KR101100942B1 - 애엽추출물의 속효성 에멀젼 농축조성물 및 이를 함유하는 애엽추출물의 속효성 경구용 제제 - Google Patents

애엽추출물의 속효성 에멀젼 농축조성물 및 이를 함유하는 애엽추출물의 속효성 경구용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 애엽추출물의 용출율, 흡수율 및 생체이용률이 향상 개선된, 애엽추출물의 속효성 에멀젼 농축조성물 및 이를 함유하는 속효성 경구용 제제에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 위장 질환 치료에 유효한 애엽추출물과 오일, 계면활성제 및 공용매로 이루어진 애엽추출물의 속효성 에멀젼 농축조성물 및 이를 함유하는 애엽추출물의 속효성 경구용 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 에멀젼 농축조성물 및 이를 함유하는 애엽추출물의 속효성 경구용 제제는 통상적인 애엽추출물의 약학 조성물보다 위장관내에서의 용해도 증가, 용출율, 경구흡수율 및 생체이용률이 향상 개선되어 위장질환에 속효성을 나타내는 제제이다.
애엽추출물, 자가유화약물전달시스템, 속효성 경구용 제제

Description

애엽추출물의 속효성 에멀젼 농축조성물 및 이를 함유하는 애엽추출물의 속효성 경구용 제제{RAPID-ACTING EMULSION CONCENTRATION COMPOSITION OF ARTEMISIA EXTRACT AND ORAL FORMULATION THEREOF}
도 1은 실험예 2의 pH=1.2 완충 용액에서 애엽추출물 60mg을 함유하는 본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 연질캡슐 제제(시험제제) 및 비교예에 따른 제제(비교제제)를 교반한 후 시간에 따른 용출율을 비교한 것이고,
도 2는 실험예 2의 pH=6.8 완충 용액에서 애엽추출물 60mg을 함유하는 본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 연질캡슐 제제(시험제제) 및 비교예에 따른 제제(비교제제)를 교반한 후 시간에 따른 용출율을 비교한 것이고,
도 3은 실험예 3의 유파틸린 20mg을 함유하는 본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 연질캡슐 제제(시험제제) 및 비교예로부터 제조된 제제(비교제제)를 쥐에게 경구 투여한 후 시간에 따른 혈중 농도를 비교한 것이다.
본 발명은 애엽추출물의 용출율, 흡수율 및 생체이용률이 향상 개선된, 애엽추출물의 속효성 에멀젼 농축조성물 및 이를 함유하는 애엽추출물의 속효성 경구용 제제에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 애엽은 국화과(compositae)에 속하는 다년생 초본식물로서, 애엽추출물은 혈액응고시간을 연장시키며(약학회지 28(2): 69-77, 1984), 애엽으로부터 추출한 플라본(flavone)은 항암활성(Chem. Pharm. Bull. 32(2): 723; 1984), 혈소판응집 억제작용(Zhongguo Zhongyao Zazhi, 17(6): 353, 1992), 항진균활성(J. of Chemical Ecology, 19(11), 1993)이 있으며, 항보체작용을 하여 숙주의 방어체계를 도와 알러지 및 염증 치료에 효과가 있고(Chem. Pharm. Bull. 33(5): 2028-2034, 1985), 혈압강하작용과 진정작용(Indian J. Med. Res. 60, 1972)을 한다고 보고된 바 있다. 그 외에도 애엽으로부터 추출한 유파틸린(eupatilin)은 항종양제(WO 8803805), 건선치료제(WO 8803800), 알러지치료제(JP 84155314) 및 아구창(aphthous ulcer)치료제(CA 2065496 AA) 등의 용도로 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명자 등은 애엽으로부터 추출한 유파틸린이 상기한 항종양, 항알러지 작용 이외에 위장질환에도 효과가 있음을 발견하여 유파틸린의 위장질환 치료제로서의 용도를 특허출원(대한민국 특허출원 제94-00147호)한 바 있으며, 계속된 연구에서 애엽으로부터 또 하나의 약리적 유효성분인 자세오시딘(jaceosidin)을 분리하여 그 제조방법 및 위장질환 치료제로서의 용도를 특허출원하였으며(대한민국 특허 출원 제94-39337호), 유파틸린과 자세오시딘을 함유한 애엽추출물이 염증성 장질환에도 효과가 있음을 발견하여 염증성 장질환 치료제로서의 용도를 특허출원하였다(대한민국 특허출원 제96-28230호).
또한, 본 발명자 등은 최근에 애엽추출물의 유효성분은 그대로 유지하면서 유해성분만을 선택적으로 제거하여 위장관 질환 또는 염증성 장질환의 예방 또는 치료효과가 유해성분을 제거하지 않은 기존의 애엽추출물보다 월등히 우수한 애엽 추출방법을 개발하여 그 제조방법의 특허를 출원하였다.(대한민국 특허출원 제2003-41628호).
그런데, 애엽추출물은 위장관질환 또는 염증성 장질환의 예방 또는 치료에 탁월한 효과가 있음에도 불구하고 위장관 내에서의 용출율은 40-50% 정도인 난용성 약물로서 생체에 투여 되었을 때 체내로 흡수되는 과정에서 소화액에서의 용해도와 용출 속도가 낮고 생체막 투과도가 낮아, 약물의 흡수가 지연되므로 생체이용률이 낮아진다는 단점이 있으나, 아직 애엽추출물을 함유하는 제제의 가용화 방법 및 구체적인 제제화에 대한 선행기술은 아직 존재하지 않는다.
더구나, 위장관 질환 또는 염증성 장질환의 예방 또는 치료는 장기적으로 약물을 복용하여야하나, 환자들은 속쓰림, 위통 등의 대증적 증상에 대응하여 복용하거나, 투약 불성실성으로 인한 약물 복용의 임의적 중지 등으로 근본적으로 위장질환이 치료되지 않아 재발되는 문제점이 있어, 서방형 제제와 함께 병용 투여하는 속효성 제제가 요구되어 왔다.
