KR20150002453A - 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제 - Google Patents

타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 과립; 습식공정화를 통해 제조되는 특정 입도와 밀도의 과립; 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분, 알긴산, 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제; 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 타다라필 저작정을 제공한다. 본 발명의 타다라필 저작정은 타다라필의 용출률이 우수할 뿐만 아니라, 구강 내 이물감이 적으며, 개선된 맛과 향으로 구강에서 붕해되어도 불쾌감이 없고, 물 없이 씹어서 복용할 수 있어 구강 내 삼킴 곤란의 문제가 없는 환자의 복약순응도가 개선된 제제로서, PDE-5 억제제의 향상된 약효를 나타낼 수 있으므로 발기부전 및 폐동맥성 고혈압 환자의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제 {CHEWABLE TABLET FORMULATION COMPRISING TADALAFIL OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF}
본 발명은 타다라필(tadalafil) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 물 없이 복용가능한 저작정에 관한 것이다.
포스포다이에스터라제-5 억제제 (이하, 'PDE-5'라 함)는 사이클릭 구아노신 3′, 5′-모노포스페이트 포스포다이에스터라제 5형 (cGMP PDE-5)의 선택적 억제제로서 일반적으로 발기부전 치료제로 사용되며, 현재 약물로 개발되어 상업적으로 판매되고 있다.
PDE-5 억제제 중 하나인 타다라필((6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-피라지노[1′,2′:1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온)은 릴리사에서 "시알리스(Cialis®) 정"이라는 상품명으로 판매중이며, 발기부전 및 양성 전립선 비대증의 치료, 또는 발기부전과 양성전립선비대증 동반 환자의 치료에 사용될 수 있다고 알려져 있다 (대한민국 특허 제0577057호).
한편, 의약품은 형태적으로 정제, 캡슐제, 액제, 카타플라스마제, 주사제 등 다양한 형태로 사용되고 있다. 그 중 많은 비율의 의약품은 고형 정제로 생산되어 유통되고 있으며, 이와 같은 고형 정제는 대개 건조된 파우더가 압착된 형태이므로, 추가의 포장이 간단하고 부피가 작아 유통, 보관 등의 관리가 쉬우며, 장기 안정성 면에서 액제 제품에 비해 뛰어난 장점이 있다. 정제는 다양한 기능적, 형태적 기준에 따라 구분될 수 있는데, 기능적으로는 일반 정제, 구강붕해제 또는 저작제로, 붕해양상에 따라서는 속용정, 서방정 또는 일반붕해정으로 구분된다. 다만 이러한 정제는 대개의 경우 환자 본인이 자발적으로 복용하여 질병을 치료하게 되는데, 올바른 효과를 얻기 위해서는 환자 개개인의 복약순응도를 높여야 하는 문제가 있다. 예를 들어 1일 3회 복용하는 의약품의 경우, 8시간 간격으로 복용하는 것이 제일 이상적임에도 불구하고 식사 때 복용하도록 지도하는 것은 간격보다 복용 자체가 더 중요하기 때문이다. 이와 같이 환자의 복약순응도는 약물치료에 있어 중요한 점 중 하나이다.
PDE-5 억제제의 경우, 발포정(대한민국 특허출원공개 제2001-0036527호), 쓴맛 개선을 위한 실데나필 유리염기를 사용한 구강붕해정(대한민국 특허출원공개 제1999-0088249호), 및 일반 필름 코팅정의 형태가 연구되는 등 복약순응도를 높이기 위한 다양한 시도가 이루어지고 있다. 그러나, 타다라필의 경우 물 없이 구강에서 씹어서 복용가능한 정제의 경우는 연구된 바 없었다.
특히 타다라필의 경우, 성관계시 약효발현시간을 고려하여 약 30분 전에 물과 함께 복용해야 하지만, 비정기적인 간격을 가지는 이러한 복용법으로 인하여 환자에게는 많은 불편이 있었다.
