PL162009B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoloaminy - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 2, 3 lub 4, X oznacza C1-7- alkilen, Y oznacza Ci-6-alkilen, przy czym całkowita liczba atomów węgla w X i Y wynosi 2-10, a Q oznacza grupę o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach Z oznacza atom tlenu lub siarki, a także ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i ich solwatów, znamienny tym, ze alkiluje się aminę o wzorze 10, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, za pomocą środka alkilującego o ogólnym wzorze 11, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, a X, Y i Q mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie usuwaa się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające 1 gdy otrzymany związek o wzorze 1 ma postać mieszaniny enancjomerów ewentualnie rozdziela się mieszaninę z wyodrębnieniem żądanego enancjomeru, i ewentualnie powstały związek o wzorze 1 lub jego sól przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól lub solwat.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 2, 3 lub 4, X oznacza Ci-7-alkilen, Y oznacza Ci6-alkilen, przy czym całkowita liczba atomów węgla w X i Y wynosi 2-10, a Q oznacza grupę o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach Z oznacza atom tlenu lub siarki, a także ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i ich solwatów, np. wodzianów. Związki te działają stymulująco na receptory /b-adrenergiczne.

Pochodne etanoloaminy są znane jako środki rozszerzające oskrzela, działające stymulująco na -fceptr-s /32-adrfne-giczne.

Z brytyjskiego opisu patentowego nr 2 140 800A znane są pochodne /fenyloeeanolo/amlns o ^ogóln^ym wzorze ^7, w których R^{1 i} R² mezafożme oznaczają atom wodoru fot» Ci-^-alkH, m oznacza liczbę całkowitą 2-8, n oznacza liczbę całkowitą 1-7, a Ar oznacza ewentualnie podstawiony fenyl.

Z brytyjskiego opisu patentowego nr2 162842A i europejskiego opisu patentowego 0 neę^A znane są pochodne ammofenofo o o^góln^ym wzorze w ^którym ^{r1 i r2} niezafoż^e oznaczają atom wodoru lub Ci -3-alkil, X oznacza Ci-7-alkilen, C^-alkeny^ lub C2-7-<^Htinylen, Y oznacza Ci-e-alkilen, C^s-alkenylen lub C^e-alkinylen, Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą różnych konkretnych podstaników, a Q oznacza grupę o wzorze ^r3CO-, ^r3nH^cO-, ^r3r4nsO²- fob ^^2^ w ^których to wzorach ^r3 i ^r4 mezafożme oznaczaj^ą atom wodoru lub Ch-^alkik a ^r5 oznacza Ci-4-alkil.

W brytyjskim opisie patentowym nr 2 165 542A opisano pochodne dwuchloroaniliny o ogóln^ym wzorze^9, w któiwm ^{r1 i r2} mezateżnie oznaczają atom wo^doru fob tó^-alfo^ ^X oznacza Ci-6-alkilen, C^e-alkenylen lub ^-ε-ΗΐΗπν^π, Y oznacza Ci-4-alkilen, C^r-alkenylen lub C2-4162 009 3 alkinylen, a Ar oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą różnych konkretnych podstawników.

Obecnie nieoczekiwanie odkryto, że pożądany i użyteczny profil działania wykazują związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku, strukturalnie odmienne od związków ujawnionych w cytowanych opisach patentowych.

Cechą sposobu według wynalazku jest to, że alkiluje się aminę o wzorze 10, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, za pomocą środka alkilującego o ogólnym wzorze 11, w którym L oznacza grupę odszczepiąjącą się, a X, Y i Q mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie usuwa się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i gdy otrzymany związek o wzorze 1 ma postać mieszaniny enancjomerów ewentualnie rozdziela się mieszaninę z wyodrębnieniem żądanego enancjomeru, i ewentualnie powstały związek o wzorze 1 lub jego sól przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól lub solwat.

Związki o wzorze 1 mają jedno lub więcej centrów asymetrii, tak więc zakresem wynalazku objęte jest wytwarzanie wszystkich enancjomerów, diastereoizomerów i ich mieszanin, w tym racematów. Korzystne są związki, w których atom węgla w grupie -CH/OH/- ma konfigurację K.

