibromofenil)-N- metilguanidina
TLC: R_{f}= 0,55 (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1); P.F.: 188-189ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,80-7,40 (m, Ar-H, 7H), 3,52 (s, CH_{3}, 3H); MS (EI): m/e 467,80 (M^{+}: C_{15}H_{12}N_{3}Br_{2}OF_{3}); Análisis (C_{15}H_{12}N_{3}Br_{2}OF_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 35,78, H: 2,60, N: 8,34; Encontrado ((%): C: 35,72, H: 2,75 N: 8,26.
Ejemplo 69 Clorhidrato de N-(3-metilsulfonilfenil)-N-metil-N'-(2,5- dibromofenil)guanidina
TLC: R_{f}= 0,47 (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1); P.F.: 245-246ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 8,15-7,45 (m, Ar-H, 7H), 3,56 (s, CH_{3}, 3H), 3,17 (s, CH_{3}, 3H); MS (EI): m/e 462 (M^{+}: C_{15}H_{15}N_{3}Br_{2}SO_{2}); Análisis (C_{15}H_{15}N_{3}Br_{2}SO_{2} \cdotHCl); Calculado (%): C: 36,20, H: 3,24, N: 8,44; Encontrado (%): C: 35,98, H: 3,11, N: 8,36.
Ejemplo 70 Clorhidrato de N-(3-metilsulfinilfenil)-N-metil-N'-(2,5- dibromofenil)guanidina
TLC: R_{f}= 0,52 (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1); P.F.: 169-170ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,90-7,45 (m, Ar-H, 7H), 3,55 (s, CH_{3}, 3H), 285 (s, CH_{3}, 3H); MS (EI): m/e 446 (M^{+}: C_{15}H_{15}N_{3}Br_{2}SO); Análisis (C_{15}H_{16}N_{3}Br_{2}SO\cdotHCl); Calculado (%): C: 37,41, H: 3,35, N: 8,72; Encontrado (%): C: 37,15, H: 3,46, N: 8,38.
Ejemplo 71 Clorhidrato de N-(3-yodofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5- metiltiofenil)guanidina
P.F.: 61-63ºC.
Ejemplo 72 Clorhidrato de N-(2-cloro-5-etilfenil)-N'-(3-yodofenil)guanidina
sólido blanco; p.f. 76-77ºC; R_{f} = 0,28 (10:1 de CHCl_{3}/MeOH): ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,76-7,78 (m, 1H, Ar-H), 7,52-7,56 (m, 1H, Ar-H), 7,39-7,42 (d, J = 6 Hz, 1H, Ar-H), 7,31-7,36 (m, 1H, Ar-H), 7,08-7,22 (m, 3H, Ar-H), 3,30 (c, 2H, CH_{2}), 1,20-1,30 (t, 3H, CH_{3}); MS (EI): m/e 400 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{15}H_{16}Cl_{2}IN_{3}\cdotHCl); Calculado (%): C: 41,31, H: 3,70, N: 9,63; Encontrado (%): C: 44,60, H: 3,96, N: 9,59.
Ejemplo 73 Clorhidrato de N-(2-cloro-5-tiometilfenil)-N'-(3-yodofenil)-N'-metilguanidina
sólido pardo; p.f. 61-63ºC; R_{f} = 0,24 (10:1 de CHCl_{3}/MeOH); ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,74-7,75 (3, 1H, Ar-H), 7,58-7,62 (dt, 1H, Ar-H), 7,30-7,37 (m, 2H, Ar-H),7,14-7,19 (t, 1H, Ar-H), 6,92-6,97 (m, 2H, Ar-H), 3,36 (s, 3H, N-CH_{3}), 2,46 (s, 3H, SCH_{3}); MS (EI): m/e 423 (M^{+} para la base libre); Análisis (C_{15}H_{15}ClN_{3}S\cdotHCl\cdotEt_{2}O); Calculado (%): C: 40,76, H: 4,33, N: 8,20; Encontrado (%): C: 44,37, H: 4,69, N: 8,58.
Ejemplo 74 Ensayos de Unión a Radioligandos de PCP
Los ensayos de unión al receptor PCP se realizaron usando membranas cerebrales de rata como fuente de receptores. El radioligando usado par marcar los receptores PCP fue [^{3}H]MK-801.
