JP2003503492A

JP2003503492A - メラトニン作用剤としての複素環式アミノピロリジン誘導体

Info

Publication number: JP2003503492A
Application number: JP2001507829A
Authority: JP
Inventors: エスタカキ，キャサリン; ルオ，ガングリン; アールバーテンショウ，ステフェン
Original assignee: ブリストルーマイヤーズスクイブカンパニー
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-06
Publication date: 2003-01-28
Anticipated expiration: 2020-06-06
Also published as: ATE257834T1; EP1189900A4; AU763963B2; WO2001002392A1; EP1189900B1; CA2376949C; AU5324000A; UY26226A1; JP5248647B2; PE20010327A1; JP4767463B2; US6211225B1; DK1189900T3; DE60007745T2; ES2213022T3; DE60007745D1; PT1189900E; CA2376949A1; JP2011137043A; EP1189900A1

Abstract

(57)【要約】【課題】薬物及び生物作用活性を有する新規な置換複素環アミノピロリジン誘導体、およびそれらの製造、医薬製剤および用途を提供する。【解決手段】本発明の化合物は式（Ｉ）の一連の新規な複素環アミノピロリジン化合物である。【化１】（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｗ，Ｚおよび波線は本明細書中で定義した通りである）【効果】本発明の化合物はヒトメラトニンレセプターに結合するので、メラトニン作用剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は薬物及び生物作用活性を有する新規な置換複素環アミノピロリジン誘
導体、およびそれらの製造、医薬製剤および用途に関する。さらに詳しくは、本
発明は、置換アミノピロリジン基を担有するベンゾジオキソール、ベンゾフラン
、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾジオキサンおよび関連誘導体に関する
。これらの化合物は、ある種の医学上の障害を治療するのに有用とするメラトニ
ン作用特性を有している。

【０００２】

【発明の背景、従来の技術】

メラトニン（Ｎ−アセチルー５−メトキシトリプトファン）は主に松果腺で合
成され、分泌されるホルモンである。メラトニンレベルは周期性サーカディアン
パターンを示し、最高のレベルはサーカディアン明暗サイクルの暗期間に生じる
。メラトニンは光周性情報の導入に関与し、脊椎動物での様々な神経および内分
泌機能を調節しているものと考えられ、光周性哺乳動物での生殖、体重および代
謝の調節、サーカディアンリズムのコントロールおよび網膜生理学モジュレーシ
ョンが含まれる。

【０００３】

【化２】

【０００４】最近の証拠によれば、メラトニンは特定のレセプターを通してその生物効果を
発揮することが証明されている。生物活性放射能標識アゴニスト［¹²⁵Ｉ］−２
−ヨードメラトニンの使用により、種々の種のＣＮＳで高親和性メラトニンレセ
プターの同定が達成された。二種のクローニングされたヒトのメラトニンレセプ
ターの配列が報告されている［Ｒｅｐｐｅｒｔら、Ｐｒｏｃ，Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．９２，ｐ．８７３４−８７３８，（１９９５）およびＲｅｐｐｅｒ
ｔら、Ｎｅｕｒｏｎ１３，ｐ．１１７７−１１８５，（１９９４）］。哺乳
動物の脳では、オートラジオグラフィーによる研究では、メラトニンレセプター
の分布が少数の特定の構造に局在していた。密接に関連した種の間でさえもメラ
トニンンレセプター分布に顕著な差異があるが、一般には最高の結合部位密度が
視床下部の不連続核に生じる。ヒトでは、視床下部内での特異的な［¹²⁵Ｉ］−
２−ヨードメラトニンの結合が視交差上核に局在し、これはメラトニンレセプタ
ーがヒトの生体時計内に存在していることを示唆している。

【０００５】外因性のメラトニン投与はラットでサーカディアンリズムを同期させることが
見いだされた（Ｃａｓｓｏｎｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｈｙｔｈｍｓ，１：２１９
−２２９，１９８６）。ヒトでは、メラトニンの投与はサーカディアンリズムの
脱同期により起こるものと考えられている時差関連睡眠障害を処置するのに使用
されている（Ａｒｅｎｄｔら、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２９２：１１７０，１９８６
）。さらに、ヒトでの睡眠を誘起するのにメラトニンの単回投与の使用が１９９
４年４月１４日付け公開の国際特許出願ＷＯ９４／０７４８７でＷｕｒｔｍａｎ
が特許請求している。

【０００６】それ故、メラトニンアゴニストは睡眠障害およびその他の時間生物学的障害の
治療に特に有用なはずである。メラトニンアゴニストはメラトニンレセプターの
相互作用のさらなる研究、およびメラトニンン活性に影響される病態、例えば、
うつ病、時差ぼけ、交代制勤務症候群、睡眠障害、緑内障、生殖、がん、月経前
症候群、免疫障害、炎症性動脈疾患および神経内分泌障害の治療にも有用である
。

【０００７】メラトニンそれ自体の簡単なインドール誘導体とは別に、様々の二環式構造物
が製造され、そしてそれらのメラトニンリガンドとしての用途が開示されている
。一般にこれらの二環式構造物は次の通り表すことができる：

【０００８】

【化３】

【０００９】（ここで、Ｚはアミド基に二個の炭素結合によって結合されているアリールまた
はヘテロアリール系である）。

【００１０】Ｙｏｕｓらは１９９３年２月１７日付けで公開された欧州特許出願ＥＰ−５２
７，６８７Ａにおいてメラトニンリガンドとしてアリールエチルアミン（ｉ）を
開示している。

【００１１】

【化４】

【００１２】（ここで、Ａｒ’は、就中、置換または非置換ベンゾ［ｂ］チオフェンー３−イ
ル、ベンズイミダゾールー１−イル、ベンゾ［ｂ］フランー３−イル、１，２−
ベンズイソキサゾールー３−イル、１，２−ベンズイソチアゾールー３−イル、
またはインダゾールー３−イルであり；Ｒ₁は、就中、アルキルまたはシクロア
ルキル基であり；そしてＲ₂は水素または低級アルキルである）。

【００１３】Ｙｏｕｓらは１９９２年９月３０日付けで公開された欧州特許出願ＥＰ−５０
６，５３９Ａにおいてリガンド（ｉｉ）をクレームしている。

【００１４】

【化５】

【００１５】（ここで、Ａは酸素または硫黄であり；Ｘはメチレン基または単結合であり；そ
してＲはＨまたはｐが１であるときは低級アルキルであり、そしてＢは基（ｉｉ
ｉ）で定義される

【００１６】

【化６】

【００１７】（ここで、Ｒ₁は水素または低級アルキルであり、そしてＲ₂は、就中、水素、低
級アルキルまたはシクロアルキルである）。あるいはまた、Ｒはｐが０または１
であるときに基（ｉｉｉ）で定義され、そしてＢは低級アルコキシである）。

【００１８】数種のナフタレン誘導体もメラトニンンリガンドとして開示されている。

【００１９】Ｙｏｕｓらは、１９９３年９月２９日に公開された欧州特許出願ＥＰ−５６２
，９５６Ａにアミドおよび尿素ナフタレン誘導体（ｉｖ）を開示している。

【００２０】

【化７】

【００２１】（ここで、Ｒは水素またはＯＲ₄であり、Ｒ₄は、就中、水素、アルキル、シクロ
アルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ₁は水素またはＣＯＯＲ₅で
あり、Ｒ₅は水素またはアルキルであり；ＸはＮＨまたは単結合であり；そして
Ｒ₃は、就中、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである）。