Całkowita liczba atomów węgla w łańcuchach X i Y wynosi korzystnie 4-10, np. 4,5,6,7, & lub 9. Korzystnie X oznacza C3-4-alkilen, a Y C1-5-, np. Ci-2-alkilen.

Konkretnymi korzystnymi związkami o wzorze 1 są: ą-/{6-[-2/benzo[b]tieny!o-2/etoksy| heksylo}aminometylo/-a-/4-hydroksy-3-hydroksymetyIofenyIo/metanol, 5-[l-hydroksy-2-/(6-[4/tienylo-2-/butyloksyjheksylo}amino/etylo--3,3-dwuyydroksybenzen, N-{5-[2-/{6-[4-/benzo[b; furanyIo-2/butyloksy]heksylo}-amino/-l-hydrkksyetyloJ-2-hydroksyfenylo}metanosulfonąπl.ι.il oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.

Odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze 1 są addycyjne sole 2 kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany, mąl/iniąny. winiany, cytryniany, benzoesany, 4-metoksybenzo/sąns, 2- lub 4-hydrokssb/nzo/sans, 4-chlorobenzo/.sąns, p-toluenokulfonians, naftal/nosulfonians, m/tąnosulfoniąns, sulfoαminiαns, ąkkorbiniąny, salicylany, octany, dwufenylooctany, trójfenylooctany, fumarany, bursztyniany, mleczany, glutarany, glukoniany, trikarballileny, hsddoksynaftąlenokąΓbokssląns, np. 1-hydddoksy- lub 3-hyddokksnαftąl/nokąryoksyIαny-2 i oleiniany. Związki mogą także tworzyć sole z odpowiednimi zasadami, przykładowo sole metali alkalicznych (np. sodowe i potasowe) sole metali ziem alkalicznych (np. wapniowe i magnezowe) i sole z zsadami organicznymi (np. z trójetyloaminą).

Szczególnie korzystne ze względu na możliwość podawania drogą inhalacji lub wdmuchiwania, są sole słabo rozpuszczalne w wodzie, w tym dwufeny^o^ny, 4,4'-metylenoyis-3-hydłΌksy naftąl/nokadyokkylany-2 oraz 1-hydroksy- i 3-hydlΌksynąftąl/nokaryoksylany-2.

W poniższym opisie sposobu według wynalazku symbole X, Y, Ar i Q we wzorach huj-j znaczenie podane dla wzoru 1. Wszelkie grupy hydroksylowe i/lub aminowe w związkach wyjściowych można ewentualnie zabezpieczać, a wówczas ostatnim etapem procesu może być ods/Gee»,., nie grupy zabezpieczającej. Odpowiednie grupy zabezpieczające i sposoby ich usuwania opcsam,' przykładowo w ₎,Pdot/ctiv/ Groups in Organie Ch/miktds“ wyd. J.F.M. McOmie (Plenum Press. 1973) i w „Protectiye Groups in Ogranie Synthesis, Theodora Green (John Wiley and Sons Im... 1981). Tak więc grupy hydroksylowe można np. zabezpieczać grupami aralkilowymi, takimi jak benzyl, ywufenylometsl, lub tdójfenylom/tyl, względnie w postaci pochodnych t/trahydroplrąnslowych. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi grups.ąminow/ są grupy ądαlkilow/, takie jak benzyl, σ-m/tsloy/nzsl, ywuf/nslom/tyl lub trójfenslom/tyl, a także grupy acylowe, takie jak acetyl, trójchloroacetyl lub tΓÓjfluoroac/tsl. Oyszcz/pi/ni/ grup zabezpieczających można prowadzić znanymi sposobami. Przykładowo grupy alkilowe można usunąć drogą hydrogenolizy w obecności stanowiącego katalizator metalu (np. palladu na węglu drzewnym). Grupy t/trąhsyropidąnylow/ można ods/czepiać drogą hydrolizy kwasowej. Grupy acylowe można usuwać drogą hydrolizy w obecności zasady, takiej jak NaCH lub K2CO3, zaś takie grupy jak trójchloroac/tsl można odszcz/piąć drogą redukcji np. za pomocą cynku i kwasu octowego.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku związki o wzorze 1 wytwarza się alkilując aminę o ogólnym wzorze 10, ewentualnie z późniejszym odszczepiemem grup zabezpieczających, gdy one obecne.

