CN117482062A - 缬草组合物和相关方法 - Google Patents

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Abstract

缬草组合物包括治疗有效的药物剂型，其具有包含聚合物的固体核心，固体核心中含有缬草和缬草稳定性改善量的酸化剂。缬草稳定性改善量的酸化剂足以赋予聚合物2至5的pH。

Description

缬草组合物和相关方法
本申请是中国专利申请201780027996.7的分案申请，原申请的申请日是2017年5月4日，名称是“缬草组合物和相关方法”。
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年5月6日提交的美国临时申请第62/332,738号的优先权，其全部内容结合于此作为参考。
技术领域
这涉及补充组合物领域，更具体地，涉及缬草组合物。
序列表
本申请包含通过EFS-web以电子方式提交给美国专利商标局的序列表，名为“Sequence_Listing.txt”的文本文件。电子提交的序列表用作37C.F.R.§1.821(c)所要求的纸质副本和37C.F.R.§1.821(c)所要求的计算机可读文件。序列表中包含的信息的全部内容结合于此作为参考。
背景技术
缬草(Valeriana officianalis)是几个世纪以来一直用作草药的植物。
已提出其根提取物用作镇静剂、抗焦虑剂、肌肉松弛剂和抗惊厥剂。缬草根及其提取物目前可作为膳食补充剂获得。
缬草含有许多可能导致其治疗活性的化合物，但尚不完全清楚哪种是主要的贡献者。这些化合物包括：缬草酸及其衍生物，包括乙酰氧基缬草酸和羟基缬草酸；kessane衍生物缬草酮和缬草烯醛；缬草酸；丙缬草酸；和缬草醚酯化合物。已经证明，缬草的作用是通过大脑的GABA受体介导的，GABA受体对神经递质γ-氨基丁酸有响应。这些是苯二氮卓类药物靶向的相同受体。
已经报道了几种可商购的缬草制剂的质量问题。ConsumerLab.com测试了几种产品的缬氨酸含量，发现在测试时，其中一些产品没有可检测的缬草酸或少于标签指定的量。这可能表明缬草酸具有有限的保质期。
发明内容
本文描述了含缬草的药物剂型组合物。
组合物的第一实例包括治疗有效的药物剂型，其具有包含聚合物的固体核心，其中含有缬草和一定量的酸化剂。酸化剂的量足以赋予聚合物2至5的pH。
组合物的第二实例包括治疗有效的药物剂型，其具有包含在酸化的聚合物基质内的缬草的固体核心、加速释放部分和持续释放部分。加速释放部分包括缬草的第一馏分，并且在放置在0.1N HCl溶液中约2小时内有效释放缬草的第一馏分。持续释放部分包括缬草的第二馏分，持续释放部分在放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中约10小时内有效释放第二馏分。
制备储存稳定的缬草药物剂型的方法的实例包括通过组合缬草、水凝胶形成聚合物，一定量的酸化剂和水来形成酸化的聚合物基质；以及制备包括酸化的聚合物基质的固体药物剂型。当药物剂型在25℃和60％相对湿度下储存时，酸化剂的量通过防止缬草降解而使固体药物剂型储存稳定。
治疗方法的实例包括向有需要的患者给药治疗有效量的药物剂型，药物剂型具有包含聚合物的固体核心，其中包含缬草和缬草稳定性改善量的酸化剂，缬草稳定性改善量的酸化剂足以赋予聚合物2至5的pH。
在组合物和方法的这些实例中的任何一个中可以包括以下附加特征。
组合物可以是口服药物剂型，以便可以口服给药。
药物剂型可以是选自片剂、胶囊和多颗粒的至少一种口服剂型。
当药物剂型在25℃和60％相对湿度下储存时，通过防止缬草降解，缬草稳定性改善量的酸化剂可以使药物剂型储存稳定。
缬草稳定性改善量的酸化剂可足以赋予聚合物3至5的pH。
加速释放部分可以包含药物剂型中5％至50％的缬草，并且可以在放置在0.1NHCl溶液中约2小时内有效地释放缬草。
持续释放部分可以包括药物剂型中缬草的剩余部分，并且可以在放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中约10小时内有效地释放缬草。
聚合物可以是水凝胶形成聚合物，其在吸收水时溶胀。
治疗有效量可包括约150mg至约250mg缬草。
缬草可以是药物剂型的15％w/w至45％w/w。
酸化剂可以是药物剂型的1％w/w至20％w/w。
聚合物可以是药物剂型的1％w/w至15％w/w。
该组合物可用于治疗目标生理状况，例如疼痛、失眠、焦虑和/或褪黑激素缺乏等。
具体实施方式
本文所用的术语“缬草”包括缬草根、缬草提取物和/或缬草中的治疗活性化合物，例如缬草酸和/或缬草醚酯，例如戊曲酯和地戊曲酯。缬草可以是干燥的根、粉末或液体形式。液体形式含有悬浮在溶剂中的缬草根的活性成分。醇通常用作萃取溶剂，但液体形式也可以是油。
