KR20170000907A

KR20170000907A - 애엽의 이소프로판올 추출물을 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20170000907A
Application number: KR1020150090032A
Authority: KR
Inventors: 신용관; 이종현; 홍일기; 임종재; 박상욱; 조상호; 송세현; 손세일; 이홍우
Original assignee: 대원제약주식회사
Priority date: 2015-06-24
Filing date: 2015-06-24
Publication date: 2017-01-04
Also published as: KR101779513B1; WO2016208926A1

Abstract

애엽의 이소프로판올 추출물을 유효성분으로 하는 약제학적 조성물에 있어서, 고분자 물질 및 붕해제를 포함하며 특정 용출률을 갖는 것을 특징으로 하는 위장질환치료용 약제학적 조성물이 제공된다.

Description

애엽의 이소프로판올 추출물을 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE ISOPROPANOL EXTRACT OF ARTEMISIA}

본 발명은 애엽의 이소프로판올 추출물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 애엽의 이소프로판올 추출물을 유효성분으로 하는 약제학적 조성물에 있어서, 계면활성제를 사용하지 않으면서도 가용화를 가능케 한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 애엽의 이소프로판올 추출물을 유효성분으로 하는 약제학적 조성물에 있어서, 특정 고분자와 특정 붕해제의 조합, 그리고, pH 조절제를 사용하는 경우, 계면활성제를 사용하지 않고서도 애엽의 이소프로판올 추출물을 효과적으로 가용화시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

나아가, 본 발명은 단위제형당 애엽의 이소프로판올 추출물 90mg을 포함하며 1일 2회 복용가능한 위장질환 치료용 단위제형에 관한 것이다.

쑥(Artemisia mongolica, A. asiatica, A. princeps var. orientalis, A. argyi, A. montana 등)은 국화과에 속하는 다년생 약초로서 예로부터 강장보혈, 부인병, 설사치료제로 사용되어 왔고, 규명된 화학성분으로서는 이소쿠마린, 쿠마린, 디테르펜락톤 등이 있다. 대한약전외 한약(생약)규격집에서는 상기 쑥의 잎 및 어린줄기를 일컬어 애엽(艾葉, Artemisiae argyi Herb)이라 지칭하고 있다.

애엽추출물에는 유파틸린, 자세오시딘 등의 플라보이노이드 성분들이 포함되어 있는 것으로 확인되었고, 이와 같은 단일성분만으로도 위장관 보호작용 및 위염 치료작용이 있는 것으로 알려졌지만, 애엽추출물의 위장질환 치료효과와 이들 단일성분들의 위장질환 치료효과에 큰 차이가 있는 것으로 보아, 애엽추출물에는 아직까지 밝혀지지 않은 다수의 미지의 성분들이 존재하며, 이들 성분들의 상승적인 상호작용으로 인하여 위장질환 치료효과를 나타내는 것으로 생각된다.

특히, 애엽추출물을 유효성분으로 하는 약제학적 조성물은 공지되어 있으며, 애엽추출물을 유효성분으로 하는 의약품이 시판중인데, 이들 의약품은 유효성분으로서 애엽의 에탄올 추출물 및 애엽의 이소프로판올 추출물을 사용한다. 그런데, 천연물의 경우, 어떤 용매로 추출했는지에 따라서 지표성분의 함량이 다른 경우가 많고, 따라서, 치료효과 역시 차이가 있고, 이와 같은 이유로 식품의약품안전처에서도 애엽의 에탄올 추출물을 유효성분으로 하는 의약품이 허가를 받은 이후에도, 애엽의 이소프로판올 추출물을 유효성분으로 하는 의약품의 허가과정에서 임상 3상 시험을 실시하도록 하고 있다. 또한, 애엽의 에탄올 추출물 및 애엽의 이소프로판올 추출물 사이에 지표성분의 함량 및 치료효과에 차이가 있다면, 양자의 제제화 공정 중 영향을 주는 물리화학적 성질도 상이할 수 있음은 명확하다.

최근까지, 애엽추출물에 대해서 많은 기술적 진보 및 다수의 특허출원이 행해졌는데, 대표적인 것을 살펴보면 다음과 같다.

특허 제 127777호에는 애엽에 포함되는 플라보노이드 성분인 유파틸린(eupatilin)이 위장질환 치료효과가 있다고 개시하고 있으며, 특허 제 181751호에는 또 다른 성분인 자세오시딘 역시 위장질환 치료효과가 있음을 개시한다.

특허 제 181751호에서는 쑥으로부터 정제한 유파틸린 또는 자세오시딘의 항위염 효과에 비해 쑥추출물 자체의 항위염 효과가 더욱 뛰어나 해당 추출물 중 미지의 물질들이 항위염 효과를 상승시킨다고 기재한다.