【００２２】ＨｏｒｎおよびＤｕｂｏｃｏｖｉｃｈは１９９１年４月３日付け公開の欧州特
許出願ＥＰ−４２０，０６４Ａにメラトニンリガンドとして２−アミドテトラリ
ン（ｖ）を開示している：

【００２３】

【化８】

【００２４】（ここで、Ｒ₁は、就中、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ｒ₂ は、就中、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；Ｒ₃は、就中、水素ま
たは低級アルキルであり；Ｒ₄は、就中、低級アルキル、ハロアルキル、または
シクロアルキルであり；そしてＲ₅は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、
低級アルキルまたはアルキルアールである）。

【００２５】Ｌｅｓｉｅｕｒらは１９９６年４月２４日付け公開の欧州特許出願ＥＰ−７０
８，０９９Ａにメラトニン不均衡による疾患の治療に有用な構造（ｖｉ）の化合
物を開示している：

【００２６】

【化９】

【００２７】（ここで、実線と点線の二重線は単結合または二重結合であり；Ｒ₁＝Ｍｅまた
ＭｅＮＨ；そしてＸ−Ｙ＝−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ₂−，ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−また
は（ＣＨ₂）₃−。

【００２８】Ｎｏｒｔｈらは１９９５年１１月２日付け公開の国際特許出願ＷＯ９５／２９
１７３に構造（ｖｉｉ）のナフタレン誘導体を開示している：

【００２９】

【化１０】

【００３０】（ここで、Ｒ₁は式ＣＲ₃Ｒ₄（ＣＨ₂）_pＮＲ₅ＣＯＲ₆の基であり；Ｒ₂は水素、ハ
ロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ₇またはＣＯ₂Ｒ₇であり；そしてｑが２であるとき
は同一または異なった置換分であってよい；Ｒ₃，Ｒ₄及びＲ₅は同一又は異なっ
ていてよく、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₆はＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-7 シクロアルキルであり；Ｒ₇は水素またはＣ_1-6アルキルであり；ｎは０、１また
は２であり；ｐは１、２、３または４の整数であり；ｑは１または２であり；そ
して点線は追加の結合が存在していないか又は存在していることを示す）。Ｎｏ
ｒｔｈらの化合物は時間生物学的障害を治療することを示唆している。

【００３１】１９９５年６月２９日に公開された国際特許出願ＷＯ９５／１７４０５に、Ｎ
ｏｒｔｈらは構造（ｖｉｉｉ）の化合物を開示し、メラトニンシステムに関係し
た病状の治療におけるそれらの用途を教示している。

【００３２】

【化１１】

【００３３】（ここで、Ｒ₁は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₂は式ＣＲ₃Ｒ₄
（ＣＨ₂）_pＮＲ₅ＣＯＲ₆の基であり；Ｒ₃，Ｒ₄及びＲ₅は同一又は異なっていて
よく、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₆はＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-7シクロ
アルキルであり；ｎは２、３または４の整数であり；そしてｐは１、２、３また
は４の整数である）。

【００３４】Ｋｅａｖｙらは１９９８年５月１９日付けで付与された米国特許第５，７５３
，７０９号にメラトニン作用剤として有用な式（ｉｘ）の化合物を開示している
：

【００３５】

【化１２】

【００３６】（式中、Ｘはハロゲン、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＯＲ₅であり、ここで、就中
、Ｒ₅は水素、Ｃ_1-20アルキルまたはＣ_4-20シクロアルキルであり；Ｙは水素ま
たはハロゲンであり；Ｚは、就中、水素、ハロゲン、シアノまたはアリールであ
り；Ｒは水素、ハロゲンンまたはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁は水素、Ｃ_1-4アル
キルまたはベンジルであり；そしてＲ₂はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ _3-6 シクロアルキル、Ｃ_2-4アルコキシアルキル、Ｃ_1-4トリフルオロメチルアル
キルまたはＣ_2-8アルキルチオアルキルである）。

【００３７】１９９７年１１月２０日に公開された国際特許出願ＷＯ９７／４３２７２に、
Ｅｌｌｉｓらはメラトニン作用剤として構造（ｘ）の化合物を開示している。

【００３８】

【化１３】

【００３９】（ここで、Ｒ¹及びＲ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリ
ールであり；Ｒ³およびＲ⁴は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルまたは置換ア
リールであり；Ｒ５は水素またはＣ_1-6アルキルであり；ｎは０−２であり；ｍ
は１−４であり；そして点線は追加の結合を示す）。

【００４０】Ｃａｔｔらは１９９９年１月５日付けで付与された米国特許第５，８５６，５
２９号にメラトニン作用剤として有用な式（ｘｉ）の化合物を開示している：

【００４１】

【化１４】

【００４２】（ここで、Ｑ¹およびＱ²は水素またはハロゲンであり；ＸはＣＨ₂，ＣＨまたは
酸素であり；ＹはＣＲ³，ＣＲ³Ｒ⁴または（ＣＨ₂）_nであり、ｎ＝１−４；Ｚは
ＣＨ₂，ＣＨまたは酸素であり；Ｒは水素、ハロゲンまたはＣ_1-4アルキルであり
；ｍは１または２であり；Ｒ²は水素またはＣ_1-4アルキルであり；そしてＲ¹は
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ₁−₆アルキルア
ミノ、Ｃ₂−₆アルケニル、Ｃ_1-4アルコキシ（Ｃ_1-4）アルキル、Ｃ_1-4アルキル
チオ（Ｃ_1-4）アルキルまたはＣ_1-4トリフルオロメチルアルキルである）。

【００４３】上述した開示は本発明の新規なメラトニン作用複素環アミノピロリジン誘導体
を教示も示唆もしていない。本発明の新規な化合物はメラトニン作用アゴニスト
活性を示す。

【００４４】

【発明が解決しようとする課題】

本発明は式（Ｉ）を有する一連の新規なアミノピロリジンン化合物およびそれ
らの無毒性医薬上許容し得る塩、水和物および溶媒和物を提供する。これらはヒ
トのメラトニン作用レセプターに結合し、そのために睡眠障害、周期的なうつ病
、サーカディアンサイクルの変換、緑内障、ストレス、食欲調節、月経前症候群
および関連した病状の治療にメラトニン作用剤として有用である。

【００４５】

【化１５】

【００４６】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｗ、Ｚおよび波線は以下に定義のとおりである。

【００４７】

【課題を解決するための手段】

本発明は、式（Ｉ）

【００４８】

【化１６】

【００４９】（式中、波線はラセミ化合物、（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマ
ーを表し；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり；ＷはＣＲ⁵、ＣＲ⁵Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_n（ｎ＝１−２）であり；ＺはＣＨ₂，ＣＨまたは酸素であり；Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ⁴はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_2-6アル
ケニル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキルアミノ、ジ(Ｃ_1-4)アルキル
アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ(Ｃ_1-4)アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ(Ｃ_1-4)アルキルま
たはＣ_1-4トリフルオロメチル(Ｃ_1-2)アルキルであり;そしてＲ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルである) を有する一連の新規な化合物;またはその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物また
は溶媒和物を提供する。