162 009

Alkilowanie prowadzi się za pomocą środka alkilującego o ogólnym wzorze 11, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, np. atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub jodu, albo węglowodorosulfonyloksyl, taki jak metanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl.

Alkilowanie korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. zasady nieorganicznej, takiej jak węglan sodowy lub potasowy, zasady organiczne, takie jak trójetyloamina, dwuizopropyloetyloamina lub pirydyna albo tlenki alkilenu, takie jak tlenek etylenu lub tlenek propylenu. Reakcję wygodnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, eter, np. tetrahydrofuran lub dioksan, keton, np. butanon lub keton metylowoizobutylowy, podstawiony amid, np. dwumetyloformamid lub chlorowany węglowodór, np. chloroform, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin (zwanej temperaturą refluksu).

Związki o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku mogą mieć postać soli, korzystnie fizjologicznie dopuszczalnej. Gdy jest to pożądane, sole takie można przeprowadzać w wolne kwasy z użyciem znanych metod.

Fizjologicznie dopuszczalne sole związków o ogólnym wzorze 1 można wytwarzać w reakcji związku o ogólnym wzorze 1, z odpowiednim kwasem lub zasadą, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, chloroform, octan etylu lub alkohol, np. metanol, etanol lub izopropanol.

Fizjologicznie dopuszczalne sole można także wytwarzać z innych soli związków o wzorze 1, w tym fizjologicznie dopuszczalnych, stosując znane metody.

Gdy pożądany jest konkretny enancjomer związku o ogólnym wzorze 1, można go otrzymać rozdzielając odpowiedni racemat znanymi sposobami. Tak więc np. można wytworzyć sole racematu związku o wzorze 1 i odpowiedniego optycznie czynnego kwasu. Powstałą mieszaninę izomerycznych soli można rozdzielić, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej na sole diastereoizomeryczne, z których żądany enancjomer związku o wzorze 1, można wyodrębnić drogą przemiany w żądaną wolną zasadę.

Alternatywnie enancjomery związku o wzorze 1 można zsyntetyzować z odpowiednich optycznie czynnych związków wyjściowych z użyciem dowolnego z wariantów sposobu według wynalazku.

Konkretne diastereoizomery związku o wzorze 1 można otrzymać znanymi sposobami, np. z odpowiedniego asymetrycznego związku wyjściowego z użyciem dowolnego z wariantów sposobu według wynalazku, albo przeprowadzając mieszaninę izomerów związku o wzorze 1 w odpowiednie pochodne diastereoizomeryczne, np. sole, a następnie rozdzielając je znanymi metodami, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej.

Aminy o wzorze 10 są znane lub można je wytworzyć sposobami analogicznymi do sposobów wytwarzania związków znanych.

Związki o wzorze 11 można wytworzyć sposobami analogicznymi do sposobów wytwarzania związków znanych (np. opisanymi w brytyjskim opisie patentowym nr 2 140 800A i podanych dalej przykładach).

Jak już wspomniano, związki o wzorze 1 selektywnie stymulują działanie receptorów /32-adrenergicznych, przy czym profil tego działania jest szczególnie korzystny. Działanie stymulujące zademonstrowano na wyizolowanej tchawicy świnki morskiej. Związki powodowały rozluźnienie skurczów wywoływanych przez PGFza lub stymulację elektryczną. W testach tych związków o wzorze 1 wykazały szczególnie długi okres takiego działania.