특허 제 1000951호에서는 쑥에는 혈액응고억제 성분 즉, 쿠마린(coumarin)류가 포함되어 있는데 특히, 이 가운데 디쿠마롤(dicoumarol) 성분이 추출 과정에서 포함된다고 적시하고 있으며, 이와 같은 성분을 제거하기 위한 방법을 개시한다.

한편, 애엽추출물은 난용성 약물로 알려져 있고, 따라서, 이를 제제화하기 위해서는 적절한 가용화수단이 필수적으로 요구된다. 이에 따라서, 특허 제 1100942호에는 애엽추출물의 위장관 내에서의 용출률이 40~50% 정도로서 매우 낮으며 생체막 투과도가 낮아 생체이용률이 낮아지는 단점을 지적한 후, 이를 해결하기 위한 가용화 수단으로서, 자가유화약물전달시스템(SMEDDS)을 제안하고 있고, 이에는 계면활성제가 필수적으로 포함된다.

또한, 특허 제908193호에서는, 상기 특허와 마찬가지로 애엽추출물의 가용화 수단을 개시하고 있지만, 이 역시 계면활성제의 일종인 폴록사머의 사용을 제안한다.

그러나, 본 발명자들은 상기 종래 특허문헌에서 애엽추출물의 가용화 수단으로 채택한 계면활성제는 애엽추출물을 가용화하는 작용을 하기는 하지만, 위장점막을 자극한다는 문제점을 가지고 있음(Contact Dermatitis. 1995 Oct;33(4):217-25)에 주목하였고, 특히, 애엽추출물의 적응증이 위장질환치료라는 사실을 고려하면 애엽추출물을 가용화시키기 위해서 계면활성제를 사용하는 경우, 위장질환 환자의 손상된 위벽세포를 회복시키고자 하는 애엽추출물의 투여목적과 부합하지 않다는 지견을 얻었다. 이에, 계면활성제를 사용하지 않고 애엽추출물을 가용화시킴으로서 위벽손상을 가속화할 수 있는 위험을 저감시킬 필요성이 높음을 깨달았다.

특히, 위장질환을 가진 환자의 경우, 식사때마다 치료제제를 복약해야 하는데 매번 챙겨먹는 것은 번거롭고 불편한 일이다. 이에 1일 3회 복용하는 기존제제를 개량하여 1일 2회 복용케 함으로써 복약순응도를 개선시키고자 하는 연구가 꾸준히 이루어져 왔다. 예를 들면, 특허 제 1050015호에서는 위체류약물전달시스템(GRT)를 이용한 애엽추출물의 약학조성물 및 이를 이용한 서방성 경구용 제제를 개시하는데, 여기에서는 팽윤성 폴리머, 기포발생제, 서방출조절 폴리머 및 용해보조제를 사용하며, 용해 보조제로서는 계면활성제를 사용한다. 즉, 종래의 어떤 특허문헌에서도, 애엽추출물을 가용화 및/또는 서방화를 달성하기 위하여 계면활성제를 사용하고 있음을 알 수 있는데, 위장질환치료를 목적으로 하는 애엽추출물을 유효성분으로 하는 의약품에 있어서, 위장점막에 손상을 줄 수 있는 계면활성제의 사용이 바람직하지 않음은 위에서 언급한 바와 같다.

이에, 본 발명자들은, 애엽추출물을 가용화하는 수단으로서, 계면활성제를 사용하지 않는 기술의 연구에 매진하여, 애엽추출물을 포함하는 약제학적 조성물로서 특정 고분자와 특정 붕해제의 조합, 그리고, pH 조절제를 사용함으로서 가용화된 약제학적 조성물을 제공할 수 있다는 지견을 얻어 본 발명에 이르게 되었다.

특허 제 1100942호 특허 제 908193호

본 발명은 위벽세포를 손상시키는 등, 위장질환 환자의 위장관에 악영향을 주는 부작용을 저감하기 위하여, 계면활성제를 포함하지 않으면서도 애엽의 이소프로판올 추출물이 가용화된 약제학적 조성물을 제공하는 것을 해결과제로 한다. 보다, 구체적으로는, 애엽의 이소프로판올 추출물과 특정 고분자와 특정 붕해제의 조합, 그리고, pH 조절제를 사용함으로서 가용화된 약제학적 조성물을 제공하는 것을 해결과제로 한다.

본 발명에서는, 애엽의 이소프로판올 추출물을 유효성분으로 포함하는 위장질환치료용 약제학적 조성물에 있어서, 고분자 물질 및 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.

또한, 상기 약제학적 조성물에 있어서, 고분자 물질은 HPC이며, 붕해제는 크로스카멜로스나트륨인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.

또한, 상기 약제학적 조성물에 있어서, pH 조절제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.

