PT94950A - Processo para a preparacao de derivados benzopiranos - Google Patents

Description

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Este invento diz respeito a um novo benzopirano, que tem actividade farmacológica, a um processo para a sua preparação, e ao seu emprego como um produto farmacêutico. 0 Pedido de Patente Europeia EP-A-250077 (Beecham Group p.l.c.) escreve um grupo de 4-amidobenzopiranos, nos quais a posição 6 está substituída por inter alia, um grupo alquilo de C-^g. 0 Exemplo 1 descreve o composto, em que o substituinte 4 é o 2-oxopi-peridinilo e o substituinte 6 é o metilo, (El):

(El) 0 Exemplo 13 descreve o compos to, em que o substituinte 4 é o 2-oxopirrolidinilo e o substituinte 6 é o etilo, (E13):

(El 3) -4-

Tanto em El, como em E13, as porções laetama OH são trans, e os compostos são isolados como misturas racémicas dos isómeros (3S,4R) e dos isómeros (3R,4S).

Um composto novo, não descrito especificamente, no Pedido de Patente Europeia 250077, foi agora descoberto, tendo este composto uma actividade de redução da tensão arterial, proveitosa no tratamento da hipertensão, e, também, uma actividade bronco-dilatadora, proveitosa no tratamento das doenças do aparelho respiratório. Em complemento, aceita-se que este composto é um activador de canal de potássio, o que indica que ele é de emprego possivel, no tratamento de doenças associadas com a contracção dos músculos lisos do aparelho gastro-intes-tinal, do sistema respiratório, do útero ou do aparelho urinário, incluindo o ureter. Tais doenças incluem a síndroma irritável do intestino e a doença diverticular; a obstrução reversível das vias respiratórias, incluindo a asma; o parto prematuro; e a incontinência, a cólica renal e as doenças associadas com o cálculo renal. O composto está, também, indicado no emprego possivel no tratamento de doenças cardiovasculares, que não seja a hipertensão, tais como a insuficiência cardiaca congestiva, a angina, a doença vascular periférica, a doença vascular cerebral, a hipertensão pulmonar e a insuficiência cardiaca direita. O composto pode, também, ser de emprego possivel, no tratamento da epilepsia. O invento em consideração proporciona o isómero (3S,4R) de um composto de fórmula (I): -5-

(I) em que a porção lactama OH são trans. 0 composto de fórmula (I) pode existir como solvatos, tais como os hidratos, e estes estão incluídos, sempre que um composto de fórmula (I) seja designado nesta Memória Descritiva. 0 composto de fórmula (I) pode ser preparado como, de um modo geral, se encontra descrito no pedido de Patente Europeia 250077. O invento proporciona, além disso, um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (II): R a

3 (II) 3 em que Ra é etilo ou um grupo ou um átomo convertivel nele, com quer i) um composto de fórmula (III):

N H 0 (III) na forma de um anião piperidinona; quer com ii) aminiaco, para se obter um trans aminoálcool de fórmula (IV):

o qual é acilado, subsequentemente, com um composto de fórmula (V ): -7-

em que e são grupos separáveis; e, em seguida, a ci-clização do composto resultante, se for necessároi; e, em seguida, a conversão de R (se não for etilo) em cl etilo. 0 composto de fórmula (III) é, de preferência, produzido na forma de um anião de pipe-ridinona, empregando-se uma base, tal como o hidreto de sódio ou o t-butóxido de potássio.

As designações adequadas de e L2 incluem o halo, tal como o cloro, e (para ) hidroxi, alcoxi de C1 4 ou alcanoíloxi de (isto é, o composto de fórmula (V) é um anidrido misto).

Os reagentes adequados e as condições para as reacções i) e ii) encontram-se descritas no Pedido de Patente Europeia 250077.