在缬草的常规的水性或水醇提取物或酊剂中，据报道主要的水溶性活性化合物是异缬草酸。氨基酊中产生异缬草酸铵和异戊酰胺。据报道，缬草醚酯和单萜异戊酸酯，如冰片基和薰衣草异戊酸酯，可作为异缬草酸、其盐和异戊酰胺的前药。
缬草产品的第一个示例性实施例包括含缬草的药物剂型，其中缬草在具有酸性pH的聚合物基质中。酸性pH有助于稳定缬草中的一些生物活性化合物，以提高缬草产品的储存稳定性。
酸性pH由缬草稳定性改善量的酸化剂提供。例如，缬草稳定性改善量可以是通过客观测量缬草储存稳定性所测量的改善缬草产品的储存稳定性所需的酸化剂的量。
已经报道了许多用于测量缬草的储存稳定性的常规技术。由Goppel和Franz报道的一种这样的技术标题为“缬草基质材料和提取物的稳定性控制：用于常规量化缬草酸和木脂素的新HPLC方法”发表于2004年的Pharmazie Vol.59第446-452页。根据这份报道，缬草的储存稳定性可以通过监测缬草酸和木脂素的含量来衡量。羟基缬草酸、松脂醇和羟基松脂醇被鉴定为降解产物。储存条件是25℃/60％相对湿度，30℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度。Goppel和Franz使用高效液相色谱(HPLC)技术结合分光光度法测量了储存稳定性。
测试期间羟基缬草酸的量的显著增加显示出缺乏储存稳定性的积极指标。
用于测量缬草的储存稳定性的其他技术可包括色谱化学指纹方法，例如气相色谱法和薄层色谱法与分光光度法结合。
药物剂型可以是口服剂型，例如片剂、囊片、胶囊、多颗粒等。在这种情况下，剂型具有在聚合物基质内的含有一种或多种活性成分(包括缬草)的固体核心。
聚合物基质由至少一种药学上可接受的聚合物赋形剂形成。聚合物赋形剂的实例包括但不限于：纤维素聚合物，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；透明质酸；藻酸盐；多糖、杂多糖、果胶；泊洛沙姆；洛沙姆；乙烯乙酸乙烯酯；聚乙二醇；右旋糖酐；聚乙烯吡咯烷酮；壳聚糖；聚乙烯醇；丙二醇；聚乙酸乙烯酯；磷脂酰胆碱、卵磷脂；辛酸/癸酸甘油三酯；聚乳酸；聚羟基丁酸；它们的混合物、它们的共聚物、它们的衍生物等。
在特定实例中，至少一种聚合物赋形剂是水凝胶形成聚合物。水凝胶形成聚合物是能够通过吸水溶胀的聚合物。当患者摄入时，水凝胶形成聚合物吸收水并且溶胀。核心中的活性成分通过形成的水凝胶分散并且逐渐离开水凝胶进入患者的胃肠(“GI”)道。水凝胶形成聚合物可以用作控释聚合物，以在期望的时间段内将活性成分持续释放到胃肠道中。
羟丙基甲基纤维素(“HPMC”或“羟丙甲纤维素”)用于剂型的某些特定制剂中，因为它形成水凝胶并且可以以分子量变化的许多不同形式获得。因此，通过选择不同分子量版本的HPMC，可以改变剂型的性质。
聚合物基质可起到防止缬草氧化降解的作用。它在储存期间提供水分和氧气屏障，其基本上防止水分和氧气渗透到剂型中。
通过将酸化剂(如酸)和/或酸性缓冲液与聚合物赋形剂混合，赋予聚合物基质酸性pH。酸化剂的实例包括但不限于酸性分子，包括有机和/或无机酸性分子。有机酸性分子包括但不限于低分子量羧酸，例如柠檬酸、琥珀酸和酒石酸。无机酸性分子包括例如磷酸和盐酸。酸性缓冲液可以用有机或无机酸性分子制备。酸性缓冲液如柠檬酸单钠或磷酸一钾(磷酸二氢钾)是实例，但酸性缓冲液决不限于这些。
尽管不打算受理论束缚，但据信缬草降解途径之一是羧酸(例如缬草酸)的脱羧。使用基于羧酸的酸化剂可有助于减轻脱羧作用。因为在升高的温度下脱羧可能变得有利，所以认为基于羧酸的酸化剂可以改善缬草的储存稳定性。
当酸化剂吸收水并且溶胀时，酸化剂的量足以赋予聚合物基质酸性pH。聚合物基质的一些合适的pH范围包括0.1至7、0.1至6、0.1至5、1至6、1至5、2至6、2至5、2.5至5.5、2至4.5、3至6、3到5、3到4.5、3.3至5或3.4至4.5。
据报道，缬氨酸和丙戊酸的pKa约为5。在该产品的一些实例中，希望使用足够的酸化剂以使pH为5或更低以维持缬草酸和丙戊酸它们的质子化形式。据信赋予聚合物基质这样的pH将有助于防止这些酸的氧化降解。
缬草产品的第二个实施例包括刚刚讨论的含缬草的药物剂型，但其中褪黑激素与缬草一起包含在聚合物基质中。在该实施例中，可能需要使用足够的酸化剂以使聚合物基质的pH为4.4或更低。这种pH范围的实例包括0.1至4.4、1至4.4、2至4.4、3至4.4、4至4.4、1至4、2至4或3至4。与中性pH值相比，在该pH范围内，褪黑激素的溶解度增强。
这对于在整个胃肠道中获得褪黑激素的持续释放可能是有用的。褪黑激素在胃中的溶解度比肠道中高得多，因为胃的pH值较低，而肠道的pH值较高。酸化的聚合物基质在胃肠道内形成褪黑激素的受控pH载体。当褪黑激素吸收胃肠道中的水时，褪黑激素仍然溶解在基质中，并且当剂型通过胃肠道时，褪黑激素可以逐渐从基质中释放，而不管胃肠道的局部pH环境如何。