이에 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하기 위하여 위장관 질환 또는 염증성 장질환의 예방 또는 치료에 탁월한 효과가 있는 애엽추출물의 용출율 및 경구흡수율이 우수하여 생체이용률을 높이는 속효성 경구용 제제를 제제화 하고자 많은 연구를 시행하였다. 그 결과, 애엽추출물의 에멀젼 농축조성물을 인체에 투여하였을 때 소화액 또는 체액에 의해 자가유화약물전달시스템(Self-Microemulsifying Drug Delivery System ; SMEDDS)이 이용되어 마이크로에멀젼을 형성하여 생체내에 흡수됨으로써 애엽추출물의 용출율, 경구흡수율 및 생체이용률을 높일 수 있음을 확인하고 애엽추출물의 속효성 경구용 제제를 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 애엽추출물을 자가유화약물전달시스템을 이용하여 마이크로에멀젼화 하는 애엽추출물의 에멀젼 농축조성물을 제공함을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 애엽추출물을 신속하게 용출시킬 수 있으며, 우수한 경구흡수율을 가짐으로써 생체이용률을 높일 수 있는 애엽추출물의 속효성 경구용 제제를 제공함을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 애엽추출물, 오일, 계면활성제, 및 공용매를 함유하는 애엽추출물의 에멀젼 농축조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 애엽추출물의 에멀젼 농축조성물을 함유하는 속효성 경구용 제제를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
본 발명은 애엽추출물, 오일, 계면활성제 및 공용매를 필수적으로 함유하는 애엽추출물의 에멀젼 농축조성물을 제조한다. 상기 본 발명에서 제조되는 애엽추출물의 에멀젼 농축조성물은 위장관 내에서 소화액 또는 체액에 의해 자가유화약물전달시스템이 이용되어 마이크로에멀젼을 형성하여 생체내에 흡수됨으로써 애엽추출물의 용출율, 경구흡수율 및 생체이용률을 높일 수 있다.
상기 애엽추출물은 통상적인 추출방법에 의해 수득된 애엽추출물을 사용할 수 있으며, 그 외에
1) 애엽 잎을 알코올 또는 알코올 수용액으로 추출하는 단계(단계 1);
2) 상기 단계 1에서 얻어진 추출물에 알칼리 용액을 첨가하고 80℃에서 12시간 이상 반응시키는 단계(단계 2);
3) 상기 단계 2에서 얻어진 추출물에 산성 용액을 첨가하여 중화시키는 단계(단계3)로 이루어진 애엽추출물의 제조방법, 또는
4) 상기 단계 3에서 얻어진 추출물을 감압농축한 후 동결건조하는 단계 (단계 4)를 포함하는 애엽추출물의 제조방법을 통해서도 얻을 수 있다.
이러한 제조방법을 통하여 애엽추출물 중 유효성분인 유파틸린 및 자세오시딘 함량의 손실없이 유해성분인 디쿠마롤만 선택적으로 제거한 애엽추출물을 제조할 수 있으며, 상기 애엽추출물의 추출방법은 본 특허출원인에 의해 출원된 대한민국 특허출원 2003-41628호에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 사용되는 애엽추출물은 위장 질환, 위염 및 위궤양 치료에 탁월한 효과를 가지고 있음이 알려져 있으며, 유효 용량은 1회 60mg, 1일 180mg이다.
상기 본 발명에 사용되는 오일은 애엽추출물을 계면활성제, 공용매 등과 혼합시켜 액상에 가까운 에멀젼 농축액을 형성시키고 이와 같은 에멀젼 예비농축액이 물 또는 위장관과 같은 수성매질과 접촉시 수중유적형 마이크로에멀젼을 형성하도록 하는 역할을 한다. 즉, 오일에 의해 형성된 에멀젼 예비농축액은 위장액, 소장액 등과 같은 수성매질에 의해 자동적으로 수중유적형 마이크로에멀젼을 형성하여 약물의 용해도 및 용출율이 극대화되며, 약물의 지용성 증대 및 약물 입자크기 감소에 따른 생체막 투과율 증진으로 애엽추출물의 흡수율 및 생체이용률을 현저히 증가시킬 수 있다. 또한, 오일은 에멀젼을 형성시켜 약물과 공기중 수분의 접촉을 차단하여 물리적 그리고 화학적 안정성을 유지하는 역할을 수행한다. 아울러 본 발명에서는 오일을 최소량 사용하여 복용을 용이하게 하도록 하였다.
상기 본 발명에 사용되는 오일은 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), 글리세릴 모노올레이트(glyceryl monooleate), 카프틸릭/카프릭 트리글 리세라이드(captylic/capric triglyceride), 세틸 옥탄올레이트(cetyl octanoleate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 2-에틸렌 이소펠라고네이트(2-ethylene isopelagonate), 디-C12-13 알킬 말레이트(di-C12-13 alkyl malate), 세테아틸 옥타노에이트(ceteatyl octanoate), 부틸렌 글리콜 디카프틸레이트/디카프레이트(butylene glycol dicaptylate/dicaprate), 프로필렌 글리콜 모노카프리에이트(propylene glycol monocapreate), 이소노닐 이소스테아레이트(isononyl isostearate), 이소스테아릴 이소스테아레이트(isostearyl isostearate), 코코-카프틸레이트/ 카프레이트(coco-captylate/ caprate), 세틸 옥타노에이트(cetyl octanoate), 옥틸도데실 미리스테이트(octyldodecyl myristate), 세틸 에스테르류(cetyl esters), C10-30 콜레스테롤/라노스테롤 에스테르(C10-30 cholesterol/lanosterol ester), 수소화 카스터 오일(hydrogenated castor oil), 모노글리세라이드(mono-glycerides), 디글리세라이드(diglycerides), 트리글리세라이드(triglycerides) 등의 에스테르류; 비스왁스(beeswax), 카나우바 왁스(canauba wax), 숙토스 디스테아레이트(suctose distearate), 프로필렌글리콜-8 비스왁스(PEG-8 beeswax), 칸델리라 왁스(candelilla(euphorbia cerifera) wax) 등의 히드로카본류; 세레신(ceresin), 오조케리트(ozokerite) 등의 광물류; 옥수수유(corn oil), 참기름(sesame oil), 콩기름(bean oil), 올리브유(olive oil), 호호바유(jojoba oil), 포도종자유(grapeseed oil), 마카다미아유(macadamia ternifolia nut oil), 수소화 고-에루식산 평지씨유(hydrogenated hi-erucic acid rape seed oil), 홍화유(safflower oil), 혼성 해바라기유(hybrid sunflower(Helian thus annuus) oil), 닌씨유(neen(melia azadirachta) seed oil) 또는 들장미유(dog rose(rosa canina) lips oil) 등의 식물류 등이 사용될 수 있다.