Ra quando ciano pode ser convertido no etilo, por redução do ciano num grupo de formilo, empregando-se por exemplo, Niquel de Raney, de uma reacção de Wittig, empregando-se Ph^P^eBr” para se obter o derivado 6-etenilo, que é convertido no etilo, por redução, de preferência, erpregando-se o paládio sobre o carvão vegetal. 0 composto de fórmula (I) pode ser preparado quer com uma mistura racémica de isómeros (3S,4R) e de isómeros (3R,4S) a qual é convertida, subsequentemente, de acordo com os processos divulgados no Pedido de Patente Europeia 120428, quer empregando-se, es- -8-

tereoespecificamente, os intermediários convertidos. 0 composto de fórmula (I) pode ser preparado a partir de um aminoálcool convertido de fórmula (IV), em que Ra é o ciano, que é transformado, subsequentemente, em etilo, como foi descrito, no precedente. De preferencia, R é etilo, cl na fórmula (IV), como se encontra descrito no Exemplo (Processo 2) a seguir, nesta Memória Descritiva.

Os compostos de fórmulas (II) e (IV) são conhecidos, ou preparados, por processos análogos aos empregados para os compostos conhecidos, semelhantes estruturalmente. Eles podem ser preparados pela maneira descrita nos Pedidos de Patente Europeia 76075 e 250077, em nome de Beecham, Group, p.l.c. ou por processos a ela análogos.

Como foi mencionado no precedente , o composto de fórmula (I) tem-se verificado possuir uma actividade de redução da tensão arterial e uma activi-dade broncodilatadora. É por isso, proveitoso no tratamento da hipertensão e/ou no tratamento das doenças do aparelho respiratório. Aceita-se, também, como sendo de emprego possível no tratamento de outras doenças mencionadas no precedente, desta Memória Descritiva.

Em conformidade, o invento em consideração proporciona uma composição farmacêutica, cje compreende o composto de fórmula (I) e um veiculo, farmaceu-ticamente aceitável. De um modo particular, o invento em consiferação proporciona uma composição farmacêutica anti--hipertensiva, ou broncodilatadora, que compreende uma quantidade eficiente do composto de fórmula (I) e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

As composições são, de preferência, produzidas para a administração oral. Não obstante -ν -9-

elas podem ser produzidas para outras modalidades de administração, por exemplo a administração parentérica, para doentes que sofrem de deficiência cardíaca. Outras modalidades alternativas de administração incluem a administração sublingual, ou a administração transdérmica. Uma composição pode apresentar->se na modalidade de pulverização, de aerossol, ou de um outro processo convencional de inalação, para tratamento das doenças do aparelho respiratório.

As composições podem apresentar-se na modalidade de comprimidos, de cápsulas, de pós, de grânulos, de rebuçados, de supositórios, de pós reconstitui veis, ou de preparação liquidas, tais como as soluções ou suspensões, orais ou parentéricas estéreis.

Com a finalidade de se obter a consistência de administração é, preferível que uma composição do invento se apresente na modalidade de uma dose unitária.

As modalidades de apresentação da dose^ unitária, para a administração oral, podem ser os comprimidos e as cápsulas, e podem conter excipientes convencionais, tais como os agentes de ligação, por exemplo o xarope, a acácia, a gelatina, o sorbitol, o tragacanto ou a polivinilpirrolidona; os agentes de enchimento, por exemplo, a lactose, o açúcar, o amido de milho, o fosfato de cálcio, o sorbitol, ou a glicina, os lubrificantes para a compressão, por exemplo o estearato de magnésio; os desinte grantes, por exemplo, o amido, a polivinilpirrolidona, o glicolato de amido sódico, ou a celulose microcristalina; ou os agentes molhantes, farmaceuticamente aceitáveis, tais como o lauril-sulfato de sódio. -10-

As composições orais sólidas podem ser preparadas por processos convencionais de mistura de enchimento ou de compressão. As operações de mistura repetidas podem ser empregadas para distribuir o agente activo através de todas as composições que empregam quantidades grandes de agentes de enchimento. Tais operações são, como é evidente, convencionais,na técnica. Os comprimidos podem ser revestidos, de acordo com os processos bem conhecidos na técnica normal farmacêutica, de um modo particular com um revestimento entérico.