이에 본 발명자들은 복약순응도가 개선된 타다라필 제제를 개발하기 위해 노력한 결과, 물 없이도 구강 내에서 씹어서 간편하게 복용할 수 있는 저작정을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
대한민국 특허 제0577057호 대한민국 특허출원공개 제2001-0036527호 대한민국 특허출원공개 제1999-0088249호
본 발명의 목적은 물 없이도 간편하게 복용가능한 타다라필 경구투여용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 과립; 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분, 알긴산, 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제; 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 타다라필 저작정을 제공한다.
본 발명은 또한 (1) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 과립을 제조하는 단계; (2) 상기 (1) 단계에서 제조된 과립에 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분, 알긴산 및 알긴산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및 (3) 상기 (2) 단계에서 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는, 타다라필 저작정의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 타다라필 저작정은 타다라필의 용출율이 우수할 뿐만 아니라, 구강 내 이물감이 적다. 또한, 개선된 맛과 향으로 구강에서 붕해되어도 불쾌감이 없고, 물 없이 씹어서 복용할 수 있어 구강 내 삼킴 곤란의 문제가 없는, 환자의 복약순응도가 개선된 제제이다. 따라서, PDE-5 억제제의 향상된 약효를 나타낼 수 있으므로 발기부전 및 폐동맥성 고혈압 환자의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3의 정제의 타다라필 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1 및 4, 및 비교예 3의 정제를 래트(Rat, n=6)에 경구투여한 후 시간에 따른 혈액 내 타다라필 농도를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 타다라필 저작정은 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 과립; 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분, 알긴산 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 붕해제; 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 타다라필 저작정은 유효성분으로서 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전호화전분, 아카시아 검, 젤라틴, 에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 비친수성 결합제를 포함하는 과립; 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분, 알긴산 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 붕해제; 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함한다.
본 발명의 타다라필 저작정은 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 과립을 포함한다.
상기 과립은 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 흡습한 상태로 만들어 점착성을 가지게 하고, 이에 따라 응집된 분말 입자를 재건조한 것이다. 상기 과립은 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함한다.
상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 남성의 발기부전 및 양성 전립선 치료 효능을 갖는 약리활성 성분으로서, 물과 함께 복용하는 일반적인 정제의 형태로 현재 시판중인 제품명 시알리스의 주성분이나, 본 발명에서와 같이 물 없이 구강에서 씹어 먹을 수 있는 저작정으로 제조할 경우 환자들의 복약순응도를 높일 수 있다. 상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제당 5 내지 100 mg의 양으로 함유될 수 있으며, 정제의 총 중량을 기준으로 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 3 내지 10 중량%로 함유되는 것이 좋다.
상기 과립은 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어, 부형제, 결합제 등을 더 포함할 수 있다. 상기 과립은 정제의 총 중량을 기준으로 45 내지 65 중량%, 바람직하게는 47 내지 63 중량%로 함유될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 과립은 친수성 결합제를 포함할 수 있으며, 친수성 결합제를 포함하는 본 발명의 과립은 입도(입자 크기) 500 ㎛ 이상, 바람직하게는 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자가 10 중량% 이상, 바람직하게는 10 중량% 내지 25 중량%로 존재하며, 평균 입도가 150 ㎛ 이상, 바람직하게는 150 ㎛ 내지 300 ㎛일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 입도 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 과립이 15 중량% 내지 25 중량%로 존재하며, 평균 입도가 170 ㎛ 내지 270 ㎛일 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 상기 과립은 비친수성 결합제를 포함할 수 있으며, 비친수성 결합제를 포함하는 본 발명의 과립은 입도(입자 크기) 70 ㎛ 이상, 바람직하게는 70 ㎛ 내지 150 ㎛의 입자가 20 중량% 이상, 바람직하게는 20 중량% 내지 45 중량%로 존재하며, 평균 입도가 100 ㎛ 이상, 바람직하게는 100 ㎛ 내지 200 ㎛일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 입도 70 ㎛ 내지 150 ㎛의 과립이 25 중량% 내지 40 중량%로 존재하며, 평균 입도가 100 ㎛ 내지 150 ㎛일 수 있다.