바람직하게는 상기 오일로 옥수수유, 참기름, 콩기름, 올리브유등의 식물성 오일류와 카프틸릭/카프릭 트리글리세라이드, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 프로필렌글리콜 모노카프리에이트, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 등의 에스테르류 등이 선택될 수 있다.
상기 본 발명에 사용되는 계면활성제는 오일에 용해된 애엽추출물의 예비 에멀젼농축액이 수용액 및 생체액에 노출될 경우 약물이 용해되어 있는 오일층과 수용액 및 생체액 사이의 계면장력을 낮춰줌으로써 오일층과 수용액 및 생체액이 용이하게 혼합될 수 있도록 도와주어 자동적으로 마이크로에멀젼이 형성되는 자가유화약물전달시스템이 이용되도록 하여 상기 애엽추출물의 용해도 및 용출율을 극대화 시키고 생체막 투과율을 증진시킴과 동시에 물리적 그리고 화학적인 안정성을 유지하는 역할을 한다. 또한, 본 발명에서는 계면활성제를 최소량 사용하여 복용을 용이하게 하도록 하였다.
상기 계면활성제는 약학적으로 허용되는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면활성제를 포함한 각종의 계면활성제를 사용할 수 있다. 구체적으로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, 트윈(tween), 소르비탄 지방산 에스테르(sorbitan fatty acid ester), 스판(span), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(polyoxyethylene fatty acid ester), 미리즈(Myrj), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체(polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer), 폴록사머(poloxamer), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체(polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer), 플루로닉 (pluronic), 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물 (reactant of natural or hydrogenated vegetable oil and ethylene glycol), 크레모포아(cremophor), 디옥틸술포숙신산 나트륨(dioctylsulfosuccinic acid sodium salt), 라우릴술폰산나트륨(lauryl sulfonic acid sodium salt), 인지질, 프로필렌글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르(propylene glycol mono or di fatty acid ester), 미글리올(Miglyol), 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물(trans-esterification reactant of natural vegetable oil triglyceride and polyalkylene polyol), 라브라필엠(labrafil M), 모노, 디 또는 트리글리세라이드와 폴리에틸렌글리콜의 모노 또는 디 지방산 에스테르의 혼합물(mixture of mono-, di- or triglycerides and mono- or di-fatty esters of polyethylene glycol), 라브라솔(labrasol), 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드(mono-, di- or mono/di glyceride), 임비톨(imbitol), 프로필렌글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르와 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드의 혼합물(mixture of mono- or di- fatty acid esters of propylene glycol and mono-, di- or glycerides) 및 그 유도체로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
바람직하게는 상기 계면활성제로 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체, 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 프로필렌글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르와 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용한다.
본 발명에서는 상기 애엽추출물의 흡수율을 향상시키기 위해 공용매를 용해제로 사용할 수 있으며, 상기 공용매로 프로필렌 카르보네이트(propylene carbonate), 프로필렌글리콜(propylene glycol), 에탄올(ethanol), 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(diethyleneglycol monoethyl ether), 트랜스큐톨(transcutol), 글리코퓨롤(glycofurol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 디메틸 이소소르비드(dimethylisosorbide) 및 N-메틸 피롤리돈(N-methyl pyrrolidone)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용한다.
바람직하게는 상기 공용매로 프로필렌 카르보네이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용한다.
본 발명의 에멀젼 농축조성물은 애엽추출물, 오일, 계면활성제 및 공용매가 1:0.5~50:0.1∼50:0.1∼50 중량비로, 바람직하게는 1:0.5~10:0.1∼10:0.1∼10 중량비로 혼합하여 제조되는 것이다.
