ES2230626T3 - Agentes melatonergicos de benzodioxol, benzofurano, dihidrobenzofurano y benzodioxano. - Google Patents
Agentes melatonergicos de benzodioxol, benzofurano, dihidrobenzofurano y benzodioxano.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene en la fórmula en el que Q1 es hidrógeno o halógeno; Q2 es hidrógeno; X es CH2, CH u oxígeno; Y es CR3 o (CH2)n, con n = 1-4; Z es CH2, CH u oxígeno; R es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4 en ambos casos; m es 1 ó 2; R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1- 3, alquilamino C1-6, alquenilo C2-6, (alcoxi C1-4)alquilo C1-4, (alquil C1-4)tioalquilo C1-4 o trifluorometilalquilo C1-4; R2 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno o alquilo C1-4.
Description
Agentes melatonérgicos de benzodioxol,
benzofurano, dihidrobenzofurano y benzodioxano.
La invención se refiere a benzodioxoles,
benzofuranos, dihidrobenzofuranos, benzodioxanos sustituidos y
derivados relacionados novedosos que poseen propiedades
farmacéuticas y que afectan a la vida y a su preparación,
formulaciones farmacéuticas y uso. En particular, la invención se
refiere a benzodioxoles, benzofuranos, dihidrobenzofuranos y
derivados relacionados que portan grupos amino metilo ciclopropilo
sustituidos. Estos compuestos poseen propiedades melatonérgicas que
deberían hacerlos útiles para el tratamiento de ciertos trastornos
médicos.
La melatonina
(N-acetil-5-metoxitriptamina)
es una hormona sintetizada y segregada principalmente por la
glándula pineal. Los niveles de melatonina muestran un patrón
cíclico, circadiano dándose los niveles más altos durante el periodo
oscuro de un ciclo circadiano de luz y oscuridad. La melatonina está
implicada en la transducción de información fotoperiódica que parece
modular una variedad de funciones neuronales y endocrinas en los
vertebrados, incluyendo la regulación de la reproducción, peso
corporal y metabolismo en mamíferos fotoperiódicos, el control de
los ritmos circadianos y la modulación de la fisiología
retiniana.
Indicios recientes demuestran que la melatonina
ejerce sus efectos biológicos mediante receptores específicos. El
uso del agonista biológicamente activo y radiomarcado
[^{125}I]-2-yodomelatonina ha
conducido a la identificación de receptores de melatonina de elevada
afinidad en el SNC de una variedad de especies. Se han publicado las
secuencias de dos receptores de melatonina humanos clonados
[Reppert, y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. 92, página
8734-8738 (1995) y Reppert, y cols., Neuron
13, página 1177-1185, (1994)]. En el cerebro
mamífero, los estudios autorradiográficos han localizado la
distribución de receptores de melatonina en unas pocas estructuras
específicas. Aunque existen diferencias significativas en la
distribución de los receptores de melatonina incluso entre especies
estrechamente relacionadas, en general, la mayor densidad de sitios
de unión aparece en núcleos separados del hipotálamo. En los seres
humanos, la unión específica de
[^{125}I]-2-yodomelatonina en el
hipotálamo está localizada completamente en el núcleo
supraquiasmático, lo que sugiere con fuerza que los receptores de
melatonina están localizados en el reloj biológico humano.
Se ha observado que la administración exógena de
melatonina sincroniza los ritmos circadianos en ratas (Cassone, y
cols., J. Biol. Rhythms, 1:219-229, 1986). En
los seres humanos, la administración de melatonina se ha usado para
tratar los trastornos del sueño relacionados con el desfase horario,
que se considera están provocados por la desincronización de los
ritmos circadianos (Arendt, y cols., Br. Med. J. 292:1179,
1986). Además, el uso de una dosis única de melatonina para inducir
el sueño en seres humanos ha sido reivindicado por Wurtman en la
solicitud de patente internacional WO 94/07487, publicada el 14 de
abril de 1994.
De este modo, los agonistas de melatonina
deberían ser particularmente útiles para el tratamiento de
trastornos del sueño y otros trastornos cronobiológicos. Los
agonistas de melatonina deberían ser útiles también para el estudio
ulterior de las interacciones con los receptores de melatonina así
como en el tratamiento de afecciones a las que afecta la actividad
de la melatonina, tales como depresión, desfase horario, síndrome de
cambio de turno, trastornos del sueño, glaucoma, reproducción,
cáncer, síndrome premenstrual, trastornos inmunitarios, enfermedades
articulares inflamatorias y trastornos neuroendocrinos.
Aparte de los simples derivados de indol de la
melatonina misma, se han preparado varias estructuras bicíclicas y
se ha descrito su uso como ligandos de melatonina. En general estas
estructuras bicíclicas de amida pueden representarse como:
en las que Z es un sistema arilo o
heteroarilo unido mediante un puente de dos carbonos al grupo amida.
A continuación se incluyen algunos ejemplos
específicos.
Yous, y cols., en la solicitud de patente europea
EP-527.687A, publicada el 17 de febrero de 1993,
describe ariletilaminas como ligandos de melatonina i,
en las que Ar' es, entre otros, un
radical
benzo[b]tiofen-3-ilo,
bencimidazol-1-ilo,
benzo[b]furan-3-ilo,
1,2-bencisoxazol-3-ilo,
1,2-bencisotiazol-3-ilo
o indazol-3-ilo sustituido o no
sustituido; R_{1} es, entre otros, un grupo alquilo o
cicloalquilo; y R_{2} es hidrógeno o alquilo
inferior.
Yous y cols., en la solicitud de patente europea
EP-506.539A, publicada el 30 de septiembre de 1992,
reivindica los ligandos ii,
en los que A es oxígeno o azufre; X
es un grupo metileno o un enlace; y R es H o alquilo inferior cuando
p es 1 y B está definido por el radical
iii,
en el que R_{1} es hidrógeno o
alquilo inferior y R_{2} es, entre otros, hidrógeno, alquilo
inferior o cicloalquilo. De forma alternativa, R está definido por
el radical iii cuando p es 0 ó 1 y B es alcoxi
inferior.
También se han descrito varios derivados de
naftaleno como ligandos de melatonina.
Andrieux y cols., en la solicitud de patente
europea EP-447.285A, publicada el 18 de septiembre
de 1991, reivindican amidoalquilnaftalenos iv,
en los que R es alquilo inferior;
R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior; y R_{2} es, entre otros,
hidrógeno, alquilo inferior o
cicloalquilo.
Yous y cols., en la solicitud de patente europea
EP-562.956A, publicada el 29 de septiembre de 1993
describen derivados de amida y de urea de naftaleno v,
en los que R es hidrógeno o
OR_{4}, en el que R_{4} es, entre otros, hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R_{1} es hidrógeno o COOR_{5}
en el que R_{5} es hidrógeno o alquilo; R_{2} es hidrógeno o
alquilo; X es NH o un enlace; y R_{3} es, entre otros, alquilo,
alquenilo o
cicloalquilo.
Lesieur y cols., en la solicitud de patente
europea EP-530.087A, publicada el 3 de marzo de
1993, describen naftiletilureas y naftiletiltioureas vi,
en las que R es hidrógeno o
OR_{3} en el que R_{3} es, entre otros, hidrógeno, alquilo
inferior o cicloalquilo; R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior; X
es oxígeno o azufre; y R_{2} es, entre otros, alquilo inferior o
cicloalquilo.
Langlois, y cols., en la solicitud de patente
australiana AU-A-48729/93 describen
arilalquil(tio)amidas vii como ligandos
melatonérgicos,
en los que R_{1} es hidrógeno o
alquilo inferior; R_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior;
R_{3} y R_{4} son grupos idénticos o diferentes que incluyen,
entre otros, hidrógeno, halógeno o alquilo inferior o R_{3} y
R_{4}, junto con el anillo de benceno que los porta, forma un
sistema de anillos E_{3} que se elige, entre otros, de naftaleno,
con la condición de que la porción del sistema de anillos E_{3}
formada por R_{3} y R_{4} y los dos átomos de carbono del anillo
benceno que los porta no está hidrogenada o está parcialmente
hidrogenada; R_{5} es hidrógeno o alquilo inferior; y R_{6}
es,
en el que X es azufre u oxígeno y
R_{7} es, entre otros, alquilo o alquenilo inferior. El compuesto
viii se incluye como ejemplo
específico,
Horn y Dubocovich en la solicitud de patente
europea EP-420.064A, publicada el 3 de abril de
1991, describe 2-amidotetralinas ix como
ligandos de melatonina,
en las que R_{1} es, entre otros,
hidrógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior; R_{2} es, entre
otros, hidrógeno, halógeno o alcoxilo inferior; R_{3} es, entre
otros, hidrógeno o alquilo inferior; R^{4} es, entre otros,
alquilo inferior, haloalquilo o cicloalquilo; y R^{5} es
hidrógeno, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, alquilo inferior o
alquilarilo.
Copinga y cols., en J. Med. Chem.,
36, páginas 2891-2898 (1993), analiza
amidometoxitetralinas de la estructura x y sus propiedades
melatonérgicas.
en la estructura x, R_{1}
es H o OCH_{3} y R_{2} es alquilo, haloalquilo, fenilalquilo o
fenilo.
Lesieur y cols., en el documento
EP-708.099A, publicado el 24 de abril de 1996,
describe compuestos de la estructura xi, que son de utilidad
para el tratamiento de enfermedades provocadas por un desequilibrio
de melatonina.
en el que 39
es un enlace sencillo o doble; R_{1} = Me o MeNH; y
X-Y = -CH(Me)-CH_{2}-,
CH_{2}CH(OH)- o
(CH_{2})_{3}-.
(CH_{2})_{3}-.
North y cols., en la solicitud de patente
internacional WO 95/29173, publicada el 2 de noviembre de 1995,
describen derivados de naftaleno de la estructura xii:
en los que R_{1} es un grupo de
la fórmula
CR_{3}R_{4}(CH_{2})_{p}NR_{5}COR_{6};
R_{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6},
OR_{7} o CO_{2}R_{7}; y puede ser un sustituyente igual o
diferente cuando q es 2; R_{3}, R_{4} y R_{5} que pueden ser
iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; R_{6} es alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
R_{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; n es cero,
1 ó 2; p es un número entero de 1, 2, 3 ó 4; q es 1 ó 2; y las
líneas discontinuas indican la ausencia o presencia de un enlace
adicional. Se enseña que los compuestos de North y cols. tratan
trastornos
cronobiológicos.
En la solicitud de patente internacional WO
95/17405, publicada el 29 de junio de 1995, North y cols., describen
compuestos de la estructura xiii y revelan su uso en el
tratamiento de afecciones relacionadas con el sistema de la
melatonina.
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{1} es hidrógeno,
halógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} es un grupo de
la fórmula
-CR_{3}R_{4}(CH_{2})_{p}NR_{5}COR_{6};
R_{3}, R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son
hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R_{6} es alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
n es un número entero de 2, 3 ó 4; y p es un número entero de 1, 2,
3 ó
4.
Las descripciones anteriores no revelan ni
sugieren los benzodioxoles, benzofuranos o dihidrobenzofuranos
melatonérgicos novedosos de la presente invención. Los compuestos
novedosos de la presente invención presentan actividad agonista
melatonérgica.
En el documento CA-A 2176854 se
describen derivados de
N-acil-2-arilciclopropilmetilamina
como melatonérgicos.
El documento EP-A 901483
publicado el 17 de marzo de 1999, describe benzofuranos y
benzopiranos como agentes cromobiológicos.