在该第二实施例中，剂型提供缬草和褪黑激素的持续释放。这种产品可用作具有双重治疗功能的助眠剂。缬草将作为镇静剂，帮助患者在入睡前放松。褪黑激素将帮助患者入睡并且在整个晚上保持睡眠状态。
据报道，褪黑激素的pKa约为4.4至4.7。由于pH变化，这使得褪黑激素在通过胃肠道时具有不同程度的解离和不同的溶解度。在胃环境中，在约1至3的pH范围内，其溶解度相对较高。在上胃肠道环境中，在约4.5至5.5的pH范围内，其溶解度降低。在下胃肠道环境中，在约5.5至7的pH范围内，其溶解度甚至进一步降低。胃肠道pH的这种可变性不是常规立即释放褪黑激素剂型的主要因素，因为褪黑激素容易溶解在胃环境的低pH中。不幸的是，这导致褪黑激素被过快吸收和消除，以模仿健康年轻受试者中发现的内源性褪黑激素的模式。
包含褪黑激素的剂型适于在肠中发现的pH范围内连续释放有效量的缬草和褪黑激素至少3小时至10小时。在一个具体实例中，剂型适于在摄入后3-10小时的时间内释放褪黑激素，而不管其通过的pH环境如何。缬草和褪黑激素的这种持续释放将帮助受试者整夜保持睡眠状态。
聚合物基质有效地使褪黑激素和缬草与胃肠道的pH环境隔离。褪黑激素和缬草溶解在聚合物基质中，而不是直接溶解到胃肠道中，在基质中形成浓度梯度。然后，褪黑激素和缬草将以这种方式从基质的外围释放到胃肠道中。
含缬草产品的第三个实施例包括在具有酸性pH的聚合物基质中的缬草和褪黑激素，但剂型还包括至少一种镇痛成分。该实施例提供三种治疗益处，因为镇痛成分将进一步提供疼痛缓解。
镇痛成分的实例包括但不限于水杨苷、乙酰水杨酸、水杨酸钠、对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、酮洛芬、菠萝蛋白酶和萘普生。
在剂型的具体实例中，镇痛成分是水杨苷源，例如柳树皮(Salix spp.)或柳树皮提取物。水杨苷是缓解疼痛的抗炎化合物，其结构与乙酰水杨酸相似，乙酰水杨酸是阿司匹林中的活性成分。柳树皮还可能含有其他类固醇成分的黄酮类化合物。在许多其他条件下，柳树皮已被用于治疗头痛、肌肉疼痛和关节炎。
水杨苷源可含有来自一种或多种柳树种的柳树皮。有各种类型的柳树皮含有水杨苷，包括来自白柳(Salix alba)、黑柳(Salix nigra)、裂柳(Salix fragilis)、紫柳(Salixpurpurea)和垂柳(Salix babylonica)的树皮。柳树皮中的水杨苷含量因树种和树龄而异。如果白柳树皮是水杨苷源，可能需要选择含有至少75％、85％或95％水杨苷的白柳树皮提取物。
剂型可包括至少一种镇静成分与缬草的组合。这种镇静成分可包括骨骼肌松弛剂和/或GABA调节剂。镇静成分的实例包括但不限于L-茶氨酸、柠檬香脂、黄芩和具有氨基酸序列Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg的十肽(SEQ ID NO：1YLGYLEQLLR)的十肽，其作为LACTIUM(Ingredia Societe AnonymeFrance销售并且描述于美国专利No.5,846,939中。
如果剂型包含L-茶氨酸，则可以使用25-250mg、50-200mg或约100mg。
如果剂型包括黄芩，可以使用25-250mg、50-200mg或约100mg。
如果剂型包含柠檬香脂，可以使用25-250mg、50-200mg或约100mg。
如果剂型包含十肽，则可以使用25-250mg、50-200mg或约100mg。
在上面讨论的产品中，剂型包括持续释放部分，其是含有活性成分的聚合物基质。在患者口服摄入后约3小时至约10小时，持续释放部分有效地将活性成分从其中释放到患者的下胃肠道中。在某些情况下，剂型在口服摄入后10小时内或口服摄入后约8小时内从其中释放出基本上所有的活性成分。
剂型还可包括加速释放部分。加速释放部分在口服摄入后约2小时内或口服摄入后约1小时将约50％的活性成分有效地释放到下胃肠道中。
剂型的加速释放部分可以以许多不同方式配制。下面描述了一些例子，但这些例子并不是许多可能性的详尽列表。
在上面讨论的第一、第二和第三实施例中，聚合物基质可以用作加速释放部分和持续释放部分。这是因为当剂型到达患者的胃时，当聚合物基质吸收胃中的水时，它几乎立即开始从聚合物基质中释放一些活性成分。随着聚合物基质溶胀，在基质内形成pH梯度，并且活性成分的释放速率减慢。
具有加速释放部分和持续释放部分的剂型的另一个实例是双层片剂，其具有形成持续释放部分的一层和形成加速释放部分的另一层。
具有加速释放部分和持续释放部分的剂型的另一个实例是含有持续释放部分和加速释放部分的胶囊。在这样的实例中，加速释放部分可以包括在期望的加速时间段内有效释放其中的活性成分的颗粒，并且持续释放部分可以是有效地在持续的一段时间内释放其中的活性成分的另一组颗粒。
