KR20010024074A

KR20010024074A - 이미다졸린 화합물

Info

Publication number: KR20010024074A
Application number: KR1020007002820A
Authority: KR
Inventors: 노리오 오노; 마사따까 미우라; 히데유끼 아이자와
Original assignee: 아사이 이페이; 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 2001-03-26
Also published as: EP1020449A1; CA2303385A1; WO1999014200A1; AU9094598A; CN1270582A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 이미다졸린 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 및 하기 화학식 II로 표시되는 이미다졸린 화합물에 관한 것이다.

＜화학식 I＞

＜화학식 II＞

화합물(I)은 무스카린 M₃수용체, 특히 기도의 무스카린 M₃수용체에 대하여 매우 선택적인 길항 활성을 가지기 때문에 무스카린 M₃수용체가 관여하는 질환, 특히 만성 폐색성 폐질환 및 천식의 예방약 또는 치료약으로서 특히 유용하며, 화합물(II)는 화합물(I)의 제조 중간체로서 유용하다.

Description

이미다졸린 화합물{Imidazoline Compounds}

무스카린 수용체에는 3종 이상의 서브 타입이 존재하며, M₁수용체는 뇌에, M₂수용체는 심장에, M₃수용체는 평활근 및 선 조직에 많이 존재한다고 한다.

또한, 기도에 있어서 무스카린 수용체는 M₁, M₂및 M₃수용체의 존재가 확인되며(Trends in pharmacological sciences, 1988, 9, 412), M₁수용체는 교감 신경절 및 부교감 신경절, M₂수용체 폐 콜린 작동성 신경에 있어서 아세틸콜린 분비의 조절 수용체(접합전 저해 수용체), 그리고 M₃수용체는 평활근상에 존재(접합후 수용체)한다는 것이 알려져 있다.

그런데 COPD는 호흡 곤란을 주증상으로 하고, 임상적, 생리학적으로 폐색성환기 장해를 주요 특징으로 하는 질환군이며, 폐기종증, 만성 기관지염, 말초 기도 질환이 이에 포함된다.

이 COPD의 치료에는 현재 항무스카린 기관지 확장제인 이프라트로퓸, 플루트로퓸, 옥시트로퓸 등이 사용되고 있다. 그러나, 이들 약제는 기도에 있어서의 평활근 무스카린 수용체에 대하여 비선택적으로 아세틸콜린과 길항한다. 이는 기관지 확장제로서의 효과를 약화시키며, 또한 M₃이외의 수용체 길항 작용에 기인하는 부작용을 회피할 수 없음을 의미한다.

이 때문에 수용체 선택성이 높은 무스카린 수용체 길항 작용을 갖는 기관지확장제, 특히 M₂수용체 길항 작용에 기인하는 효력의 저하 및 M₂수용체 길항에 기인하는 심장에 대한 부작용을 나타내지 않는 의약품이 요구되고 있었다.

또한, 일본 특허 공개 제89-128970호 공보에는 항무스카린 작용을 갖는 하기 화학식 III의 복소환 유도체가 기재되어 있다.

식 중,

R은 수소 원자, 또는 아릴, 시클로알킬, 히드록시 및 카르복사미드로부터 선택되는 동일 또는 상이한 2 또는 3개의 기가 치환될 수 있는 C_1-4알킬이고,

R₁은 R 또는 NHR₄[여기서, R₄는 수소 원자, -OOCR₅기(여기서, R₃은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 아릴, 시클로알킬 및 히드록시로부터 선택된 2 또는 3개의 기가 치환된 메틸이다), 또는 다른 시클로알킬이 치환된 시클로알킬이다]이고,

R₂는 수소 원자, C_1-4알킬 또는 -OOCR₅기(식 중, R₅은 상기 정의와 동일하다)이고,

R₃은 수소 원자 또는 C_1-4알킬이고,

n은 O, 1 또는 2이나, 단

R, R₁, R₂, 및 R₃의 하나 이상은 수소 원자가 아닌 것으로 한다.