La invención proporciona una serie novedosa de
compuestos de la Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R, R1, R2, Q1, Q2, X, Y,
Z y m son tal como se define a continuación, incluyendo sus hidratos
y solvatos que se unen a los receptores melatonérgicos humanos y,
por lo tanto, son de utilidad como agentes melatonérgicos en el
tratamiento de trastornos del sueño, depresión estacional, desfases
de los ciclos circadianos, melancolía, estrés, regulación del
apetito, hiperplasia prostática benigna y afecciones
relacionadas.
La invención proporciona una serie novedosa de
los compuestos de la Fórmula I y sus solvatos que tienen la
fórmula:
en los
que
Q^{1} es hidrógeno o halógeno;
Q^{2} es hidrógeno;
X es CH_{2}, CH u oxígeno;
Y es CR^{3} o (CH_{2})_{n}, con n =
1-4;
Z es CH_{2}, CH u oxígeno;
R es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-4} en ambos casos;
m es 1 ó 2;
R^{1} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo
C_{1-3}, alquilamino C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, (alcoxi
C_{1-4})alquilo C_{1-4},
(alquil C_{1-4})tioalquilo
C_{1-4} o trifluorometilalquilo
C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno y
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
La presente invención también proporciona el uso
de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
Fórmula I o un solvato o hidrato del mismo para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del
sueño y afecciones relacionadas.
Q^{1} se selecciona de H y halógeno (es decir,
bromo, cloro, yodo o flúor). Q^{2} es hidrógeno. Lo más preferido
es que Q^{1} y Q^{2} sean H.
X puede ser CH_{2}, CH (cuando hay presente un
enlace doble) u oxígeno.
Y es CR^{3} (cuando hay presente un enlace
doble) o -(CH_{2})_{n}- y n es 1 a 4, pero
preferiblemente es 1 ó 2.
Z puede ser CH_{2}, CH (cuando hay presente un
enlace doble) u oxígeno, siendo el oxígeno el más preferido.
Cuando X e Y son CH_{2} y Z es oxígeno o Z e Y
son CH_{2} y X es oxígeno, el compuesto es un dihidrobenzofurano.
Cuando X e Y son CH y Z es oxígeno o Z e Y son CH y X es oxígeno, el
compuesto es un benzofurano. Cuando X y Z son oxígeno e Y es
CH_{2}, el compuesto es un benzodioxol. Cuando X y Z son oxígeno e
Y es (CH_{2})_{2} el compuesto es un benzodioxano. Se
prefieren los compuestos en los que X e Y son CH_{2} y Z es
oxígeno.
Ambos grupos R son el mismo resto. Grupos R
útiles incluyen hidrógeno, halógeno y alquilo
C_{1-4}. R es preferiblemente hidrógeno.
m es 1 ó 2, siendo preferido m = 1.
R^{1} es uno de varios tipos de grupos. R^{1}
se selecciona de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, haloalquilo C_{1-3},
alquilamino C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, (alcoxi
C_{1-4})alquilo C_{1-4},
(alquil C_{1-4})tioalquilo
C_{1-4} o trifluorometilalquilo
C_{1-4}. R^{1} es preferiblemente alquilo
C_{1-6} o cicloalqulio
C_{3-6}.
R^{2} es hidrógeno.
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
"Alquilo" quiere decir un grupo de cadena
lineal o ramificada monovalente de la fórmula C_{X}H_{2X+1},
siendo x el número de átomos de carbono.
"Y --- X" e "Y --- Z" se refieren a una
unión por enlace simple o por enlace doble cuando se definen
mediante los sustituyentes X, Y y Z.
Grupos "cicloalquilo" son restos cíclicos
monovalentes que contienen al menos 3 átomos de carbono y que se
conforman a la fórmula C_{X}H_{(2X-1)}, siendo x
el número de átomos de carbono presentes. El grupo ciclopropilo es
un resto cicloalquilo preferido.
"Haloalquilo" incluye radicales
hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que portan de 1 a 3
restos halógeno. "Halógeno" quiere decir F, Cl, Br ó I.
Halógenos preferidos en los restos haloalquilo de R_{1} incluyen F
y Cl.
"Alquilamino" se refiere a sustituyentes
-NH-alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de
carbono, preferiblemente grupos -NHCH_{3} o
-NHCH_{2}CH_{3}.
Compuestos preferidos tienen valores de CI_{50}
de 250 nM o menos en los experimentos de unión melatonérgicos que se
describen en la presente memoria.
Un grupo de compuestos preferidos incluye los
benzofuranos de la Fórmula I en los que el grupo,
-X-Y-Z-, está consituido por
-CH=CH-O y -CH=CCH_{3}-O-.
Algunos compuestos preferidos de este grupo
incluyen:
(-)-(trans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2-metilbenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(trans)-N-[[2-(2-metilbenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2-metilbenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]-2-metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
y
(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]-N-metilurea.
Un segundo grupo de compuestos preferidos incluye
los dihidrobenzofuranos de la Fórmula I en los que el grupo
-X-Y-Z-, está consituido por
-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-O-
y
-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-.
Algunos compuestos preferidos de este segundo
grupo incluyen:
(+)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]-N-metilurea;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]metoxiacetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]trifluoroacetamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]-2-metilpropanamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]cloroacetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]-2-metilpropanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]metoxiacetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-5-yodobenzofuran-4-il)ciclopropil]metil]propanamida.
Un tercer grupo de compuestos preferidos incluyen
los benzodioxoles de la Fórmula I en los que el grupo
-X-Y-Z- está consituido por
-O-CH_{2}-O-.
Algunos compuestos preferidos del tercer grupo
incluyen:
(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]-2-metilpropanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]-2-metilpropanamida;
(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]-N'-etilurea;
y
(-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]-N'-etilurea.
Otro grupo de compuestos preferidos incluyen los
benzodioxanos de la Fórmula I en los que el grupo
-X-Y-Z- está consituido por
-O-(CH_{2})_{2}-O-.
Algunos benzodioxanos preferidos incluyen:
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]-N-metilurea;
(+)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]-2-metoxiacetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]propenamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]trifluoroacetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]-3,3,3-trifluoropropanamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]-2-metilpropanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]-N-metilurea;
y
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]-N-etilurea.
Todavía otro grupo de compuestos preferidos
incluyen los benzofuranos de la Fórmula I en los que el grupo,
-X-Y-Z-, está constituido por
-O-CH=CH- y -O-CCH_{3}-=CH-.
Algunos compuestos preferidos de este grupo
incluyen:
(trans)-N-[[2-(benzofuran-7-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(trans)-N-[[2-(benzofuran-7-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(benzofuran-7-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
y
(trans)-N-[[2-(benzofuran-7-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida.
Todavía otro grupo de compuestos preferidos
incluyen los benzopiranos de la Fórmula I en los que el grupo
-X-Y-Z está consituido por
-CH_{2}-(CH_{2})_{2}-O-.
Algunos compuestos preferidos de este grupo
incluyen:
(trans)-N-[[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(trans)-N-[[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
y
(+)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida.
De forma adicional, los compuestos de la Fórmula
I engloban todos sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en
particular hidratos. La presente invención también engloba
diastereoisómeros así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de
enantiómeros que incluyen mezclas racémicas, así como enantiómeros y
diastereoisómeros individuales, que surgen como consecuencia de la
asimetría estructural de ciertos compuestos de la Fórmula I. La
separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de
los isómeros individuales se logra mediante la aplicación de varios
procedimientos que son notorios para los expertos en la técnica.
\newpage
Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse
usando los procedimientos generales que se muestran en los
siguientes Esquemas de reacción:
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
Las síntesis de los derivados de ácido
4-arilpropenoico, 2 y 3 se muestran en el Esquema de
reacción 1. Los aldehídos iniciales, 1, pueden prepararse mediante
procedimientos notorios para los expertos en la técnica. La
condensación de ácido malónico con los aldehídos, 1, en disolventes
tales como piridina con catalizadores tales como piperidina y
pirrolidina, proporciona el ácido
4-aril-propenoico, 2. La conversión
subsiguiente del ácido en el cloruro del ácido usando reactivos
tales como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o similares,
seguida de la reacción con N,O-dimetilhidroxilamina
proporciona la amida intermedia 3 con buenos rendimientos. De forma
alternativa, el aldehído 1 puede convertirse directamente en la
amida 3 usando reactivos tales como
(N-metoxi-N-metilcarbamoilmetil)fosfonato
de dietilo con una base fuerte tal como hidruro sódico.
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión del intermedio de amida 3 en el
intermedio de trans-ciclopropancarboxialdehído
racémico, 4, se muestra en el Esquema de reacción 2. El intermedio 3
se dejó reaccionar con reactivos de ciclopropanación tales como
yoduro de trimetilsulfoxonio e hidruro sódico en disolventes tales
como DMF, THF o similares. La reducción subsiguiente usando
reactivos tales como LAH en disolventes tales como THF, éter etílico
o similares, proporciona los intermedios de
trans-ciclopropancarboxialdehído, 4.
\newpage
Esquema de reacción
3
El intermedio de ciclopropano racémico 5 (R =
halógeno) puede prepararse a partir del intermedio de 2 tal como se
muestra en el Esquema de reacción 3. El intermedio de 2 se convirtió
en el alcohol arílico correspondiente mediante tratamiento con
agentes reductores tales como borohidruro sódico más yodo en
disolventes tales como THF. La acilación subsiguiente usando
reactivos tales como anhídrido acético en piridina o cloruro de
acetilo proporcionó el acetato allílico que se dejó reaccionar con
reactivos de ciclopropanación tales como clorodifluoroacetato sódico
en diglima proporcionando los intermedios de
trans-ciclopropanacetato, 5.
Esquema de reacción
4
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión del ácido 2 en el intermedio de
ciclopropancarboxaldehído quiral, (-)-(trans)-4 se
muestra en el Esquema de reacción 4. El intermedio 2 se condensa con
(-)-2,10-canforsultamo en
condiciones estándar y después se ciclopropana en presencia de
catalizadores tales como acetato de paladio usando diazometano
generado a partir de reactivos tales como
1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina.
La reducción subsiguiente usando reactivos tales como LAH en
disolventes tales como THF, seguido de oxidación de los alcoholes
intermedios usando reactivos tales como DMSO/cloruro de oxalilo, o
PPC, proporciona el intermedio de ciclopropancarboxaldehído,
(-)-(trans)-4 con buenos rendimientos. El
enantiómero, (+)-(trans)-4, puede obtenerse también
empleando un procedimiento similar usando
(+)-2,10-canforsultamo en lugar de
(-)-2-10-canforsultamo.
Cuando se desea preparar los compuestos de la
Fórmula I en los que m = 2, el intermedio de alcohol puede activarse
de forma convencional tal como con cloruro de mesilo y tratarse con
cianuro sódico seguido de reducción del grupo nitrilo con un agente
reductor tal como LAH para producir el intermedio de amina 6.