본 발명의 과립은 겉보기밀도(bulk density)가 0.30 내지 0.55 g/mL, 바람직하게는 0.35 내지 0.50 g/mL일 수 있고, 압축밀도(tapped density)가 0.40 내지 0.70 g/mL, 바람직하게는 0.45 내지 0.65 g/mL일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 비친수성 결합제를 포함하는 본 발명의 과립은 겉보기밀도가 0.30 내지 0.55 g/mL, 바람직하게는 0.40 내지 0.50 g/mL일 수 있고, 압축밀도가 0.40 내지 0.70 g/mL, 바람직하게는 0.45 내지 0.65 g/mL일 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 친수성 결합제를 포함하는 본 발명의 과립은 겉보기밀도가 0.35 내지 0.48 g/mL, 바람직하게는 0.40 내지 0.47 g/mL일 수 있고, 압축밀도가 0.50 내지 0.60 g/mL, 바람직하게는 0.52 내지 0.58 g/mL일 수 있다.
본 발명의 타다라필 저작정은 붕해제를 포함한다. 저작정은 구강에서 저작력과 정제 자체의 붕해력에 의해 약리활성 성분을 용출시키므로, 약제학적으로 허용가능한 첨가제로서 붕해제를 필수 성분으로 포함한다. 또한 구강 내에서 치아에 의해 저작되므로 적절한 붕해제의 선택은 중요하며, 예를 들어 구강 내에서 타액에 의한 용해도가 좋지 않은 붕해제를 사용할 경우 이물감이 느껴지므로, 이를 줄이기 위한 부가적인 물의 복용이 필요할 수 있으며 결과적으로 복약순응도가 떨어질 염려가 있다.
상기 붕해제는 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분, 알긴산 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종이거나, 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 상기 붕해제는 구강 내 타액에 의해 전체 또는 일부가 용해되어 복용 시 저작정에 의한 이물감을 최소화시킬 수 있다. 상기 붕해제는 정제의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 내지 7 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 타다라필 저작정은 결합제를 포함한다. 상기 결합제는 과립의 제조 시 성형을 용이하게 하기 위해 사용되며, 상기 타다라필 함유 과립에 포함될 수도 있고, 붕해제와 함께 혼합될 수도 있고, 양쪽 모두에 사용될 수도 있다.
상기 결합제는 친수성 결합제 또는 비친수성 결합제일 수 있다. 상기 친수성 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄 또는 규산 칼슘을 포함하는 규산염 유도체, 인산수소칼슘을 포함하는 인산염, 탄산칼슘을 포함하는 탄산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 비친수성 결합제는 전호화전분, 아카시아 검 등의 검 류, 젤라틴, 에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 한 구체적 실시형태에서는, 상기 결합제로 비친수성 결합제를 사용한다. 상기 비친수성 결합제는 물에 잘 녹지 않아 분산시켜 사용하는 결합제로서 복용시 저작정에 의한 이물감을 최소화시켜 줄 수 있다.
상기 결합제는 식감에 주는 영향을 최소화할 수 있는 양이어야 하며, 정제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 7 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 타다라필 저작정은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함한다.
상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 타다라필 함유 과립에 포함되거나, 붕해제와 함께 혼합되거나, 양쪽 모두에 사용될 수도 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 예를 들어, 희석제, 착향제, 감미제, 활택제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 그 밖에 단위 투여제형의 가공성, 유동성, 안정성 또는 성형성을 개선하는 데 유용한 것으로 제약 분야에 공지된 임의의 첨가제들이 추가로 포함될 수 있다.