그러나, 이 공보 중에는 R이 아릴 및 카르복사미드(이하, 카르바모일이라 한다.)로 치환되어 있는 C_1-4알킬인 구체적 개시가 전혀 없다. 자세하게는, 화합물(I)의 특징인 R이 페닐 및 카르바모일로 치환되어 있는 프로필, 즉 3-카르바모일-3,3-디페닐프로필에 대한 구체적 개시가 없다. 또한, 대뇌 피질 및 회장에 존재하는 무스카린 수용체, 즉 M₁및 M₃수용체의 길항 작용에 대한 기재는 있지만, M₂수용체의 길항 작용에 대한 기재도 없다. 또한, 위장의 운동성 장해 또는 요로 경련 등의 치료제로서 유용하다는 기재는 있으나, 본원 발명에서 목적으로 하는 무스카린 M₃수용체 길항 작용에 기인하는 COPD 또는 천식에 대한 유용성은 전혀 언급되어 있지 않다.

또한, 문헌 [Farmaco(1991, 46(4), 539-53)]에는 상기 공보 기재의 화합물(III)의 무스카린 M₁, M₂및 M₃수용체와의 길항 작용의 차이가 기재되어 있다. 예를 들면 하기 화학식 IV의 화합물은 M₁수용체와의 길항 작용이 가장 강하고, 이어서 M₃, M₂의 순이다.

자세하게는, M₁수용체와의 길항 작용을 1이라고 하면, M₃은 O.5, M₂는 O.O6이다. 따라서, 화합물(IV)는 무스카린 M₃수용체보다도 M₁수용체에 대하여 선택적인 길항 작용을 갖고 있다. 또한, 이 문헌 중에 기재되어 있는 무스카린 M₃수용체는 턱밑샘 및 회장의 것이며, 기도의 무스카린 M₃수용체에 관한 기재는 전혀 없다.

한편, 일본 특허 공개 제95-215943호 공보에는 심장의 무스카린 수용체보다도 평활근의 무스카린 수용체에 대한 선택성이 높아, 강력한 길항 작용을 갖는 이미다졸 유도체, 보다 자세하게는 이미다졸환과 치환 메틸이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 통하여 결합되어 있는 하기 화학식 V의 화합물이 개시되어 있다.

식 중,

R₁은 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 티에닐기를 나타내고,

R₂는 시아노기, 수산기, 카르복실기, CONR₇R₈기(여기서, R₇및 R₈은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 R₇과 R₈은 헤테로 원자를 포함할 수 있는 알킬렌쇄로 환을 형성할 수 있다) 또는 COOR₉기(여기서, R₉는 저급 알킬기를 나타낸다)를 나타내고,

R₃은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,

R₄, R₅및 R₆은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R₅및 R₆의 위치에서 벤젠환과 축환할 수 있고,

m은 1 내지 6의 정수를 나타낸다.

그러나, 화합물(I)은 이미다졸린환과 카르바모일디페닐메틸이 에틸렌기를 통해 결합되어 있기 때문에 확실히 구조를 달리한다. 또한, 후술하는 바와 같이 이 공보 중의 실시예 11에 기재되어 있는 하기 화학식 VI의 화합물(VI)은 무스카린 M₃수용체 길항 작용의 조직 선택성이 거의 확인되지 않은 것에 대하여, 화합물(I)은 기도의 무스카린 M₃수용체에 대하여 선택적이며 강력한 길항 작용을 갖는다(표 1 참조).

따라서, 본 발명은 무스카린 M₃수용체에 대한 수용체 선택성 및 기도에 대한 조직 선택성이 우수한 이미다졸린 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 이를 유효 성분으로 하는 COPD 또는 천식의 예방용 또는 치료용의 의약 조성물 및 화합물(I)의 제조에 적합한 중간체인 신규 이미다졸린 화합물(II)를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.