As preparações liquidas orais podem apresentar-se na modalidade, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem apresentar-se como um produto seco, para reconstituição com água, ou com um outro veiculo adequado, antes do seu emprego. Tais preparações liquidas podem conter adoitivos convencionais, tais como os agentes de suspensão, por exemplo, o sorbitol, o xarope a metil-celulose, a gelatina, a hidroxietilcelulose, a carboximetilcelulose, o gel de estearato de aluminio, as gorduras hidrogenadas comestiveis; os agentes de emulsifica-ção, por exemplo, a lecitina, o mono-oleato de sorbi-tano; ou a acácia, os veículos não aquosos- (que podem incluir os óleos comestiveis) por exemplo o óleo de amêndoa o óleo de coco fraccionado, os ésteres oleosos, tais como os ésteres de glicerina, o propileno-glicol ou álcool etílico., os conservantes, por exemplo, o p-hidroxibenzoato de metilo, ou de propilo, ou o ácido sórbico; e, se forem desejados, os agentes convencionais aromatizantes ou corantes .

Para a administração paren-térica, as modalidades fluidas de dosagem unitária são preparadas empregando-se o composto e um veiculo esterilizado, e, dependendo da concentração empregada, podem ser -11-

quer suspensas, quer dissolvidas, no veiculo. Ao prepararem-se as soluções, o composto pode ser dissolvido em água para ser injeetado e pode ser esterilizado por filtração , antes de ir encher um frasco pequeno, ou numa ampola e de ser selado. Com vantagem, os adjuvantes, tais como um anestésico local, um conservante e agentes tampão, podem ser dissolvidos no veiculo. Para se aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada, depois de enchumen-to no frasco pequeno, e depois de a água ser removida no vácuo. As suspensÊs parentéricas são preparadas da mesma maneira, esseneialmente, excepto que o composto é suspenso ne veiculo, em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser efectuada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição ao óxido de etileno, antes de ser suspenso no veiculo estéril.

Com vantagem, um surfactante ou um agente molhante, pode ser incluido na composição, para se facilitar uma distribuição uniforme do composto.

Para a administração trans- dérmica, as composições adequadas para a administração tópica podem ser empregadas, contendo, facultativamente agentes para melhorar a penetração.

As composições podem conter de 0,1% a 99%, em peso, mas, de preferência, de 10 a 60% em peso, do material activo, dependente do modo de administração .

Aceita-se que o composto de fórmula (I) manifesta um efeito sinérgico com o inibidor de ACE ou com os agentes anti-hipertensivos de p-bloqueador e tais produtos de combinação, para a administração concomitante ou sequencial, estão no âmbito em consideração. -12-

0 invento em consideração proporciona, além disso, um processo para a profilaxia, ou para o tratamento, da hipertensão, ou das doenças do aparelhe respiratório, em animais mamíferos, incluindo o homem, o qual compreende a administração, ao mamífero sofredor, de uma quantidade eficaz anti-hipertensiva ou broncodilatadora do composto da fórmula (I).

Uma quantidade eficaz depende da gravidade da doença a ser tratada e do peso do paciente. Não obstante, uma modalidade de dose unitária de uma composição do invento pode conter de 0,05 a 50 mg de um compostc do invento, e mais habitualmente de 0,1 a 5 mg, por exemplo de 0,5 a 2,5 mg, tal como 0,5, 1 ou 2 mg. Tais composições podem ser administradas de 1 a 6 vezes por dia, e, mais habitualmente de 1 a 4 vezes por dia, de um modo tal que a dose diária seja de 0,01 a 5 mg por kg do peso do corpo e, mais particularmente, de 0,1 a 3 mg/kg.

Nenhuns efeitos toxicológicos estão prescritos, nos graus de dosagem mencionados no precedente . O invento em consideração proporciona, além disso, o composto de fórmula (I) para emprego no tratamento, ou na profilaxia, da hipertensão e/ou das doenças do parelho respiratório. O exemplo que se segue diz respeito à preparação do composto de fórmula (I).