또한, 상기 약제학적 조성물에 있어서, 유파틸린의 용출이 하기와 같은 조건을 만족하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.

나아가, 상기 약제학적 조성물은, 소디움라우릴설페이트(SLS) 0.5 %를 첨가한 pH 1.2 완충용액에서 유파틸린의 용출률이 15분에 5 내지 45 %, 60분에 65 % 이상을 나타낸다.

특히, 본 발명에 의하면, 단위제형당 애엽의 이소프로판올 추출물 90mg을 포함하며 1일 2회 복용가능한 위장질환 치료용 단위제형이 제공된다.

본 발명에 의하면, 애엽의 이소프로판올 추출물이 가용화됨으로서 생체이용률이 높고, 서방화제제로 제조 가능한 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 계면활성제를 사용하지 않음으로서 위장관 장애가 없는 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 1 및 비교예 3 내지 7의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명 실시예 1의 위내거동 영상사진이다.
도 3은 시판제제의 위내거동 영상사진이다.
도 4는 본 발명 실시예 1의 랫트에서 에탄올유발 위염치료효과 그래프이다.
도 5는 본 발명 실시예 1의 랫트에서 인도메타신유발 위염치료효과 그래프이다.

단일 성분의 화합물과는 달리, 애엽추출물과 같은 화합물들의 혼합물은 그 물리적, 화학적 성질을 규정하기 쉽지 않다. 왜냐하면, 천연물에서 추출한 추출물의 경우에는 물리적, 화학적 성질을 달리하는 수많은 단일 화합물들의 혼합물로서 추출물을 이루는 각각의 단일성분들은 모두 고유의 물리화학적 특성을 가지고 있을 것이므로, 이를 손쉽게 특정하기란 매우 곤란하기 때문이다.

특히, 애엽추출물의 경우, 지표성분으로 알려져 있는 유파틸린 또는 자세오시딘이 나타내는 위장질환효과보다 애엽추출물을 전체로서 사용했을 때의 위장질환효과가 우수하다고 알려져 있고, 따라서, 아직 동정 확인되지 않은 미지의 성분들이 상호 영향을 미쳐 우수한 위장질환효과가 나타나는 것으로 이해되므로, 애엽추출물의 물리화학적 성질 역시 미지의 성분들에 의해서 크게 영향받는 것으로 이해함이 타당할 것이다.

따라서, 난용성이라고 알려져 있는 애엽추출물을 가용화시키기 위한 수단을 도출하는 것은 어떤 특정한 이론에 의하여 획일적으로 설명될 수 있는 성질의 것이 아니기 때문에 통상적인 가용화 수법을 적용하여 가용화가 가능하다고 예측할 수는 없다.

또한, 천연물추출물의 경우, 동일한 천연물을 어떤 용매로 추출했는지에 따라서 그 치료효과는 물론 제제화 과정에서 발생하는 다양한 물리화학적 성질이 다르게 된다. 애엽추출물의 경우 역시, 애엽의 에탄올 추출물과 애엽의 이소프로판올 추출물은 양자 공히 지표성분을 비롯한 치료효과가 다르고, 최적의 가용화 방법도 동일하지 않을 것이다.

본 발명자들은, 이와 같은 상황하에서, 애엽의 이소프로판올 추출물을 포함하는 약제학적 조성물에 특정 고분자 물질 및 특정 붕해제의 조합을 포함시키고, 나아가, pH 조절제를 포함시킴으로서, 가용화가 가능하다는 지견을 얻어 본 발명에 이르렀다.

천연물 추출물의 경우, 그 추출물 속에는 아직 밝혀지지 않는 미지의 성분이 많고, 따라서, 획일적인 가용화 방법이 적용될 수 없으므로, 특정 고분자 물질과 특정 붕해제의 조합에 의하여 가용화를 달성한다는 것은 본 제제분야의 당업자가 예측하기 어렵다.

본 발명자가 애엽의 이소프로판올 추출물을 가용화시키기 위해서 도출해낸 수단은 고분자 물질로서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)와 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨의 조합이다.

상기 HPC는 애엽의 이소프로판올 추출물 1 중량부를 기준으로 0.01 내지 0.2 중량부를 포함할 수 있으며, 크로스카멜로스나트륨은 애엽의 이소프로판올 추출물 1 중량부를 기준으로 0.01 내지 0.3 중량부를 포함할 수 있다.

통상적으로, 붕해제는 경구 고형제제에 있어서, 체내 투여시 제제의 붕해를 촉진하는 역할을 하므로 이와 같은 붕해제가 가용화 능력에 영향을 끼칠 것으로 예측하기는 어렵다. 그러나, 애엽의 이소프로판올 추출물의 경우, 과립물 제조공정 과정에서 HPC와 붕해제인 크로스카멜로오스나트륨을 사용함으로써 가용화 효과가 증가되고, 또한, HPC와 아울러 붕해제로서 크로스카멜로스나트륨 이외의 다른 조합을 사용하는 경우, 가용화 능력이 크게 떨어진다는 점에서, 아마도, 이와 같은 붕해제 및 고분자 조합의 유기적인 작용에 의해서 가용화 능력이 촉진되는 것으로 추측된다.