또한, 본 발명의 에멀젼 농축조성물은 약효에 악영향을 미치지 아니하는 범위 내에서 약제학적으로 통상 사용되는 물질, 예를 들면 애엽추출물의 용해도 및 위장관내 흡수를 증가시키고 경구 투여시에 물과 함께 분산 및 유화됨으로써 용출을 증가시키고 생체이용률 향상에 널리 활용될 수 있는 지방산 또는 지방산 알코올과 같은 첨가제, 백당, 맥아이온 엿, 정백당, 젤라틴, 설탕 및 물엿과 같은 당류, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 콜로이드성 실리콘디옥사이드와 같은 활택제, 미세결정셀롤로우스, 인산일수소칼슘, 전분, 만니톨과 같은 부형제, 폴리비닐피롤리돈, 소디움스타치글리콜레이트(sodium starch glycolate), 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 같은 붕해제, 제제가 산화되는 것을 방지하는 항산화제, 착향제, 방부제, 방향제, 감미료, 색소, pH 조절제 및 점도 조절제를 추가로 포함할 수 있으며, 이들은 애엽추출물에 대하여 통상으로 사용되는 통상의 사용량으로 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 에멀젼 농축조성물에 사용될 수 있는 지방산 또는 지방산 알코올로는 구연산(citric acid), 올레인산(oleic acid), 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 미리스틱산(myristic acid), 리놀레산(linoleic acid) 또는 라우릭산(lauric acid), 카프릭산(capric acid), 카프릴릭산(caprylic acid), 카프로익산(caproic acid) 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 에멀젼 농축조성물에 사용될 수 있는 항산화제는 부틸화된 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 소듐바이설파이트(sodium bisulfite), 알파- 토코페롤(α-tocopherol), 비타민 C(ascorbic acid), 베타- 카로틴(β- carotin), 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 푸마릭산(fumaric acid), 날릭산(nalic acid), 부틸화된 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 프로필 갈레이트 (propyl galate) 및 소듐 아스코베이트(sodium ascorbate) 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 에멀젼 농축조성물에 사용될 수 있는 착향제는 혼합과일향, 사과향, 딸기향, 체리향, 박하향, 바닐라향, 요구르트향, 드링크향 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 에멀젼 농축조성물에 사용될 수 있는 방부제는 안식향산, 안식향산나트륨, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 에멀젼 농축조성물에 사용될 수 있는 방향제는 박하뇌, 박하유, 오렌지오일, 정향오일, 시나몬오일, 딸기에센스 및 기타 통상의 과일향 및 식물의 에센스 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 에멀젼 농축조성물에 사용될 수 있는 감미제는 정백당, 포도당, 과당, 아스파탐, 스테비오사이드, 솔비톨, 만니톨, 올리고당, 물엿, 맥아이온 엿 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 에멀젼 농축조성물에 사용될 수 있는 색소는 녹색3호, 적색2호, 적색3호, 청색1호, 청색2호, 황색4호, 황색5호, 수용성 만니톨, 캐러멜, 산화티타늄, 산화제이철 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 에멀젼 농축조성물에 사용될 수 있는 pH 조절제는 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 모노에탄올아민 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 에멀젼 농축조성물에 사용될 수 있는 점도조절제는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 메틸셀룰로오스(Methylcellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose), 아카시아(acacia), 벤토나이트 (bentonite), 알긴산(alginic acid), 프로필렌글리콜알지네이트(propylene glycol alginate), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidon), 폴리비닐알코올 (Polyvinylalcohol), 카보폴(Carbopol), 폴리카르보필(polycarbopil), 트라가칸트 (tragacanth), 잔탄검(xanthan gum) 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 상기 애엽추출물의 에멀젼 농축조성물을 함유하는 속효성 경구용 제제를 제공한다.
상기 경구용 제제는 정제, 환제, 경질캡슐제, 연질캡슐제 및 수용액을 함유하는 경구용 액제, 현탁제이며, 바람직한 본 발명의 경구용 제제는 연질캡슐제이다. 본 발명에 따른 속효성 경구용 제제는 애엽추출물, 오일, 계면활성제 및 공용매를 혼합하고 80℃에서 가열 용해시켜 제조된 에멀젼 농축조성물을 통상적인 제제화 방법에 의해 애엽추출물의 속효성 경구용 제제로 제형화 할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 애엽추출물 함유 속효성 경구용 제제 1
대한민국 특허출원 2003-41628호에 기술한 방법에 따라 유해성분이 제거된 애엽추출물 60mg, 프로필렌글리콜 모노카프리에이트 100mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 20mg, 프로필렌 카르보네이트 20mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 크레모포아 RH40 80mg 및 라브라솔 30mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 에멀젼 농축조성물을 제조하였다. 상기 에멀젼 농축조성물을 연질 캡슐에 충진하여 제제화하였다.
성분 분량(mg/캡슐)
애엽추출물 60
프로필렌글리콜 모노카프리에이트 100
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 20
프로필렌 카르보네이트 20
크레모포아 RH40 80
라브라솔 30