Descrigão 1 a) (+)-trans-4-Amino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil--2H-l-benzopiran-3-ol 0 hidreto de sódio (dispersão a 80% em óleo, 13,7 gramas) foi adicionado, em porções, durante mais de 1 hora, a uma solução em agitação de ( + )--trans-3-bromo-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzopi-ran-4-ol (124,3 gramas) em tetra-hidrofurano (250 ml), mantida sob uma atmosfera de azoto seco. A mistura foi agitada durante mais 0,5 horas após o que se produziu uma solução do 3,4-epóxido. 0 etanol (620 ml) seguido de hidróxido de amónio 0 ,880 (375 ml) foi adicionado., e a mistura resultante foi agitada, a 60 a 65õC, durante 12 horas, antes de se arrefecer até a temperatura ambiente. Os solventes orgânicos foram evaporados, e o resíduo aquoso foi acidificado com o ácido clorídrico 5N (125 ml). A mistura foi, em seguida, bem lavada com o diclorometano (o total empregado foi de 1,0 litro) antes de ser basifiçada com o hidróxido de sódio aquoso a 40% (80ml). Ela foi, em seguida, extraída novamente com o diclorometano (4 x x 250 ml), e os extractos reunidos foram lavados, uma vez com salmoura, e, em seguida, foram secos (Na2SO^). A evaporação proporcionou o produto, como uma goma, que cristalizou. Esta foi dissociada e triturada com uma mistura de éter isopropilico e diclorometano, antes de se ser filtrada e lavada com mais éter isopropilico. 0 produto foi seco sob sucção e finalmente, sob o vácuo. O rendimento foi de 83,5 gramas (87%) com o ponto de fusão de 116 a 117QC. -14-

VCDC13): 1,21 (s, 3H); 1,51 (s, 3H); 2,10 (b, 3H); 3,30 (d, J = 10Hz, 1H); 3,65 (d, J = 10Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,42 (m, 1H), 7,74 (m, 1H). b) Resolução de (+)-trans-4-Amino-6-ciano-3,4-di-hidro--2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-3-ol O composto em epigrafe (100 gramas) foi dissolvido em álcool isopropilico (500 ml), com agitação e aquecimento até 70SC. Adicionou-se a água (250 ml), seguida de 3-bromo-canforo-9-sulfonato de (+)--amónio (150,5 gramas). A mistura foi agitada e foi aquecida novamente a 70SC, para se efectuar a dissolução. Adicionou--se, em seguida, o ácido clorídrico 5N (80 ml) relativamente rapidamente, até que a mistura atingisse o pH 5. Ela foi em seguida, arrefecida a 55SC, antes de se extrair como o produto cristalino autêntico. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, antes de se filtrar o produto e de se o lavar com uma mistura de álcool isopropilico (50 ml) e água (25 ml). Depois de se secar ao ar a 50SC, o rendimento do sal do ácido 3-bromo-canfor-9-sulfónico do isómero (+) do composto em epigrafe foi 75 gramas (31%). /X_7d20 (C = 1, MeOH) = + 88,9°, m.p. 288-291°C. ^ (dg-DMSO) : 0,81 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,10-1,25 (m, 1H); 1,45 (s, 3H); 1,66-1,88 (m, 2H); 2,05--2,20 (m, 1H), 2,36 (d, J = 14Hz, 1H); 2,83 (d, J = 14Hz, 1H); 2,97 (ss, J = 6,6Hz, 1H); 3,64 (dd, J = 6,10Hz, 1H); 4,30 (d, J = 10Hz, 1H); 5,00 (d, J = 6Hz, 1H); 6,42 (d, J = 6Hz, 1H); 7,04 (d, J = 8Hz, 1H); 7,76 (m, 1H); 8,07 (bs, 1H); 8,53 (bs, 3H). O sal precedente (75 gramas) foi dissolvido numa solução de hidróxido de potássio (10,3 gramas) em água (50 ml), e a mistura foi extraída com o diclorometano (4 x 250 ml). Os extractos reunidos foram lavados, uam vez, com salmoura, e foram secos (Na2SO^). A evaporação proporcionou o (+)-(3S,4R)isómero do composto em epigrafe, como um sólido vítreo (30,5 gramas); 99%. A cristalização em acetato de etilo-gasolina deu origem a prismas de ponto de fusão 85 a 86°C. /7<_720 (c = 1, MeOH) + 82,4°.