【００５０】本発明はまた睡眠障害および関連病状の治療方法も提供し、この方法は式（Ｉ
）の化合物またはその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物の治療
上有効な量を投与することからなる。

【００５１】Ｒ¹およびＲ²は水素およびハロゲン（即ち、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素
）から選択される。Ｒ¹およびＲ²がＨまたは塩素であるのが最も好ましい。

【００５２】ＷはＣＲ⁵（二重結合が存在するとき）、ＣＲ⁵Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_nであり、
そしてｎは好ましくは１または２）である。

【００５３】ＺはＣＨ₂，ＣＨ（二重結合が存在するとき）または酸素である。

【００５４】ＷおよびＺがＣＨ₂であるときは化合物はジヒドロベンゾフランである。Ｗお
よびＺがＣＨであるときは化合物はベンゾフランである。Ｗが酸素であり、そし
てＺがＣＨ₂であるときは化合物はベンゾジオキソール（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏ
ｌｅ）である。Ｗが酸素であり、そしてＺが（ＣＨ₂）₂であるときは化合物はベ
ンゾジオキサンである。ＷおよびＺがＣＨ₂である化合物が好ましい。

【００５５】Ｒ⁴は幾つかのタイプの基の一つである。Ｒ⁴はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロア
ルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_3-6シ
クロアルキルアミノ、ジ(Ｃ_1-4)アルキルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシ(Ｃ_1-4)アルキ
ル、Ｃ_1-4トリフルオロメチル(Ｃ_1-2)アルキルおよびＣ_1-4アルキルチオ(Ｃ_1-4)
アルキルから選択される。Ｒ⁴は好ましくはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルアミノである。

【００５６】Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキルである。Ｒ³は好ましくは水素である。

【００５７】Ｒ⁵およびＲ⁶は水素またはＣ_1-4アルキルである。Ｒ⁵およびＲ⁶が共に水素で
あるのが好ましい。Ｒ⁵が水素であり、そしてＲ⁶はメチルであるのも好ましい。
Ｒ⁵が水素であり、そしてＲ⁶はメチルである場合、エナンチオマーおよびラセミ
体共に好ましい。

【００５８】本文および特許請求の範囲で使用される「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6アルキル
」および「Ｃ_1-4アルコキシ」なる用語は直鎖または分枝鎖のアルキル又はアル
コキシ基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等を意味する。

【００５９】「Ｃ_2-6アルケニル」なる用語は直鎖または分枝鎖のアルキレン基、例えば、
エチレン、プロピレン、メチルエチレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。

【００６０】「Ｗ−Ｚ」は置換分ＷおよびＺで定義される場合単結合または二重結合連結を
示す。

【００６１】「Ｃ_3-6シクロアルキル」基なる用語は少なくとも３個の炭素原子を含有し、
そして式Ｃ_xＨ_(2x-1)に一致する一価環式部分であり、ｘは存在する炭素原子の
数である。シクロプロピル基が好ましいシクロアルキル部分である。

【００６２】「ハロアルキル」なる用語は１−３個のハロゲンン部分を担持する直鎖または
分枝鎖の炭化水素残基を包含する。「ハロゲン」はＦ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩを意
味する。Ｒ１，Ｒ２およびＲ４のハロアルキル部分の好ましいハロゲンはＦおよ
びＣｌである。

【００６３】本文で化学構造でまた特許請求の範囲で使用されるピロリジンン基に連結され
ている「波線」なる用語はラセミ混合物および本文で（Ｒ）−エナンチオマーお
よび（Ｓ）−エナンチオマーと称される二種の個々の立体異性体を包含すること
を企図している。

【００６４】本文および特許請求の範囲で使用される「無毒性医薬上許容し得る塩」なる用
語は無毒性の無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等、および無毒性の有機酸、例えば酢酸、安息香酸、フマル酸、ケイ皮酸、
マンデル酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸等を包含することが企図され
ている。

【００６５】本文および特許請求の範囲で使用される「その水和物または溶媒和物」なる用
語は水和形態例えば一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、
四水和物等および溶媒和形態を包含することが企図されている。生成物は真の水
和物であってよいが、その他の場合、生成物は外来性の水を単に保持しているだ
けであってもよいしまた水プラス何らかの外来性の溶媒の混合物であってもよい
。水和および／または溶媒和形態が非溶媒和形態と均等であり、また本発明の範
囲内に包含されることが企図されていることは当業者に理解されることである。

【００６６】さらに、式（Ｉ）の化合物はその全ての医薬上許容し得る溶媒和物、特に水和
物を包含している。本発明はまたジアステレオマーおよび光学異性体、例えばラ
セミ混合物を包含するエナンチオマーの混合物、および個々のエナンチオマーお
よびジアステレオマーをも包含し、これらは式（Ｉ）のある種の化合物での構造
不斉の結果として生じるものである。個々の異性体の分離または個々の異性体の
選択合成は、当分野の実務者のとって周知の様々な方法を適用して達成される。

【００６７】本発明の化合物はピロリジン環の３−位に不斉炭素原子を有しているので、本
発明は本文および特許請求の範囲に記載された通りの式（Ｉ）の化合物のラセミ
体および個々のエナンチオマーの形態を包含している。単独の表示たとえば（Ｒ
）または（Ｓ）の使用はたいていの場合一つの立体異性体を包含することを企図
している。異性体の混合物はそれ自体既知の方法、例えば分別結晶、吸着クロマ
トグラフィーまたはその他の適当な分離方法によって個々の異性体に分離するこ
とができる。得られたラセミ体は適当な塩形成性基を導入した常法により、例え
ば光学活性塩形成剤でジアステレオマーの混合物を形成させ、混合物をジアステ
レオマー塩に分離し、そして分離された塩を遊離の化合物に変換することにより
対掌体に分離することができる。エナンチオマー形態はキラル高圧液体クロマト
グラフィーカラムを通す分別によって分離することができるが、式（Ｉ）の化合
物の光学活性エナンチオマーは好ましくは本文に記載の立体選択的合成手順によ
り製造される。

【００６８】本発明はまたメラトニンン作用レセプターに関連する障害、殊にサーカディア
ンリズム関連障害に罹っているヒトを包含する哺乳動物を治療する方法を提供し
、この方法は式（Ｉ）の化合物またはその無毒性の医薬上許容し得る塩、水和物
または溶媒和物の治療上有効な量を投与することからなる。

【００６９】本発明の方法において、「治療上有効な量」なる用語は有意義な患者の利益を
示すのに十分である、即ちメラトニンン作用レセプターに関連する障害を軽減ま
たは改善する方法での各活性成分の総量を意味する。個々の活性成分に適用する
ときは、単独投与して、この用語はその成分単独を指すものである。組み合わせ
て投与するときは、この用語は、組み合わせて、順次、または同時に投与しても
、治療効果を生じる活性成分の合した量を言う。本文および特許請求の範囲で使
用される「治療、治療する、治療」なる用語は、ストレス、睡眠障害、周期的な
うつ病、食欲調節、サーカディアンサイクルの変換、うつ病、月経前症候群、炎
症性動脈疾患、緑内障、頭痛、およびメラトニン活性に関連する関係した病態を
軽減または改善することを意味している。