<실시예 2> 애엽추출물 함유 속효성 경구용 제제 2
실시예 1에서 동일한 방법으로 제조한 애엽추출물 60mg, 프로필렌글리콜 모노카프리에이트 100mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 30mg, 프로필렌글리콜 50mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 라브라솔 50mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 에멀젼 농축조성물을 제조하였다. 상기 에멀젼 농축조성물을 연질 캡슐에 충진하여 제제화 하였다.
성분 분량(mg/캡슐)
애엽추출물 60
프로필렌글리콜 모노카프리에이트 100
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 30
프로필렌 글리콜 50
라브라솔 50

<실시예 3> 애엽추출물 함유 속효성 경구용 제제 3
실시예 1에서 동일한 방법으로 제조한 애엽추출물 60mg, 프로필렌글리콜 모노카프리에이트 100mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 20mg, 프로필렌 카르보네이트 20mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 150mg 및 라브라솔 80mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 에멀젼 농축조성물을 제조하였다. 상기 에멀젼 농축조성물을 연질 캡슐에 충진하여 제제화 하였다.
성분 분량(mg/캡슐)
애엽추출물 60
프로필렌글리콜 모노카프리에이트 100
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 20
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르 150
프로필렌 카르보네이트 20
라브라솔 80

<실시예 4> 애엽추출물 함유 속효성 경구용 제제 4
실시예 1에서 동일한 방법으로 제조한 애엽추출물 60mg, 프로필렌글리콜 모노카프리에이트 150mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 30mg, 프로필렌 카르보네이트 30mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 폴리글리세릴-6-디올리에이트 150mg 및 크레모포어 RH40 150mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 에멀젼 농축조성물을 제조하였다. 상기 에멀젼 농축조성물을 연질캡슐에 충진하여 제제화 하였다.
성분 분량(mg/캡슐)
애엽추출물 60
프로필렌글리콜모노카프리에이트 150
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 30
프로필렌 카르보네이트 30
폴리글리세릴-6-디올리에이트 150
크레모포아 RH40 150

<실시예 5> 애엽추출물 함유 속효성 경구용 제제 5
실시예 1에서 동일한 방법으로 제조한 애엽추출물 60mg, 프로필렌글리콜 모노카프리에이트 150mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 20mg, 프로필렌 카르보네이트 50mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 크레모포어 RH40 200mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 에멀젼 농축조성물을 제조하 였다. 상기 에멀젼 농축조성물을 연질 캡슐에 충진하여 제제화 하였다.
성분 분량(mg/캡슐)
애엽추출물 60
프로필렌글리콜모노카프리에이트 150
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 20
프로필렌 카르보네이트 50
크레모포아 RH40 200

<실시예 6> 애엽추출물 함유 속효성 경구용 제제 6
실시예 1에서 동일한 방법으로 제조한 애엽추출물 60mg, 글리세릴 모노올리에이트 150mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 30mg, 프로필렌 카르보네이트 30mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 크레모포아 RH40 100mg 및 라브라솔 50mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 에멀젼 농축조성물을 제조하였다. 상기 에멀젼 농축조성물을 연질 캡슐에 충진하여 제제화 하였다.
성분 분량(mg/캡슐)
애엽추출물 60
글리세릴 모노올리에이트 150
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 30
프로필렌 카르보네이트 30
크레모포아 RH40 100
라브라솔 50

<실시예 7> 애엽추출물 함유 속효성 경구용 제제 7
실시예 1에서 동일한 방법으로 제조한 애엽추출물 60mg, 글리세릴 모노올리에이트 150mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 30mg, 프로필렌 글리콜 30mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 라브라솔 150mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 에멀젼 농축조성물을 제조하였다. 상기 에멀젼 농축조성물을 연질 캡슐에 충진하여 제제화 하였다.
성분 분량(mg/캡슐)
애엽추출물 60
글리세릴 모노올리에이트 150
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 30
프로필렌 글리콜 30
라브라솔 150