Esquema de reacción
5
El Esquema de reacción 5 muestra la conversión de
los intermedios 4 y 5 en el intermedio de amina, 7, y la conversión
subsiguiente de 6 ó 7 en compuestos de la Fórmula I. El intermedio
de carboxaldehído, 4, se condensa con hidroxilamina y después se
reduce con reactivos tales como LAH proporcionando el intermedio de
amina, 7. El intermedio de acetato 5, se hidroliza con hidróxido
potásico hacia el alcohol, se convierte en el mesilato con cloruro
de sulfonilo y trietilamina en CH_{2}Cl_{2} y después se
convierte en la azida mediante tratamiento con azida sódica en
disolventes tales como DMF. La reducción subsiguiente del grupo
azida con un agente reductor tal como LAH produjo el intermedio
amina 7. La reacción subsiguiente de 6 ó 7 con reactivos de
acilación proporciona compuestos de la Fórmula I. Agentes de
acilación adecuados incluyen haluros de ácido carboxílico,
anhídridos, imidazoles de acilo, isocianatos de alquilo,
isotiocianatos de alquilo y ácidos carboxílicos en presencia de
agentes de condensación, tales como carbonilimidazol, carbodiimidas
y similares.
Esquema de reacción
7
El Esquema de reacción 7 muestra la halogenación
de compuestos de la Fórmula I. Las carboxamidas, I
(Q^{1} = Q^{2} = H) se hacen reaccionar con una cantidad estequiométrica de agentes de halogenación tales como yodo, N-bromosuccinimida o similares proporcionando los compuestos de monohalo de la Fórmula I (Q^{1} = halógeno, Q^{2} = H). Pueden usarse aditivos tales como tetraacetato de plomo IV para facilitar la reacción.
(Q^{1} = Q^{2} = H) se hacen reaccionar con una cantidad estequiométrica de agentes de halogenación tales como yodo, N-bromosuccinimida o similares proporcionando los compuestos de monohalo de la Fórmula I (Q^{1} = halógeno, Q^{2} = H). Pueden usarse aditivos tales como tetraacetato de plomo IV para facilitar la reacción.
Los compuestos de la invención son agentes
melatonérgicos. Se ha observado que se unen a los receptores
melatonérgicos humanos que se expresan en una línea celular estable
con buena afinidad. Además, los compuestos son agonistas tal como se
determina por su capacidad, como la melatonina, de bloquear la
acumulación de AMPc estimulada por forscolina en ciertas células.
Debido a estas propiedades, los compuestos y composiciones de la
invención deberían ser útiles como sedantes, agentes cronobióticos,
ansiolíticos, antipsicóticos, analgésicos y similares.
Específicamente, estos agentes deberían encontrar utilidad en el
tratamiento del estrés, trastornos del sueño, depresión estacional,
regulación del apetito, desfases de los ciclos circadianos,
melancolía, hiperplasia prostática benigna y afecciones
relacionadas.
(a) TME = tampón de Tris 50 mM que contiene
MgCl_{2} 12,5 mM y EDTA 2 mM, pH 7,4 a 37ºC con HCl
concentrado.
(b) Tampón de lavado: base Tris 20 mM que
contiene MgCl_{2} 2 mM, a pH 7,4 a temperatura ambiente.
(c) Melatonina 10^{-4} M (concentración final
de 10^{-5} M).
(d) 2-[^{125}I]-yodomelatonina,
concentración final de 0,1 M.
El ADNc del receptor de melatonina ML_{1a} se
subclonó en pcDNA3 y se introdujo en células NIH-3T3
usando Lipofectamina. Se aislaron las células
NIH-3T3 transformadas resistentes a la geneticina
(G-418) y se aislaron colonias únicas que expresaban
niveles elevados de unión a
2-[^{125}I]-yodomelatonina. Las células se
mantuvieron en DMEM suplementado con suero de ternero al 10% y
G-418 (0,5 g/litro). Las células se cultivaron a
confluencia en matraces T-175, se extrajeron usando
solución salina equilibrada de Hank y se congelaron a -80ºC. Para
preparar homogenados de membrana, los sedimentos se descongelaron
sobre hielo y se volvieron a suspender en tampón de TME en presencia
de 10 \mug/ml de aprotinina y leupeptina y fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 100 \muM. Después se homogenizaron las células
usando un homogenizador Dounce y se centrifugaron. El sedimento
resultante se volvió a suspender con un homogenizador Dounce en TME
(suplementado con los inhibidores de proteasas anteriores) y se
congelaron. El día del ensayo, la pequeña alícuota se descongeló
sobre hielo y se volvió a suspender en TME helado
(1:50-1:100 v/v) y se mantuvo sobre hielo hasta que
se realizó el ensayo.
3. Incubación: 37ºC durante 1 hora. La
reacción se termina mediante filtración. Los filtros se lavan 3
veces.
4. Referencias: Reppert, y cols.,
Neuron, 13, páginas 1177-1185
(1994).
Los datos de unión de algunos compuestos de la
Fórmula I se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
| a = valores de CI_{50} para unión al receptor de melatonina humano ML_{1a} |
| + = 250 nM > CI_{50} > 100 nM |
| ++ = 100 nM > CI_{50} > 10 nM |
| +++ = 10 nM > CI_{50} |
Los compuestos de la presente invención presentan
afinidad por los receptores de la hormona pineal endógena,
melatonina, tal como se determina en los ensayos de unión a
receptores, tal como se describe anteriormente en la Tabla 1 para
los receptores ML_{1a} (humanos). La melatonina está implicada en
la regulación de una variedad de ritmos biológicos y ejerce sus
efectos biológicos mediante la interacción con receptores
específicos. Existen indicios de que la administración de agonistas
de melatonina es de utilidad clínica en el tratamiento de varias
afecciones reguladas por la actividad de la melatonina. Tales
afecciones incluyen depresión, desfase horario, síndrome de cambio
de turno, trastornos del sueño, glaucoma, algunos trastornos
relacionados con la reproducción, cáncer, hiperplasia prostática
benigna, trastornos inmunitarios y trastornos neuroendocrinos.
Para uso terapéutico, los compuestos
farmacológicamente activos de la Fórmula I normalmente se
administrarán en forma de composición farmacéutica que comprenda
como ingrediente activo esencial al menos uno de tales compuestos
asociado a un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable
y, opcionalmente, a adyuvantes y excipientes farmacéuticamente
aceptables empleando técnicas estándar y convencionales.
Las composiciones farmacéuticas incluyen formas
farmacéuticas adecuadas para la administración oral, parenteral (que
incluye subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa),
transdérmica, bronquial o nasal. De ese modo, si se usa un vehículo
sólido, puede darse a la preparación forma de comprimido, o
introducirse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o
píldora o en forma de una tableta o pastilla. El vehículo sólido
puede contener excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, lubricantes para la formación de comprimidos,
disgregantes, agentes humectantes y similares. El comprimido puede,
si se desea, recubrirse mediante técnicas convencionales. Si se
emplea un vehículo líquido, la preparación puede ser en forma de un
jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, vehículo estéril
inyectable, una suspensión líquida acuosa o no acuosa o puede ser un
producto desecado para reconstituir antes de su uso con agua u otro
vehículo adecuado. Las preparaciones líquidas pueden contener
aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes
emulsionantes, agentes humectantes, vehículo no acuoso (incluyendo
aceites comestibles), conservantes, así como agentes aromatizantes
y/o colorantes. Para la administración parenteral, un vehículo
normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden usarse soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares.
También pueden usarse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden
emplearse agentes de suspensión convencionales. También pueden
añadirse conservantes convencionales, agentes tamponadores y
similares a las formas farmacéuticas parenterales. Particularmente
útil es la administración de un compuesto de la Fórmula I en las
formas farmacéuticas orales. Las composiciones farmacéuticas se
preparan mediante técnicas convencionales apropiadas para la
preparación que se desee que contenga cantidades apropiadas del
ingrediente activo, es decir, el compuesto de la Fórmula I de
acuerdo con la invención. Véase, por ejemplo, Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA,
17ª edición, 1985.
En la preparación de composiciones farmacéuticas
que contienen compuestos de la presente invención, el (los)
ingrediente(s) activo(s) normalmente se mezclará(n)
con un vehículo, o se diluirán mediante un vehículo, o se contendrán
en un vehículo que puede ser en forma de cápsula, sobrecito,
papelillo u otro envase. Cuando el vehículo sirve como diluyente,
puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúe como
vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De este
modo, la composición puede ser en forma de comprimidos, píldoras,
polvos, pastillas, sobrecitos, obleas, elixires, suspensiones,
emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un medio
sólido o líquido), ungüentos que contienen por ejemplo hasta el 10%
en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura,
supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados
estériles.
Algunos ejemplos de vehículos y diluyentes
adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol,
almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto,
gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa,
metilhidroxibenzoatos y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato
magnésico y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir
adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes
emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes
edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones de la
invención pueden formularse de forma que proporcionen una liberación
rápida, mantenida o retardada del ingrediente activo tras la
administración al paciente.
La dosis de los compuestos de la Fórmula I para
lograr un efecto terapéutico dependerá no sólo de factores tales
como la edad, peso y sexo del paciente y modo de administración,
sino también del grado de actividad melatonérgica deseado y de la
potencia del compuesto particular que se esté utilizando para el
trastorno o afección particular implicado. También se contempla que
el tratamiento y dosis del compuesto particular pueda administrarse
en forma monodosis y que la forma monodosis debería ser ajustada en
consecuencia por un experto en la técnica para reflejar el nivel
relativo de actividad. La decisión en lo que se refiere a la dosis
particular a emplear (y el número de veces a administrar al día) es
a discreción del médico y puede variarse ajustando la dosis a las
circunstancias particulares de esta invención para producir el
efecto terapéutico deseado.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
una forma monodosis, de forma que cada dosis contenga de
aproximadamente 0,1 a 100 mg, más habitualmente de 1 a 10 mg del
ingrediente activo. El término "forma farmacéutica monodosis"
se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas en forma de
dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo
cada unidad una cantidad predeterminada de material activo que se
calcula que produce el efecto terapéutico deseado, asociado al
vehículo farmacéutico necesario.
Estos compuestos activos son efectivos en un
amplio intervalo de dosis. Por ejemplo, las dosis al día normalmente
entrarán en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 500 mg. En el
tratamiento de los seres humanos adultos, se prefiere el intervalo
de aproximadamente 0,1 a 10 mg/día, en tomas únicas o divididas.
Generalmente, los compuestos de la invención pueden usarse para
tratar trastornos del sueño y relacionados de forma similar a la que
se usa para la melatonina.
Sin embargo, se entenderá que la cantidad del
compuesto que realmente se administra será determinada por un
médico, a la vista de las circunstancias relevantes incluyendo la
afección a tratar, la elección de compuesto a administrar, la vía de
administración elegida, la edad, peso y respuesta del paciente
individual y la gravedad de los síntomas de los pacientes.
Los compuestos que constituyen esta invención,
sus procedimientos de preparación y sus acciones biológicas serán
más aparentes a partir de la consideración de los siguientes
ejemplos, que se proporcionan con fines únicamente ilustrativos y no
deben interpretarse como limitantes de la invención en su esfera o
alcance.
En los siguientes ejemplos, que se usan para
ilustrar los procedimientos sintéticos anteriores, todas las
temperaturas se expresan en grados Celsius y los puntos de fusión no
están corregidos. Los espectros de resonancia magnética de protones
(RMN de ^{1}H) se determinaron en los disolventes que se indican y
los desplazamientos químicos se expresan en unidades \delta aguas
abajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS) y las constantes de
acoplamiento interprotónicas se expresan en hercios (Hz). Los
patrones de difracción se designan de la forma siguiente: s,
singlete, d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br,
pico ancho; dd, doblete de dobletes; br, doblete ancho; dt, doblete
de triplete; bs, singlete ancho; dq, doblete de cuartete. Las
descripciones espectrales infrarrojas (IR) incluyen únicamente los
números de ondas de absorción (cm^{-1}) que tienen un valor para
la identificación de grupos funcionales. Las determinaciones IR se
emplearon usando el compuesto puro en forma de película o empleando
bromuro potásico (KBr) como diluyente. Las rotaciones ópticas
[\alpha]^{25}_{D} se determinaron en los disolventes y
concentración que se indican. Los análisis elementales se expresan
como porcentaje en peso.