상기 희석제는 증량을 위해 사용된다. 상기 희석제는 만니톨, 락토스, 전분, 미결정셀룰로오스, 루디프레스, 인산이수소칼슘 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 희석제는 정제의 총 중량을 기준으로 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 35 내지 90 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
상기 착향제는 저작정 복용 시에 적당한 향을 냄으로써 복약순응도를 높일 수 있다. 상기 착향제는 페퍼민트향, 스피아민트향, 과일향 (예: 사과향, 체리향, 포도향, 레몬향, 딸기향 등) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 그런데 착향제는 그 양에 따라 저작정의 붕해 및 안정성에 영향을 줄 수 있으며, 과도하게 사용할 경우 도리어 불쾌한 향 및 식감을 제공할 수 있으므로 적당한 양의 사용이 요구된다. 착향제는 정제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
상기 감미제는 저작정 복용 시에 구강 내에서 단맛을 냄으로써 기호도 및 복약순응도를 향상시킬 수 있다. 상기 감미제는 사카린, 스테비오사이드, 수크랄로오스, 아스파탐 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 감미제는 정제의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
상기 활택제는 다른 물질의 흐름성을 증대시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류(예: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 등), 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 활택제는 정제의 총 중량을 기준으로 0.3 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 저작정은 통상적인 약제학적 공정으로 제조될 수 있다.
본 발명의 타다라필 저작정의 제조방법은 (1) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 과립을 제조하는 단계; (2) 상기 (1) 단계에서 제조된 과립에 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분, 알긴산 및 알긴산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및 (3) 상기 (2) 단계에서 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 저작정은 (1) 유효성분으로서 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전호화전분, 아카시아 검, 젤라틴, 에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 비친수성 결합제를 포함하는 과립을 제조하는 단계; (2) 상기 (1) 단계에서 제조된 과립에 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분, 알긴산 및 알긴산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제; 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및 (3) 상기 (2) 단계에서 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 저작정의 제조에 수반되는 각종 공정은 약제학 분야에 잘 알려진 통상적인 공정에 의거하여 수행할 수 있다.
먼저, 본 발명의 타다라필 저작정의 제조방법은 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 과립을 제조하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 유효성분으로서 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 결합제를 포함하는 과립을 제조하는 단계를 포함한다. 보다 바람직하게는, 유효성분으로서 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 전호화전분, 아카시아 검, 젤라틴, 에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 비친수성 결합제를 포함하는 과립을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 과립은 통상적인 과립화공정에 따라 제조될 수 있다. 상기 과립화 공정은, 유효성분으로서 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 흡습한 상태로 만들어 점착성을 가지게 하고, 점착성을 가진 상기 유효성분이 응집되어 큰 분말 입자, 즉 과립으로 제조되는 공정을 의미한다.
상기 과립화공정은 바람직하게는 결합액을 이용하는 통상적인 습식과립화 공정일 수 있다. 상기 결합액은 상기에서 언급한 바와 같은 친수성 또는 비친수성 결합제를 이용하여 제조할 수 있다. 상기 결합액 제조 시, 유효성분의 입자와 용해되는 매질의 계면 장력을 감소시켜 유효성분의 용해나 흡수를 돕게 하기 위하여 가용화제를 추가로 첨가할 수 있다. 상기 가용화제는 소디움 라우릴 설페이트(SLS) 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등의 계면활성제를 포함할 수 있으며, 본 발명의 일실시예로는 소디움 라우릴 설페이트를 사용할 수 있다.
예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄 또는 규산 칼슘을 포함하는 규산염 유도체, 인산수소칼슘을 포함하는 인산염, 탄산칼슘을 포함하는 탄산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 친수성 결합제; 또는 전호화전분, 아카시아 검 등의 검 류, 젤라틴, 에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 비친수성 결합제를 적절한 과립화 용매, 예를 들어, 물, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물 등에 용해시켜 결합액을 제조할 수 있다.
상기 습식과립화 공정의 바람직한 실시예는, (a) 타다라필을 약학적으로 허용되는 첨가제와 블렌딩하는 단계; (b) 상기 단계 (a)에서 얻어진 혼합물을 전단 하에서 유지시키면서 과립화 용매를 첨가하는 단계; (c) 상기 단계 (b)에서 얻어진 결과물인 습윤성 물질을 건조시키는 단계; 및 (d) 상기 단계 (c)에서 얻어진 물질을 분쇄하거나 체질하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 습식과립화 공정의 단계 (a)에서의 약학적으로 허용되는 첨가제는 부형제, 희석제, 결합제, 및 그 밖에 단위 투여제형의 가공성, 유동성, 안정성 또는 성형성을 개선하는 데 유용한 것으로 제약 분야에 공지된 임의의 첨가제일 수 있다.