＜발명의 개시＞

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 이미다졸린 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 및 하기 화학식 II로 표시되는 이들의 신규 제조 중간체를 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

＜화학식 I＞

＜화학식 II＞

본 발명에 있어서 「약리학적으로 허용되는 염」이란 염산, 질산, 황산 등의 무기산 염, 아세트산, 시트르산, 푸말산, 타르타르산 등의 유기산 염, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산(이하, 토실산이라고 한다.) 등의 술폰산 염 및 알라닌, 로이신, 글루타민산 등의 아미노산 염을 들 수 있다.

화합물(I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 수화물 또는 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되는 일이 있으며 이들 또한 본 발명에 포함된다.

화합물(I)은 무스카린 M₂수용체보다도 무스카린 M₃수용체에 대하여 높은 선택성을 가지며, 그 중에서도 기도의 무스카린 M₃수용체에 대한 길항 작용이 특히 강력하기 때문에 COPD 및 천식에 대한 예방 또는 치료약으로서 사용할 수 있다.

또한, 화합물(I)은 실시예에 기술하는 방법에 의해 화합물(II)로부터 제조할 수 있으며 화합물(I)의 약리학적으로 허용되는 염은 염산, 질산, 황산 등의 무기산, 아세트산, 시트르산, 푸말산, 타르타르산 등의 유기산, 메탄술폰산, 토실산 등의 술폰산 및 알라닌, 로이신, 글루타민산 등의 아미노산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.

화합물(I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 투여 형태로서는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구 투여, 흡입제에 의한 경구 또는 경비 투여 또는 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다.

＜발명을 실시하기 위한 최선의 형태＞

이하에 실시예 및 참고예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

＜실시예 1＞

4-(4,5-디히드로-2-메틸-1H-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴

4-브로모-2,2-디페닐부티로니트릴(2.26 g, 7.53 mmol), 2-메틸이미다졸린 (3.80 g, 45.2 mmol) 및 아세토니트릴(45 ㎖)의 혼합물을 아세토니트릴 환류하에 4시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 4회 수세 후 무수 탄산 칼륨으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올= 10/1, 이어서 0.5 % 트리에틸아민을 포함하는 클로로포름/메탄올=6/1)에 부쳐, 표제 화합물을 황색 유상물로서 1.14 g(수율 49 %) 얻었다.

＜실시예 2＞

4-(4,5-디히드로-2-메틸-1H-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드

4-(4,5-디히드로-2-메틸-1H-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴(0.31 g, 1 mmol)과 물(0.3 ㎖)의 혼합물에 진한 황산(0.7 ㎖)을 첨가하여 120 ℃에서 1시간 교반하였다. 냉각 후, 얼음 이어서 물을 첨가하고, 2 노르말 농도의 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 조정하고 클로로포름으로 추출하였다. 무수 탄산 칼륨으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 결정성 물질을 아세트산 에틸로 재결정하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 0.15 g(수율 47 %) 얻었다.

융점: 160.0 내지 162.5 ℃

＜참고예 1: 화합물(Ⅶ)＞

3-(4,5-디히드로-2-메틸-1H-이미다졸릴)-1,1-디페닐-1-프로판올

페닐마그네슘브로마이드와 3-클로로프로피오페논으로 합성한 3-클로로-1,1-디페닐-1-프로판올(2.80 g: 11.3 mmol), 2-메틸이미다졸린(5.70 g, 67.8 mmol) 및 아세토니트릴(30 ㎖)의 혼합물을 아세토니트릴 환류하에 5시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 잔류물을 클로로포름으로 2회 추출하여 2회 수세 후, 무수 탄산 칼륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 결정성 물질을 에테르로 모아 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정성 분말로서 0.68 g(수율 20 %) 얻었다.