나아가, 본 조성물은 pH를 조절하기 위한 물질을 포함할 수 있다. pH 조절제를 본 조성물에 포함시킴으로서, 애엽의 이소프로판올 추출물이 가용화되며, 나아가, 서방화를 도모할 수 있다. 구체적으로, pH 조절제로서는 수산화칼슘, 에탄올아민, 탄산수소칼륨, 칼륨 시트레이트, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 시트레이트, 규산칼슘, 수산화나트륨, 아르기닌, 산화마그네슘, 탄산칼슘, 인산칼슘, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 수산화알루미늄마그네슘, 붕산나트륨, 메글루민으로 이루어진 그룹에서 선택된 알칼리화제를 이용할 수 있고, 특히, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 메글루민, 탄산나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알칼리화제를 이용할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, pH 조절제의 양은 적의 변경 가능하지만, 애엽의 이소프로판올 추출물 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 1 중량부를 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 애엽추출물을 포함하는 약제학적 조성물에는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 애엽의 이소프로판올 추출물을 10 내지 50 중량% 이내를 포함할 수 있다.

나아가, 본 발명의 조성물에는 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 일반적으로 생약추출물을 함유한 정제제제는 희석제, 활택제 및 이들의 혼합물과 같은 물질을 포함한다. 본 발명은 약제학 분야에서 정제제형의 제조시 통상적으로 사용되는 임의의 성분들인 부형제, 활택제등을 함유할 수 있으며, 상기 부형제는 유당, 전분, 락토오스, 만니톨, 분말화 당 및 분말화 셀룰로오스 유도체를 포함하며, 약효에 악영향을 미치지 아니하는 범위 내에서 약제학적으로 통상 사용되는 물질을 첨가제로서 통상의 사용량으로 첨가하는 것이 바람직하다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 다만, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

애엽의 이소프로판올 추출물 90 mg, 히드록시프로필셀룰로오스 10 mg을 에탄올에 녹여 결합액을 만들고, 규산칼슘 10 mg, 유당수화물 48 mg, 미결정셀룰로오스 54 mg, 탄산수소나트륨 60 mg, 크로스카르멜로오스나트륨 20 mg을 혼합한 후 결합액을 첨가해 과립을 만들었다. 과립물을 건조한 후 카보머 30 mg, 히프로멜로오스 20 mg을 혼합하고, 이후 활택제인 탤크와 스테아르산마그네슘을 혼합한 후 타정하여 나정을 제조하였다. HPMC를 함유한 기제를 사용하여 나정을 코팅해서 필름코팅정제를 제조하였다.

비교예 1 내지 2

비교예 1은 실시예 1에서 유효성분으로서 애엽의 이소프로판 추출물을 대신하여 에탄올 추출물로 변경하여 제조하였고, 비교예 2에는 계면활성제로서 폴록사머를 추가한 것 이외에는 실시예 1과 같다.

실험예 1

실시예 1, 비교예 1 내지 2에 대해서 용해도시험을 실시하였다. 용해도 시험방법은 한국특허 제 1100942호에 기재된 용해도 시험방법에 따라 실시예와 비교예의 1정 분량에 대한 용해도를 측정하여 비교하였다. 용해도(%)는 비교예 1의 용해도를 기준으로 상대 비교한 값이다.

구분	용해도(μg/mL)	용해도(%)
실시예 1	6.5	203
비교예 1	3.2	100
비교예 2	6.0	188

표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1의 경우 HPC 및 크로스카멜로스나트륨의 조합을 포함함으로서 가용화가 가능하였지만, 애엽의 에탄올 추출물의 경우, HPC와 크로스카멜로스나트륨의 조합을 포함시켜도 가용화가 달성되지 않고(비교예 1), 계면활성제가 필요하였다(비교예 2).

비교예 3

애엽의 이소프로판올 추출물 90 mg을 에탄올에 녹여 결합액을 만들고, 규산칼슘 10 mg, 유당수화물 48 mg, 미결정셀룰로오스 54 mg, 탄산수소나트륨 60 mg를 혼합한 후 결합액을 첨가해 과립을 만들었다. 과립물을 건조한 후 카보머 30 mg, 히프로멜로오스 20 mg을 혼합하고, 타정하여 나정을 제조하였다. HPMC를 함유한 기제를 사용하여 나정을 코팅해서 필름코팅정제를 제조하였다.