상기 습식과립화 공정의 단계 (b)에서 과립화 용매로는 물, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물을 예시할 수 있다. 제약 분야에서 공지된 바와 같이 그 밖의 다른 성분들, 예를 들어, 결합제, 습윤제, 완충제 등을 과립화 용매에 첨가할 수 있다. 용매는 당해 기술 분야에 공지된 어떤 기술에 의해서도 적용될 수 있는데, 전단을 부여하면서 용매를 적용하는 바람직한 방법으로는 고전단 과립화, 저전단 과립화, 유동층 과립화 및 압출 과립화 등이 있다.
상기 습식과립화 공정의 단계 (c)에서 건조 공정은 약 60℃를 초과하지 않는 온도, 바람직하게는 약 50℃를 초과하지 않는 온도, 더욱 바람직하게는 약 40℃를 초과하지 않는 온도에서 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 통해 수행될 수 있다.
상기 습식과립화 공정의 단계 (d)에서 분쇄 또는 체질은 20 메쉬 (약 841μm)체를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 타다라필 저작정의 제조방법은, 상기에서 제조된 과립에 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분, 알긴산 및 알긴산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계를 포함한다.
상기 혼합 공정은 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 과립에 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분, 알긴산 및 알긴산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 후혼합하는 공정이다.
상기 후혼합 공정에서는 약학적으로 허용가능한 첨가제로서 상기 희석제, 착향제, 감미제, 활택제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 필요에 따라 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 타다라필의 제조방법은, 상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 과립에 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계에서 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함한다. 상기 단계는 예를 들어 로타리 타정기를 이용하여 타정함으로써 저작정을 제조할 수 있다.
본 발명의 타다라필 저작정은 미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 패들(paddle)법에 따른 용출시험에서 45% 이상의 타다라필 용출을 10분 이내에 나타내고, 바람직하게는 5분 이내에 나타낸다. 85% 이상의 타다라필 용출을 15분 이내, 바람직하게는 10분 이내에 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 결합제로서 비친수성 결합제를 포함하는 저작정의 경우 USP 용출시험 항목의 패들법에 따른 용출시험에서 70% 이상의 타다라필 용출을 5분 이내에 나타낸다. 또한, 85% 이상의 타다라필 용출을 10분 이내에 나타낸다.
또한, 본 발명의 저작정은 물 없이 복용하여도 물과 함께 복용해야 하는 일반정제와 비교하여 동등하거나 더 우수한 타다라필의 생체이용률을 나타내므로, 환자의 복약순응도 뿐만 아니라 타다라필의 생체이용률도 개선하는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들은 단지 예시적인 것이며, 본 발명을 이들에 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 타다라필 저작정 1의 제조
하기 표 1과 같은 조성으로 타다라필(동우, Korea), 만니톨, 및 전호화전분을 혼합한 후, 전호화전분과 소디움 라우릴설페이트를 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조하고 20메쉬 체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 미세결정성셀룰로오스, 만니톨, 전분글리콜산 나트륨, 수크랄로오스, 박하향, 체리향, 알루미늄레이크(색소), 및 스테아르산마그네슘을 가하고 혼합하여 타다라필 과립을 제조하였다.
이 과립으로부터 로타리 타정기(GRC-18; 세종기계, Korea)를 이용하여 1정에 5 mg의 타다라필이 함유된 정제를 제조하였다.