융점: 170.5 ℃(분해)

＜참고예 2: 화합물(Ⅷ)＞

2-시클로헥실-4-(4,5-디히드로-2-메틸-1H-이미다졸릴)-2-페닐부틸아미드

3-시아노-3-시클로헥실-3-페닐-1-프로필토실레이트(0.88 g: 2.21 mmol)와 2-메틸이미다졸린(1.12 g, 13.3 mmol) 및 아세토니트릴(40 ㎖)의 혼합물을 아세토니트릴 환류하에 7시간 교반하였다. 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세정하고 포화 식염수로 세정 후 용매를 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=10/1에 이어서 0.5 % 트리에틸아민을 포함하는 클로로포름/메탄올=6/1)에 부쳐 2-시클로헥실-4-(4,5-디히드로-2-메틸-1H-이미다졸릴)-2-페닐부티로니트릴을 황색 유상물로서 0.40 g(수율 59 %) 얻었다.

이어서, 얻어진 2-시클로헥실-4-(4,5-디히드로-2-메틸-1H-이미다졸릴)-2-페닐부티로니트릴(0.39 g: 1.26 mmol), 70 % 황산(2 ㎖) 및 아세트산(0.4 ㎖)의 혼합물을 120 내지 125 ℃에서 1시간 교반하였다. 냉각 후 얼음에 이어 물을 첨가하고 48 % 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 조정하고 클로로포름으로 추출하였다. 무수 탄산 칼륨으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상물을 아세트산 에틸로 결정화하고, 석출한 물질을 아세트산 에틸로 모아 건조시켜 표제 화합물을 결정성 분말로서 0.20 g(수율 49 %) 얻었다.

융점: 161.5 내지 163.1 ℃

＜발명의 효과＞

1. 적출 모르모트 기관에 대한 무스카린 M₃길항 작용

하트레이계 수컷 모르모트의 후두부를 구타, 방혈시켜 도살하고, 결합 조직 등을 절제하면서 경부 기관을 적출하였다. 그 후, 식도 및 남은 결합 조직을 절제하고, 기관 연골 2개 간격으로 절단하여 표본으로 하였다. 이 표본을 37 ℃로 보온하여 95 % O₂- 5 % CO₂를 통과한 인도메타신(1 μM)을 포함하는 크랩스 탄산 완충액으로 채운 5 ㎖ 마그누스조에 정지 장력 1 g으로 현수한 후, 60분간 안정 기간을 두었다. 카르바콜에 의한 수축 반응을 누적법을 사용하여 1 농도를 7분 간격으로 10^-8M부터 공비 3으로 등척성 상태에서 측정하였다. 측정 후 신속하게 표본을 세정하고, 다음 수축 반응까지 6O분간의 안정 기간을 두고 카르바콜에 의한 수축 반응의 EC₅₀이 안정된 시점을 대조군으로 하였다. 또한, 피험 화합물은 카르바콜 적용의 15분전에 적용시켰다. 또한, 피험 화합물의 친화성(pA₂)은 실드법 (Arunlakshana, O. and Schild, H. 0.: Brit. J. Pharmacol., 1959, 14, 48-58)에 의해 구하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

2. 적출 모르모트 방광에 대한 무수카린 M₃길항 작용

하트레이계 수컷 모르모트의 후두부를 구타, 방혈시켜 도살하고, 개복한 후 하복부에 보이는 방광의 첨부를 핀셋으로 가볍게 집어 올리면서 방광 삼각부로 절단 적출하여 영양액 중에 담갔다. 한 가운데를 절개한 후, 길이 10 내지 15 ㎜, 폭 3 내지 5 ㎜의 근종할조편으로 하였다. 그 후, 점막 조직을 안과용 가위로 박리하여 표본으로 사용하였다. 이 표본을 37 ℃로 보온하여 95 % O₂- 5 % CO₂를 통과한 크랩스 탄산 완충액으로 채운 10 ㎖ 마그누스조에 정지 장력 1 g으로 현수한 후, 60분간의 안정 기간을 두었다. 카르바콜에 의한 수축 반응을 누적법을 이용하여 10^-8M부터 공비 3으로 등장성 상태에서 측정하였다. 측정 후 신속하게 표본을 세정하고 다음 수축 반응까지 45분간의 안정 기간을 두었다. 카르바콜에 의한 수축 반응의 EC₅₀이 안정된 시점을 대조군으로 하였다. 또한, 피험 화합물은 카르바콜 적용 15분전에 적용하였다. 또한, 피험 화합물의 친화성(pA₂)은 기관의 경우와 동일하게 하여 구하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