비교예 4

애엽의 이소프로판올 추출물 90 mg을 에탄올에 녹여 결합액을 만들고, 규산칼슘 10 mg, 유당수화물 48 mg, 미결정셀룰로오스 54 mg, 탄산수소나트륨 60 mg, 크로스카르멜로오스나트륨 20 mg을 혼합한 후 결합액을 첨가해 과립을 만들었다. 과립물을 건조한 후 카보머 30 mg, 히프로멜로오스 20 mg을 혼합한 후 타정하여 나정을 제조하였다. HPMC를 함유한 기제를 사용하여 나정을 코팅해서 필름코팅정제를 제조하였다.

비교예 5

애엽의 이소프로판올 추출물 90 mg, 히드록시프로필셀룰로오스 10 mg을 에탄올에 녹여 결합액을 만들고, 규산칼슘 10 mg, 유당수화물 48 mg, 미결정셀룰로오스 54 mg, 탄산수소나트륨 60 mg 을 혼합한 후 결합액을 첨가해 과립을 만들었다. 과립물을 건조한 후 카보머 30 mg, 히프로멜로오스 20 mg을 혼합한 후 타정하여 나정을 제조하였다. HPMC를 함유한 기제를 사용하여 나정을 코팅해서 필름코팅정제를 제조하였다.

비교예 6

애엽의 이소프로판올 추출물 90 mg 을 에탄올에 녹여 결합액을 만들고, 규산칼슘 10 mg, 유당수화물 48 mg, 미결정셀룰로오스 54 mg, 탄산수소나트륨 60 mg을 혼합한 후 결합액을 첨가해 과립을 만들었다. 과립물을 건조한 후 카보머 30 mg, 히프로멜로오스 20 mg을 혼합합한 후 타정하여 나정을 제조하였다. HPMC를 함유한 기제를 사용하여 나정을 코팅해서 필름코팅정제를 제조하였다.

비교예 7

애엽의 이소프로판올 추출물 90 mg, 히드록시프로필셀룰로오스 10 mg을 에탄올에 녹여 결합액을 만들고, 규산칼슘 10 mg, 유당수화물 48 mg, 미결정셀룰로오스 54 mg, 탄산수소나트륨 60 mg을 혼합한 후 결합액을 첨가해 과립을 만들었다. 과립물을 건조한 후 카보머 30 mg, 히프로멜로오스 20 mg을 혼합한 후 타정하여 나정을 제조하였다. HPMC를 함유한 기제를 사용하여 나정을 코팅해서 필름코팅정제를 제조하였다.

실험예 2

실시예 1과 비교예 3 내지 7의 용출시험을 실시하였으며, 그 결과를 표 2에 기재했다.

용출시험은 소디움라우릴설페이트(SLS) 0.5 %를 첨가한 pH 1.2 완충용액에서 대한약전 패들법 100 rpm 조건으로 실시하였으며, 유파틸린의 용출률을 확인하였다.(단위: %)

구분	0분	15분	30분	45분	60분
실시예 1	0	24.4	47.1	72.0	89.6
비교예 3	0	15.1	28.3	36.6	45.7
비교예 4	0	11.4	27.5	44.2	55.1
비교예 5	0	2.2	4.7	7.8	11.0
비교예 6	0	13.7	25.3	42.7	54.9
비교예 7	0	17.6	34.6	52.0	61.2

위 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, HPC와 크로스카멜로스나트륨의 조합을 이용한 본 발명의 실시예와 비교하여, 이들 조합을 사용하지 않은 비교예 3 내지 7은 가용화 능력이 떨어지고, 따라서, 용출이 불량함을 알 수 있었다.

실시예 2

애엽의 이소프로판올 추출물 90 mg, 히드록시프로필셀룰로오스 12 mg을 에탄올에 녹여 결합액을 만들고, 규산칼슘 10 mg, 유당수화물 48 mg, 미결정셀룰로오스 54 mg, 산화마그네슘 13 mg, 크로스카르멜로오스나트륨 20 mg을 혼합한 후 결합액을 첨가해 과립을 만들었다. 과립물을 건조한 후 카보머 30 mg, 히프로멜로오스 20 mg을 혼합한 후 타정하여 나정을 제조하였다. HPMC를 함유한 기제를 사용하여 나정을 코팅해서 필름코팅정제를 제조하였다.

실시예 3

애엽의 이소프로판올 추출물 90 mg, 히드록시프로필셀룰로오스 12 mg을 에탄올에 녹여 결합액을 만들고, 규산칼슘 10 mg, 유당수화물 48 mg, 미결정셀룰로오스 54 mg, 메글루민 82 mg, 크로스카르멜로오스나트륨 20 mg을 혼합한 후 결합액을 첨가해 과립을 만들었다. 과립물을 건조한 후 카보머 30 mg, 히프로멜로오스 20 mg을 혼합한 후 타정하여 나정을 제조하였다. HPMC를 함유한 기제를 사용하여 나정을 코팅해서 필름코팅정제를 제조하였다.