Związki o wzorze 1 można stosować w leczeniu chorób związanych z odwracalną niedrożnością układu oddechowego, np. astmy i przewlekłego zapalenia oskrzeli. Związki te mogą być także stosowane w leczeniu przedwczesnego porodu, depresji i prawokomorowej ostrej niewydolności krążenia, a ponadto ich użycie jest wskazane w leczeniu uczuleniowych i zapalnych schorzeń skóry, jaskry i schorzeń, w których pożądane jest obniżenie kwasowości w przewodzie pokarmowym, szczególnie w przypadku wrzodów żołądkowych i trawiennych.

Związkom o wzorze 1 można nadawać postać preparatów do podawania dogodną drogą w celu profilaktyki lub leczenia wspomnianych chorób u ludzi i zwierząt. Środek farmaceutyczny może zawierać oprócz co najmniej jednego związku o wzorze 1 albo jego soli lub solwatu farmako162 009 5 logicznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, a także ewentualnie dodatkową substancję terapeutycznie czynną.

Związkom można nadawać postać odpowiednią do podawania drogą inhalacji lub wdmuchiwania, względnie doustnego, podpoliczkowego, pozajelitowego, miejscowego (w tym donosowego) lub doodbytniczego.

Do podawania drogą inhalacji wygodnie stosuje się związki o wzorze 1 w postaci aerozolu w pojemnikach pod ciśnieniem, zawierającego odpowiedni propelent, taki jak dwuchlorodwufluorometan, trójchlorofluorometan, dwuchloroczterofluoroetan, dwutlenek węgla lub inny odpowiedni gaz, względnie przy użyciu rozpylacza. W przypadku pojemników z aerozolem można zapewnić dostarczenie określonej dawki stosując odpowiedni zawór.

Alternatywnie inhalację lub wdmuchiwanie można prowadzić przy użyciu suchych kompozycji proszkowych, np. mieszaniny związku i odpowiedniej podstawy proszkowej, takiej jak laktoza lub skrobia. Kompozycja proszkowa może mieć formę postaci dawkowanej, np. kapsułki lub naboju żelatynowego, względnie opakowań konkretnych, z których proszek wydobywa się i podaje przy użyciu inhalatora lub wdmuchiwacza.

Preparatami do podawania doustnego mogą być tabletki, kapsułki, proszki, roztwory, syropy lub zawiesiny, wytworzone znanymi sposobami z użyciem znanych zaróbek.

Preparaty do podawania podpoliczkowego mogą mieć postać tabletek, kropli i pastylek do ssania, wytwarzanych znanymi sposobami.

Preparaty do podawania pozajelitowegp mogą mieć postać bolusów do wstrzyknięć lub preparatów do wlewów ciągłych. Preparaty do iniekcji mogą mieć formę postaci dawkowanych, to jest ampułek lub pojemników wielodawkowych zawierających konserwant. Preparaty takie mogą mieć postać zawiesin, roztworów lub emulsji w oleistych lub wodnych podłożach i mogą zawierać środki pomocnicze, takie jak dyspergatory, stabilizatory i/lub środki suspendujące. Alternatywnie preparat do iniekcji może mieć postać proszku przeznaczonego do roztworzenia przed użyciem w odpowiednim podłożu, np. w jałowej, odpirogennionej wodzie.

Preparaty do podawania miejscowego mogą mieć postać maści, płynów leczniczych lub kremów wytwarzanych znanymi sposobami, np. z użyciem wodnej lub oleistej podstawy, zwykle z dodatkiem odpowiednich zagęszczaczy i/lub rozpuszczalników. Preparaty do podawania donosowego mogą mieć postać cieczy do rozpylania, wytworzonej np. w formie wodnego roztworu lub wodnej zawiesiny albo aerozolu z odpowiednim propelentem.

Preparaty do podawania doodbytniczego mogą mieć postać czopków lub enem retencyjnych, np. zawierających znane podłoże czopkowe, takie jak masło kakaowe lub inny gliceryd.

Preparaty do podawania doustnego, podpoliczkowego, doodbytniczego lub miejscowego mogą mieć formę uwalniającej substancję czynną w sposób kontrolowany.