<실시예 8> 애엽추출물 함유 속효성 경구용 제제 8
실시예 1에서 동일한 방법으로 제조한 애엽추출물 60mg, 글리세릴 모노올리에이트 150mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 30mg, 프로필렌 카르보네이트 30mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 150mg 및 라브라솔 150mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 에멀젼 농축조성물을 제조하였다. 상기 에멀젼 농축조성물을 연질 캡슐에 충진하여 제제화 하였다.
성분 분량(mg/캡슐)
애엽추출물 60
글리세릴 모노올리에이트 150
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 30
프로필렌 카르보네이트 30
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 150
라브라솔 150

<실시예 9> 애엽추출물 함유 속효성 경구용 제제 9
실시예 1에서 동일한 방법으로 제조한 애엽추출물 60mg, 글리세릴 모노올리에이트 150mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 30mg, 프로필렌 카르보네이트 30mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 폴리글리세릴-6-디올리에이트 150mg 및 크레모포어 RH40 150mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 에멀젼 농축조성물을 제조하였다. 상기 에멀젼 농축조성물을 연질캡슐에 충 진하여 제제화 하였다.
성분 분량(mg/캡슐)
애엽추출물 60
글리세릴 모노올리에이트 150
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 30
프로필렌 카르보네이트 30
폴리글리세릴-6-디올리에이트 150
크레모포어 RH40 150

<실시예 10> 애엽추출물 함유 속효성 경구용 제제 10
실시예 1에서 동일한 방법으로 제조한 애엽추출물 60mg, 프로필렌글리콜 모노카프리에이트 150mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 30mg, 프로필렌 카보네이트 30mg을 혼합하였다. 상기 혼합액을 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 에멀젼 농축조성물을 제조하였다. 상기 에멀젼 농축조성물을 연질 캡슐에 충진하여 제제화 하였다.
성분 분량(mg/캡슐)
애엽추출물 60
프로필렌글리콜 모노카프리에이트 150
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 30
프로필렌 카르보네이트 30

<실시예 11> 애엽추출물 함유 속효성 경구용 제제 11
실시예 1에서 동일한 방법으로 제조한 애엽추출물 60mg, 프로필렌글리콜 모노카프리에이트300mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 100mg, 프로필렌 글리콜 20mg을 혼합하였다. 상기 혼합액에 크레모포아 RH40 150mg 및 라브라솔 150mg을 첨가하고 80℃에서 가열하여 투명할 때까지 용해시켜 에멀젼 농축조성물을 제조하였다. 상기 에멀젼 농축조성물에 백당 1,000mg, 구연산 30mg 및 향료(혼합과일향) 5mg을 첨가하고 용해시킨 후 적당량의 정제수로 정용하여 멸균하였다. 멸균이 완료된 후, 병에 충진하여 액상 제제로 제제화 하였다.
성분 분량(mg/캡슐)
애엽추출물 60
프로필렌글리콜 모노카프리에이트 300
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 100
프로필렌 글리콜 20
백당 1,000
구연산 30
향료(혼합과일향) 5
정제수 적량

<실시예 12> 애엽추출물 함유 속효성 경구용 제제 12
실시예 1에서 동일한 방법으로 제조한 애엽추출물 60mg, 프로필렌글리콜 모노카프리에이트 30mg 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 20mg, 크레모포아 RH40 20mg을 혼합하여 에멀젼 농축조성물을 제조하였다. 상기 에멀젼 농축조성물에 미세결정셀룰로우스 80mg, 폴리비닐피롤리돈(콜리돈 CL) 60mg, 스테아린산 마그네슘 3mg, 콜로이드성 실리콘디옥사이드(에어로실 200) 2.5mg을 첨가하여 혼합한 후 타정하여 정제를 얻었다.
성분 분량(mg/캡슐)
애엽추출물 60
프로필렌글리콜 모노카프리에이트 30
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 20
크레모포아 RH40 20
미세결정셀룰로우스 80
폴리비닐피롤리돈 60
스테아린산 마그네슘 3
콜로이드성 실리콘디옥사이드 2.5