Preparación
1
Etapa
1
Una mezcla de ácido
benzofuran-4-carboxílico [Eissenstat
y cols., J. Medicinal Chemistry, 38 (16)
2094-3105 (1995)] (2,8 g, 17,4 mmol) y cloruro de
tionilo (25 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se
concentró a vacío. El residuo sólido se disolvió en acetato de etilo
(50 ml) y se añadió una solución de clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (2,8 g) en NaHCO_{3}
saturado (60 ml) agitando. Después de agitar durante 1,5 horas, se
separó la fase de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron,
se lavaron con NaHCO_{3} saturado y se concentraron a vacío
proporcionando un aceite (3,2 g,
95,4%).
95,4%).
Etapa
2
Una solución de
N-metoxi-N-metilbenzofuran-4-carboxamida
(3,2 g, 16,6 mmol) en THF (100 ml) se refrigeró a -45ºC y después se
añadió LAH (0,7 g, 18,7 mmol). La mezcla se agitó durante 15
minutos, se dejó calentar a -5ºC y después se volvió a enfriar a
-45ºC. Se añadió KHSO_{4} saturado (25 ml) agitando vigorosamente
y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. El precipitado
se filtró y se lavó con acetona. El filtrado se concentró a vacío
proporcionando un aceite (2,3 g, 94%).
Preparación
2
Etapa
1
Ácido
benzofuran-4-carboxílico (10,0 g,
61,7 mmol) se hidrogenó (60 psi) en ácido acético (100 ml) sobre Pd
al 10%/C (20 g) durante 12 horas. La mezcla se filtró y el filtrado
se diluyó con agua (500 ml) proporcionando ácido 2,3-
dihidrobenzofuran-4-carboxílico en
forma de un polvo blanco (8,4 g, 8,3%). Una mezcla se recristalizó
de isopropanol proporcionando agujas blancas finas (pf:
185,5-187,5ºC).
Etapa
2
Una solución de ácido
2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico
(10 g, 61 mmol) en THF (100 ml) se agitó mientras se añadía LAH
(4,64 g, 122 mmol) lentamente. La mezcla se calentó a reflujo
durante 30 minutos. La mezcla se refrigeró y se inactivó
cuidadosamente con acetato de etilo y después con HCl 1 N (150 ml).
Después la mezcla se acidificó con HCl 12 N hasta que todo el
precipitado orgánico se disolvió. La fase orgánica se separó y la
fase inorgánica se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con salmuera y después
se concentraron a vacío. Este aceite se destiló por destilación de
Kügelrohr proporcionando un aceite transparente que cristalizó al
enfriar (8,53 g, 87,6%).
Etapa
3
DMSO (8,10 ml, 114 mmol) se añadió a -78ºC a una
solución en agitación de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (40
ml de una solución 2 M). Una solución de
(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metanol
(8,53 g, 56,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) se añadió gota a
gota y la solución se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió
cuidadosamente trietilamina (33 ml, 228 mmol) para inactivar la
reacción. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La
fase orgánica se lavó tres veces con agua y dos veces con salmuera y
después se concentró a vacío proporcionando un aceite (8,42 g, 100%)
que se usó sin purificación adicio-
nal.
nal.
Preparación
3
Etapa
1
Una mezcla de
2-allil-3-hidroxibenzoato
de etilo (20,6 g, 100 mmol), bromuro de bencilo (18 g, 105 mmol) y
carbonato potásico (17 g, 123 mmol) se calentó en DMF a 100ºC
durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua (500 ml)
y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos en
acetato de etilo se desecaron sobre salmuera y se concentraron a
vacío proporcionando un aceite (29,6 g, 100%).
Etapa
2
Una solución de
2-allil-3-benciloxibenzoato
de etilo (29,6 g, 100 mmol) en THF (300 ml) se enfrió a -10ºC en
atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de
complejo de borano y THF (110 ml de 1 M, 110 mmol) y la mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante
1 hora. Una solución de peróxido de hidrógeno (12 ml) en NaHCO_{3}
saturado (200 ml) se añadió después lentamente y la mezcla se agitó
durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos
veces. Los extractos en acetato de etilo se lavaron con agua, se
desecaron sobre salmuera y después se concentraron a vacío
proporcionando un aceite transparente (27,6 g,
88%).
88%).
Etapa
3
Una solución de
2-(3-hidroxipropil)-3-benciloxibenzoato
de etilo (10,19 g, 32,5 mmol) y trietilamina (4,05 g, 40 mmol) en
cloruro de metileno (100 ml) se enfriaron en un baño helado mientras
se añadía lentamente una solución en cloruro de metanosulfonilo
(2,79 ml, 36 mmol). Se retiró el baño helado y la reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. La
mezcla se diluyó con agua y se separó la fase de cloruro de
metileno. La fase de cloruro de metileno se lavó con agua dos veces,
con HCl 1 N dos veces y después se filtró con una capa de gel de
sílice proporcionando una solución transparente. Esta solución se
concentró a vacío proporcionando un aceite transparente (12,4 g,
98%).
Etapa
4
Una mezcla de
2-(3-metanosulfoniloxipropil)-3-benciloxibenzoato
de etilo (19,42 g, 31,7 mmol) y cianuro potásico (2,28 g, 35 mmol)
en DMF (50 ml) se calentó a 100ºC durante 8 horas. La mezcla se
enfrió, se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se desecaron con
salmuera y se concentraron a vacío. El producto bruto se
cromatografió en gel de sílice usando cloruro de metileno como
eluyente proporcionando el producto en forma de un aceite (5,25 g,
53%).
\newpage
Etapa
5
Una mezcla de
2-(3-cianopropil)-3-benciloxibenzoato
de etilo (5,25 g, 16,9 mmol) en hidróxido sódico 5 N (75 ml) se
calentó a reflujo durante 18 horas. La solución se enfrió y se
acidificó con HCl 12 N. El precipitado blanco se recolectó y se
desecó al aire (5 g, 94%).
Etapa
6
Una solución de ácido
4-[2-benciloxi-6-carboxifenil]butanoico
(5 g, 15,9 mmol) en etanol se hidrogenó a 60 psi durante 4 horas
sobre Pd al 10%/C (1 g). La mezcla se filtró y el filtrado se
concentró a vacío proporcionando un sólido blanco (3,95%, 99%).
Etapa
7
Una solución de ácido
4-[2-hidroxi-6-carboxifenil]butanoico
(7,84 g, 35 mmol) en etanol y ácido sulfúrico (10 gotas) se calentó
a reflujo durante 18 horas. La solución se neutralizó con
bicarbonato sódico y se refrigeró. La mezcla se filtró y el filtrado
se concentró a vacío. El aceite resultante se disolvió en acetato de
etilo, se lavó con agua, se desecó con salmuera y se concentró a
vacío proporcionando el producto en forma de un aceite (9,06 g,
92,4%).
Etapa
8
Una solución de ácido
4-[2-etoxicarbonil-6-carboxifenil]butanoico
(9,06 g, 32,4 mmol) se disolvió en una solución a temperatura
ambiente de hidróxido potásico (3,62 g, 64,6 mmol) en agua (68 ml).
La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y
después se acidificó con HCl 12 N. La mezcla se extrajo dos veces
con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se
combinaron y se extrajeron con carbonato potásico acuoso al 10% tres
veces. Estos extractos acuosos se acidificaron con HCl 12 N y se
extrajeron dos veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato
de etilo se concentraron a vacío proporcionando un sólido blanco
(6,4 g, 79%).
Etapa
9
Complejo de borano y THF (56 ml de 1 M en THF, 56
mmol) se añadió lentamente a una solución de ácido
4-[2-etoxicarbonil-6-hidroxifenil]butanoico
en THF a 0ºC. La solución se agitó durante 2 horas y se dejó
calentar a temperatura ambiente. La reacción se inactivó lentamente
con ácido acético acuoso (5 ml de 50%) y se agitó hasta que el
burbujeo disminuyó. La mezcla se concentró a vacío a una mezcla
espesa que se disolvió en carbonato potásico al 10% frío. La
solución se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos
orgánicos se desecaron con salmuera y se concentraron a vacío
proporcionando un aceite tostado que se solidificó al reposar (5,14
g, 84,9%).
Etapa
10
Una solución de
4-[2-etoxicarbonil-6-hidroxifenil]butan-1-ol
(5,14 g, 21,6 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota a una
solución refrigerada sobre hielo de trifenilfosfina (7,37 g, 28,1
mmol) y azodicarboxilato de dietilo (4,89 g, 28,1 ml) en THF (60
ml). La reacción se agitó durante 18 horas y después se concentró a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice usando cloruro de metileno como eluyente proporcionando el
producto en forma de un aceite (2,85 g, 60%).
Etapa
11
Una solución de
2,3,4,5-tetrahidrobenzoxepin-4-carboxilato
de etilo (2,85 g, 13 mmol) en THF (30 ml) se agitó mientras
lentamente se añadía LAH (1 g, 26 mmol). La mezcla se agitó durante
18 horas y después se inactivó mediante la adición secuencial de
agua (1 ml), hidróxido sódico al 15% (1 ml) y agua (3 ml). La mezcla
se filtró y la torta de filtrado se lavó con etanol. El filtrado se
concentró a vacío proporcionando un aceite (2,3 g, 100%).
Etapa
12
DMSO (1,85 ml, 26 mmol) se añadió lentamente a
una solución a -78ºC de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno
(10 ml de 2 M, 20 mmol). A esta solución se añadió lentamente una
solución de
2,3,4,5-tetrahidrobenzoxepin-4-metanol
(2,3 g, 13 mmol) en cloruro de metileno y la mezcla se agitó 30
minutos a -78ºC. Lentamente se añadió trietilamina (7,53 ml, 52
mmol) a la mezcla de reacción que después se dejó calentar a
temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno
(50 ml) y se lavó con agua y después con salmuera. La fase orgánica
se concentró a vacío proporcionando un aceite (2,28 g, 100%).
Preparación
4
Etapa
1
Una mezcla de bromuro de alilo (152,4 g, 1,27
mol) de salicilato metílico (162,44 g, 1,06 mol) y carbonato
potásico (219,75 g, 1,59 mol) en THF (600 ml) y DMF (600 ml) se
calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se vertió en agua (3 l)
y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos de
acetato de etilo se combinaron y se lavaron con agua y se desecaron
con salmuera. Los extractos en acetato de etilo se concentraron a
vacío proporcionando un aceite amarillo que se destiló a vacío
proporcionando un aceite transparente (163,45 g, 80%).
Etapa
2
2-Aliloxibenzoato de metilo
(163,5 g, 848 mmol) se calentó a 220ºC durante 1 hora y después se
destiló a vacío proporcionando el producto (163,5 g, 100%).
Etapa
3
Se burbujeó ozono a través de una solución de
3-alilsalicilato de metilo (30 g, 156 mmol) a -78ºC
durante 2 horas hasta que no quedaba material inicial comprobado por
TLC. La reacción se inactivó con sulfuro de dimetilo y se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a
vacío y el residuo se disolvió en éter. La solución en éter se lavó
con salmuera tres veces y después se concentró a vacío
proporcionando un aceite verde. Este aceite se disolvió en tolueno y
se calentó a reflujo con ácido sulfúrico (0,5 ml) durante 4 horas.