Proponowana dawka dzienna związku o wzorze 1 w leczeniu ludzi wynosi 0,005-100 mg, przy czym można ją wygodnie podawać raz lub podzieloną na pół. Konkretna dawka będzie oczywiście zależeć od wieku i stanu pacjenta oraz drogi podawania. Odpowiednia dawka do podawania drogą inhalacji wynosi 0,005-20 mg, doustna 0,02-100 mg, a pozajelitowa 0,01-2 mg, przy czym w przypadku bolusa wynosi ona 0,01-2 mg, a przy wlewie 0,01-25 mg.

Wynalazek oraz wytwarzanie reprezentatywnych związków wyjściowych ilustrują poniższe przykłady, w których określenie „wysuszony odnosi się do cieczy wysuszonej z użyciem MgSO4 lub NazSOi, o ile nie podano inaczej. Chromatografię cienkowarstwową (tle) prowadzono na SiO>2. Chromatografię rzutową (FOO) prowadzono na krzemionce Merck 9385, stosując, o ile nie podano inaczej, układ rozpuszczalnikowy A (toluen : etanol: 0,88 amoniak) lub B (octan etylu : metanol :trójetyloamina). Skrót DMF oznacza dwumetyloformamid. DEA N,N-dwuizopropyloetyIoaminę, a TAB wodorosiarczyn cztero-n-butyloamoniowy.

Związek pośredni 1, o którym mowa jest w przykładach to a-aminometylo-a-/4-hydroksy3-hvdroksymetylofenylo/-metanol.

Przykład I. Związek pośredni 2, to jest 2-[4-/6-bromoheksyloksy/’outylo]tiofen, otrzymano następująco.

Mieszaninę 1,6-dwubromoheksanu (9,5 g), 4-/tienylo-2-/butanolu-l (2,0 g), TAB (0,25 g) i 50% wodnego roztworu NaOH (8 ml) mieszano intensywnie w 23°C przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą (50 ml) i wyekstrahowano eterem etylowym (2 X 50 ml), a ekstrakty przemyto

162 009 wodą (50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono i odparowano pod próżnią. Otrzymano 11 g żółtego oleju, który poddano oczyszczaniu na krzemionce metodą FCC, eluując cykloheksanem, a potem cykloheksanem-octanem etylu (4:1). Otrzymano 5,2 g produktu, który poddano destylacji próżniowej. Otrzymano 3,6 g żądanego związku w postaci bezbarwnego oleju o t. wrz. 185-195°C (0,11 kPa). Tle: Ri = 0,73 (octan etylu-cykloheksan, 1:4).

Przykład II. Związek pośredni 3, to jest 2-[2-/6-bromoheksyl-l-oksy/etylo)benzo[b]tiofen, otrzymano następująco.

2-/Benzo[b]etanol (2,20 g), 1,6-dwubromoheksan (2,59 ml), TAB (0,25 g), 12,5 m wodny roztwór NaOH (9 ml) i eter (20 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono wodą (50 ml) i wyekstrahowano eterem (3 X 50 ml), a połączone wysuszone ekstrakty odparowano. Stanowiący pozostałość olej poddano FCC, eluując cykloheksanem-eterem etylowym (100: 0 — 98 : 2) i otrzymano 2,73 g żądanego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Analiza elementarna dla CwH2iBrOS (%)

Obliczono: C 56,3 , H 6,2, Br 23,4 , S 9,4

Stwierdzono: C 56,55, H 6,3, Br 23,8, S 9,4.

Przykład III. Sól kwasu benzoesowego i N-{5-[2-/{6-[4-/benzo[b]furanylo-2/butyl-l-oksy]heksylo-1 Jamino-1 -hydroksyetylo]-2-hydroksyfenylo}metanosulfonamidu.