【００７０】好ましい一群の化合物には、基Ｗ−ＺがーＣＨ₂ーＣＨ₂ー，ーＣＨ＝ＣＨ−，
−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−，−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−
および−（ＣＨ₂）₂−ＣＨ₂−からなる式（Ｉ）のベンゾフラン、ジヒドロベン
ゾフランおよびベンゾピランが包含される。

【００７１】この群の好ましい化合物の幾つかには次のものが包含される：（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］アセトアミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］プロパンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ブチルアミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ブチルアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］イソブチルアミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］イソブチルアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］メトキシアセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピランー５−イル）−ピロ
リジンー３−イル］プロパンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−メチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−メチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−ｎ−プロピル尿素；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−ｎ−プロピル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピランー５−イル）−ピロ
リジンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−シクロプロピル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−シクロプロピル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’，Ｎ’−ジメチル尿素；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’，Ｎ’−ジメチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）
−ピロリジンー３−イル］アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−
イル）−ピロリジンー３−イル］アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）
−ピロリジンー３−イル］ブチルアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−
イル）−ピロリジンー３−イル］ブチルアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）
−ピロリジンー３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−
イル）−ピロリジンー３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）
−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）
−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−
イル）−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；および（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−
イル）−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素。

【００７２】別の群の好ましい化合物には、基Ｗ−ＺがそれぞれーＣＨ₂ーＯーおよび−（
ＣＨ₂）₂−Ｏ−からなる式（Ｉ）のベンゾジオキソールおよびベンゾジオキサン
が包含される：（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェンー１−イル）−ピロリジ
ンー３−イル］プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−イル
）−ピロリジンー３−イル］アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−イル
）−ピロリジンー３−イル］プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−イル
）−ピロリジンー３−イル］ブチルアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンー５−イル
）−ピロリジンー３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェン−１−イル）−ピロリジ
ンー３−イル］ーＮ’−メチル尿素；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェン−１−イル）−ピロリジ
ンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−イル
）−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−メチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−イル
）−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；および（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−イル
）−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−ｎ−プロピル尿素。

【００７３】式（Ｉ）の化合物は様々な手順、例えば本明細書中の実施例、反応スキームお
よび当業者に明らかなそれらの変法に例示されているような手順で製造すること
ができる。式（Ｉ）の様々なアミノピロリジン誘導体は有利には反応スキームに例示されて
いるようにして製造することができる。

【００７４】

【化１７】

【００７５】式（ＩＩ）の出発トリフレートは相当するフェノールから当業者に周知の方法
によって製造することができる。式（ＩＩＩ）への変換は、不活性溶媒、例えば
トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルム
アミドの中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラ
ジウム（ＩＩ）アセテート、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）等のようなＰｄ触媒を２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１
，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）又はトリーｏ−トリルホスフィンのような助
触媒および炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド等のような塩基の存在下に使用して（ＲまたはＳ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンにパラジウム媒介カップリングさせる
こよによって達成される。当業者に周知の標準的方法を使用して保護基の加水分
解により、式（ＩＶ）の最後から二番目のアミンが得られる。式（ＩＶ）のアミ
ンをさらにアシル化剤と反応させると式（Ｉａ）の化合物が得られる。適当なア
シル化剤には、カルボン酸ハライド、無水物、アシルイミダゾール、アルキルイ
ソシアネート、アルキルイソチオシアネートおよび例えばアルボニルイミダゾー
ル、カルボジイミド等の縮合剤の存在下のカルボン酸等が包含される。式（Ｉａ
）の化合物をＮ−クロロスクシンイミドのような塩素化剤で処理すると式（Ｉｂ
）および（Ｉｃ）の化合物が得られる。

【００７６】化合物の生物活性本発明の化合物はメラトニン作用剤である。これらの化合物は良好な親和性で
もって安定な細胞系で発現されるヒトメラトニン作用レセプターを結合すること
が見いだされた。さらに、これらの化合物は、それらのメラトニン様のある種の
細胞でｃＡＭＰのフォルスコリン刺激による蓄積を阻害する能力で定められるよ
うにアゴニストである。これらの特性により、本発明の化合物および組成物は鎮
静剤、時間生物学的剤、不安寛解剤、抗精神病剤、鎮痛剤等として有用であるは
ずである。具体的には、これらの剤はストレス、睡眠障害、周期的なうつ病、食
欲調節、サーカディアンサイクルの変換、うつ病、良性前立腺肥大、炎症性動脈
疾患、頭痛、および関係した病態の治療に使用できるはずである。

【００７７】メラトニン作用レセプター結合活性１．試薬：（ａ）ＴＭＥ＝濃ＨＣｌで３７℃でｐＨ７．４の１２．５ｍＭＭｇＣｌ₂お
よび２ｍＭＥＤＴＡを含む５０ｍＭＴｒｉｓ緩衝液。（ｂ）洗浄緩衝液：室温でｐＨ７．４の２ｍＭＭｇＣｌ₂を含む２ｍＭＴ
ｒｉｓベース。（ｃ）１０^-4Ｍメラトニン（１０^-5Ｍ最終濃度）。（ｄ）２−［¹²⁵Ｉ］−ヨードメラトニン、０．１Ｍ最終濃度。

【００７８】２．膜ホモジネート：メラトニンＭＬ_1aレセプターｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３にサブクローニングし、
そしてＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを使用してＮＩＨ−３Ｔ３細胞に導入した。
ジェネティシンに対して抵抗性を持つ形質転換されたＮＩＨ−３Ｔ３細胞（Ｇ−
４１８）を単離しそして高いレベルの２−［¹²⁵Ｉ］−ヨードメラトニン結合を
発現している単独コロニーを単離した。１０％子ウシ血清およびＧ−４１８（０
．５ｇ／ｌｉｔｅｒ）を補充したＤＭＥＭに保持した。細胞をＴ−１７５フラス
コでコンフルエンシーまで成長させ、ハンクス平衡塩類溶液を使用してけずりと
り、そしてー８０℃で凍結した。膜ホモジネートを調製するために、ペレットを
氷で解凍し、そして１０μ／ｍｌアプロチニンおよびロイペプチンおよび１００
μＭフェニルメチルスルホニルフルオリドの存在下にＴＭＥ緩衝液に再懸濁した
。次に、細胞をダンス型ホモジナイザーを使用してホモジナイズし、そして遠心
分離した。得られたペレットをＴＭＥ（上記のプロテアーゼ阻害剤を補充した）
にダンス型ホモジナイザーで再懸濁し、そして凍結した。アッセイの日に、少量
のアリコートを氷で解凍し、そして氷冷したＴＭＥ（１：５０−１：１００ｖ／
ｖ）に再懸濁し、そしてアッセイまで氷の上に保持した。

【００７９】３．インキュベーション：１時間３７℃。反応を濾過によって停止する。フィル
ターを３回洗浄する。４．参考文献：Ｒｅｐｐｅｒｔら、Ｎｅｕｒｏｎ，１３，ｐ．１１７７−１１８
５（１９９４）。