D 16-

Descrição 2 a) Trans-4-Amino-2,2-dimetil-6-etilcroman-3-ol 2,2-Dimetil-3 ,4-epoxi-6-etil-cromano (1,596 kg) foi dissolvido em 2-propanol (4 litros) e adicionou-se-lhe amoniaco (3,2 litros). A mistura foi aquecida suavemente, sob o refluxo, empregando-se um condensador a -782. Este refluxo foi mantido durante 5 horas, e, em seguida, a mistura foi aquecida, lentamente, até 60°, de um dia para o outro. O solvente foi, em seguida, retirado, sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi cristali zado novamente com ciclo-hexano, dando origem a 1,19 kg (69%) da amina em epígrafe requerida. b) (+)-mandelato de 4S-amónio-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6--etil-2H-l-benzopiran-3R-ol 0 ácido (+)-mandélico (0,57 kg) e o trans-4-amino-2,2-dimetil-6-etilcroman-3-ol (0,75 kg) foram dissolvidos em 2-propanol (18 litros) quente. A solução foi concentrada até 12 litros e foi cristalizada, dando origem ao produto em epígrafe, 0,523 kg (41,3%). EXEMPLO (processo 1) a) 6-Ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4R-(2-oxopiperidin-l-il) 2H-l-benzopiran-3S-ol

O cloreto de 5-clorovalerilo (8,88: gramas) foi adicionado, em porções, a uma solução em agitação de 4R-amino-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil--2H-l,-benzopiran-3S-ol (8,33 gramas) e de trietilamina (5,8 gramas) em 1 -metil-2-pirrolidinona (30 ml), a uma temperatura de banho de gelo, sob uma atmosfera de azoto seco. A mistura da reacção foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante mais 16 horas em seguida foi arrefecida até -30 SC e o terc-butóxido de potássio (15,43 gramas) foi adicionado, em porções, com uma agitação vigorosa. A mistura da reacção foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 30 minutos, em seguida foi derramada do gelo triturado , o pH foi ajustado a 7 (com o ácido clorídrico diluído), e o sólido resultante foi recolhido por filtração, foi lavado com água e foi seco in vacuo dando origem ao produto em epígrafe, como um sólido branco, (9,28 gramas).

Uma outra colheita do produto (0,75 gramas) foi obtida por extracção do filtrado aquoso com o acetato de etilo. 1H-n.m.r. (CDC13) ^ = 1,25 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 1,62- -2,07 (m, 4H); 2,47-2,66 (m, 2H); 2,78-2,96 (m, 1H); 3,05--3,24 (m, 1H); 3,50 (br.s.,lH); 3,77 (d, J = 11Hz, 1H); 5,92 (d, J =llHz, 1H); 6,88 (d, J =9Hz, 1H); 7,26. (d, J = = 2Hz, 1H); 7,45 (d,d.J =2,9Hz, 1H). b) 3,4-Di-hidro-2,2-dimetil-6-formil-4R-(2-oxopiperidin--1-il)-2H-l-benzopiran-3S-ol