Roztwór 2-[4-/6-bromoheksyl-l-oksy/butylo]-benzo[b]furanu (790 mg), [5-/2-amino-l-hydroksyetylo/-2-hydroksyfenylo]metanosulfonamidu (1,07g) i DEA (l,2g) w DMF (20ml) mieszano w 100°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i 2,2 g bladobrązowej pozostałości oczyszczono metodą FCC, eluując układem A (90:10:1 — 80:20:1). Otrzymano 45 mg wolnej zasady w postaci bladożółtego oleju. Jej roztwór w metanolu (10 ml) poddano działaniu kwasu benzoesowego (11 mg), rozpuszczalnik odparowano i pozostałość roztarto w eterze 10 ml. Otrzymano 55 mg tytułowego związku w postaci jasnobrązowej substancji stałej o t. t. 79-80°C.

Analiza elementarna dla C27H38N2O6S · C7H6O2 · 0,85 H2O (%)

Obliczono: C 623 , H 7,0, N 43, S 4,9

Stwierdzono: C 623, H 7,1, N 4,5, S 5,0.

Przykład IV. Sól (2:1) kwasu 4,4'-metylenobis-/3-hydroksynaftalenokarboksylowego-2/ i N-{5-[2-./{6-[4-/t)enzo[b]ft^i^anyl^o-^2-/b^ublk^l^^j]]łiek^sylo}amino/'-l-hsy(dnoks;^<;t)ik)]-;^-^łi)^di^c^l^s)ffenylo}metano-ulfonamidu.

Roztwór 2-[4-/6-bromohek-yl-l-ok-y/-butylo]benzk[b]furanu (2,0 g), N-[5-/2-amino-l-hydrok-yetylk/-2-hydΓoksyfenylo]metano-ulf^onamidu (3,48 g) w DEA (1,0 ml) w DMF (25 ml) ogrzewano w 80°C i atmosferze azotu przez 4 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymano ciemnobrązowy olej. Po oczyszczeniu metodą FCC, z elucją układem A (90: 10::1) otrzymano 1,2 g wolnej zasady jako nieruchliwy żółty olej. Część oleju (341 mg) refluk-owank w 20ml metanolu z kwasem pamowym (170mg) w metanolu (5ml) przez 0,5 godziny. Przejrzysty roztwór odparowano i otrzymano 521 mg tytułowego związku w postaci żółtej piany o t. t. 99-101°C.

Analiza elementarna dla C^HaGN^S · 0,5 C23H16O6 '0,5 IDO (%)

Obliczono: C64,l, H 6,6, N 3,9, S 4,4

Stwierdzono: C 63,9, H 3,7, N 3,7, S 4,25.

Przykład V. cr-/{6-[2]/benzk[b]tienylk-2/etok-y]heksylo}-aminometylo/-ff-/4-hydroksy3-hydrkksymetylkfenylk/metanol.

Związek pośredni 3 (1,55g), związek pośredni 1 (l,00g), DEA (l,29ml) i DMF (Mml) mieszano w 95-100°C i atmosferze azotu przez 1 godzinę. Ochłodzoną mieszaninę odparowano (0,13 kPa), zadano 50 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCOe i wyekstrahowano octanem etylu (3 X 540 ml). Połączone i wysuszone ekstrakty organiczne odparowano na żelu krzemionkowym (Merck 7734, 5 g) 1 nabój żelowy umieszczono w kolumnie do FCC. W wyniku elucji układem B (94: 5 :1 —89:10:1) otrzymano, po roztarciu w eterze, 414 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o t. t. 111-1M,5°C. Tle: Rf = 0,06 (S1O2 dezaktywowanej NEt3, układ B, 89: 10:1).

Przykład VI. Sól kwasu (2 : 1) fumarowego i 5-[l-hydrok-y-2-/{6][4-/tienylo-2/buty] lkk-y]]heksylk}]aminoetylk]-13-hydΓkhsybenzenu.

162 009

Roztwór związku pośredniego 2 (800 mg) w bezwodnym DMF (1 ml) dodano w 100°C do poddawanego mieszaniu roztworu 5-/2-amino-l-hydroksyetylo/-l,3-dwuhydroksybenzenu (700 mg) i DEA (1,29 g) w bezwodnym DMF (15 ml), po czym całość mieszano w 100°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą FCC (układ A, 80 : 20 : 1) i otrzymano 550 g słomkowego oleju. Roztwór tego eleju w metanolu (5 ml) dodano do roztworu fumarowego (100 mg) w metanolu (5 ml), metanol odparowano i stanowiący pozostałość olej roztarto w bezwodnym eterze. Otrzymano 550 mg tytułowego związku w postaci szarawego proszku o 1 1. 123-124°C. Tle: Rt = 0,25 (układ A, 80:20:1).