具有加速释放部分和持续释放部分的剂型的另一个实例是片剂或胶囊，其中聚合物基质形成固体核心，加速释放部分在核心上的包衣中。
加速和持续释放部分的相对剂量百分比可以变化。在一些实例中，加速释放部分含有剂型中5％至50％或高达65％的特定活性成分。在其他实例中，持续释放部分在剂型中含有高达90％的特定活性成分。在另一个实例中，加速释放部分含有约50％的活性成分。来自加速释放部分的活性成分大约在摄取后的前两个小时释放。持续释放部分中的活性成分包括剩余的活性成分，其在接下来的5-8小时或摄入后约10小时内大致释放。
可通过将剂型置于0.1N HCl(盐酸)溶液中2小时，然后将其置于pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中12小时来模拟胃肠道环境来测量释放曲线。
可以以几种方式控制来自剂型的活性成分的释放速率。可以调节活性成分的浓度。可以调节聚合物基质的pH。可以包括一种或多种释放速率控制包衣。可以调节这种包衣的厚度。还可以调节剂型的大小和形状以提供优选的释放速率。
有效量是足以提供影响体内疾病或病症的治疗益处的量。
缬草、褪黑激素和/或镇痛成分的治疗有效量可以是1-1000mg/天，包括1-25mg/天、25-50mg/天、50-75mg/天、75-100mg/天、100-150mg/天、150-200mg/天、200-250mg/天、250-300mg/天、300-350mg/天、350-400mg/天、400-450mg/天、450-500mg/天、500-550mg/天、550-600mg/天、600-650mg/天、650-700mg/天、700-750mg/天、750-800mg/天、800-850mg/天、850-900mg/天、900-950mg/天、950-1000mg/天。较高剂量(1000-3000mg/天)也可以是有效的。以mg计的重量通常根据以kg计的患者的体重校准，因此这些示例剂量也可以以mg/kg体重/天为单位进行书写。
在实践中，治疗有效量可以根据与患者相关的许多因素而变化，包括年龄、体重、身高、病症的严重程度、给药技术和其他因素。给予患者的治疗有效量可以由医务人员在考虑相关情况的情况下确定。
可以从经验证据确定或预测治疗有效量。具体剂量可根据许多因素而变化，并且可基于实验初步确定。
产品可以作为单剂量或作为剂量方案的一部分给药。对于剂量方案，治疗有效量是可调节的剂量以提供所需的治疗响应。
可以以预定的时间间隔给药多剂量，并且可以根据情况按比例减少或增加后续剂量。
表1是含缬草产品的几个实例(实例A-H)中活性成分的几种可能的治疗有效量的列表。这里，质量以单位剂型的重量报告。这份清单并非详尽的。
表1.含缬草产品的实例中的活性成分的量。
如上所述，剂型通常是口服剂型，例如片剂、囊片、胶囊、多颗粒等。除了已经描述的那些之外，一种或多种药学上可接受的赋形剂可用于获得所需的剂型并且赋予其所需的性质。
赋形剂的实例包括但不限于载体、稀释剂、崩解剂、乳化剂、溶剂、加工助剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、溶剂、包衣剂、粘合剂、载体、助流剂、润滑剂、造粒剂、胶凝剂、抛光剂、悬浮剂、甜味剂、抗粘剂、防腐剂、乳化剂、抗氧化剂、增塑剂、表面活性剂、粘度剂、肠溶剂、润湿剂、增稠剂、稳定剂、增溶剂、生物粘合剂、成膜剂、润肤剂、溶解增强剂、分散剂或它们的组合。
片剂和囊片可使用常规压片技术制备，例如干混或湿法造粒。干混物或颗粒可以压制成最终的片剂形式。
可以使用不同技术制备胶囊。例如，通过湿法造粒成分制备的干燥颗粒可以装入胶囊，例如明胶胶囊。
喷雾造粒工艺也可用于制备剂型。喷雾造粒工艺产生含有活性成分、聚合物基质和酸化剂的粒状核心。例如，可以将粒状核心组合成最终剂型，例如通过将它们压制成片剂或将它们装入胶囊中。
或者，胶囊或小袋可装载直径为约0.5mm至约4mm或约0.5mm至约3mm的单独的球形多颗粒，通过形成成分的湿重，挤出湿重，将挤出的湿物质切成碎片以及将碎片球化来制备球形多颗粒。单独的颗粒可包括此处讨论的任何包衣。
可以单独配制加速和持续释放部分，然后组合成最终剂型。例如，持续释放部分可由多个单独的颗粒状颗粒形成，颗粒状颗粒含有酸化的聚合物基质和活性成分。同样，加速释放部分可由多个含有其活性成分的单独的颗粒状颗粒形成。如果缬草和/或褪黑激素包括在加速释放部分中，则加速释放部分还可包括酸化的聚合物基质。
当制备剂型时，如果包含褪黑激素，可能需要包含增溶剂以帮助溶解缬草和/或褪黑激素。增溶剂包括但不限于基于聚乙二醇(PEG)的表面活性剂。可以选择PEG的分子量以提供组合物的所需性质。在剂型的每个实施例中可以不需要增溶剂。
常规加工助剂可用于制备剂型。加工助剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和十二烷基硫酸钠。