【００８０】表１実施例番号メラトニン結合親和性（ＩＣ₅₀）^a ４＋１０＋＋１１＋＋１３＋＋１４＋２０＋＋２１＋＋２８＋３０＋３２＋３５＋＋３５＋＋ａ＝ＭＬ_1aヒトメラトニンレセプター結合についてのＩＣ₅₀値＋＋＝＜１０ｎＭ＋＝１０−２００ｎＭ

【００８１】本発明の化合物はＭＬ_1a（ヒト）レセプターについて表１で上述したレセプタ
ー結合アッセイで測定したように、外来性の松果腺ホルモン、メラトニン、のレ
セプターに対して親和性を有している。メラトニンは様々の生物学的リズムの調
節に関与し、そして特定のレセプターとの相互作用を介してその生物学的効果を
発揮する。メラトニンアゴニストの投与はメラトニン活性により制御される種々
の病態の治療において臨床上有用であるとする証拠が存在している。このような
病態には、うつ病、時差ぼけ、交代制勤務症候群、睡眠障害、緑内障、生殖に関
する若干の障害、がん、良性前立腺肥大、免疫障害、および神経内分泌障害が包
含される。

【００８２】治療上の用途のために、式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物は通常必須活性成
分としてこのような化合物の少なくとも一種を固体又は液体の医薬上許容し得る
担体と組合わさって、また、場合によっては、医薬上許容し得る佐剤および賦形
剤と共に、標準的で通常の技術を使用して、包含する医薬組成物として投与する
。

【００８３】医薬組成物には、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮内および静脈内を包含する
）、経皮、経気管支、経鼻投与のための適当な剤形が包含される。それで、固体
担体を使用するときは、製剤を打錠し、粉末またはペレット形態で硬ゼラチンカ
プセルに入れるかまたはトローチまたは口中錠の形態であってもよい。固体担体
は通常の賦形剤、例えば結合剤、増量剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤等を含有
していてよい。錠剤は所望により通常の技術によりフィルムコーティングされて
いてもよい。液体担体を使用するときは、製剤はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチン
カプセル剤、注射用滅菌ビヒクル、水性または非水性液体懸濁剤のけいたいであ
ってよく、又は使用前に水またはその他の適当なビヒクルで再構成するための乾
燥生成物であってもよい。液体製剤は通常の添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、湿
潤剤、非水性ビヒクル（食用油を包含する）、保存剤、および着香料及び／又は
着色料を含有していてよい。非経口投与には、ビヒクルは普通、少なくとも大部
分は、滅菌水からなるが、生理食塩水、グルコース溶液等を使用することもでき
る。注射用懸濁剤も使用することができ、この場合、通常の懸濁剤を使用しても
よい。通常の保存剤、緩衝剤等も非経口製剤に加えてよい。経口剤形処方物で式
（Ｉ）の化合物の投与が特に有用である。医薬組成物は活性成分、即ち、本発明
による式（Ｉ）の化合物の適切な量を含む所望の製剤に適した通常の技術により
調製する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ
ｏｎ，ＰＡ，１７ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５を参照。

【００８４】本発明の化合物を含む医薬組成物を製造するに当たり、活性成分を通常担体と
混合するか、または担体で希釈するか、または担体に封入し、これはカプセル、
サシェ、紙またはその他の容器の形態であってよい。担体が希釈剤として作用す
るときは、このものは活性成分にとってビヒクル、賦形剤または媒質として働く
固体、半固体または液体の材料であってよい。それで、この組成物は錠剤、丸剤
、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ
剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒質中で）、例えば活性化合物１０重
量％までを含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射液
、および滅菌包装散剤の形態である。

【００８５】適当な担体および希釈剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、ス
クロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース
、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチ
ルー及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム
および鉱油が包含される。処方物はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤
、保存剤、甘味剤または着香剤を包含することができる。本発明の組成物は、患
者に投与後に、活性成分の速放、徐放又は遅効性放出を提供するように処方する
ことができる。

【００８６】治療効果を達成するための式（Ｉ）の化合物の用量は患者の年齢、体重および
性別および投与様式のような要素だけではなく、所望のメラトニンン作用活性の
程度および関係する特別の障害または病態に対して用いられる特別の化合物の効
力にも左右される。特別な化合物の治療および用量は単位投与量形態で投与し得
ること、また単位投与量形態は対応して当業者が調整して相対レベルの活性を生
じるようにすることも意図されている。使用すべき特別な用量（および一日当た
りの投与回数）の決定は医師の裁量範囲内にあり、そして所望の治療効果を生じ
るために本発明の特別な状況に対して用量を定めることにより変えることができ
る。

【００８７】組成物は好ましくは単位投与量形態に処方することができ、各用量は活性成分
約０．1−１００ｍｇ、さらに通常には、１−１０ｍｇを含有する。「単位投与量
形態」なる用語は、ヒト対象者およびその他の哺乳類のための単位用量として適
当である物理的に別個の単位を言うものであり、各単位は、所要の医薬担体と組
み合わせて、所望の治療効果を生じるよう計算された所定の量の活性物質を含有
している。

【００８８】これらの活性化合物は広い範囲の用量範囲にわたって有効である。例えば、一
日当たりの用量は普通約０．１−５００ｍｇの範囲内にある。ヒト成人の治療で
は、一回量または分割量で約０．１−１０ｍｇ／日の範囲が好ましい。一般に、
本発明の化合物はメラトニンにしようするのと同じような方法で睡眠および関連
障害の治療に使用することができる。

【００８９】しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療すべき病態、投与すべき
化合物の選択、選択された投与経路、年齢、体重および個々の患者の反応また患
者の徴候の程度を包含する関連した状態に照らして、医師が決定することは明ら
かである。

【００９０】本発明を構成する化合物、それらの製法、およびそれらの生物作用は以下の実
施例を考慮することからさらに詳しく説明され、これらの実施例は例示のために
のみ提示されるものであり、本発明を周囲または範囲で限定するものと解すべき
ではない。

【００９１】

【実施例】特別な態様の開示前述した合成方法を例示するのに使用される以下の実施例において、温度は全
て℃で表し、また融点は未補正である。プロトン磁気共鳴（¹ＨＮＭＲ）およ
び炭素磁気共鳴（¹³ＣＮＭＲ）は指示された溶媒で測定し、また化学シフトは内部標準テトラ
メチルシラン（ＴＭＳ）から下の場でのδ単位で記載し、またインタープロトン
カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記載する。分裂パターンは以下のとおり指
定する：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ
、ブロードピーク；ｄｄ、二重項二重項；ｂｄ、ブロード二重項；ｄｔ、三重項
二重項；ｂｓ，ブロード一重項；ｄｑ、四重項二重項。赤外（ＩＲ）スペクトル
の記載は官能基同定値を有する吸収波数（ｃｍ^-1）のみを含んでいる。ＩＲ測定
は化合物そのままをフィルムとしてまたは臭化カリウム（ＫＢｒ）を希釈剤とし
て使用することにより使用した。旋光［α］²⁵ _Dは指示した溶媒および濃度で測
定した。低分解能マススペクトル（ＭＳ）は見かけの分子量（Ｍ＋Ｎ）⁺として
記載する。元素分析値は重量％で記載する。