La síntesis de [^{3}H]MK-801 y los protocolos del ensayo de unión al receptor PCP se describen en J. F.W. Keana, et al., Life Sci., 43: 965-973 (1988). En resumen, en los protocolos, se prepararon membranas cerebrales de rata y se usaron como se describe para "membranas tratadas con detergente" (véase D.E. Murphy, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 240: 778-784 (1987)), y se almacenaron a una concentración de proteínas de 10 mg/ml a -70ºC. No se observó efecto del almacenamiento (1 mes) de las membranas a -70ºC sobre el número de receptores o la afinidad por [^{3}H]MK-801.
Para los ensayos con membranas de rata, las membranas descongeladas se incubaron a 1 mg/ml con Triton X-100 al 0,01% durante 15 minutos a 32ºC, después se lavaron tres veces por centrifugación para reducir las concentraciones de aminoácidos endógenos y finalmente se resuspendieron en tampón para ensayo. Se volvieron a añadir glicina y 1-glutamato hasta una concentración final de 1 \muM para estimular de manera máxima la unión de [^{3}H]MKM-801. Los ensayos contenían 400 \mul de membranas y 50 \mul de tampón o fármaco sin marcar.
Para la unión de [^{3}]MK-801, se incubó radioligando 1 nM con 200 \mug/ml de membranas cerebrales de rata durante 4 horas a temperatura ambiente. Todos los ensayos se interrumpieron por filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B pre-remojadas en polietilenimina al 0,05% usando un recolector de células de 48 pocillos Brandel (Brandel, Gaithersburg, MD). Los filtros se lavaron tres veces con 5 ml de tris-HCl 5 mM frío, pH = 7,4. Cada filtro se suspendió en 10 ml de Cytoscint (ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA) y la radiactividad se midió por espectrometría de centelleo líquido con una eficacia de recuento del 50%. La unión no específica se definió como la que quedaba en presencia de MK-801 10 \muM o PCP 100 \muM.
Se evaluaron los datos de saturación y los valores IC_{50} se determinaron como se escribe por J.B. Fischer y A. Schonbrunn (J. Biol. Chem., 263: 2808-2816 (1988)). Los valores de K_{i} se obtuvieron a partir de los valores de IC_{50} como se describe por Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3108 (1973).
Los resultados del ensayo se muestran en la tabla I que sigue al ejemplo 75 presentado a continuación, donde la fórmula general de los compuestos ensayados (es decir, los compuestos identificados como compuestos Nº 1-83) se muestra en la parte superior de la tabla I con los grupos substituyentes particulares de cada compuesto especificados dentro de la tabla.
Ejemplo 75 Ensayo de Unión al Receptor Sigma Métodos
Los ensayos de unión al receptor sigma usando homogeneizados de membrana cerebral de cobaya y el radioligando [^{3}H]DTG se realizaron como se describe por E. Weber, et al., P.N.A.S.(USA), 83: 8784-8788 (1986). En resumen, se homogeneizaron cerebros enteros de cobaya congelados (Biotrol, Indianapolis, IN) en 10 volúmenes (p/v) de sacarosa 320 mM enfriada con hielo usando un politrón Brinkman. El homogeneizado se centrifugó a 1.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. El sobrenadante se centrifugó a 20.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento resultante se resuspendió en 10 volúmenes iniciales de tampón Tris/HCl 50 mM a pH 7,4 y se centrifugó a 20.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento resultante se resuspendió en 5 volúmenes iniciales de Tris/HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4) y el volumen final se ajustó para producir una concentración de proteína de 3 mg/ml. Se almacenaron alícuotas de 20 ml a -70ºC hasta el uso, sin una pérdida detectable de unión.