<비교예>
혼합기(High Speed Mixer)에 유당 8kg과 옥수수전분 4kg을 넣어 고르게 혼합 하였다. 이 혼합물을 실시예 1에서 동일한 방법으로 제조한 애엽추출물 3Kg과 혼합하고 연합기에서 연합한 후, 20호체로 조립하였다. 60℃에서 열풍 건조한 후, 20호체로 정립하여 과립을 얻었다. 제조한 과립을 자동캡슐 충전기에 충전하여 과립제제를 제조하였다.
<실험예 1> 용해도 비교 실험
본 발명에 따른 애엽추출물의 에멀젼 농축조성물을 함유하는 속효성 경구용 제제 및 이러한 시스템이 없는 애엽추출물의 약학 조성물을 함유하는 경구용 제제의 용해도를 측정하여 비교하였다.
구체적으로는 실시예 1로부터 제조된 애엽추출물 함유 속효성 경구용 연질 캡슐과 비교예로부터 제조된 애엽추출물 함유 과립의 위장관내의 pH 조건(pH= 1.2)과 소장 및 대장에서의 pH 조건(pH=6.8)에서 약물의 용해도를 측정하였다.
실험 방법은 다음과 같다.
실시예 1 및 비교예로부터 제조된 경구용 제제 중 애엽추출물 60mg에 해당하는 양을 취하여, pH 1.2 및 pH 6.8의 완충 용액(대한약전 제8개정; pH 1.2액 - 염화나트륨 2.0g에 염산 7.0㎖ 및 물을 넣어 1L로 한다. pH 6.8액 - 0.2mol/L 인산이수소칼륨시액 250㎖에 0.2mol/L 수산화나트륨시액 118㎖ 및 물을 넣어 1L로 한다.) 150㎖에 각각 첨가하였다. 상기 용액을 37℃에서 1시간동안 교반한 후, 용해도를 측정하였다. 용해도는 원심분리후 HPLC를 이용해서 측정하였다.
그 결과는 표 1에 나타내었다.
pH=1.2 및 pH=6.8에서 용해도 및 비교
제제 용해도(㎍/㎖)
pH=1.2 pH=6.8
실시예 1(시험제제) 8.4 8.8
비교예(비교제제) 1.5 3.4
용해도 비교(실시예 1/비교예) 5.6 2.6

상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 애엽추출물의 속효성 경구용 제제의 용해도는 pH=1.2 및 pH=6.8에서 각각 8.4㎍/㎖ 및 8.8㎍/㎖이었으며, 비교예로부터 제조된 경구용 제제의 용해도는 각각 1.5㎍/㎖ 및 3.4㎍/㎖이었다. 또한, 상기 용해도를 비교하였을 때 본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 경구용 제제의 용해도가 pH=1.2 및 pH=6.8에서 각각 5.6배 및 2.6배 높음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 경구용 제제는 통상적인 방법으로 제조된 제제에 비하여 위장관내 소장 및 대장의 pH 조건에서 용해도가 매우 높음을 알 수 있으며, 다양한 pH 조건에서도 일정하게 용해됨을 알 수 있다.
<실험예 2> 용출율 비교 실험
본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 경구용 제제 및 이러한 시스템이 없는 애엽추출물의 약학 조성물을 함유하는 경구용 제제의 용출율을 측정하여 비교하였다.
실험 방법은 다음과 같다.
실시예 1 및 비교예로부터 제조된 애엽추출물의 약학 조성물을 함유하는 경구용 제제 중 애엽추출물 60mg에 해당하는 양을 취하여, 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 제조한 pH=1.2 및 pH=6.8의 완충 용액 500㎖에 첨가하고 100rpm에서 교반하였다. 패들 방법에 의하여 교반 시간 10분, 20분, 30분, 40분, 50분 및 60분에 시료를 취하여 이로부터 추출되는 애엽추출물의 함량을 측정하였다. 용출율은 경구용 제제에 포함되어 있는 애엽추출물의 함량을 100으로 하고 상기 시료로부터 측정된 애엽추출물을 이용하여 %로 측정하였다.
pH=1.2에서 측정한 용출율은 도 1에 나타내었으며, pH=6.8에서 측정한 용출율은 도 2에 나타내었다.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 애엽추출물의 속효성 경구용 제제(시험제제)는 10분 동안 70% 이상의 용출율을 보여주었으며, 20분∼60분 동안 일정한 용출율을 보여주었다. 반면에 비교예로부터 제조된 경구용 제제(비교제제)는 실시예 1로부터 제조된 경구용 제제에 비하여 교반 시간마다 낮은 용출율을 보여주었다.
따라서, 본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 경구용 제제가 pH=1.2 완충 용액에서 높은 용출율을 가지고 있음을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 경구용 제제는 교반 시간 10분 동안 급속한 용출율의 증가를 보여주고 있음을 알 수 있다.
도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 애엽추출물의 속효성 경구용 제제(시험제제)는 10분 동안 70%이상의 용출율을 보여주었으며, 20분∼60분 동안 일정한 용출율을 보여주었다. 반면에 비교예로부터 제조된 경구용 제제(비교제제)는 실시예 1로부터 제조된 경구용 제제에 비하여 교반 시간마다 낮은 용출율을 보여주었다.
따라서, 본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 경구용 제제가 pH=6.8 완충 용액에서 높은 용출율 가지고 있음을 알 수 있다.
도 1 및 도 2에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 경구용 제제는 비교예로부터 제조된 경구용 제제에 비하여 pH=1.2 및 pH=6.8에서 높은 용출율을 가지고 있음을 알 수 있으며, 용출율의 형상이 유사하여 다양한 pH에서도 일정한 용출율을 가지고 있음을 알 수 있다.
<실험예 3> 혈중 농도 비교 실험
본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 경구용 제제와 비교예로부터 제조된 경구용 제제를 쥐에게 투여하였을 때 혈중 농도를 측정하여 비교하였다.
실험 방법은 다음과 같다.
국립 보건원에서 구입한 250∼300g의 실험용 수컷 흰 쥐(Sprague-Dawely 계)를 약 1∼2주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 실험 개시전 24시간 이상동안 절식시킨 쥐를 에테르로 마취시키고 좌측 대퇴 동맥을 캐뉼레이션(canulation) 하여, 50 IU/㎖의 헤파린이 채워진 주사기가 연결되어 있는 관을 삽입하였다. 약 2시간이 지나 쥐가 마취에서 깨어나면 실시예 1로부터 제조된 애엽추출물의 속효성 연질 캡슐 제제 및 비교예로부터 제조된 제제를 경구용 존대(sonde)를 사용하여 유파틸린 20mg/kg의 용량을 투여하였다. 제제를 투여하고 0, 5분, 10분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 8시간이 지난 후에 좌측 대퇴 동맥으로부터 혈액을 채취하여 3,500rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 혈장을 분리하여 분석전까지 -20℃에서 보관하였다.
혈중내의 유파틸린의 함량을 HPLC를 이용하여 정량하였다. 먼저 혈액 100㎕를 마이크로튜브에 넣고 초산완충액(acetate buffer) 100㎕ 및 베타-글루쿠로니다제(β-glucuronidase) 20㎕를 가한 후 37℃에서 2시간동안 반응시킨다. 내부 표준물질인 바이오체이닌 에이(biochainin A) 100㎕와 에테르 1.5㎖가한 후 2분동안 볼텍싱(voltexing)하였다. 12,000 rpm에서 2분 동안 원심분리한 후 상징액을 따로 분리하고 질소가스하에서 증발시킨다. 이동상 130㎕를 넣고 1분동안 볼텍싱하고 그 중 100㎕을 HPLC에 주입하였다. 분석 조건은 컬럼은 하이크롬(Hichrom) RPB (250*4.6mm, 입자 크기:5㎛), 분석 파장은 350nm, 이동상은 0.5% 초산 완충액과 아세토니트릴을 부피비 50:50로 혼합한 것이다. 이동상의 유속은 1㎖/분, 시료 주입량은 100㎕이었다. 내부 표준물질과의 면적비로서 유파틸린을 정량하였다.
그 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 애엽추출 물의 속효성 연질 캡슐제(시험제제)를 쥐에게 투여하였을 때의 혈중 농도는 비교예로부터 제조된 제제(비교제제)를 투여하였을 때의 혈중 농도보다 높음을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 연질 캡슐 제제는 비교예로부터 제조된 제제에 비하여 2배 이상의 최고 혈중 농도와 10배 이상의 혈중농도곡선하면적 (AUC)을 가지고 있음을 알 수 있다.
추가적으로는 비교예로부터 제조된 제제는 쥐에게 투여하고 4 시간이 지난 후 혈중 농도가 0이 되었으나, 본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 연질 캡슐 제제는 12 시간이 지난 후 혈중 농도가 0이 되었다.
따라서 본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 연질캡슐 제제가 혈중에서 더 오랫동안 존재함을 알 수 있다. 이와 같은 실험을 통하여 본 발명에 따른 애엽추출물의 속효성 연질캡슐 제제가 비교예로부터 제조된 제제에 비하여 생체 이용률이 더 높음을 알 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 용출율, 경구흡수율 및 생체이용률이 향상 개선된, 애엽추출물의 속효성 에멀젼 농축조성물 및 이를 함유하는 속효성 경구용 제제를 제공함으로서, 위장관내에서 용해도 및 용출율을 상승시킴과 동시에 생체막 투과율을 증진시킴으로써 생체내에 신속하게 흡수시킬 수 있어 생체 이용률을 현저히 증가시킬 수 있다.
또한, 애엽추출물을 함유하는 제제의 가용화 방법 및 구체적인 제제화 방법을 제시하여 위장관 질환 또는 염증성 장질환의 예방 또는 치료에 서방형 제제와 함께 병용 투여함으로서 근본적인 위장질환 치료를 할 수 있도록 한다.