실시예 4

애엽의 이소프로판올 추출물 90 mg, 히드록시프로필셀룰로오스 12 mg을 에탄올에 녹여 결합액을 만들고, 규산칼슘 10 mg, 유당수화물 48 mg, 미결정셀룰로오스 54 mg, 탄산나트륨 60 mg, 크로스카르멜로오스나트륨 20 mg을 혼합한 후 결합액을 첨가해 과립을 만들었다. 과립물을 건조한 후 카보머 30 mg, 히프로멜로오스 20 mg을 혼합한 후 타정하여 나정을 제조하였다. HPMC를 함유한 기제를 사용하여 나정을 코팅해서 필름코팅정제를 제조하였다.

비교예 8

애엽의 이소프로판올 추출물 90 mg, 히드록시프로필셀룰로오스 12 mg을 에탄올에 녹여 결합액을 만들고, 규산칼슘 10 mg, 유당수화물 48 mg, 미결정셀룰로오스 54 mg, 크로스카르멜로오스나트륨 20 mg을 혼합한 후 결합액을 첨가해 과립을 만들었다. 과립물을 건조한 후 카보머 30 mg, 히프로멜로오스 20 mg을 혼합한 후 타정하여 나정을 제조하였다. HPMC를 함유한 기제를 사용하여 나정을 코팅해서 필름코팅정제를 제조하였다.

실험예 3

실시예 1과 비교예 8 내지 10의 용출시험을 실시하였으며, 그 결과를 표 3에 기재했다.

구분	0분	15분	30분	45분	60분
실시예 1	0	24.4	47.1	72.0	89.6
실시예 2	0	32.4	53.6	79.9	92.2
실시예 3	0	26.7	42.8	68.2	86.9
실시예 4	0	25.3	48.5	73.3	88.4
비교예 8	0	8.8	20.3	34.2	40.1

위 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, pH 조절제로서 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 메글루민, 탄산나트륨을 사용하는 경우, 가용화 능력이 우수함을 알 수 있었다.

실험예 4

본 발명에 따른 실시예 1 및 애엽의 이소프로판올 추출물 60mg을 유효성분으로 하는 기존시판된 1일 3회 제제를 비글견에 경구투여 하여 위내 거동을 영상으로 확인하였다.

비글견에게 실시예 1을 경구투여 한 후 삼켰는지 확인하고 물 약 10 mL을 먹이고, C-Arm(모델명: Aroadis Vario, Simens co.) 장비를 이용하여 정제의 위내 위치 및 모양을 5분, 10분, 15분, 30분, 40분, 50분, 60분, 70분, 80분, 90분, 100분, 110분, 120분, 130분, 140분, 150분, 180분에 영상사진으로 측정하였다. 실시예 1 및 시판제제를 비글견에 경구투여 하여 측정한 영상사진을 도 3 및 도 4에 나타내었다.

도 3은 실시예 1을 경구투여 후 위내 거동을 확인하였을 때 120분 경과 후에도 정제가 위에 체류하는 것이 관찰되었으나, 도 4에서 시판제제의 경우 10분 경과하였을 때 위내 정제의 흔적이 남아있지 않는 것이 관찰되었다. 이로서 본 발명에 따른 실시예 1이 시판되는 1일 3회 제제보다 오래 남아 유지됨을 알 수 있다.

실험예 5

동물실험을 통해 실시예 1이 위손상에 미치는 영향을 평가하였다. Sprague-Dawey Rat에 에탄올을 투여하여 급성 위손상을 유발한 후, 실시예 1을 투여하였다. 본 시험의 실험동물은 특정병원체 부재(SPF) 랫드, Crlj:CD(SD)을 사용하였다. 실험동물은 입수 후 7일간 순화하였으며, 순화기간 중 건강하다고 판정된 동물들의 체중을 평균체중이 최대한 균일하게 분포하도록 무작위법으로 분배하였다.

실시예 1 및 레바미피드(위염치료제)의 경우, 적량을 칭량한 다음 0.5 % CMC에 현탁시켰다. 위손상 유발물질인 에탄올은 70 % 에탄올(v/v)을 사용하였다. 실시예 1 및 레바미피드 투여 48시간 전부터 모든 동물을 절식한 후 미리 조제해 놓은 에탄올을 80 mg/kg의 용량으로 경구투여 하였다. 에탄올 투여 4시간째에 동물을 Zoletil 50(VIRBAC, France) 및 xylazine(Rompun®, Bayer AG, Germany)로 마취한 후, 개복하여 위 유문부를 결찰하였다. 결찰 30분째에 실시예 1 및 레바미피드를 경구투여 하였다. 투여 후 10분 및 120분째에 디에칠에테르로 마취한 후 위를 적출하여 위 점막면을 디지털카메라로 촬영하였다. 손상된 부위의 면적은 Image 소프트웨어(NIH, Bethesda, MD)를 이용하여 분석하였다.