6-Ciano-3,4-di-hidro-2,2- -dimetil-4R-(2-oxopiperidin-l-il)-2H-l-benzopiran-3S-ol (9,23 gramas), Niquel de Raney (6,5 gramas e o ácido fór-mico (75% volume/volume, 100 ml) foram aquecidos ôob o refluxo, com agitação vigorosa, durante 1 hora. A mistura da reacção quente foi filtrada, o resíduo foi lavado com o etanol quente, e os filtrados reunidos foram evaporados in vacuo. 0 residuo foi tratado com uma solução diluida de hidrogenocarbonato de sódio até que se tornasse alcalina (pH 9), e, em seguida, foi extraída, por duas vezes com o acetato de etilo. As extracções de acetato de etilo reunidas foram lavadas com o ácido clorídrico diluido, com o hidrogenocarbonato de sódio diluido, e, em seguida, com salmoura, e foram secas com o sulfato de sódio anidro. A filtração e a evaporação do solvente deram origem a um sólido (8,94 gramas). Uma nova cristalização em acetato de etilo-metanol deu origem ao produto em epígrafe, como cristais de cor de limão pálida (6,96 gramas) com o ponto de fusão de 226 a 229QC. A cromatografia de coluna dos liquidos-mâe (gel de silica, eluição gradiente com clorofórmio-metanol) deu origem a uma segunda colheita do composto em epígrafe (1 grama). 1H n.m.r. (CDC13)^= 1,30 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,66-2,01 (m, 4H); 2,49-2,74 (m, 2H); 2,84-3,01 (m,lH); 3,03-3,21 (m.lE); 3,52 (brs, 1H); 3,81 (d, J = 11Hz, 1H); 5,98 (d, J = 11Hz, 1H); 6,95 (d, J = 9Hz, 1H); 7,52 (d, J =2Hz, 1H); 7,72 (dd, J 32,9Hz, 1H); 9,86 (s, 1H). -20-

c) 3,4-Di-hidro-2,2-dimetil-6-etenil-4R-(2-oxopiperidin- -1-il)-2H-l-benzopiran-3S-ol

O tert-butóxido de potássio (4,14 gramas) foi adicionado, em porções, a uma suspensão em agitação de brometo de metil-trifenilfosfónio (12,11 gramas) em éter dietilico seco (100 ml). A mistura foi subme tida a ultra-sons durante 18 horas. Adicionou-seTlhe 1--metiÍ-2-pirrolidinona (30 ml) e a mistura foi submetida a ultra-sons, durante mais de 4 horas. Em seguida, adicionou-se-lhe 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-formil-4R-(2-oxo-piperidin-l-il)-2H-l-benzopiran-3S-ol (7,84 gramas) e os ultra-sons foram mantidos, durante 1 hora. O solvente foi evaporado in vacuo e o residuo foi partilhado entre o acetato de etilo e a água. A fase aquosa foi, mais adiante, extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos reunidos foram lavados com água e em seguida, com, salmoura e foram secos com o sulfato de sódio anidro. A filtração e a evaporação do solvente deram origem a uma goma. A cro-matografia e a evaporação do solvente deram origem a uma goma. A cromatografia de coluna (gel de silica - :Kieselgel 60 - èluindo com o acetato de etilo) deu origem a; um sólido branco. Novas cristalizações em acetato de etilo ,> e, em seguida, em isoprqçanol, deram origem ao composto em epígrafe -21-

como um sólido cristalino branco (3 gramas), com o ponto de fusão de 205 a 20 8QC.

Uma outra colheita do composto em epigrafe (2,2 gramas) foi obtida de uma nova cristalização dos liquidos-mãe, depois da remoção do material de partida residual, por tratamento com um excesso de hidro-xialmina e com a separação pela cromatografia de coluna. 1H n.rn.r. (CDClg) 1,25 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,64--1,95 (m, 4H); 2,48-2,73 (m, 2H); 2,91-3,13 (m, 2H); 3,19 (brs, 1H); 3,79 (d, J = 11Hz, 1H); 5,13 (d, J =llHz); 5,58 (d, J :=18Hz,lH); 5,91 (d, J =9Hz, 1H); 6,62 (dd, J = 11,18Hz) 6,80 (d, J =9Hz,1H); 6,97 (d, J =2Hz,lH); 7,28 (dd, J =2Hz, 1H): d) 3,4-Di-hidro-2,2-dimetil-6-etil-4R-(2-oxopiperidin-l- -il)-2H-l-benzopiran-3S-ol