3. 적출 모르모트 회장 종주근에 대한 무스카린 M₃길항 작용

하트레이계 수컷 모르모트의 후두부를 구타, 방혈시켜 도살하고, 즉시 장간막을 절제하면서 회장을 적출하였다. 회장 중의 내용물을 충분히 세정 후, 그의 내강에 직경 5 내지 7 mm의 유리 막대를 삽입하고 장관막 부착부를 따라 종주근만을 면도칼로 절단하였다. 면봉을 종주근과 고리상근의 경계부에 대어 조직이 건조하지 않도록 하고 종주근을 박리하여 표본으로 하였다. 이 표본을 37 ℃로 보온하고, 95 % O₂- 5 % CO₂를 통과한 크랩스 탄산 완충액으로 채운 10 ㎖ 기관욕에 정지 장력 1 g으로 현수한 후 60분간의 안정 기간을 두었다. 카르바콜에 의한 수축 반응을 누적법을 사용하여 10^-8M부터 공비 3으로 등장성 상태에서 측정하였다. 측정 후 신속하게 표본을 세정하고 다음 수축 반응까지 45분간의 안정 기간을 두었다. 카르바콜에 의한 수축 반응의 EC₅₀이 안정된 시점을 대조군으로 하였다. 또한, 피험 화합물은 카르바콜 적용 15분전에 적용하고 피험 화합물의 친화성(pA₂)은 기관의 경우와 동일하게 하여 구하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

4. 적출 모르모트 좌심방에 대한 무스카린 M₂길항 작용

하트레이계 모르모트의 후두부를 구타, 방혈시켜 도살하고, 즉시 심폐를 적출한 후, 폐, 결합 조직 등 심실의 순으로 절제하고 좌심방과 우심방으로 절단하여 표본으로 하였다. 이 표본을 32 ℃로 보온하고, 95 % O₂- 5 % CO₂를 통과한 크랩스 탄산 완충액으로 채운 1O ㎖ 기관욕에 정지 장력 0.5 g으로 현수하였다. 그 후, 필드 전기 자극(4 Hz, 2 msec, 1.5×임계 전압)에 의한 수축을 측정하였다. 60분간의 안정 기간을 둔 후, 카르바콜에 의한 억제 반응을 누적법을 사용하여 1 농도를 90초 간격으로 10^-8M부터 공비 3으로 등척성 상태에서 측정하였다. 측정 후, 신속하게 표본을 세정하고, 다음 억제 반응까지 45분간의 안정 기간을 두었다. 또한, 카르바콜에 의한 억제 반응의 EC₅₀이 안정된 시점을 대조군으로 하고, 피험 화합물은 카르바콜 적용 30분전에 적용하였다. 피험 화합물의 친화성(pA₂)은 기관의 경우와 동일하게 하여 구하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.

무스카린 수용체 길항 작용 (시험관내 실험)
화합물	pA₂
화합물	기관 M₃	방광 M₃	회장 M₃	좌심방 M₂
화합물(I)	9.7	8.9	9.4	8.4
화합물(IV)	8.5			7.3
화합물(VI)	9	8.8	9	8.3
화합물(VII)	7.9			7.2
화합물(VIII)	8.5			6.3
이프라트로퓸	9		8.7	8.4
아트로핀	8.9	8.5	8.6	8.6