시험군	병변 면적(mm²)	병변 억제율(%)
G1	Trace	-
G2	61.3 ± 6.4	-
G3	41.3 ± 4.6*	32.6
G4	43.2 ± 4.9*	29.5
G5	Trace	-
G6	63.8 ± 6.6	-
G7	29.0 ± 4.7^#&	54.5
G8	28.3 ± 2.9^#$	55.6

(G1: normal treat with 90 mg/kg 실시예 1; G2: ethanol treated only; G3: ethanol + 100 mg/kg 레바미피드; G4: ethanol + 90 mg/kg 실시예 1; G5: normal treat with 90 mg/kg 실시예 1; G6: ethanol treated only; G7: ethanol + 100 mg/kg 레바미피드; G8: ethanol + 90 mg/kg 실시예 1. G1-G4: gastric retention time 10 minutes; G5-G8: gastric retention time 120 minutes. Data are expressed as mean ± SEM. The number of animal used for each group was 15. * P < 0.05 vs the ethanol treated group (G2). # P < 0.05 vs the ethanol treated group (G6). & P < 0.05 vs 레바미피드 treated group (G3). $ P < 0.05 vs 실시예 1 treated group (G4).)

70 % 에탄올에 의한 위손상 치료효과 실험에서, 실시예 1은 10분 체류보다 120분 체류 시, 26.1 %의 치료효과 개선을 확인하였으며, 레바미피드는 10분 체류보다 120분 체류 시, 21.9 %의 치료효과 개선을 확인하였다. 따라서, 레바미피드 보다 실시예 1의 120분 체류에 의한 치료효과가 더욱 개선됨을 알 수 있었다.

실험예 6

인도메타신 투여에 의한 급성 위손상 Sprague-Dawey Rat 모델에서 실시예 1을 투여 후 위손상 면적에 미치는 영향을 평가하였다.

본 시험의 실험동물은 특정병원체 부재(SPF) 랫드, Crlj:CD(SD)을 사용하였다. 실험동물은 입수 후 7일간 순화하였으며, 순화기간 중 건강하다고 판정된 동물들의 체중을 평균체중이 최대한 균일하게 분포하도록 무작위법으로 분배하였다.

실시예 1 및 레바미피드의 경우, 적량을 칭량한 다음 0.5 % CMC에 현탁시켰다. 위손상 유발물질인 인도메타신의 경우, 탄산수소나트륨 주사액(8.4%)으로 희석한 후 적량을 칭량하여 희석된 부형제에 넣고 용해시킨 후 경구투여 하였다. 실험예 1 및 레바미피드 투여 48시간 전부터 모든 동물을 절식한 후 미리 조제해 놓은 인도메타신을 80 mg/kg의 용량으로 경구투여 하였다. 인도메타신 투여 4시간째에 동물을 Zoletil 50(VIRBAC, France) 및 xylazine(Rompun®, Bayer AG, Germany)로 마취한 후, 개복하여 위 유문부를 결찰하였다. 결찰 30분째에 실시예 1 및 레바미피드를 경구투여 하였다. 투여 후 10분 및 120분에 실험동물을 디에칠에테르로 마취한 후 위를 적출하여 위 점막면을 디지털카메라로 촬영하였다. 손상된 부위의 면적은 Image 소프트웨어(NIH, Bethesda, MD)를 이용하여 분석하였다.

시험군	병변 면적(mm²)	병변 억제율(%)
G1	Trace	-
G2	32.7 ± 3.6	-
G3	6.5 ± 1.2*	80.1
G4	6.5 ± 1.5*	80.1
G5	Trace	-
G6	31.2 ± 2.9	-
G7	6.9 ± 1.1^#&	77.9
G8	1.8 ± 0.1^#$	94.2

(G1: normal treat with 90 mg/kg 실시예 1; G2: indomethacin treated only; G3: indomethacin + 100 mg/kg 레바미피드; G4: indomethacin + 90 mg/kg 실시예 1; G5: normal treat with 90 mg/kg 실시예 1; G6: indomethacin treated only; G7: indomethacin + 100 mg/kg 레바미피드; G8: indomethacin + 90 mg/kg 실시예 1. G1-G4: gastric retention time 10 minutes; G5-G8: gastric retention time 120 minutes. Data are expressed as mean ± SEM. * P < 0.05 compared to indomethacin treated group (G2). # P < 0.05 compared to indomethacin treated group (G6). & P < 0.05 compared to 실시예 1 treated group (G4). $ P < 0.05 compared to 레바미피드 treated group (G7).)