剂型可包括药学上可接受的填充剂。填充剂的实例包括但不限于硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。
剂型可包括药学上可接受的粘合剂。粘合剂的实例包括但不限于纤维素和聚维酮粘合剂，例如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和交聚维酮。
可以包衣剂型以帮助吞咽，掩盖成分的味道，改善外观，保护剂型免受湿气影响，和/或具有肠溶衣。可以使用常规包衣技术施加包衣，例如喷涂、床涂等。
可以用肠溶衣包被剂型以基本上防止活性成分释放到胃中。肠溶衣材料的实例包括紫胶、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素/海藻酸钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯或甲基丙烯酸基聚合物或共聚物，如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
剂型可以用密封包衣包被。密封包衣材料的实例包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇。密封包衣的一个特定实例是OPADRYClear，其含有HPMC和聚乙二醇。
据报道，缬草具有难闻的气味和味道。如果需要，剂型可包括味道和/或气味掩蔽包衣。
缬草还含有挥发性组分，其可在储存期间蒸发并且离开剂型。可在核心上施加蒸发预防包衣以使这些组分的蒸发最小化。这种蒸发预防包衣的一个例子是明胶包衣。在某些情况下，酸性骨明胶可能是明胶的理想来源。
分散剂的实例包括但不限于共聚物体系，例如聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚羟基丁酸(PEG-PHB)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇(PVP-PVA)和衍生的共聚物，如N-乙烯基嘌呤或嘧啶衍生物和N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
现在将描述缬草产品的几个特定实例。然而，可能的实施例的范围不限于这些示例。这些实施例表示为指定成分相对于剂型的重量百分比(％w/w)。如果在剂型上放置包衣，％w/w是包衣之前的％w/w。可以使用下面以％w/w列出的成分的任何组合。
缬草可以是10％-50％w/w、15％-45％w/w、15％-40％w/w、15％-35％w/w、15％-25％w/w、18％-24％w/w或20％-22％w/w。
聚合物赋形剂可以是0.5％-20％w/w、1％-20％w/w、1％-15％w/w、1％-7％w/w、1％-5％w/w、2％-6％w/w或2％-4％w/w。
酸化剂可以是0.5％-20％w/w、1％-20％w/w、1％-15％w/w、5％-15％w/w、2％-10％w/w、7％-15％w/w、6％-10％w/w或7％-9％w/w。
粘合剂可以是0.5％-20％w/w、2％-15％w/w、9％-33％w/w、10％-20％w/w、12％-20％w/w、12％-18％w/w或15％-17％w/w。
褪黑激素可以是0.1％-5％w/w、0.1％-2％w/w、0.1％至1％w/w或0.2％-0.7％w/w。
镇痛成分可以是15％-60％w/w、15％-50％w/w、20％-60％w/w、20％-55％w/w、25％-35％w/w或26％-30％w/w。
缬草产品的第一实例包括：约15％至约45％w/w的缬草；约1％至约15％w/w的酸化剂；约1％至约15％w/w的水凝胶形成聚合物；和约10％至约20％的粘合剂。
缬草产品的第二实例含有褪黑激素，并且包括：约15％至约45％w/w的缬草；约0.1％至约2％w/w褪黑激素；约1％至约15％w/w的酸化剂；约1％至约15％w/w的水凝胶形成聚合物；和约10％至约20％的粘合剂。
缬草产品的第三实例含有褪黑激素和水杨苷源，并且包括：约15％至约45％w/w的缬草；约0.1％至约2％w/w褪黑激素；约20％w/w至约55％w/w的水杨苷源；约1％至约15％w/w的酸化剂；约1％至约15％w/w的水凝胶形成聚合物；和约10％至约20％的粘合剂。
在第四实例中，缬草产品包括具有固体核心的药物剂型，固体核心包括分散在pH为约1至约5或约1至约4.4的第一酸化的聚合物基质中的缬草。剂型的加速释放部分包括剂型中的5％至50％的缬草。加速释放部分在放置在0.1N HCl溶液中约2小时内有效释放其中的基本上所有的缬草。剂型的持续释放部分包括药物剂型中的缬草的剩余部分，持续释放部分在放置在pH值为6.8的磷酸盐缓冲液中约10小时内有效释放其中的基本上所有的GABA受体激动剂成分。