Para los ensayos de unión de [^{3}H]DTG, las suspensiones de membrana congeladas se descongelaron y se diluyeron a 1:3 en Tris/HCl 50 mM (pH 7,4). A tubos de ensayo de poliestireno de 12 x 75 mm se les añadieron 0,8 ml de suspensión de membrana diluida, 0,1 ml de [^{3}H]DTG (Dupont/NEN) para producir una concentración final de 1,4 nM, y 0,1 ml de fármacos no marcados o tampón. La concentración de proteína en el volumen de incubación final de 1 ml fue de 800 \mug/ml, correspondiente a 32 mg de tejido cerebral (peso húmedo original) y a una concentración de tejido dentro del intervalo lineal para la unión específica. La unión no específica se definió como la que quedaba en presencia de haloperidol 10 \muM. Las incubaciones se terminaron después de 90 minutos a temperatura ambiente mediante la adición de 4 ml de Tris/HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4) y filtración rápida de la suspensión de membrana a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B al vacío, usando un recolector de células de 48 pocillos (Brandel). Los filtros se lavaron 2 veces con 4 ml de Tris/HCl 50 mM (pH 7,4). Cada filtro se suspendió en 10 ml de Cytoscint (ICI), y la radiactividad se midió por espectrometría de centelleo líquido con una eficacia de recuento de aproximadamente el 50%. Los valores de IC_{50} se determinaron por análisis de regresión no lineal. Los resultados se muestran en la tabla I presentada a continuación para cada uno de los compuestos ensayados de la estructura especificada. En la tabla I, la designación "NT" indica que el compuesto no se ensayó en el ensayo especificado.
TABLA I
2
3 
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TABLA I (continuación)
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TABLA I (continuación)
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Ejemplo 76 Ensayo in vivo para la protección contra las lesiones excitotóxicas inducidas por NMDA en el sistema nervioso central.
La potencia in vivo de los compuestos de la presente invención se ejemplifica por los datos resumidos en la tabla II y obtenidos de acuerdo con el siguiente protocolo. En el día 7, se anestesiaron ratas recién nacidas por inhalación del anestésico metofano durante 4-6 minutos, se insertaron en un aparato estereotáxico y recibieron inyecciones intraestriatales de 0,5 \mul de NMDA (N-metil-D-aspartato) 50 mM. 15 minutos después de la inyección de NMDA, las crías de rata recibieron inyecciones intraperitoneales de 10, 30 ó 60 \mumol/kg del antagonista de NMDA de la estructura especificada en la tabla II. Los animales se devolvieron a sus madres y se vigilaron los signos de malestar (por ejemplo, depresión respiratoria). Después de cinco días, los animales se anestesiaron con CO_{2} y después se decapitaron; sus cerebros se retiraron y se pesaron para determinar el grado de neuroprotección. Como la inyección de NMDA ocasiona un retraso del crecimiento cerebral (incluyendo necrosis), los efectos pueden medirse gravimétricamente en términos de los pesos de hemiesferas inyectadas y no inyectadas. Se usaron dos grupos de crías de rata en cada una de tres dosis de un compuesto para generar una curva de dosis-respuesta de neuroprotección. La estructura química de cada uno de los compuestos ensayados se especifica más adelante, mostrándose la fórmula general de los compuestos al principio de la tabla II y especificándose los grupos substituyentes particulares dentro de la tabla. La tabla II describe 1) el valor de ED_{80} para cada compuesto ensayado, es decir, la dosis de un compuesto que proporciona un 80% de la protección máxima contra las lesiones en el sistema nervioso central; y 2) el porcentaje (%) de protección máxima contra las lesiones en el sistema nervioso central proporcionado por la dosis indicada expresado en \mumol por kilogramo de peso corporal del sujeto de ensayo.
(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA II
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Claims (18)

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
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en la que cada uno de R y R^{2} es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo carbocíclico opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, o un grupo heteroaromático o heterocíclico opcionalmente substituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos;
cada uno de los substituyentes R^{3'}, R^{4'}, R^{3''} y R^{5'} es independientemente halógeno, hidroxilo, azido, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo carbocíclico opcionalmente substituido, o aralquilo opcionalmente substituido; n es un número entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, que es:
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, que es:
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos uno de R^{2} es distinto de hidrógeno.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que al menos uno de R y R^{2} es hidrógeno y el otro es alquilo opcionalmente substituido que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, que es:
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)-N'-guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-dibromofenil)-N'-metilguanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-triflurometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-fluoro-5-triflurometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-fluoro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-metilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltio)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltio)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-metiltio)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,4,5-triclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,4,5-triclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2,3,5-triclorofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2,3,5-trifluorofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2,5-diclorofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-bromofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-bromofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-bromofenil)-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometoxifenil)-N-metil-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometoxifenil)-N'-metil-N'-(2,5dibromofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometoxifenil)-N'-(2,5dibromofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometoxifenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometoxifenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-trifluorometoxifenil)-N'-(2-bromo-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-yodofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-yodofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-yodofenil)-N'-(2-cloro-5-metiltiofenil)guanidina;
N-(3-yodofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-yodofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-yodofenil)-N'-(2-cloro-5-etilfenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-etiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-etilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-metiltiofenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-cloro-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-cloro-5- trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-cloro-5- trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N,N'-dimetil-N'-(2-cloro-5- trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N-metil-N'-(2-bromo-5- trifluorometiltiofenil)guanidina;
N-(3-trifluorometilfenil)-N'-metil-N'-(2-bromo-5- trifluorometiltiofenil)guanidina; o
N-(3-trifluorometilfenil)-N,N'-dimetil-1-(2-bromo-5-trifluorometiltiofenil)guanidina; y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
7. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en medicina.