Se añadió carbonato sódico (5 g) y la mezcla se refrigeró y después
se filtró. El filtrado se concentró a vacío proporcionando un aceite
oscuro que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
usando cloruro de metileno como eluyente proporcionando el producto
el forma de un aceite verde (12 g, 44%).
Etapa
4
Una solución de
benzofuran-7-carboxilato (5,34 g, 30
mmol) se añadió a una suspensión de LAH (2,31 g, 61 mmol) en THF y
después se calentó a reflujo durante 30 minutos. La reacción se
inactivó con acetato de etilo y agua. La mezcla se acidificó con HCl
12 N hasta que se disolvió todo el precipitado. La fase de acetato
de etilo se separó, se lavó con agua, se desecó con salmuera y se
concentró a vacío proporcionando un aceite amarillo (4,03 g,
91%).
Etapa
5
DMSO (2,87 ml, 40 mmol) se añadió lentamente a
una solución a -78ºC de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno
(20 ml de 2 M, 40 mmol). A esta solución se añadió lentamente una
solución de benzofuran-7-metanol
(4,03 g, 27 mmol) en cloruro de metileno y la mezcla se agitó 30
minutos a 78ºC. Lentamente se añadió trietilamina (30 ml) a la
mezcla de reacción que después se dejó calentar a temperatura
ambiente. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con
agua y después con salmuera. La fase orgánica se concentró a vacío
proporcionando un aceite (3,16 g, 80%).
\newpage
Preparación
5
Etapa
1
Benzofuran-7-carboxilato
de metilo (12 g, 68 mmol) se hidrogenó a 60 psi sobre Pd al 10%/C (2
g) en ácido acético (60 ml) durante 18 horas. La mezcla se filtró y
el filtrado se concentró a vacío proporcionando un aceite verde
pálido (12 g, 100%).
Etapa
2
2,3-Dihidrobenzofuran-7-carboxilato
de metilo (12 g, 68 mmol) se redujo con LAH (5,14 g, 136 mmol) en
THF de forma similar a los procedimientos anteriores proporcionando
el producto en forma de un aceite oscuro (8,13 g, 80%).
Etapa
3
Una solución de
2,3-dihidrobenzofuran-7-metanol
(8,13 g, 54,5 mmol) se oxidó usando DMSO, cloruro de oxalilo y
trietilamina de forma similar a los procedimientos anteriores
proporcionando el producto en forma de un aceite (7,7 g, 95%).
Preparación
6
Etapa
1
Una mezcla de
2-metil-3-cloropropeno
(64,2 g, 710 mmol) 3-hidroxibenzoato de etilo (48,21
g, 590 mmol) y carbonato potásico (122,3 g, 890 mmol) en THF (600
ml) y DMF (600 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla
se vertió en agua (3 l) y se extrajo con acetato de etilo tres
veces. Los extractos de acetato de etilo se combinaron y se lavaron
con agua y se desecaron con salmuera. Los extractos en acetato de
etilo se concentraron a vacío proporcionando un aceite amarillo que
se destiló a vacío proporcionando un aceite transparente (112,9
g,
87%).
87%).
Etapa
2
Una mezcla de
3-(2-metilpropeniloxi)benzoato de etilo (23,6
g, 107 mmol) se agitó con resina SCX (2 g) a 220ºC durante 1 hora.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice usando cloruro de metileno como eluyente proporcionando un
aceite transparente (8,7 g, 37%).
Etapa
3
Ácido
2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico
de etilo (10 g, 45 mmol) se calentó a reflujo con hidróxido sódico
(16,3 ml de 10 N, 163 mmol) en etanol (50 ml) durante 2 horas. La
mezcla se concentró a vacío, se diluyó con agua y se acidificó con
HCl 12 N. El precipitado se filtró y se desecó al aire (8,6 g,
100%).
Etapa
4
Ácido
2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico
(8,6 g, 45 mmol) se redujo con LAH (3,41 g, 89 mmol) de forma
similar a los procedimientos anteriores proporcionando el producto
en forma de un aceite transparente (7,35 g, 93%).
Etapa
5
2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-4-metanol
(7,35 g, 41 mmol) se oxidó usando DMSO, cloruro de oxalilo y
trietilamina de forma similar a los procedimientos anteriores
proporcionando el producto en forma de un aceite transparente (8,87
g, 100%).
Preparación
7
Etapa
1
Se burbujeó ozono a través de una solución de
3-(2-metilpropeniloxi)benzoato (10 g, 45
mmol) a -78ºC durante 2 horas hasta que no quedaba material inicial
comprobado por TLC. La reacción se inactivó y el producto se aisló
de forma similar a los procedimientos anteriores proporcionando el
producto en forma de un sólido blanco (8,05 g, 87%).
Etapa
2
Ácido
2-metilbenzofuran-4-carboxílico
de etilo (5,11 g, 26,6 mmol) se redujo con LAH (2 g, 53 mmol) en THF
de forma similar a los procedimientos anteriores proporcionando el
producto en forma de un aceite transparente (3,34 g, 78%).
Etapa
3
2-Metilbenzofuran-4-metanol
(3,34 g, 21 mmol) se oxidó usando DMSO, cloruro de oxalilo y
trietilamina de forma similar a los procedimientos anteriores
proporcionando el producto en forma de un aceite transparente (3,14
g, 93%).
Preparación
8
2,3-Dihidrobenzaldehído (58 g,
420 mmol) se añadió a una mezcla a reflujo de dibromoetano (107,4 g,
570 mmol), hidróxido sódico (35,7 g, 890 mmol) y bromuro de
tetrabutilamonio (3 g) en agua (50 ml). Después de calentar a
reflujo durante 4 horas, la mezcla se refrigeró y la fase orgánica
se separó, se lavó con base, se desecó sobre sulfato sódico y se
concentró a vacío. El residuo se destiló mediante destilación de
Kügelrohr a 135ºC proporcionando el producto (48 g, 70%) que
solidificó al reposar (pf 61-62ºC).
Anal. calc.: C, 65,85; H, 4,91.
Hallada: C, 65,73; H, 4,86.
Preparación
9
2,3-Dihidrobenzaldehído y
1,3-dibromopropano (107,4 g, 570 mmol), hidróxido
sódico (35,7 g, 890 mmol) se hicieron reaccionar tal como se
describe anteriormente proporcionando un aceite (43%).
Preparación
10
Etapa
1
Se añadió complejo de borano y THF (55 ml de 1 M,
55 mmol) a una solución de
2-alil-3-hidroxibenzoato
de etilo (10,3 g, 50 mmol) en THF a -10ºC. La reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió
lentamente una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y
después se añadió peróxido de hidrógeno (6 ml) gota a gota. La
mezcla se agitó durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo
(150 ml). La fase de acetato de etilo se separó, se lavó con agua,
se desecó con salmuera y se concentró a vacío proporcionando un
aceite transparente. Este material se disolvió en THF (100 ml) y se
añadió lentamente a una solución de trifenilfosfina (20,85 g, 79,5
mmol) y azodicarboxilato de dietilo (13,84 g, 79,5 mmol) en THF (250
ml). La solución se agitó durante 18 horas y después se concentró a
vacío. Este aceite se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice usando acetato de etilo/cloruro de metileno (1:1) como
eluyente proporcionando un aceite transparente (11,3 g). Este aceite
se calentó a reflujo durante 2 horas con hidróxido sódico (25 ml de
10 N, 250 mmol) y agua (50 ml). La reacción se enfrió y se filtró.
El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico 12 N proporcionando
un precipitado blanco (7,96 g, 89%).
Etapa
2
Ácido
(2H,3,4-dihidrobenzopiran-5-il)carboxílico
se redujo con LAH mediante los procedimientos anteriores
proporcionando el producto (97%).
Etapa
3
Una solución de
(2H-3,4-dihidrobenzofuran-5-il)metanol
se oxidó usando DMSO, cloruro de oxalilo y trietilamina de forma
similar a los procedimientos anteriores proporcionando el producto
en forma de un aceite transparente (100%).
Preparación
11
Etapa
1
2-Metilbenzofuran-4-carboxilato
de etilo (10 g), obtenido tal como se describe en la Preparación 7,
se hidrogenó (408 kPa) en ácido acético (100 ml) sobre Pd al 10%/C
(2 g) durante 24 horas. La mezcla se filtró con Celite y la capa de
filtro se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró a
vacío obteniendo
2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxilato
de etilo
Etapa
2
Una solución de
2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxilato
de etilo (10 g) en THF (100 ml) se agitó mientras se añadía LAH
(4,64 g, 122 mmol) lentamente. La mezcla se calentó a reflujo
durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se inactivó cuidadosamente
con acetato de etilo y después con HCl 1 N (150 ml). Después se
acidificó la mezcla con HCl 12 N hasta que todo el precipitado
inorgánico se disolvió. La fase orgánica se separó y la fase
inorgánica se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con salmuera y después
se concentraron a vacío proporcionando el alcohol deseado.
Etapa
3
A una solución de cloruro de oxalilo (51,6 ml de
una solución 2 M, 103,36 mmol) en diclorometano (200 ml) a -78ºC en
atmósfera de N_{2} se añadió DMSO (9,2 ml, 129,2 mmol) gota a gota
durante 10 minutos. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió
una solución de alcohol (0,6 g, 64,6 mmol) en diclorometano (50 ml)
gota a gota durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó
durante 1 hora. Se añadió trietilamina (36 ml, 258,4 mmol) y se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 horas. La
reacción se inactivó con agua (30 ml), se lavó con salmuera, se
desecó sobre MgSO_{4}, se concentró a vacío proporcionando un
residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 6% en hexano,
proporcionando 8,5 g( 81%) del aldehído en forma de un aceite.
\newpage
Preparación
12
Una mezcla de
2,3-dihidrobenzodioxin-5-carboxaldehído
(Morishima y cols., solicitud de patente europea 309.766, de 5 de
abril de 1989) (9,25 g, 56,4 mmol), ácido malónico (11,73 g, 112,8
mmol), pirrolidina (1 ml) y piridina (25 ml) se calentó a reflujo
durante 2 horas, se enfrió y después se vertió en agua helada (300
ml). El precipitado blanco se filtró, se lavó con HCl 1 N y se
desecó al aire (9,83 g, 84,6%).
Preparación
13
Los siguientes compuestos de la Fórmula 2, (a) -
(l) se prepararon mediante el procedimiento general que se describe
para el compuesto de la Preparación 12.
2,3-Dihidrobenzofuran-4-carboxaldehído
se sometió al procedimiento anterior proporcionando un polvo
amarillo pálido que se recristalizó de isopropanol proporcionando
copos blancos (95,3%, pf 205-207ºC).
Anal. calc. C_{11}H_{10}O_{3}: C, 69,46; H,
5,30.
Hallada: C, 69,36; H, 5,17.
Benzofuran-4-carboxaldehído
se sometió al procedimiento anterior proporcionando un polvo blanco
(83%).
2,3-Benzodioxol-4-carboxaldehído
se sometió al procedimiento anterior proporcionando un polvo blanco
(99%).
2,3,4,5-Tetrahidrobenzoxepin-4-carboxaldehído
se sometió al procedimiento anterior proporcionando este producto en
forma de un sólido blanco (89%).