실시예 2: 타다라필 저작정 2의 제조
결합제로서 전호화전분 대신에 아카시아 검을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 3: 타다라필 저작정 3의 제조
결합제로서 전호화전분 대신에 에틸셀룰로오스를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 4: 타다라필 저작정 4의 제조
결합제로서 전호화전분 대신에 친수성 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스 L-타입 (HPC-L)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 5: 타다라필 저작정 5의 제조
붕해제로서 전분글리콜산 나트륨 대신에 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 6: 타다라필 저작정 6의 제조
붕해제로서 전분글리콜산 나트륨 대신에 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 조성 및 방법으로 정제를 제조하였다.
구성 성분 함량 (mg)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
1차
혼합		 타다라필 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
만니톨 39.8 39.8 39.8 39.8 39.8 39.8
전호화전분 2.7 - - - 2.7 -
아카시아 검 - 2.7 - - - -
에틸셀룰로오스 - - 2.7 - - -
HPC-L - - - 2.7 - 2.7
결합액 전호화전분 1.3 - - - 1.3 -
아카시아 검 - 1.3 - - - -
에틸셀룰로오스 - - 1.3 - - -
HPC-L - - - 0.5 - 0.5
소디움 라우릴 설페이트(SLS) 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
물 (8.0) (8.0) (8.0) (8.0) (8.0) (8.0)
2차
혼합		 미세결정성 셀룰로오스 16.1 16.1 16.1 16.1 16.1 16.1
만니톨 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
전분글리콜산 나트륨 4.5 4.5 4.5 4.5 - -
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 - - - - 4.5 4.5
수크랄로오스 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
박하향 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
체리향 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
최종
혼합		 스테아르산 마그네슘 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
총 중량 88.2 88.2 88.2 87.4 88.2 87.4
비교예 1: 타다라필 저작정 7의 제조
과립제조 과정에서 체과 시 20메쉬 대신 35메쉬 체를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 조성 및 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 2: 타다라필 저작정 8의 제조
결합제로서 HPC-L 대신 포비돈을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 조성 및 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 3: 타다라필 저작정 9의 제조
과립제조 과정에서 체과 시 핏츠 밀(Fitz Mill)을 사용하여 과립을 제조하는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 조성 및 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 4: : 타다라필 저작정 10의 제조 (직타법)
상기 표 1에 기재된 실시예 4와 동일한 조성의 성분들을 단순 혼합한 후, 이 혼합물을 로타리 타정기(GRC-18; 세종기계, Korea)로 타정하여 1정에 5 mg의 타다라필이 함유된 정제를 제조하였다.
비교예 5: 타다라필 저작정 11의 제조
붕해제로서 전분글리콜산 나트륨 대신 크로스카르멜로스 나트륨을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 조성 및 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 6: 타다라필 저작정 12의 제조
붕해제로서 전분글리콜산 나트륨 대신 크로스포비돈을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 조성 및 방법으로 정제를 제조하였다.
시험예 1: 관능 평가 (이물감 및 맛 평가)
상기 실시예 1 및 4 내지 6과 비교예 5 및 6에 따라 제조된 정제를 10명의 피험자에게 물 없이 복용하게 하여 이물감 및 단맛에 대한 관능 테스트를 진행하였다.
각 피험자는 항목별로 다음과 같이 점수 (1~5점)를 기록하였으며 그 점수를 평균화하여 하기 표 2에 나타내었다:
실시예 1 실시예 4 실시예 5 실시예 6 비교예 5 비교예 6
이물감 1.1 1.4 1.4 1.5 4.2 4.0
단맛 3.3 3.3 3.2 3.3 3.2 3.1
* 이물감: 매우 많음: 5점; 약간 많음: 4점; 보통: 3점; 약간 적음: 2점; 및 매우 적음: 1점
* 단맛: 전혀 달지 않음: 1점; 미미한 단맛: 2점; 보통: 3점; 조금 단맛: 4점; 및 매우 단맛: 5점
평가 결과, 단맛 항목에서는 실시예 1 및 4 내지 6의 정제와 비교예 5 및 6의 정제가 모두 비슷한 점수를 얻었으나, 이물감 항목에서는 실시예 1 및 4 내지 6의 정제가 비교예 5 및 6의 정제보다 현저히 낮은 점수를 얻었다.