OH ch3 -22-

Uma mistura de 3,4-di-hidro--2,2-dimetil-6-etenil-4R-(2-oxipiperidin-l-il)-2H-l-benzo-piran-3S-ol (5,15 gramas), paládio a 10% sobre o carbono (0,4 grama) em etanol (200 ml) e acetato de etilo (50 ml) foi agitada, durante 1 hora, sob uma atmosfera de hidrogénio. G catalisador foi removido por filtração e o solvente foi evaporado in vacuo. O residuo foi dissolvido em acetato de etilo, e foi seco com o sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e, em seguida, foi filtrada novamente através de uma camada pequena de Kieselgel 60. A evaporação do solvente deu origem a um sólido branco, que foi cristã lizado novamente em éter di-isopropilico dando origem ao composto em epigrafe, como um sólido cristalino branco (4,5 gramas) com o ponto de fusão de 140 a 141QC. 1H n.m.r. (CDC13)'^ = 1,18 (t, J =8Hz, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,62-1,96 (m, 4H); 2,43-2,73 (m, contendo o quaterto a 2,56, J = 8Hz, 4H); 2,89-3,14 (m, 2H); 3,38 (brs, 1H); 3,78 (d, J = 11Hz, 1H); 5,88 (d,. J = 11Hz, 1H); 6,68-6,84 (m, 2H); 7,00 (dd, J = 2,9Hz, 1H).

EXEMPLO (Processo 2) 3,4-Di-hidro-2,2-dimetil-6-etil-4R-(2-oxopiperidin-l-il )--2H-l-benzopiran-3S-ol

o (+) mandelato da Descrição 2d) (0,4 kg) foi partilhado entre o tolueno (1 litro) e uma solução de hidróxido de sódio a 2,5% (1,92 litros). A camada aquosa foi separada e foi lavada com o tolueno (1 litro). As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água (2 vezes a 0,5 litro de cada vez), e o solvente foi removido, sob pressão reduzida. 0 residuo foi.dissolvido em tolueno (.1 litro) e a trietilamina (0,164 litro) e o cloreto de 5-clorovaleroílo (0,152 litro) foram adicionados. Uma solução de tert.-butóxido de potássio (0,6 kg) em tolueno (1,2 litros) e em 2-propanol (0,5 litro), foi adicionada e a mistura foi agitada, de um dia para o outro. Adicionou-se a água (1,0 litro) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com o toluenô (1,0 litro) e as camadas orgânicas reunidas foram lavadas com o ácido clorídrico a IN (3 vezes a 0,5 litro de cada vez) e água (4 vezes a 0,5 litro de cada vez). O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o sólido obtido foi tri- -24-

turado, com o éter di-isopropilico quente, dando origem ao composto em epigrafe 0,275 kg (85%); m.p. 138-140°C. /'®67 D20 (C = 1, MeOH) -97°.

Dados Farmacológicos O composto do invento foi experimentado relativamente à sua actividade, nos processos de experiência, que se seguem. 1. Actividade anti-hipertensiva

As tensões arteriais sistó- licas foram registadas por uma alteração ao processo do golpe da cauda, descrito por I.M. Claxton, M.G. Palfreyman, R.H. Poyser, R.L. Whiting, European Journal of Pharmacology 37, 179 (1976). Um registador W+W BP, modelo 8005, foi empregado para se registarem as pulsações. Antes de se efectuarem as medidas, as ratazanas foram colocadas num ambiente aquecido (33,5 + 0,520) antes de serem transferidos para uma gaiola de restrição. O valor da tensão arterial foi a média de 5 leituras. As ratazanas hipertensivas espontaneamente (idades de 12 a 18 semanas) com tensões arteriais sistólicas superiores a 180 mmHg, foram consideradas hipertensivas. 0 composto de fórmula (I) do Exemplo revelou uma diminuição máxima, na tensão arterial de 19% a uma dose de 0,05 mg/kg, por via oral. 2. Actividade broncodilatadora