Benzofuran-7-carboxaldehído
se sometió al procedimiento anterior proporcionando este producto en
forma de un sólido blanco (100%).
2,3-Dihidrobenzofuran-7-carboxaldehído
se sometió al procedimiento anterior proporcionando este producto en
forma de un sólido blanco (100%).
2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxaldehído
se sometió al procedimiento anterior proporcionando este producto en
forma de un sólido blanco (81%).
2,3-Dihidro-2,3-metilbenzofuran-4-carboxaldehído
se sometió al procedimiento anterior proporcionando este producto en
forma de un sólido blanco (97%).
2,3-Dihidro-1,4-benzodioxan-5-carboxaldehído
se hizo reaccionar con ácido malónico tal como se describe
anteriormente proporcionando un sólido blanco (90%).
2H-3,4-Dihidro-1,5-benzodioxapin-6-carboxaldehído
se hizo reaccionar con ácido malónico tal como se describe
anteriormente proporcionando un sólido blanco (74%).
(2H-2,3-Dihidrobenzopiran-4-carboxaldehído
se hizo reaccionar con ácido malónico mediante los procedimientos
anteriores proporcionando el sólido blanco (98%).
2-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxaldehído
se hizo reaccionar con ácido malónico mediante los procedimientos
anteriores proporcionando el ácido deseado (92%).
Preparación
14
Una mezcla de ácido
(trans)-3-(2,3-dihidrobenzodioxin-5-il)propenoico
(9,83 g, 47,7 mmol), cloruro de tionilo (20 ml) y CH_{2}Cl_{2}
(75 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora y después se concentró a
vacío proporcionando un sólido amarillo verdoso. Este material se
disolvió en acetato de etilo (75 ml) y se añadió una solución de
clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (9,5 g) en
Na_{2}CO_{3} saturado (100 ml) agitando. La mezcla se agitó
durante 90 minutos y después se diluyó con agua y acetato de etilo.
La fase de acetato de etilo se separó y se lavó dos veces con agua y
dos veces con Na_{2}CO_{3} saturado. La fase de acetato de etilo
se concentró a vacío proporcionando un aceite marrón. Este producto
bruto se cromatografió en gel de sílice usando acetato de
etilo/cloruro de metileno 1:1 como eluyente proporcionando un aceite
transparente que cristalizó al reposar (11,1 g, 93,1%).
Preparación
15
Los siguientes compuestos de la Fórmula 3, (a) -
(k) se prepararon mediante el procedimiento general que se describe
para el compuesto de la Preparación 14.
Ácido
(trans)-3-(benzofuran-4-il)propenoico
se sometió al procedimiento anterior proporcionando un aceite
(97,7%).
(97,7%).
Ácido
(trans)-3-(2,3,4,5-tetrahidroxibenzoxepin-6-il)propenoico
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (88,6%).
Ácido
(trans)-3-(benzofuran-7-il)propenoico
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (90%).
Ácido
(trans)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)propenoico
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (68%).
Ácido
(trans)-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propenoico
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (92%).
Ácido
(trans)-3-(2-metilbenzofuran-4-il)propenoico
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (100%).
Ácido
(trans)-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)propenoico
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (85%).
Ácido
(trans)-3-(2H-3,4-dihidro-1,5-benzodioxapin-6-il)propenoico
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (86%).
Ácido
(trans)-3-(2H-2,3-dihidrobenzopiran-4-il)propenoico
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (rendimiento cuantitativo).
1,3-Benzodioxol-4-carboxaldehído
se sometió al procedimiento anterior proporcionando un aceite rojo
(100%).
(N-Metoxi-N-metilcarbamoilmetil)fosfonato
de dietilo (4,0 g, 16,7 mmol) se añadió gota a gota a una suspensión
de hidruro sódico (671 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 16,7
mmol) en THF (75 ml) a 0ºC. Una solución de
2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxaldehído
(3,0 g, 15,2 mmol) en THF (25 ml) se añadió gota a gota. La
suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente.
Después de 18 horas, se añadió agua (60 ml) y la solución se extrajo
tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se desecaron sobre
K_{2}CO_{3} y se concentraron proporcionando un aceite rojo, 3,5
g (100%).
Preparación
16
Etapa
1
Yoduro de trimetilsulfoxonio (9,9 g, 45 mmol) se
añadió en porciones pequeñas a una suspensión de hidruro sódico (1,8
g, 45 mmol) en DMF (120 ml). Después de que disminuyó la espuma (10
minutos), se añadió gota a gota una solución de
(trans)-N-metoxi-N-metil-3-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propenamida
(3,5 g, 15 mmol) en DMF (60 ml) manteniendo la temperatura entre
35-40ºC. La mezcla se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se añadió NH_{4}Cl saturado (50 ml) gota a
gota y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con H_{2}O y
salmuera, se desecaron sobre K_{2}CO_{3} y se concentraron a
vacío proporcionando una cera blanca (3,7 g, 100%).
Etapa
2
Una solución de
(\pm)-(trans-N-Metoxi-N-metil-2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopropancarboxamida
(3,7 g, 15 mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota a una
suspensión en agitación rápida de LAH (683 mg, 18 mmol) en THF (50
ml) a -45ºC, manteniendo la temperatura por debajo de -40ºC durante
todo el tiempo. Se retiró el baño refrigerante, la reacción se dejó
calentar a 5ºC y después la reacción se volvió a enfriar
inmediatamente a -45ºC. Se añadió hidrogenosulfato potásico (3,4 g,
25,5 mmol) en H_{2}O (50 ml) gota a gota con precaución, la
temperatura se mantuvo por debajo de -30ºC durante todo el proceso.
Se retiró el baño refrigerante y la suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró con
Celite y la torta de filtrado se lavó con éter. Los filtrados
combinados se lavaron después con HCl 1 N frío, NaOH 1 N y salmuera.
Los filtrados se desecaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío proporcionando un aceite transparente (2,6 g, 99%).
Preparación
17
Los siguientes compuestos de la Fórmula 4, (a) -
(k) se prepararon mediante el procedimiento general que se describe
para el compuesto de la Preparación 16.
\newpage
(trans)-N-Metoxi-N-metil-3-(benzofuran-4-il)propenamida
se sometió al procedimiento anterior proporcionando un aceite
(93,3%).
(trans)-N-Metoxi-N-metil-3-(1,3-benzodioxol-4-il)propenamida
se sometió al procedimiento anterior proporcionando un aceite
transparente (100%).
(trans)-N-Metoxi-N-metil-3-(2,3-dihidrobenzodioxan-5-il)propenamida
se sometió al procedimiento anterior proporcionando un aceite
naranja (90%).
(trans)-N-Metoxi-N-metil-3-(2,3,4,5-tetrahidrobenzoxepin-6-il)propenamida
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (36%).
(trans)-N-Metoxi-N-metil-3-(benzofuran-7-il)propenamida
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (67%).
(trans)-N-Metoxi-N-metil-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)propenamida
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (55%).
(trans)-N-Metoxi-N-metil-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propenamida
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (64%).
(trans)-N-Metoxi-N-metil-3-(2-metilbenzofuran-4-il)propenamida
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (100%).
(trans)-N-Metoxi-N-metil-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxan-5-il)propenamida
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (79%).
(trans)-N-Metoxi-N-metil-3-(2H-3,4-dihidro-1,5-benzodioxapin-6-il)propenamida
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (55%).
(trans)-N-Metoxi-N-metil-3-(2H-2,3-dihidrobenzopiran-4-il)propenamida
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando este
producto (86%).
Preparación
18
Etapa
1
A una solución de
(-)-2,10-canforsultamo (8,15 g, 37,9
mmol) en 50 ml de tolueno a 0ºC se añadió hidruro sódico (1,67 g,
41,7 mmol). Después de agitar durante 0,33 horas a 0ºC y 0,5 horas a
20ºC y volver a enfriar a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de
cloruro de
3-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-2-propenoilo
(37,9 mmol), preparado in situ a partir del ácido
correspondiente y cloruro de tionilo (75 ml), en tolueno (50 ml).
Después de agitar durante 18 horas a 20ºC, la mezcla se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua, HCl 1 N y NaOH 1N. La solución
orgánica se desecó y se concentró a vacío proporcionando 15,8 g de
producto bruto. La recristalización de
etanol-metanol (600 ml, 1:1) proporcionó el producto
(13,5 g, 92%, pf 199,5-200ºC).
Etapa
2
1-Metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina
(23,88 g, 163 mmol) se añadió en porciones a una mezcla de hidróxido
sódico 10 N (60 ml) y éter (200 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó
vigorosamente durante 0,25 horas y la fase de éter se decantó
cuidadosamente en una solución de
(-)-N-[3-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-2-propenoil]-2,10-canforsultamo
(9,67 g, 25 mmol) y acetato de paladio (35 mg) en cloruro de
metileno (200 ml). Después de agitar durante 18 horas, se añadió
ácido acético (5 ml) a la reacción y la mezcla se agitó durante 0,5
horas. La mezcla se lavó con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera. La
solución se desecó, se concentró a vacío y el residuo se cristalizó
de etanol proporcionando el producto (6,67 g, 66,5%, pf
157-159ºC).
Etapa
3
Una solución de
(-)-N-[[(trans)-2-(2,3-Dihidrobenzofuran-4-il)ciclopropan]carbonil]-2,10-canforsultamo
(4,3 g, 10,7 mmol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota a una mezcla
de LAH (0,81 g, 21,4 mmol) en THF (50 ml) a -45ºC. La mezcla se
agitó durante 2 horas mientras se calentaba a 10ºC. La mezcla se
volvió a enfriar a -40ºC y se hidrolizó mediante la adición de
KHSO_{4} saturado (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos y se filtró. El precipitado se lavó dos
veces con acetona. El filtrado y los lavados de acetona combinados
se concentraron a vacío. El residuo gomoso se disolvió en éter, se
lavó con NaOH 1 N y después se desecó a vacío proporcionando el
producto (2,0 g, 98,4%).
Etapa
4
DMSO (1,6 g, 21 mmol) se añadió a cloruro de
oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (7,4 ml de solución 2 M, 14,8 mmol)
a
-78ºC. Se añadió el (-)-(trans)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopranometanol (2,0 g, 10,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se añadió trietilamina (4,24 g, 42 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, HCl 1 N y después NaOH 1 N. La fase orgánica se desecó y se concentró a vacío proporcionando el producto de aldehído (1,98 g, 100%).
-78ºC. Se añadió el (-)-(trans)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopranometanol (2,0 g, 10,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se añadió trietilamina (4,24 g, 42 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, HCl 1 N y después NaOH 1 N. La fase orgánica se desecó y se concentró a vacío proporcionando el producto de aldehído (1,98 g, 100%).
Preparación
19
Etapa
1
Ácido
(trans)-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxan-5-il)propenoico
se sometió al procedimiento anterior proporcionando (88%, pf
187-188ºC).
Etapa
2
(-)-(trans)-N-[3-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxan-5-il)propenoil]-2,10-canforsultamo
se sometió al procedimiento anterior proporcionando (84%, pf
214-125ºC, [\alpha]^{25}_{D} =
-138,9).
Etapa
3
(-)-N-(trans)-[[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxan-5-il)cicloprop-1-il]carbonil]-2,10-canforsultamo
se redujo con
LAH tal como se describe anteriormente proporcionando el producto en forma de un aceite (100%).
LAH tal como se describe anteriormente proporcionando el producto en forma de un aceite (100%).