8. El uso de un compuesto de fórmula:
10
en la que cada uno de R y R^{2} es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo carbocíclico opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, o un grupo heteroaromático o heterocíclico opcionalmente substituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos;
cada uno de los substituyentes R^{3'}, R^{4'}, R^{3''} y R^{5'} es independientemente halógeno, hidroxilo, azido, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo carbocíclico opcionalmente substituido, o aralquilo opcionalmente substituido; n es un número entero de 0 a 3; en la preparación de un agente para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad del sistema nervioso, donde la patofisiología del trastorno implica una excitación excesiva de células nerviosas por agonistas de receptores NMDA.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el compuesto se define adicionalmente por una cualquiera o más de las características de las reivindicaciones 2 a 6.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down o la enfermedad de Korsakoff o el trastorno es epilepsia.
11. El uso de un compuesto de la fórmula:
11
en la que cada uno de R y R^{2} es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo carbocíclico opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, o un grupo heteroaromático o heterocíclico opcionalmente substituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos;
cada uno de los substituyentes R^{3'}, R^{4'}, R^{3''} y R^{5'} es independientemente halógeno, hidroxilo, azido, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo carbocíclico opcionalmente substituido, o aralquilo opcionalmente substituido; n es un número entero de 0 a 3, en la preparación de un agente capaz de inhibir la neurotoxicidad relacionada con el receptor NMDA-canal de iones en un mamífero que presenta tal neurotoxicidad o que es susceptible a la misma.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el compuesto se define además por una cualquiera o más de las características de las reivindicaciones 2 a 6.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, donde la neurotoxicidad se debe a una liberación excesiva de glutamato endógeno después de que se haya producido hipoxia, hipoglucemia, isquemia cerebral o de la médula espinal, o traumatismo cerebral o de la médula espinal.
14. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 11 ó 12 en la preparación de un agente para el tratamiento de lesiones cerebrales o de la médula espinal, isquemia cerebral o de la médula espinal, de un paciente que sufre un ataque cardíacoo, hipoxia o hipoglucemia, de un paciente que se ha sometido a una intervención quirúrgica en la que la isquemia es una posible complicación, o enfermedad por descompresión.
15. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 11 ó 12 en la preparación de un agente para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
16. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 11 ó 12 en la preparación de un agente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down o la enfermedad de Korsakoff.
17. El uso de un compuesto de la fórmula:
12 
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en la que cada uno de R y R^{2} es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo carbocíclico opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, o un grupo heteroaromático o heterocíclico opcionalmente substituido que tiene de 1 a 3 anillos, de 3 a 8 miembros en cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos;
cada uno de los substituyentes R^{3'}, R^{4'}, R^{3''} y R^{5'} es independientemente halógeno, hidroxilo, azido, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente substituido, aminoalquilo opcionalmente substituido, arilo carbocíclico opcionalmente substituido, o aralquilo opcionalmente substituido; n es un número entero de 0 a 3, en la preparación de un agente para el tratamiento del dolor neuropático.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, donde el compuesto se define además por una cualquiera o más de las características de las reivindicaciones 2 a 6.
ES94919275T 1993-05-27 1994-05-27 Guanidinas substituidas terapeuticas. Expired - Lifetime ES2204920T3 (es)

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