인도메타신에 의한 위손상 치료효과 실험에서, 실시예 1은 10분 체류보다 120분 체류 시, 14.1 %의 치료효과 개선을 확인하였으며, 레바미피드는 10분과 120분 체류에 의한 치료효과 개선은 확인할 수 없었다. 따라서, 레바미피드 보다 실시예 1에서 120분 체류에 의한 치료효과가 더욱 개선됨을 알 수 있다.

실험예 7

급성 및 만성 위염으로 진단받은 환자를 대상으로 실시예 1의 정제를 1일 2회, 1회 1정 투여시 치료효과를 평가하였다. 시험대상자는 미란이 1개 이상인 급성 및 만성 위염으로 진단받은 환자로 230명이 자원하였고, 실시예 1에 따라 제조한 제제를 2주간 1일 2회, 1회 1정 투여 받았다. 위내시경검사는 가능한 시험대상자 별로 동일한 검사자와 동일한 기기로 평가가 이루어졌다. 분석은 위내시경 검사상 유효율, 위내시경 검사상 완치율, 자각 증상 개선 유효율, 위내시경 검사상 부종·발적, 출혈 유효율에 대해 실시하여 통계학적 유의한지 확인하였다.

위내시경 검사상 유효율과 완치율은 하기 표 6에 따라서 미란 수에 따라 평가하여 개선율을 산출하여 평가하였다.

스코어	미란의 개수
1점	없음
2점	1~2개
3점	3~5개
4점	6개 이상

자각적 증상 빈도별 분류는 하기 표 7에 따라서 설문지 조사를 통해 시험전 자각 증상이 있던 대상자에 대해 개선율을 산출하였다.

스코어	증상
0점	증상없음
1점	1주일에 1회 이하
2점	1주일에 2회 이상
3점	매일 증상이 나타나는 경우

부종과 발적은 하기 표 8 및 9에 따라서 내시경 소견에 따라 점수로 평가하여 개선율을 산출하였다.

스코어	소견
1점	없음
2점	점막이 다소 창백하고 백선조를 띄며 육각형 모양의 위소구가 현저해지고 약간의 융기를 보임

스코어	소견
1점	없음
2점	분명한 반상의 색조변화가 있음
3점	좀더 뚜렷하고 강한 반상의 색조 변화가 있음
4점	쇠고기와 같이 붉은 색조가 있음

스코어	소견
1점	출혈 점막 없음
2점	한 개의 출혈 병변
3점	2-5개의 출혈 병변
4점	6-10개의 출혈 병변
5점	10개 이상의 출혈 병변

임상시험용 의약품 투여 전과 비교하여 투여 후 미란 점수가 50 % 이상 개선된 시험대상자를 유효증례로 하여 위내시경 검사상 유효율을 분석한 결과, 유효율은 45.5 %이고 평균 4.30개에서 1.90개로 현저히 개선된 것으로 나타났다. 또한, 임상시험용 의약품 투여 전과 비교하여 투여 후 미란이 모두 소실된 것으로 관찰되는 완치율을 분석한 결과, 완치율은 41.1 %로 개선된 것으로 나타났다. 임상시험용 의약품 투여전 실시한 자각 증상 설문지 상 증상이 있었던 대상자 중 71.3 %가 투약 후 자각 증상 점수 총합이 50 % 이상 감소하였다. 그리고 위내시경 검사상 부종이 관찰된 대상자 중 41.9 %가 부종이 완치되었다. 위내시경 검사상 발적 소견이 나타난 대상자 중 40.1 %가 시험약 투약 후 개선되었고, 출혈 소견이 나타난 대상자 중 63.0 % 가 개선되었다.

이러한 결과를 미루어 볼 때, 실시예 1은 2주 복용 시 통계학적으로 유의한 위염 치료 효능이 있으면서도, 투여 횟수를 줄여 환자에게 복용편의성을 향상시켜줄 수 있는 약제라고 사료된다.

Claims

애엽의 이소프로판올 추출물을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 고분자 물질 및 붕해제를 포함하며, 소디움라우릴설페이트(SLS) 0.5 %를 첨가한 pH 1.2 완충용액에서 유파틸린의 용출률이 15분에 5 내지 45 %, 60분에 65 % 이상을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 고분자 물질은 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로스나트륨인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 4항에 있어서, pH 조절제는 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 메글루민, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 규산칼슘, 아르기닌, 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산수소나트륨, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 수산화알루미늄, 마그네슘, 붕산나트륨, 탄산칼륨으로 구성된 그룹에서 선택되는 약제학적 조성물.
단위제형당 애엽의 이소프로판올 추출물 90mg을 포함하며 1일 2회 복용가능한 위장질환 치료용 단위제형.