Etapa
4
(-)-(trans)-2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxan-5-il)ciclopranometanol
se oxidó tal como se describe anteriormente proporcionando el
aldehído en forma de un aceite (100%) que se usó inmediatamente en
la siguiente reacción.
Preparación
20
Etapa
1
Ácido
trans-N-[3-(2-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propenoico
se sometió al procedimiento anterior proporcionando el sultamo
deseado (rendimiento del 95% para dos etapas).
Etapa
2
trans-N-[3-(2-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propenoil]-2,10-canforsultamo
se sometió al procedimiento anterior proporcionando el derivado de
ciclopropano deseado (61%).
Etapa
3
N-trans-[[2-(2-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]carbonil]-2,10-canforsultamo
se redujo con LAH tal como se describe anteriormente proporcionando
el alcohol deseado en forma de una mezcla de diastereoisómeros
(96%). La mezcla de alcoholes diastereoisoméricos se separó mediante
HPLC quiral (Chiracel OD, iPrOH/hexanos) proporcionando tanto
(+)-(trans)-2-(2-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-1-ciclopranometanol
como
(-)-(trans)-2-(2-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-1-ciclopranometanol.
Etapa
4
El
(+)-(trans)-2-(2-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopranometanol
separado y el
(-)-(trans)-2-(2-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopranometanol
separado se oxidaron separadamente tal como se describe
anteriormente proporcionando los aldehídos deseados correspondientes
(rendimiento del 98% y 97%, respectivamente).
Preparación
21
Etapa
1
Una solución de ácido
(trans)-3-(2-metil-4-benzofuranil)-2-propenoico
(2,53 g, 10,9 mmol) en 30 ml de THF anhidro se añadieron lentamente
a una mezcla de borohidruro sódico (592 mg, 15,6 mmol) en 15 ml de
THF anhidro a temperatura ambiente. Una vez hubo disminuido la
producción de hidrógeno, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se
añadió una solución de I_{2} (1,72 g, 6,76 mmol) en 15 ml de THF.
La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, se dejó
calentar a TA y se agitó a TA durante otras 3 horas más. La reacción
se inactivó después con HCl 3 N y la fase acuosa se extrajo con
éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 3 N y
salmuera, después se desecaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. La purificación en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos)
proporcionó una mezcla de alcohol allílico y el alcohol saturado
(10:1) con un rendimiento combinado de 46%. La mezcla se llevó a la
etapa siguiente.
Etapa
2
Anhídrido acético (1,20 ml, 12,6 mmol) se añadió
a una solución de la mezcla que contenía
(trans)-3-(2-metil-4-benzofuranil)-2-propen-1-ol
(tal como se obtuvo en la etapa anterior) en 10 ml de piridina a
-5ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
20 horas y después se diluyó con éter. La mezcla bruta se lavó con
HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera y después se desecó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se desecó a vacío. La purificación en
gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) proporcionó una mezcla de
acetato allílico y el acetato saturado con un rendimiento combinado
del 73%.
Etapa
3
A una solución a reflujo de
O-acetato de
(trans)-3-(2-metil-4-benzofuranil)-2-propen-1-ol
(0,1 g, 4,35 mmol) en 10 ml de diglima se añadió lentamente una
solución de ClF_{2}CCOONa (5,0 g, 32,6 mmol) en 10 ml de diglima.
La solución de reacción estuvo agitándose a 165ºC durante 1,5 horas,
se enfrió a temperatura ambiente y se filtró con Celite. El filtrado
se diluyó con éter y se lavó con grandes cantidades de agua. La
fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con agua y solución de salmuera y se desecaron sobre
MgSO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío. La purificación en gel
de sílice (acetato de etilo/hexanos) proporcionó
O-Acetato de
2,2-difluoro-3-(2-metil-4-benzofuranil)ciclopropanometanol
(560 mg, 56%) en forma de un líquido incoloro. RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 2,12 (s, 3H), 2,25-2,36
(m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,76-2,88 (m, 1H),
4,27-4,45 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,00 (d, 1H,
J = 7,5 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,33 (d, 1H,
J = 7,5 Hz). RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta
14,4, 18,4, 27,8 (t, J = 10,4 Hz), 29,8 (t, J = 10,4
Hz), 61,2, 101,2, 110,4, 113,5 (t, J = 286,7 Hz), 121,7,
123,3 , 124,3, 129,7, 154,8, 156,2, 171,1.
Preparación
22
Una solución de
(\pm)-(trans)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopropancarboxaldehído
(2,6 g, 15 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (3,13 g, 45 mmol),
etanol (60 ml), agua (40 ml) y NaOH 10 N (4,5 ml, 45 mmol) se
calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se refrigeró a
temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase
de acetato de etilo se separó y se lavó secuencialmente con H_{2}O
y salmuera. El extracto de acetato de etilo se desecó sobre
K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
THF (50 ml) y se añadió gota a una suspensión de LAH a 45ºC (1,06 g,
28 mmol) en THF (100 ml), manteniendo la temperatura por debajo de
-40ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante 2 horas. La reacción se volvió a enfriar a -45ºC y se añadió
gota a gota con precaución HCl 1 N (50 ml). Se retiró el baño
refrigerante y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. La pasta resultante se diluyó después con éter etílico y
se extrajo con HCl 1 N. Los extractos ácidos se combinaron, se
lavaron con éter dietílico, se basificaron con NaOH al 50% y se
extrajeron con diclorometano. Los extractos de diclorometano se
combinaron, se lavaron con salmuera, se desecaron sobre
K_{2}CO_{3} y se concentraron a vacío proporcionando un aceite
transparente (900 mg, 40%).
Preparación
23
Los siguientes compuestos de la Fórmula 7, (a) -
(m) se prepararon mediante el procedimiento general que se describe
para el compuesto de la Preparación 22.
(\pm)-(trans)-2-(Benzofuran-4-il)ciclopropancarboxaldehído
se sometió al procedimiento anterior proporcionando un aceite
(73,5%).
(\pm)-(trans)-2-(1,3-Benzodioxol-4-il)ciclopropancarboxaldehído
se sometió al procedimiento anterior proporcionando un aceite rojo
(61%).
(\pm)-(trans)-2-(2,3-Dihidrobenzodioxan-5-il)ciclopropancarboxaldehído
se hizo reaccionar mediante el procedimiento anterior proporcionando
un aceite naranja (91,1%).
(\pm)-(trans)-2-(2,3,4,5-Tetrahidrobenzoxepin-6-il)ciclopropancarboxaldehído
se hizo reaccionar mediante los procedimientos anteriores
proporcionando este producto (50%).
(\pm)-(trans)-2-(Benzofuran-7-il)ciclopropancarboxaldehído
se hizo reaccionar mediante los procedimientos anteriores
proporcionando este producto (66%).
(\pm)-(trans)-2-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)ciclopropancarboxaldehído
se hizo reaccionar mediante los procedi-
mientos anteriores proporcionando este producto (87%).
mientos anteriores proporcionando este producto (87%).
(\pm)-(trans)-2-(2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopropancarboxaldehído
se hizo reaccionar mediante los procedimientos anteriores
proporcionando este producto (60%).
(\pm)-(trans)-2-(2-Metilbenzofuran-4-il)ciclopropancarboxaldehído
se hizo reaccionar mediante los procedimientos anteriores
proporcionando este producto (63%).
(\pm)-(trans)-2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxan-5-il)ciclopropancarboxaldehído
se hizo reaccionar mediante los procedimientos anteriores
proporcionando la amina (67%), que se convirtió en el fumarato (pf
183-184ºC).
(trans)-2-(2H-3,4-Dihidro-1,5-benzodioxapin-6-il)ciclopropancarboxaldehído
se hizo reaccionar mediante los procedimientos anteriores
proporcionando la amina que se convirtió en el fumarato (65%, pf
152-153ºC).
Anal. calc. para 0,3 H_{2}O: C, 59,92; H, 6,39;
N, 4,11.
Hallada: C, 50,78; H, 6,33; N, 4,01.
(\pm)-(trans)-2-(2H-2,3-Dihidrobenzopiran-4-il)ciclopropancarboxaldehído
se hizo reaccionar mediante los procedimientos anteriores
proporcionando este producto (42%).
(-)-(trans)-2-(2-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopropancarboxaldehído
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando la amina
deseada (71%).
(+)-(trans)-2-(2-Metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopropancarboxaldehído
se sometió a los procedimientos anteriores proporcionando la amina
deseada (59%).
Preparación
24
Una mezcla de
(-)-(trans)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopropancarboxaldehído
(1,98 g, 10,5 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2,29 g, 33 mmol)
y NaOH al 30%( 3,5 ml, 35 mmol) en etanol/agua 5:1 (50 ml) se
calentó en un baño de vapor durante 2 horas. La solución se
concentró a vacío y el residuo se mezcló con agua. La mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se desecaron y
se concentraron a vacío proporcionando un sólido cuyo análisis por
RMN demostró que era una mezcla de oximas cis y trans. Este material
se disolvió en THF (20 ml) y se añadió a una solución de alano en
THF [preparado a partir de LAH (1,14 g, 30 mmol) y H_{2}SO_{4}
(1,47 g, 15 mmol) a 0ºC]. La reacción se agitó durante 18 horas y se
inactivó sucesivamente con agua (1,15 ml), NaOH al 15% (1,15 ml) y
después agua (3,45 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se
concentró a vacío. El residuo se mezcló con éter y se lavó con agua
y después con HCl 1 N. Los lavados ácidos se basificaron y se
extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se desecaron y
concentraron a vacío proporcionando el producto de amina (1,4 g,
70,5%). La amina se convirtió en la sal fumarato en etanol (pf:
197-198ºC).
Anal. calc. para C_{12}H_{15}NO \cdot
C_{4}H_{4}O_{4}: C, 62,94; H, 6,27; N 4,59.
Hallada: C, 62,87; H, 6,31; N, 4,52.
\newpage
Preparación
25
(-)-trans-2-(1,3-Benzodioxol-4-il)ciclopropancarboxaldehído
se sometió al procedimiento general anterior que se describe en la
Preparación 24 proporcionando un sólido beige (52,6%).
Preparación
26
Etapa
1
(-)-trans-2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)ciclopropancarboxaldehído
se hizo reaccionar con hidroxilamina tal como se describe
anteriormente proporcionando la oxima en forma de una mezcla de
isómeros.
Etapa
2
La oxima anterior se redujo con alano tal como se
describe anteriormente proporcionando la amina que se convirtió en
el fumarato (80%, pf 173-174ºC para el fumarato,
[\alpha]^{25}_{D} = 6,15).
Anal. calc. para 0,5 H_{2}O: C, 58,36; H, 6,10;
N 4,24.
Hallada: C, 58,36; H, 6,09; N, 4,24.
Preparación
27
Etapa
1
A una solución de O-acetato de
2,2-difluoro-3-(2-metil-4-benzofuranil)-ciclopropanometanol
(560 mg, 2,0 mmol) en MeOH/THF (10 ml, 3/1) se añadió KOH en polvo
(560 mg, 10,0 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se diluyó con éter y agua. La fase acuosa se extrajo con
éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3}
saturado, agua y solución de salmuera. El disolvente se eliminó a
vacío. La purificación en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos)
proporcionó
2,2-difluoro-3-(2-metil-4-benzofuranil)ciclopropanometanol
(420 mg, 88%) en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,67 (bs, 1H), 2,19-2,31 (m,
1H), 2,46 (s, 3H), 2,73-2,80 (m, 1H),
3,95-3,98 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,02 (d, 1H,
J = 7,5 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,32 (d, 1H,
J = 7,5 Hz). RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta
14,4, 29,3 (t, J = 10,4 Hz), 31,3 (t, J = 10,4 Hz),
60,1, 101,3, 110,2, 114,1 (t, J = 286,7 Hz), 121,7, 123,3,
124,7, 129,8, 154,7, 156,1.