【００９２】式（ＩＩ）の中間体の製造（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）トリフルオロメタンスルホネート工程１：２−ブロモレゾルシノール

【００９３】

【化１８】

【００９４】ジクロロメタン（３．５Ｌ）中のレゾルシノール（２５０ｇ）の溶液に２時間
かけて臭素（０．３６３Ｌ）を滴加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、この時
点でジクロロメタン約１Ｌを溜去した。ＭｅＯＨを加え、ジクロロメタンの全量
が除去され、溶液が約１．５ＬのＭｅＯＨを含有するまでこのようにして蒸留を
続けた。これにＨ₂Ｏ（７．５Ｌ）中のＮａＯＨ（１８１，５ｇ）およびＮａ₂Ｓ
Ｏ₃（５７３ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物を周囲の温度で１時間撹拌し
た。次に、溶液を濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）でｐＨ＝２に酸性化し、そしてｔ−ブチ
ルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（２ｘ１Ｌ）で抽出した。合した有機層を活性炭
（２０ｇ）で処理し、セライトをとおして濾過し、セライトを追加の５００ｍＬ
のＴＭＢＥで洗滌した。溶剤を真空除去した。得られた粗製２−ブロモレゾルシ
ノールを最小量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲルをとおして濾過し、ヘキサン
中の２０％−４０％酢酸エチルの勾配で溶離すると２−ブロモレゾルシノール（
１２２ｇ）が得られた。融点８６−８８℃。

【００９５】工程２：２，６−ジ（２−クロロエトキシ）ブロモベンゼン

【００９６】

【化１９】

【００９７】ジクロロメタン（１．５３Ｌ）およびＤＭＦ（０．４Ｌ）に炭酸カリウム（５
３６ｇ）、、ヨウ化ナトリウム（９．７６ｇ）およびメタ亜硫酸ナトリウム（１
２．２ｇ）を懸濁させ、そして８０℃に加熱した。ＭＦ（０．４Ｌ）中の２−ブ
ロモレゾルシノール（１２２．３ｇ）の溶液を２時間かけて滴加した。反応物を
２０時間８０℃で撹拌し、周囲の温度に冷却し、そして中程度の多孔度のフリッ
ト漏斗で濾過した。固体残留物をＤＭＦ（２ｘ０．２８Ｌ）で洗滌し、そして有
機フラクションを合わせた。有機層を１ＮＨＣｌ（１ｘ１．８４Ｌおよび１ｘ
０．９２Ｌ）、半飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（０．９２Ｌ）、半飽和ブライン（０．
９２Ｌ）で洗滌し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥しそして真空濃縮した。

【００９８】粗製生成物をＥｔＯＨ（１４２ｍＬ）およびＴＢＭＥ（７６ｍＬ）に溶解し、
そして０．２５時間７０℃で活性炭（１４ｇ）で処理した。懸濁液をセライトを
通して濾過した。溶液を４８時間０℃に冷却し、そして結晶を採取した（４４，
８８ｇ）。母液を濃縮し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルプ
ラグ上を通すと純粋な生成物の追加の３９，２５ｇが得られた。標記化合物の総
収量は８４，１３ｇ（４１，４％）であった。

【００９９】工程３：２，３−ジヒドロー４−ヒドロキシベンゾフラン

【０１００】

【化２０】

【０１０１】工程２の生成物（３９，２５ｇ）をＴＨｆ（０．５Ｌ）に溶解し、そしてー７
８℃に冷却した。次に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を３０分かけて滴加
し、反応をさらに４５分−７０℃で撹拌した。次に、溶液を１０分かけて０℃に
加温し、そして１時間この温度で撹拌した。氷酢酸（１６ｍＬ）次いで１ＮＮ
ａＯＨ（１６０ｍＬ）を加え、層を分離させた。有機層を１ＮＮａＯＨ（２ｘ
８０ｍＬ）で抽出し、水性フラクションを合わせ、ＴＢＭＥ（１６０ｍＬ）で洗
滌した。次に、ＴＢＭＥ（２４０ｍＬ）を加え、水層を６ＮＨＣｌで酸性化し
た。水性層をＴＢＭＥ（２４０ｍＬ）で再抽出し、そして合わせた有機層を１５
分間活性炭（５ｇ）上で撹拌し、セライトを通して濾過し、そして真空濃縮した
。粗製生成物をトルエンおよびヘプタンから結晶化させると標記化合物（１６．
８ｇ、９９％）が得られた。

【０１０２】工程４：２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イルトリフルオロメタンスルホネート

【０１０３】

【化２１】

【０１０４】工程３の生成物（１．０ｇ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そし
て０℃に冷却した。ピリジン（０．８７ｍＬ）を加え、次いで無水トリフルオロ
メタンスルホン酸（２．２８ｇ）を３０分かけて滴加した。１時間０℃乃至周囲
の温度で撹拌した。塩化メチレン溶液を水（２ｘ４．６ｍＬ）、１０％リン酸（
４．６ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４．６ｍＬ）およびブライン（２．３ｍ
Ｌ）で洗滌した。次に、溶液を５分間活性炭（１７０ｍｇ）で処理し、セライト
を通して濾過し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして真空濃縮すると標記化合物（１．
７４ｇ、８８％）が得られた。

【０１０５】２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー４−イルトリフルオロメタンスルホネート

【０１０６】

【化２２】

【０１０７】ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に溶解した５−ヒドロキシー２，３−ジヒドロー１，
４−ベンゾジオキサン（Ｍｕｎｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０（１），ｐ
．１８−２３（１９９７）の手順に従って製造した）（１．８１ｇ、１１．９１
ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。ピリジン（１．４４ｍｌ、１７．９ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして反応を５分間撹拌した。無水トリフルオロメタンンスルホ
ン酸（２．１５ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温に加温し、
次に室温で合計６時間撹拌した。有機溶液を１０％リン酸（２ｘ１５ｍｌ）、重
炭酸ナトリウム溶液（１ｘ１５ｍｌ）およびブライン（１ｘ１５ｍｌ）で洗滌し
た。次に、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮するとトリフレート（２．
７１ｇ、８０％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。

【０１０８】

【数１】

【０１０９】５−ブロモー２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン

【０１１０】工程１．３−アリルオキシブロモベンゼン

【０１１１】

【化２３】

【０１１２】ＤＭＦ（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中で３−ブロモフェノール
（３６．３ｇ、０．２ｍｏｌ），アリルブロミド（２０．７ｍｌ、０．２４ｍｏ
ｌ），Ｋ₂ＣＯ₃（４１．３ｇ、０．３ｍｏｌ）を一夜還流下に撹拌した。反応混
合物を室温に冷却し、濾過しそして減圧下に濃縮すると黄色の油が得られた。生
成物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、次にブライン（３ｘ１００ｍｌ）
で洗滌し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして減圧下に濃縮すると黄色の油として生成
物が得られた。３７．８ｇ、収率８９％。

【０１１３】

【数２】

【０１１４】工程２：２−アリルー３−ブロモフェノール

【０１１５】

【化２４】

【０１１６】３−アリルオキシブロモベンゼン（３７．８５ｇ，０．１７８ｍｏｌ）をその
ままで、ＮＭＲで指示されるように出発物質が全て消費されるまで２２０℃で撹
拌した。粗製反応混合物をシリカゲル（ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製すると所望の生成物
６．０ｇが得られた。