5. 정맥내 투여 및 흡입 투여에 의한 모르모트 기도 수축에 대한 시험

콘젯트 등의 방법(Arch. Exp. Path Pharmak., 1940, 195, 71-74)에 따랐다. 하트레이계 수컷 모르모트(320 내지 440 g)를 우레탄(1.8 g/kg, i.p.)으로 마취하였다. 데카메토늄 브로마이드(2 mg/kg, i.v.)를 투여하여 부동화한 후, 기관에 도관을 삽입하여 인공 호흡기(Ugo Basile사 제품)에 접속하였다. 기도 수축은 부론코스파즘 트랜스듀서(Bronchospasm Transduser)(Ugo Basile사)를 사용하여 측정하였다. 좌경 정맥의 약품 투여용 도관을 통해 피험 화합물 또는 대조군으로서 용매(물, 생리 식염수 또는 2 % 에탄올 수용액)을 투여하였다. 5 분 후에 메사콜린(3 ㎍/㎏)을 투여하여 기도 수축을 유발하였다. 약제에 의한 기도 저항의 변화는 기관 도관을 폐색하여 구하여지는 기도 완전 폐색값(100 %)으로부터 수축률(%)을 산출하고 기도 수축을 50 % 억제하는 피험 화합물의 용량을 ID₅₀값으로 하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

한편, 흡입 투여는 하트레이계 수컷 모르모트(350 내지 504 g)를 사용하여, 이하 정맥내 투여의 방법에 준하였다. 피험 화합물 또는 대조군으로서의 생리 식염수는 초음파 흡입기(OMRON사)를 사용하여 1분간 흡입시키고, 10 분 후에 좌경 정맥의 약품 투여용 도관을 통해 메사콜린(3 ㎍/㎏)을 투여하여, 기도 수축을 유발하였다. 약제에 의한 기도 저항의 변화는 기관 도관을 폐색하여 구하여지는 기도 완전 폐색값(100 %)으로부터 수축률(%)을 산출하고 기도 수축을 50% 억제하는 피험 화합물의 용량을 ID₅₀값으로 하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.

무스카린 수용체 길항 작용 (생체내 시험: 피험 화합물 정맥내 투여)
화합물	기도 수축 ID₅₀(㎍/kg i.v.)	타액 분비 ID₅₀(㎍/kg i.v.)
화합물(I)	0.3	0.9
화합물(VI)	1	2.6
이프라트로퓸	0.9
아트로핀	3.2	6.3

무스카린 수용체 길항 작용 (생체내 시험: 피험 화합물 흡입 투여)
화합물	기도 수축 ID₅₀(㎍/ml)
화합물(I)	3.3
이프라트로퓸	12.3

6. 랫트 타액 분비에 대한 시험

위스터계 수컷 랫트(230 내지 290 g)를 우레탄(1.2 g/kg, i.p.)으로 마취시킨 후, 우측 대퇴부를 절개하고, 우대퇴부 정맥에 약물 투여용 도관을 삽입하였다. 이 도관을 통하여 피험 화합물 또는 대조군으로서 용매(물, 생리 식염수 또는 2 % 에탄올 수용액)를 투여하였다. 5 분 후에 옥소트레몰린 100 ㎍/kg을 정맥 투여하여 타액 분비를 유발시켰다. 옥소트레몰린 투여 직후부터 10분간 면구를 사용하여 타액 분비량을 측정하였다. 대조군의 분비 타액량에 대한 억제율을 구하여, 대조군의 분비 타액량을 50 % 억제하는 피험 화합물의 용량을 ID₅₀값으로 하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

화합물(I)은 표 1에서 나타낸 것처럼 무스카린 M₃수용체, 특히 기관의 무스카린 M₃수용체에 대하여 화합물(IV)의 10 배 이상이라는 강력한 길항 작용를 나타냈다.

또한, 화합물(IV)의 시클로헥실기를 페닐기로, 즉 화합물(I)의 카르바모일기를 수산기로 치환한 하기 화학식 VII의 화합물 및 화합물(IV)의 수산기를 카르바모일기로, 즉 화합물(I)의 페닐기의 하나를 시클로헥실기로 치환한 하기 화학식 VIII의 화합물의 무스카린 수용체 길항 작용를 측정하였다.