Claims (7)

  1. (ⅰ) 활성성분으로 애엽추출물;
    (ⅱ) 프로필렌글리콜 모노카프리에이트 또는 글리세롤모노올리에이트 중에서 선택되는 오일;
    (ⅲ) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체와 라브라솔의 혼합물, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체와 크레모포어의 혼합물, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체와 라브라솔 및 크레모포어의 혼합물, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체와 라브라솔 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르의 혼합물, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체와 크레모포어 및 폴리글리세릴-6-디올리에이트의 혼합물 중에서 선택되는 계면활성제; 및
    (ⅳ) 프로필렌카보네이트 또는 프로필렌글리콜 중에서 선택되는 공용매
    를 1: 0.5~50: 0.1~50: 0.1~50 중량비로 하여 제조된 애엽추출물의 속효성 애멀젼 농축 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 애엽추출물, 오일, 계면활성제 및 공용매가 1 : 0.5~10 : 0.1~10 : 0.1~10 중량비로 하여 제조됨을 특징으로 하는 애엽추출물의 속효성 에멀젼 농축조성물.
  6. 제 1 항에 따른 애엽추출물의 에멀젼 농축조성물을 함유하는 애엽추출물의 속효성 경구용 제제.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 경구용 제제는 연질캡슐제 제형으로 제제화 됨을 특징으로 하는 애엽추출물의 속효성 경구용 제제.
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