在第五实例中，缬草产品包括具有固体核心的药物剂型，固体核心包括分散在pH为约1至约5或约1至约4.4的第一酸化的聚合物基质内的缬草和褪黑激素的组合。剂型的加速释放部分包括剂型中的5％至50％的缬草和褪黑激素。加速释放部分在放置于0.1N HCl溶液中约2小时内有效释放其中的基本上所有的缬草和褪黑激素。剂型的持续释放部分包括剂型中的缬草和褪黑激素的其余部分。持续释放部分在放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中约10小时内有效释放其中的基本上所有的缬草和褪黑激素。
以下特征可包括在第五实例或任何其他实例中。
持续释放部分可包括多个单独的颗粒，持续释放部分中具有药物剂型中的剩余缬草。
该组合物可进一步包括加速释放部分中的镇痛成分。
药物剂型可以是压制片剂、胶囊和含有多颗粒的口服剂型中的至少一种。
在加速释放部分中，药物剂型中的5％至50％的GABA受体激动剂成分可位于pH为约1至约5或约1至约4.4的第二酸化的聚合物基质内。
在第六实例中，缬草产品包括具有固体核心的药物剂型，固体核心包括镇痛成分和缬草。缬草分散在pH为约1至约5或约1至约4.4的第一酸化的聚合物基质中。剂型的加速释放部分包括剂型中的5％至50％的镇痛成分和缬草。加速释放部分在置于0.1N HCl溶液中约2小时内有效释放其中的基本上所有的镇痛成分和缬草。剂型的持续释放部分包括剂型中的镇痛成分和缬草的其余部分。持续释放部分在置于pH为6.8的磷酸盐缓冲液中约10小时内有效释放其中的基本上所有的镇痛成分和缬草。
以下特征可包括在第六实例或任何其他实例中。
持续释放部分可包括多个单独的颗粒，持续释放部分中具有药物剂型中的剩余缬草。
该组合物可进一步包括在酸化的聚合物基质中的褪黑激素。
镇痛成分可包括水杨苷源。水杨苷源可以是白柳树皮提取物，其为至少约75％的水杨苷。
药物剂型可以是压制片剂、胶囊和含有多颗粒的口服剂型中的至少一种。
在加速释放部分中，剂型中的5％至50％的镇痛成分可位于pH为约1至约5或约1至约4.4的第二酸化的聚合物基质内。
在第七实例中，缬草产品包括具有固体核心的药物剂型，固体核心包括镇痛成分、缬草和褪黑激素。缬草和褪黑激素分散在pH为约1至约5或约1至约4.4的第一酸化的聚合物基质中。剂型的加速释放部分包括剂型中的5％至50％的镇痛剂成分、褪黑激素和缬草。加速释放部分在置于0.1N HCl溶液中约2小时内有效释放其中的基本上所有的镇痛成分、褪黑激素和缬草。剂型的持续释放部分包括剂型中的镇痛成分、褪黑激素和缬草的其余部分。持续释放部分在置于pH为6.8的磷酸盐缓冲液中约10小时内有效释放其中的基本上所有的镇痛成分、褪黑激素和缬草。
以下特征可包括在第七实例或任何其他实例中。
镇痛成分可以是水杨苷源，例如白柳树皮提取物，其为至少约75％的水杨苷。
药物剂型可以是压制片剂、胶囊和含有多颗粒的口服剂型中的至少一种。
在加速释放部分中，剂型中的5％至50％的缬草和褪黑激素位于pH为约1至约5或约1至约4.4的第二酸化的聚合物基质内。
持续释放部分可包括多个单独的颗粒，持续释放部分中具有药物剂型中的缬草和褪黑激素的剩余部分。
任何示例性组合物可以用于通过向患者给药有效量的组合物来治疗有此需要的患者的方法中。
上述任何形式的缬草产品可用于治疗一种或多种病症，例如疼痛、失眠、焦虑、褪黑激素缺乏、睡眠障碍和/或昼夜节律紊乱。
可以通过向患者给药至少一种上述缬草产品来治疗需要治疗的患者。该产品可以口服给药。患者可以是人或动物患者。
含有缬草与褪黑激素和水杨苷源组合的产品特别适用于治疗多种症状。例如，经历疼痛的人可能难以入睡。该组合产品可减轻疼痛并且帮助人入睡。
实例
本部分描述了该组合物的一些具体实例。这些实例仅作为实例提供，并且不意图限制可能的实施例的范围。
实例1
在该实例中，将缬草产品制备成剂型的两部分。剂型包括加速释放部分和持续释放部分。缬草产品的含量总结在表2中。SR表示该成分是持续释放部分的一部分。ER表示该成分是加速释放部分的一部分。
表2.剂型的含量
/>
通过喷雾造粒方法制备持续释放部分，例如顶部喷雾或切向喷雾流化床造粒方法。在该方法中，制备含有缬草根提取物、褪黑激素和615羟丙甲纤维素的颗粒。颗粒的pH值在3.3-5之间。微晶纤维素(MCC)、/>K4M羟丙甲纤维素和二氧化硅在颗粒外部。
在持续释放部分中，颗粒内羟丙甲纤维素提供聚合物基质并且还起到水分和氧气屏障的作用以防止褪黑激素和缬草根提取物的氧化降解。
加速释放部分设计成在口服摄入后约1小时内释放约10％至约25％的缬草根提取物和褪黑激素，并且在口服摄入后5至7小时内释放剩余的褪黑激素和缬草。
通过组合98％水杨苷白柳树皮提取物、硅化MCC和硬脂酸镁来制备加速释放部分。加速释放部分设计成在口服摄入后约30分钟至1小时内释放基本上所有的白柳树皮提取物。