상기 결과로부터, 붕해제로 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘을 사용한 저작정의 경우 구강 내에서 이물감이 매우 적다는 것을 확인하였다.
시험예 2: 입도, 밀도 및 용출률 비교 평가
(1) 입도 평가
실시예 1 내지 6, 비교예 1 내지 3에서 얻어진 타다라필 과립들의 입도를 체를 이용하여 측정하였고, 500 ㎛ 내지 850 ㎛, 및 70 ㎛ 내지 150 ㎛의 크기를 갖는 입자의 비율 및 평균 입도를 하기 표 3에 나타내었다.
500 ㎛ 내지 850 ㎛ 70 ㎛ 내지 150 ㎛ 평균 입도
실시예 1 1.8 중량% 33.3 중량% 115.3 ㎛
실시예 2 3.5 중량% 30.2 중량% 121.7 ㎛
실시예 3 2.4 중량% 31.8 중량% 119.2 ㎛
실시예 4 17.2 중량% 4.3 중량% 263.4 ㎛
실시예 5 2.9 중량% 30.0 중량% 124.4 ㎛
실시예 6 15.7 중량% 6.8 중량% 255.1 ㎛
비교예 1 9.7 중량% 10.8 중량% 192.9 ㎛
비교예 2 12.7 중량% 8.7 중량% 242.7 ㎛
비교예 3 0.0 중량% 12.8 중량% 145.8 ㎛
상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 친수성 결합제를 사용한 실시예 4 및 6의 과립은 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 크기를 갖는 입자의 비율이 15 내지 18 중량%로 나타나 비슷한 입도 분포를 보였으며, 비친수성 결합제를 사용한 실시예 1 내지 3 및 5의 과립은 70 ㎛ 내지 150 ㎛의 크기를 갖는 입자의 비율이 30 내지 35 중량%로 나타나 비슷한 분포를 보였다. 평균 입도는 비친수성 결합제를 사용한 실시예 1 내지 3 및 5의 과립이 친수성 결합제를 사용한 과립에 비해 낮게 나타났다.
한편, 친수성 결합제를 사용하고 35메쉬로 체과한 비교예 1의 과립, 및 핏츠밀을 사용한 비교예 3의 과립은, 20메쉬로 체과한 실시예 4 및 6의 과립에 비해 평균입도가 낮게 나타났다.
(2) 밀도 평가
실시예 1 내지 6, 및 비교예 1 내지 3에서 얻어진 타다라필 과립들의 밀도를 측정하여 표 4에 나타내었다.
겉보기밀도 압축밀도
실시예 1 0.46 g/mL 0.59 g/mL
실시예 2 0.45 g/mL 0.57 g/mL
실시예 3 0.46 g/mL 0.57 g/mL
실시예 4 0.43 g/mL 0.49 g/mL
실시예 5 0.46 g/mL 0.57 g/mL
실시예 6 0.43 g/mL 0.51 g/mL
비교예 1 0.44 g/mL 0.60 g/mL
비교예 2 0.48 g/mL 0.57 g/mL
비교예 3 0.51 g/mL 0.67 g/mL
상기 표 4에서 볼 수 있듯이, 친수성 결합제를 사용한 실시예 4 및 6의 과립은 0.43 g/mL의 겉보기밀도, 및 0.49 내지 0.51 g/mL의 압축밀도를 나타내었고, 비친수성 결합제를 사용한 실시예 1 내지 3 및 5의 과립은 0.45 내지 0.46 g/mL의 겉보기밀도, 및 0.57 내지 0.59 g/mL의 압축밀도를 나타내었다.
한편, 35메쉬로 체과한 비교예 1, 및 핏츠밀을 사용한 비교예 3의 과립은 20메쉬로 체과한 실시예 4의 과립에 비해 밀도 값이 높게 나타났다.
(3) 용출률 평가
미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 패들(paddle)법에 따라 0.5% SLS 1000 ml를 이용하여 실시예 1 내지 6, 및 비교예 1 내지 3의 정제들에 대한 용출시험을 실시하였다. 시험 시작 후 0, 5, 10, 15, 30 및 45분에 용출시험액 샘플을 채취하여 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피를 실시하고 타다라필 용출률을 계산하여 하기 표 5 및 도 1에 나타내었다.