Porquinhos-da-índia machos (300 a 600 gramas) foram atordoados com uma pancada na cabeça e foram sangrados a partir da artéria carótida. A traqueia foi exposta, foi dissecada livre do tecido, conjuntivo, e foi transferida para uma solução oxigenada de Krebs a 37SC. A seguir, prepararam-se espirais (2 por traqueia) cortando-se toda a traqueia espiralmente, ao longo do seu eixo longitudinal e, em seguida, dividindo esta espiral ao longo do seu comprimento. Cada preparação foi montada empregando-se o fio de seda, num banho de orgãos de 10 ml, cheio de uma solução de Krebs, a 37QC e borbulhado com CC>2 a 5% com C^. A tensão em repouso das composições foi estabelecida em 2 gramas, e as alterações na tensão dos musculos foram controladas isometricamente, e as alterações na tensão dos musculos foram controladas isometricamente, por meio de uma força UFI de 2 onças e de um transdutor de mudanças (Ormed Limitada) ligado a um registador Linceis de estilete. Deixaram-se todas as composições a equilibrarem durante 60 minutos. Durante este periodo de equilíbrio, as composições foram lavadas, por deslocamento ascendente, a intervalos de 15 minutos, e, se fosse necessário, a tensão em repouso era reajustada a 2 gramas, empregando-se um sistema micro-manipulador mecânico. -26-

Assim que a tensão em repouso estável foi obtida, as composições foram doseadas, simul- —8 —5 tâneamente, com o composto em experiência (10 .2x10 M) e finalmente, uma relaxação máxiia foi obtida, por adição de _3 isoprenalina de 10 Μ. A baixa na tensão, provocada pelo composto em experiência, foi expresso como uma percentagem da relaxação total, provocada pela presença de isoprenalina -3 de 10 M. As curvas adequadas de concentração-relaxação foram, em seguida, construídas, e os valores da potência (ICj-q) foram obtidos. 0 composto de fórmula (I) do exemplo deu um valor de CIj.q de 0 ,23 xjmole. A composição da solução de

Krebs é: cloreto de sódio 118,07 mM, hidrogenocarbonato de sódio 26,19 mM, cloreto de potássio 4,68 mM, ortofosfato de potássio 1,18 mM, septa-hidrato de sulfato de magnésio 1,8 mM., e cloreto de cálcio 2,52 mM; pH cerca de 7,45.

Claims (1)

1. REIV INDICAÇÕES; lâ. - Processo, para a preparação de (3S,4R)-isómero de um composto de fórmula (I):

   em que o lactamo e as porções OH são trans; caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (II):

   (II) em que R é etilo ou um grupo ou um átomo nele coniver- cl tivel, ou com i) um composto de fórmula (III):

   H (III) na forma do anião de piperidinona; ou com ii) amónia, para se obter um trans aminoálcool de fórmula (IV ): /

   (IV) o qual é acilado, subsequentemente, com um composto de fórmula (V): (V) l1(ch2)4col2 em que e L^ são grupos dissociáveis e, em seguida, a ciclização do composto resultante, se for necessário; e, em seguida, a conversão de R (se não for etilo) em â etilo. 2ã. - Processo deacordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3,4-Di-hidro-2,2-dimetil-6-etenil-4R-(2-oxo-piperidin-l-il)--2H-l-benzopiran-3S-ol. 3ã. - Processo para a preparação de um medicamento para o emprego como canal do potássio no tratamento de perturbações associadas com a contracção dos músculos lisos, caracterizado por se misturar como ingrediente activo o composto de fórmula I preparado de acordo com a reivindicação 1 com um veiculo far-maceuticamente aceitável estando o ingrediente activo presente numa percentagem de 0,1 a 90% em peso de preferência desde 10 a 60% em peso. 4§. _ Método para o tratamento da hipertensão e/ou no tratamento das doenças do aparelho respiratório, caracterizado por se administrar de 0,05 a 50 mg de uma composição de acordo com a reivindicação 3, na forma unitária de dosagem e de preferência desde 0,1 a 5 mg. Lisboa, 8 de Agosto de 1990

   Agente Gfócld da Propriedade Industrial RUA VICTQfl CGftDGN. 10-A. 1/ 1200 U63Q&