将加速释放和持续释放部分一起压缩成双层片剂或单独压缩以形成两个较小的片剂。片剂最后包被有羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，以进一步保护稳定性并且有助于吞咽。
实例2
该实例中的产品类似于实例1的产品，不同之处在于加速释放部分包括颗粒，颗粒包括缬草根提取物、615羟丙甲纤维素和柠檬酸。该缬草产品的含量总结在表3中。
表3.剂型的含量
/>
与实例1中的产品相比，该缬草产品将缬草剂量的一半转移至加速释放部分。
加速释放部分设计成在口服摄入后约30分钟至1小时内释放其中的基本上所有的白柳树皮提取物和缬草根提取物。
实例3
该实例中的产品是双层片剂剂型的特定实例，包括持续释放层和加速释放层。缬草产品的含量总结在表4中。
表4.剂型的含量
表4中最右边的列提供了表4中每种成分的可能范围的一些实例。
实例4
该实例中的产品是含缬草的片剂，在核心上具有明胶底包衣，在底包衣上具有面包衣。缬草和柠檬酸在片剂中的颗粒内。缬草产品的内容总结在表5中。
表5.剂型的含量
/>
表5中最右边的列提供了表5中每种成分的可能范围的一些实例。
实例5
该实例中的产品是含缬草的双层片剂，在核心上具有明胶底包衣，在底包衣上具有面包衣。缬草和柠檬酸在片剂中的颗粒内。缬草和柠檬酸也在加速释放层和持续释放层中。缬草产品的含量总结在表6中。
表6.剂型的含量
/>
表6中的最右列提供了表6中每种成分的可能范围的一些实例。
本公开已经描述了示例实施例，但并且未描述缬草产品或相关方法的所有可能实施例。在特定实施例的上下文中公开特定特征的情况下，该特征也可以在可能的范围内与其他实施例的组合和/或在其他实施例的上下文中使用。缬草产品和相关方法可以以许多不同的形式体现，并且不应该被解释为仅限于这里描述的实施例。

Claims (32)

1.一种组合物，包括治疗有效的药物剂型，所述药物剂型具有包含聚合物的固体核心，所述固体核心中含有缬草和一定量的酸化剂，所述酸化剂的量足以赋予所述聚合物2至5的pH。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，当所述药物剂型在25℃和60％相对湿度下储存时，通过防止缬草的降解，所述酸化剂的量使所述药物剂型稳定储存。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述酸化剂的量足以赋予所述聚合物3至5的pH。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药物剂型包括：
加速释放部分，包括所述药物剂型中的5％至50％的缬草，所述加速释放部分在放置在0.1N HCl溶液中约2小时内有效释放其中的缬草；
持续释放部分，包括所述药物剂型中的缬草的剩余部分，所述持续释放部分在放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中约10小时内有效释放其中的缬草。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药物剂型是选自片剂、胶囊和多颗粒的至少一种口服剂型。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合物是水凝胶形成聚合物，所述水凝胶形成聚合物在吸收水时溶胀。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药物剂型包括约150mg至约250mg缬草。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中：
所述缬草是所述药物剂型的15％w/w至45％w/w；
所述酸化剂是所述药物剂型的1％w/w至20％w/w；以及
所述聚合物是所述药物剂型的1％w/w至15％w/w。
9.一种组合物，包括治疗有效的药物剂型，所述药物剂型具有：
固体核心，包括酸化的聚合物基质内的缬草；
加速释放部分，包括缬草的第一馏分，所述加速释放部分在放置在0.1N HCl溶液中约2小时内有效释放所述第一馏分；以及
持续释放部分，包括缬草的第二馏分，所述持续释放部分在放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中约10小时内有效释放所述第二馏分。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述缬草的第一馏分是所述缬草的5％至50％，并且所述缬草的第二馏分是所述药物剂型中的所述缬草的剩余部分。
11.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述酸化的聚合物基质具有2至5的pH。