표 1에 나타낸 바와 같이 화합물(VII) 및 화합물(VIII)의 기관 무스카린 M₃수용체에 대한 길항 활성은 화합물(I)의 것보다 약하다. 또한, 화합물(VII)은 수용체 선택성에 있어서도 화합물(I)과 비교하여 열등하다.

상술한 바와 같이 본 발명자들은 종래부터 알려져 있는 화합물(IV)의 시클로헥실기 및 수산기를 각각 페닐기 및 카르바모일기로 치환한 화합물(I)을 발견하였다. 또한, 이 화합물(I)은 기관 무스카린 M₃수용체에 대한 길항 활성 및 수용체 선택성 모두 우수하다. 이 우수한 효과는 화합물(IV) 및 그의 일부를 치환한 화합물(VII) 및 화합물(VIII)로부터 용이하게 예측할 수 없는 것임을 표 1은 나타내고 있다. 바꾸어 말하면, 화합물(I)은 공지 화합물 및 그의 유사 화합물로부터는 예측할 수 없는 효과, 수용체 선택성이 우수한 강력한 기관 무스카린 M₃수용체 길항 작용을 가지고 있다.

또한, 표 2의 기도 수축 ID₅₀값(약효의 발현에 관여)와 타액 분비 ID₅₀값(무스카린 길항약을 함유하는 콜린 길항약의 부작용인 갈증 발현과 관여)를 비교하면 화합물(I)의 (타액 분비 ID₅₀값/기도 수축 ID₅₀값)은 아트로핀 또는 화합물(VI)의 값보다 큰 수치를 나타낸다. 이것은 화합물(I)이 아트로핀 등 보다도 부작용인 갈증이 발현되기 어려운, 즉 의약품으로서 안전성이 우수한 화합물인 것을 의미한다.

또한, 표 3에서도 알 수 있듯이 흡입 투여시킨 경우, 화합물(I)은 현재 시판되고 있는 이프라트로퓸의 약 3.7배의 활성을 가지고 있다. 이것은 임상의 경우에 있어서도 화합물(I)이 흡입 투여에 있어서 이프라트로퓸을 상회하는 효과를 갖는 화합물인 것을 의미하는 것이다.

이상과 같이, 화합물(I)은 기도 무스카린 M₃수용체에 특이적으로 길항한다. 또한 각종 대조 화합물(화합물 (IV), (VI), (VII), (VIII), 이프라트로퓸 및 아트로핀)과 비교하면 화합물(I)은 수용체 및 조직 선택성이 우수한데다가 기관 무스카린 M₃수용체에 대한 강력한 길항 활성을 가지기 때문에 안전하고 강력한 COPD 또는 천식에 대한 예방약 또는 치료약으로 매우 유용하다.

본 발명은 이미다졸린 화합물에 관한 것이다. 자세하게는 선택적인 무스카린 M₃수용체 길항 작용, 특히 기도 선택성이 우수한 무스카린 M₃길항 작용을 갖는 이미다졸린 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 이를 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 및 하기 화학식 I의 화합물의 제조 중간체로서 유용한 하기 화학식 II의 신규 이미다졸린 화합물에 관한 것이다.

또한, 화합물(I)은 무스카린 M₃수용체가 관여하는 질환, 특히 만성 폐색성 폐질환(이하, COPD라고 한다.) 또는 천식의 예방 또는 치료에 특별히 유용하다.

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 4-(4,5-디히드로-2-메틸-1H-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.

＜화학식 I＞
4-(4,5-디히드로-2-메틸-1H-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 무스카린 M₃수용체가 관여하는 질환에 대한 예방 또는 치료용 의약 조성물.
제2항에 있어서, 무스카린 M₃수용체가 관여하는 질환이 만성 폐색성 폐질환 또는 천식인 의약 조성물.
하기 화학식 II로 표시되는 4-(4,5-디히드로-2-메틸-1H-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴.

＜화학식 II＞