Przykład VII. Sól (2:1) kwasu 4,4'-methleno-bis/3-hydroksynaftalenokarboksylowego-2 i a:-/{6-[2-/b>enzo[b]tienyIo-2/etokky]Ueksylo}aminometylo/-a:-/4-hydroksy-3-Uyyroksymetylofenylo/metanolu.

Roztwór a:-/{6-[2-/b^enzo[b]tienylo-2/eroksy]hekshlo}ammometylo/-G:-/4-hydroksy-3-hyyroksymethlofenylo/metanolu (0,378 g) w metanolu (20 ml) poddano działaniu kwasu 4,4'-metylenobis/O-hydroksynaftalenokarboksylowego^ (165 mg) i całość refluksowano przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i odparowano pod próżnią. Po roztarciu w bezwodnym eterze otrzymano 380 mg tytułowego związku w postaci żółtej piany o 11. 86-93°C.

Analiza elementarna dla C25H38NO4S Obliczono: C 68,00, H 6,50,

Stwierdzono: C, 67,90, H 6,80 ,

0,5 C25HJ6O6 · 0,4 H2O (%)

N 2,20 , S 5,40

N2,15, S 4,90.

QNH .

HO -^^j>-CHCIi₂NHCXCH2CCH₂YAr OH R

Wzór 8 ^c'v F ι-^ΝννεΗΟ^ΝΗεχα-ΐζοα-^ΥΑΓ ci °^H R²

Wzór 9

Ar-CHCC^NH OH ₁₀

Wzór 10

LCH^CfOCC-YO

Wzór 11

162 009

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (4)

Zastrzeżenia patento w e

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 2, 3 lub 4, X oznacza Ci-7-alkilen, Y oznacza Ci-6-alkilen, przy czym całkowita liczba atomów węgla w X i Y wynosi 2-10, a Q oznacza grupę o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach Z oznacza atom tlenu lub siarki, a także ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i ich solwatów, znamienny tym, że alkiluje się aminę o wzorze 10, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, za pomocą środka alkilującego o ogólnym wzorze 11, w którym L oznacza grupę odszczepiąjącą się, a X, Y i Q mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie usuwaa się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i gdy otrzymany związek o wzorze 1 ma postać mieszaniny enancjomerów ewentualnie rozdziela się mieszaninę z wyodrębnieniem żądanego enancjomeru, i ewentualnie powstały związek o wzorze 1 lub jego sól przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól lub solwat.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-{5-[2-/{6-[4/benzo[bjfuranylo-2/butyl-i-oksy]heksylo-l jamino--l-hydroksyetylo]-2-hydroksyfenylojmetanosulfonamidu, 2-[4-/6-bromohfksyl-l-okss/butylo]b^enzo[b]yurαn poddaje się reakcji z [5-/2amino-1 -hsdrokssetslo/-2-hydroksyfenylo]metanosuIfonamidem.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania a-/{6-[-2/b>enzo[b]tie nylo-2/eeoksy]hf ksylo }aminometylo/-y-/Φ-hydΓoksy-3-hydroksymetyloff nylo/metanolu, 2-[2/6-bromohfksyl-l-oksy/etyloJ-benzo[b]tiofen, poddaje się reakcji z α-aminomftyfo-cr-/4-hydrrkss-3-hyd-oksymftyloyenylo/metanolem.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-[l-hydroksy-2-/{6[4-/tlenslo-2-/butylokss]heksylo}am1no/etylo]-l,3ddwuhydroksybenzfnu,2-[4-/6-bromoheksyloksy/butslo]tiofen poddaje się reakcji z 5-/2-amino-l-hydroksyetylo--l₎3-dwuyydroksyfeneenem.