12.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述酸化的聚合物基质具有3至5的pH。
13.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述酸化的聚合物基质包括缬草稳定性改善量的酸化剂，当所述药物剂型在25℃和60％相对湿度下储存时，通过防止缬草的降解，所述缬草稳定性改善量的酸化剂使所述药物剂型稳定储存。
14.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述药物剂型是选自片剂、胶囊和多颗粒的至少一种口服剂型。
15.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述酸化的聚合物基质是水凝胶形成聚合物，所述水凝胶形成聚合物在吸收水时溶胀。
16.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述药物剂型包括约150mg至约250mg缬草。
17.根据权利要求9所述的组合物，其中：
所述缬草是所述药物剂型的15％w/w至45％w/w；
所述酸化的聚合物基质中的酸化剂是所述药物剂型的1％w/w至20％w/w；以及
所述酸化的聚合物基质中的聚合物是所述药物剂型的1％w/w至15％w/w。
18.一种制备储存稳定的缬草药物剂型的方法，所述方法包括：
通过组合缬草、水凝胶形成聚合物、一定量的酸化剂和水来形成酸化的聚合物基质；以及
制备包括所述酸化的聚合物基质的固体药物剂型；
当药物剂型在25℃和60％相对湿度下储存时，通过防止缬草的降解，所述酸化剂的量使所述固体药物剂型储存稳定。
19.根据权利要求18所述的制备储存稳定的缬草药物剂型的方法，其中，所述酸化剂的量足以赋予所述酸化的聚合物基质1至5的pH。
20.根据权利要求18所述的制备储存稳定的缬草药物剂型的方法，其中，所述酸化剂的量足以赋予所述酸化的聚合物基质2至5的pH。
21.根据权利要求18所述的制备储存稳定的缬草药物剂型的方法，其中，所述药物剂型包括：
加速释放部分，包括所述药物剂型中的5％至50％的缬草，所述加速释放部分在放置在0.1N HCl溶液中约2小时内有效释放其中的缬草；
持续释放部分，包括所述药物剂型中的缬草的剩余部分，所述持续释放部分在放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中约10小时内有效释放其中的缬草。
22.根据权利要求18所述的制备储存稳定的缬草药物剂型的方法，其中，所述药物剂型是选自片剂、胶囊和多颗粒的至少一种口服剂型。
23.根据权利要求18所述的制备储存稳定的缬草药物剂型的方法，其中：
所述缬草是所述药物剂型的15％w/w至45％w/w；
所述酸化剂是所述药物剂型的1％w/w至20％w/w；以及
所述聚合物是所述药物剂型的1％w/w至15％w/w。
24.一种治疗方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的药物剂型，所述药物剂型具有包含聚合物的固体核心，所述固体核心中包含缬草和一定量的酸化剂，所述酸化剂的量足以赋予所述聚合物2至5的pH。
25.根据权利要求24所述的治疗方法，其中，通过口服实施给药。
26.根据权利要求24所述的治疗方法，其中，当所述药物剂型在25℃和60％相对湿度下储存时，通过防止缬草的降解，所述酸化剂的量使所述药物剂型稳定储存。
27.根据权利要求24所述的治疗方法，其中，所述酸化剂的量足以赋予所述聚合物3至5的pH。
28.根据权利要求24所述的治疗方法，其中，所述药物剂型包括：
加速释放部分，包括所述药物剂型中的5％至50％的缬草，所述加速释放部分在放置在0.1N HCl溶液中约2小时内有效释放其中的缬草；
持续释放部分，包括所述药物剂型中的缬草的剩余部分，所述持续释放部分在放置在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中约10小时内有效释放其中的缬草。
29.根据权利要求24所述的治疗方法，其中，所述药物剂型是选自片剂、胶囊和多颗粒的至少一种口服剂型。
30.根据权利要求24所述的治疗方法，其中，所述聚合物是水凝胶形成聚合物，所述水凝胶形成聚合物在吸收水时溶胀。
31.根据权利要求24所述的治疗方法，其中，所述治疗有效量包括约150mg至约250mg缬草。
32.根据权利要求24所述的治疗方法，其中：
所述缬草是所述药物剂型的15％w/w至45％w/w；
所述酸化剂是所述药物剂型的1％w/w至20％w/w；以及
所述聚合物是所述药物剂型的1％w/w至15％w/w。
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