【０１１７】

【数３】

【０１１８】工程３：２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ブロモフェノール

【０１１９】

【化２５】

【０１２０】ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した２−アリルー３−ブロモフェノール（６．０
ｇ，０．０２８ｍｏｌ）を０℃でＢＨ３．ＴＨＦの溶液（３０ｍｌ，０．０３ｍ
ｏｌ）に滴加した。反応混合物を室温に加温し、そして１時間撹拌した。反応を
飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）溶液でクエンチングし、次にＨ₂Ｏ₂（３ｍｌ）を
加えた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合
わせた有機層をブライン（１ｘ２００ｍｌ）で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そ
して減圧で濃縮すると黄色の油として所望の生成物７．２ｇが得られた（定量的
収率）。

【０１２１】

【数４】

【０１２２】工程４：５−ブロモー２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン

【０１２３】

【化２６】

【０１２４】ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ブロモフェノ
ール（７．２ｇ，０．０３１ｍｏｌ）の溶液を０℃でＴＨＦ（７５ｍｌ）中のト
リフェニルホスフィン（７．２ｇ，０．０３１ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸
ジエチル（ＤＥＡＤ）（６．２ｍｌ，０．０３１ｍｏｌ）の混合物に滴加した。
得られた混合物を室温に加温させ、一夜撹拌し、そして減圧下に濃縮すると橙色
固体が得られた。シリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるカラムクロ
マトグラフィーで精製すると、橙色油として所望の生成物６．０ｇが得られた（
収率９０％）。

【０１２５】

【数５】

【０１２６】２，３−メチレンジオキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート工程１：２，３−メチレンジオキシフェノール

【０１２７】

【化２７】

【０１２８】ＣＨＣｌ₃（２００ｍｌ）中の２，３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒ
ド（１０．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液にメタークロロペルオキシ安息香酸
（１２．５ｇ，０．０７２６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹
拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ₃（１ｘ２００ｍｌ）で洗滌した。有機層を分
離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして減圧下に濃縮して黄色の油とした。油をＭｅ
ＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ一滴を加え、そして混合物を室温で１時
間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ₃（５ｇ）を加え、そして混合物を１時間室温で撹
拌し、次に濾過し、減圧で濃縮して褐色の油とした。シリカゲル（２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）を通すカラムカラムクロマトグラフィーにより、白色固体とし
て所望の生成物が得られた（０．６ｇ，２０％収率）。

【０１２９】

【数６】

【０１３０】工程２：２，３−メチレンジオキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート

【０１３１】

【化２８】

【０１３２】ピリジン（０．６９ｍｌ，０．００８６ｍｏｌ）を０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（１００
ｍｌ）中の２，３−メチレンジオキシフェノール（０．６ｇ，０．００４３ｍｏ
ｌ）の溶液に加え、そして得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。トリフル
オロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．８
６ｍｌ，０．００４３ｍｏｌ）を０℃で加え、そして溶液を室温に加温させ、そ
して一夜撹拌した。粗製反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂／飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₅で分配し、
そして有機層を水（２ｘ２５０ｍｌ）で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減
圧下に濃縮すると黄色の油として所望の生成物が得られた（０．９ｇ，８２％収
率）。

【０１３３】

【数７】

【０１３４】式（ＩＩＩ）の中間体の製造（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジントルエンを２０分間アルゴンで脱気した。酢酸パラジウム（２．１６ｇ，９．
６０ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビ
ナフチル（ＢＩＮＡＰ）（９．００ｇ，１４．４５ｍｍｏｌ）をトルエンに加え
、そして１５分間撹拌した。炭酸セシウム（５２．１６ｇ，１６０．００ｍｍｏ
ｌ）および（ＲまたはＳ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロ
リジン（１７．８６ｇ，９６．０２ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、色が濃い赤色に
変化した。３−トリフルオロメタンスルホキシー２，３−ジヒドロベンゾフラン
（２１．４４ｇ，８０．６０ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を１６時間加熱還
流した。懸濁液を冷却し、セライトで濾過し、そして塩化メチレンで洗滌した。
溶媒を回転蒸発で除去し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると黄色の固体として標記化合物２１．１ｇ得
られた（６９．５１ｍｍｏｌ，８６％収率）。ＬＣＭＳ（純度＝１００％，ＭＨ ⁺ ＝３０５）；

【０１３５】

【数８】

【０１３６】（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピランー５−イル）−３ −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン５−ブロモー２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピランを上述したカップリング手
順に使用して所望の標記化合物を得た。

【０１３７】

【数９】

【０１３８】（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２Ｈ−２，３−メチレンジオキシフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン２，３−メチレンジオキシフェニルトリフルオロメタンスルホネートを上述し
たカップリング手順に使用して所望の標記化合物０．７ｇを白色固体として得た
（７０％収率）ｍｐ７１−７２℃；

【０１３９】

【数１０】

【０１４０】（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンー５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−イルトリフルオロメタン
ンスルホネートを上述したカップリング手順に使用して所望の標記化合物を９０
％収率で得た；

【０１４１】

【数１１】

【０１４２】式（ＩＶ）の中間体の製造（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−３−（アミノ）ピロリジン塩化水素を３０分間ジオキサン（２５０ｍｌ）に泡立たせた。この溶液を固体
（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１１．９２ｇ，３９．２１ｍ
ｍｏｌ）に加え、そして１時間撹拌し、この時点でＴＬＣ分析で反応が完了した
ことを指示した。溶媒を回転蒸発で除去し、残留物を塩化メチレンに取り、１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液で洗滌した。有機溶媒を回転蒸発で除去すると所望の粗
製アミンが定量的に得られた。

【０１４３】

【数１２】

【０１４４】（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピランー５−イル）−３ −（アミノ）ピロリジン（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピランー５−イル）−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを上述した脱保護基手
順に使用して所望の標記化合物を得た。

【０１４５】

【数１３】

【０１４６】（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−３−（アミノ）ピロリジン（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを上述した脱保護基手順に使用して
所望の標記化合物０．３ｇを黄色の油として得た（６７％収率）。

【０１４７】

【数１４】

【０１４８】（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５イル）−３−（アミノ）ピロリジン（ＲまたはＳ）−Ｎ−（２，３ージヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−
イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを上述した脱
保護基手順に使用して所望の標記化合物を９５％粗収率で得た。

【０１４９】

【数１５】

【０１５０】式（Ｉ）の化合物製造のための一般的手順実施例１（Ｓ）−Ｎ−［２，３−（ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジンー３ −イル］アセトアミド（Ｓ）−Ｎ−（２，３ージヒドロベンゾフランー４−イル）−３−（アミノ）
ピロリジン（０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）を
ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。アセチルクロリド（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして
反応を１６時間室温で撹拌した。有機層を１ＮＨＣｌ，ＮａＨＣＯ₃およびブラ
インで洗滌した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮しそしてＣＨ₂
Ｃｌ₂中の４％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製すると標記化合物が得られた。