Etapa
2
Se añadió trietilamina (916 ml, 6,55 mmol)
seguido de CH_{2}SO_{2}Cl (355 ml, 4,59 mmol) a una solución de
2,2-difluoro-3-(2-metil-4-benzofuranil)ciclopropanometanol
(390 mg, 1,64 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y NaHCO_{3} y
se desecó sobre K_{2}CO_{3}. La eliminación del disolvente a
vacío proporcionó mesitalo bruto, que se usó inmediatamente en la
etapa siguiente. Una solución del mesilato y NaN_{3} (213 mg, 3,27
mmol) en 12 ml de CH_{2}Cl_{2} se calentó a 70ºC durante 2,5
horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se
diluyó con EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se desecaron sobre
MgSO_{4}. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó
4-[2-(azidometil)-3,3-difluorociclopropanil]-2-metilbenzofurano
(422 mg, 98%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,16-2,28 (m, 2H), 2,47 (s, 3H),
2,74-2,81 (m, 1H), 3,52-3,70 (m,
2H), 6,49 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,16 (t, 1H,
J = 7,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Etapa
3
Una solución de
4-[2-(azidometil)-3,3-difluorociclopropanil]-2-metilbenzofurano
(203 mg, 0,78 mmol) en 4 ml de THF se añadió gota a gota a una
solución de LAH (solución 1,0 M en THF, 1,56 ml, 1,56 mmol) a -30ºC.
La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción se
añadió una solución de KHSO_{4} (130 mg, 0,96 mmol) en 1 ml de
agua a -30ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20
minutos, la solución de reacción se filtró y el filtrado se diluyó
con CH_{2}Cl_{2}. La solución se ajustó a pH = 10 mediante la
adición de NH_{4}OH. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera y se desecaron sobre K_{2}CO_{3}. El disolvente se
eliminó a vacío proporcionando
2,2-difluoro-3-(2-metil-4-benzofuranil)ciclopropanometanamina
(182 mg, 99%) en forma de un líquido incoloro.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la invención siguiendo los procedimientos
generales que se describen anteriormente.
Se añadió anhídrido acético (0,14 ml, 1,8 mmol)
gota a gota a una solución en agitación de
(\pm)-(trans)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopropanometanamida
(300 mg, 1,6 mmol) y trietilamina (0,67 ml, 4,8 mmol) en
diclorometano seco (15 ml) a 0ºC. La suspensión resultante se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La
mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} y
después EtOAc al 2% /CH_{2}Cl_{2}) proporcionando 200 mg (54%)
de un aceite transparente.
IR (película de NaCl): 3287, 2923, 1651, 1553,
1459 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{14}H_{17}NO_{2} \cdot
0,3 H_{2}O: C, 71,04; H, 7,50; N, 5,92.
Hallada: C, 70,79; H, 7,41; N, 5,58.
Este compuesto se preparó mediante de forma
similar al procedimiento anterior usando cloruro de propionilo y
(-)-(trans)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopropanometanamida
proporcionando un aceite que solificó al reposar proporcionando un
sólido blanquecino (61%, pf: 71-72ºC).
IR (película de NaCl): 3298, 1645, 1548, 1459,
1235 cm^{-1}.
[\alpha]^{25}_{D} = -17,3º.
Anal. calc. para C_{15}H_{19}NO_{2}: C,
73,44; H, 7,87; N, 5,71.
Hallada: C, 73,28; H, 7,68; N, 5,58.
Los siguientes compuestos de la Fórmula I se
prepararon mediante estos procedimientos generales:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Obtenida al 95% como un sólido blanco. Pf.
55-6ºC.
Anal. calc. para C_{16}H_{17}F_{2}NO_{2}:
C, 65,52; H, 5,84; N, 4,78.
Hallada: C, 66,15; H, 9,95; N, 4,73.
Obtenida al un 14% como un sólido blanco. Pf.
81-82. [\alpha]^{25}_{D} = 16,29.
Pureza = 95% por HPLC. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,98 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
6,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,13 (t, J =
4,5 Hz, 2H), 3,49-3,30 (m, 1H),
3,23-3,16 (m, 1H), 2,84-2,78 (m,
2H), 2,21 (q, J =7,6 Hz, 2H), 2,07-1,99 (m,
2H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,26-1,09
(m, 4H), 0,92-0,81 (m, 2H); RMN de ^{13}C (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 173,9, 155,2, 141,1, 126,1, 117,6, 115,1, 60,0
43,9, 30,0, 22,6, 20,9, 19,6, 12,7, 10,1.
Obtenida al 10% como un aceite amarillo. Pureza =
87% mediante RMN. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,95
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,50
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,07 (t, J = 4,7
Hz, 2H), 3,44-3,35 (m, 1H),
3,25-3,11 (m, 1H), 2,78-2,73 (m,
2H), 2,13-2,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H),
2,02-1,94 (m, 2H), 1,70-1,55 (m,
3H), 1,23-1,09 (m, 1H), 0,91-0,75
(m, 5H); RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 155,1, 141,0,
126,8, 122,1, 117,5, 115,1, 65,9, 43,8, 38,9, 22,5, 20,8, 19,5,
19,3, 13,9, 12,7.
Obtenida al 18% como un aceite.
[\alpha]^{25}_{D} = 5,89. Pureza = 99% por HPLC. RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,77-6,71 (m,
2H), 6,50-6,44 (m, 1H), 6,04 (s, 1H),
4,36-4,33 (m, 2H), 4,29-4,26 (m,
2H), 3,70-3,62 (m, 1H), 2,87-2,79
(m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,86-1,80 (m, 1H),
1,15-1,00 (m, 2H), 0,87-0,81 (m,
1H); RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 143,3, 130,4,
120,9, 118,5, 115,4, 64,6, 64,1, 44,3, 23,4, 20,8, 16,3, 11,8.
Obtenida al 90% como un aceite incoloro. Pureza =
98% mediante HPLC. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,01 (s, 3H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,70
(m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 5,89 (bs, 1H), 6,44 (s, 1H),
6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H),
7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H). RMN de ^{13}C (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 14,2, 23,3, 28,4 (t, J = 10,0 Hz), 29,7
(t, J = 10,0 Hz), 37,3, 101,7, 110,2, 114,0 (t, J =
288 Hz), 121,3, 123,1, 124,4, 129,5, 154,6, 156,0, 170,4.
A una solución de
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopropil]metil]propanamida
(120 mg, 0,6 mmol) en THF (1,5 ml) se añadió hidruro sódico al 60%
(30 mg, 0,75 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 0,5 horas y se
añadió yodometano (140 mg, 1 mmol). Después de agitar durante 18 h,
la solución se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
acetonitrilo y se lavó con hexano. La solución de acetonitrilo se
concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano
(2:8) proporcionando el producto en forma de un aceite ámbar (90 mg,
69%).
Anal. calc. para C_{16}H_{21}F_{2}NO_{2}
\cdot 0,2 H_{2}O: C, 73,08; H, 8,20; N, 5,33.
Hallada: C, 72,91; H, 8,24; N, 5,23.
A una solución de 0,12 g (0,6 mmol) de
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)ciclopropil]metil]propanamida
y 0,27 g (0,6 mmol) de tetraacetato de plomo IV en 1 ml de ácido
acético se añadieron 0,075 g (0,25 mmol) de yodo. La solución se
dejó agitar durante 1,5 horas y se diluyó con cloruro de metileno.
La solución resultante se lavó con agua y con solución saturada de
bicarbonato sódico y se desecó. La solución se concentró a vacío y
el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo-hexano, 3:7 que
contenía 0,2% de metanol proporcionando el producto (25 mg, 11%, pf
148-149ºC).
Anal. calc. para C_{15}H_{18}INO_{2}
\cdot 0,1 H_{2}O: C, 48,30; H, 4,92; N, 3,75.
Hallada: C, 47,94; H, 4,67; N, 3,70.
Pueden realizarse variaciones razonables, tales
como las que se le ocurrirían a un experto en la técnica, sin
apartarse del alcance de la invención.
Claims (18)
1. Un compuesto de la Fórmula I o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la fórmula:
en el
que
Q^{1} es hidrógeno o halógeno;
Q^{2} es hidrógeno;
X es CH_{2}, CH u oxígeno;
Y es CR^{3} o (CH_{2})_{n}, con n =
1-4;
Z es CH_{2}, CH u oxígeno;
R es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-4} en ambos casos;
m es 1 ó 2;
R^{1} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo
C_{1-3}, alquilamino C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, (alcoxi
C_{1-4})alquilo C_{1-4},
(alquil C_{1-4})tioalquilo
C_{1-4} o trifluorometilalquilo
C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno; y
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
Q^{1} es hidrógeno o yodo y m es 1.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{1} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-4}, haloalquilo C_{1-3},
alquenilo C_{2-3}, (alcoxi
C_{1-2})alquilo C_{1-2},
o trifluorometilalquilo C_{1-2} y R^{2} es
hidrógeno.
4. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
X es CH_{2} y Z es oxígeno.
5. Un compuesto que se selecciona del grupo
constituido por:
(+)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]metoxiacetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]trifluoroacetamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]-2-metilpropanamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]cloroacetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]-2-metil]propanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]
acetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]metoxiacetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-5-yodobenzofuran-4-il)ciclopropil]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(trans)-N-[[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
y
(+)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, que se
selecciona del grupo constituido por:
(+)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]cloroacetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida
;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
y
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-5-yodobenzofuran-4-il)ciclopropil]metil]propanamida.
7. El compuesto de la reivindicación 6 que es
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida.
8. El compuesto de la reivindicación 6 que es
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida.
9. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
X es oxígeno, Y es (CH_{2})_{n} en el que n es 1 ó 2 y Z
es oxígeno.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, que se
selecciona del grupo constituido por:
(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]-2-metilpropanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]-2-metilpropanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]propenamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]trifluoroacetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]-3,3,3-trifluoropropanamida;
(+)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]-2-metilpropanamida;
y
(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, que se
selecciona del grupo constituido por:
(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
y
(-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida.
12. Un compuesto de la reivindicación 10, que se
selecciona del grupo constituido por:
(-)(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(-)(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(-)(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
y
(-)(trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida.
13. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
X es CH, Y es CR_{3} y Z es oxígeno.
14. Un compuesto de la reivindicación 13 que se
selecciona del grupo constituido por:
(-)-(trans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida;
(-)-(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2-metilbenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(trans)-N-[[2-(2-metilbenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2-metilbenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]-2-metilpropanamida;
y
(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]ciclopropancarboxamida.
15. Un compuesto de la reivindicación 14, que se
selecciona del grupo constituido por:
(trans)-N-[[2-(2-metilbenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]acetamida;
(trans)-N-[[2-(2-metilbenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]propanamida;
(trans)-N-[[2-(2-metilbenzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]butanamida;
y
(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-il)cicloprop-1-il]metil]-2-metil]propanamida.
16. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar trastornos del sueño.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar trastorno relacionado con el
ritmo circadiano.
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2005
- 2005-01-31 CY CY0500008A patent/CY2501B1/xx unknown
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