【０１５１】

【数１６】

【０１５２】以下の実施例２−１７は実施例１に記載の一般手順に従って適切なアミノピリ
ジンおよび酸塩化物を使用して調製した。

【０１５３】

【数１７】

【０１５４】

【数１８】

【０１５５】

【数１９】

【０１５６】

【数２０】

【０１５７】実施例１８（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジンー３−イル］−Ｎ’−メチル尿素（Ｒ）−Ｎ−（２，３ージヒドロベンゾフランー４−イル）−３−（アミノ）
ピロリジン（０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そしてメチルイソシアネ
ート（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間室温で撹拌した。溶媒を真空
除去し、そして化合物を酢酸エチル中の１０％メタノールで溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーで精製すると固体として所望の精製物１３０ｍｇ（９８％）
が得られた。

【０１５８】

【数２１】

【０１５９】以下の実施例１９−２９は実施例１８に記載の一般手順に従って適切なアミノ
ピロリジンおよびイソシアネートを使用して調製した。

【０１６０】

【数２２】

【０１６１】

【数２３】

【０１６２】

【数２４】

【０１６３】実施例３０（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジンー３−イル］−Ｎ’−シクロプロピル尿素ホスゲン（１ｍＬ，トルエン中２０％）を０℃でＴＨＦ（５．６ｍＬ）中の（
Ｒ）−Ｎ−（２，３ージヒドロベンゾフランー４−イル）−３−（アミノ）ピロ
リジン（１０２ｍｇ）およびピリジン（７９ｍｇ）の溶液に加えた。２０分撹拌
した後、シクロプロピルアミン（２２８ｍｇ）を反応に加え、そして反応混合物
を室温に加温した。２時間撹拌した後、反応を水でクエンチングし、そしてＴＨ
Ｆを除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル中の５％メタノールで溶離）で精製すると固体として所望の精製物１１０ｍ
ｇ（７７％）が得られた。

【０１６４】

【数２５】

【０１６５】以下の実施例３１−３３は実施例３０に記載の一般手順に従って適切な酸塩化
物を使用して調製した。

【０１６６】

【数２６】

【０１６７】実施例３４（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル） −ピロリジンー３−イル］アセトアミド（Ｓ）−Ｎ−（２，３ージヒドロベンゾフランー４−イル）−３−（アミノ）
ピロリジン（０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．１１ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、そして１６時間加熱還流した。反
応を冷却し、溶媒を真空除去した。粗製生成物を調製用ＨＰＬＣで精製し、反応
の主要生成物として所望の化合物が得られた。

【０１６８】

【数２７】

【０１６９】実施例３５（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４− イル）−ピロリジンー３−イル］アセトアミド（Ｓ）−Ｎ−（２，３ージヒドロベンゾフランー４−イル）−３−（アミノ）
ピロリジン（０．１ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（０．１１ｍｍｏｌ
）との反応から得られた実施例３４で単離された粗製生成物を調製用ＨＰＬＣで
精製し、反応のマイナー生成物を単離して所望の化合物が得られた。

【０１７０】

【数２８】

【０１７１】以下の実施例３６−４３は実施例３４および３５に記載の一般手順に従って適
切なアミノピロリジンを使用して調製した。

【０１７２】

【数２９】

【０１７３】

【数３０】

【０１７４】

【数３１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者バーテンショウ，ステフェンアールアメリカ合衆国コネチカット州 06410 チェシャーランスドーンレーン 43 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC76 DD03 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA05

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、波線はラセミ化合物、（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマーを表し
；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり；ＷはＣＲ⁵、ＣＲ⁵Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_n（ｎ＝１−２）であり；ＺはＣＨ₂，ＣＨまたは酸素であり；Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ⁴はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケ
ニル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキルアミノ、ジ(Ｃ_1-4)アルキルア
ミノ、Ｃ_1-4アルコキシ(Ｃ_1-4)アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ(Ｃ_1-4)アルキルまた
はＣ_1-4トリフルオロメチル(Ｃ_1-2)アルキルであり;そしてＲ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルである) を有する化合物;またはその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２】波線が（Ｒ）エナンチオマーを表す請求項１記載の化合物ま
たはその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項３】波線が（Ｓ）エナンチオマーを表す請求項１記載の化合物ま
たはその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項４】Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素である請求項１記載の化合物また
はその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項５】Ｒ⁴がＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル
アミノ、Ｃ_3-6シクロアルキルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシ(Ｃ_1-4)アルキルである請
求項４記載の化合物またはその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和
物。
【請求項６】ＷがＣＨ、ＣＨ₂または（ＣＨ₂）₂であり，そしてＺがＣＨ₂ またはＣＨである請求項１記載の化合物またはその無毒性医薬上許容し得る塩、
水和物または溶媒和物。
【請求項７】下記の化合物からなる群から選択される請求項６記載の化合
物またはその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］アセトアミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］プロパンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ブチルアミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ブチルアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］イソブチルアミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］イソブチルアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］メトキシアセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾフランー５−イル）−ピロ
リジンー３−イル］プロパンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−メチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−メチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−ｎ−プロピル尿素；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−ｎ−プロピル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピランー５−イル）−ピロ
リジンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−シクロプロピル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’−シクロプロピル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’，Ｎ’−ジメチル尿素；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）−ピロリジン
ー３−イル］ーＮ’，Ｎ’−ジメチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）
−ピロリジンー３−イル］アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−
イル）−ピロリジンー３−イル］アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）
−ピロリジンー３−イル］ブチルアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−
イル）−ピロリジンー３−イル］ブチルアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）
−ピロリジンー３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−
イル）−ピロリジンー３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）
−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（５−クロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−イル）
−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−
イル）−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；および（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（５，７−ジクロロー２，３−ジヒドロベンゾフランー４−
イル）−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素。
【請求項８】ＷがＣＨ₂または（ＣＨ₂）₂であり，そしてＺが酸素である
請求項１記載の化合物またはその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒
和物。
【請求項９】下記の化合物からなる群から選択される請求項８記載の化合
物またはその無毒性医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェンー１−イル）−ピロリジ
ンー３−イル］プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−イル
）−ピロリジンー３−イル］アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−イル
）−ピロリジンー３−イル］プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−イル
）−ピロリジンー３−イル］ブチルアミド；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル
）−ピロリジンー３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェン−１−イル）−ピロリジ
ンー３−イル］ーＮ’−メチル尿素；（Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェン−１−イル）−ピロリジ
ンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−イル
）−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−メチル尿素；（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−イル
）−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−エチル尿素；および（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシンー５−イル
）−ピロリジンー３−イル］ーＮ’−ｎ−プロピル尿素。
【請求項１０】サーカディアンリズム関連障害の治療を必要とする患者に
治療量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする前記患者のサーカデ
ィアンリズム関連障害を治療する方法。
【請求項１１】睡眠障害の治療を必要とする患者に治療量の請求項１記載
の化合物を投与することを特徴とする前記患者の睡眠障害を治療する方法。
【請求項１２】サーカディアンリズム関連障害の治療を必要とする患者に
治療量の請求項１記載の化合物および適当な量の医薬上許容し得る担体を投与す
ることを特徴とする前記患者のサーカディアンリズム関連障害を治療する方法。