<액체 크로마토그래피 조건>
- 컬럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 5 cm인 스테인레스관에 입경 3.5 ㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼 (Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax사)
- 컬럼 온도: 40℃
- 시료 주입량: 50 μL
- 이동상: 물/메탄올 = 50/50 (v/v)
- 유속: 2.0 mL/분
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 225 nm)
용출시간 (분)
0 5 10 15 30 45
용출률(%) 실시예 1 0 76.1 89.8 97.1 97.5 97.8
실시예 2 0 74.3 90.6 98.3 98.8 99.0
실시예 3 0 72.5 87.7 95.8 97.1 97.9
실시예 4 0 59.4 91.6 97.9 98.1 98.2
실시예 5 0 70.8 89.2 95.4 97.7 98.5
실시예 6 0 52.1 87.2 95.9 98.4 98.8
비교예 1 0 45.2 82.2 92.3 98.0 98.6
비교예 2 0 36.1 73.4 89.7 97.8 98.0
비교예 3 0 27.8 59.5 79.2 98.0 98.5
상기 표 5 및 도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 6의 정제는 신속하게 높은 타다라필 용출률을 나타내었다. 구체적으로, 비친수성 결합제를 사용한 실시예 1 내지 3 및 5의 정제는 5분 이내에 70% 이상의 가장 높은 초반 용출을 보였으며, 15분 이내에 95% 이상의 용출률을 나타내었다. 또한, 친수성 결합제를 사용한 실시예 4 및 6의 정제는 5분 이내에 50% 이상, 15분 이내에 95% 이상의 용출률을 나타내었다.
한편, 입도와 밀도가 다른 비교예 1의 정제 및 포비돈을 사용한 비교예 2의 정제는 30분이 지나서야 95% 이상의 용출률을 나타내어 본 발명에 따른 저작정이 우수한 용출률을 나타냄을 확인할 수 있다.
시험예 3: 동물에서 약동력학적 매개변수(PK parameter) 비교 평가
실시예 1 및 4, 및 비교예 3에서 얻어진 정제들을 분쇄하여 10 ml의 0.5% 카복시메틸셀룰로오스(CMC) 용액에 분산시켜 각각 6마리의 래트(Rat)의 체중에 따라 경구투여한 후 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 및 48시간에 혈액 샘플을 수집하여 혈중약물농도-시간 곡선하 면적(AUC), 최고혈중농도(Cmax), 최고혈중농도 도달시간(Tmax)을 포함하는 PK 매개변수를 각각의 PK 프로파일에 대해 측정하여 하기 표 6 및 도 2에 나타내었다.
AUC0-48 (ng·hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr)
실시예 1 1784.3 ± 488.1 177.2 ± 47.7 3.4 ± 1.9
실시예 4 1810.9 ± 516.2 183.5 ± 58.4 3.8 ± 2.7
비교예 3 1287.8 ± 632.6 125.6 ± 125.3 6.3 ± 0.8
상기 표 6 및 도 2에 볼 수 있는 바와 같이, 비친수성 결합제를 사용하여 습식과립화 공정을 거쳐 제조된 실시예 1, 및 친수성 결합제를 사용하여 습식과립화 공정을 거쳐 제조된 실시예 4의 정제는 단순 혼합 및 직타에 의해 제조된 비교예 3의 정제보다 신속한 타다라필의 생체내 흡수 및 높은 AUC 및 Cmax 값을 나타내었다.

Claims (16)

  1. 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 과립;
    전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분, 알긴산, 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제; 및
    약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 타다라필 저작정.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 과립이 결합제를 더 포함하는, 타다라필 저작정.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 결합제가 전호화전분, 아카시아검, 젤라틴, 에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 비친수성 결합제인, 타다라필 저작정.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 결합제가 저작정의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 양으로 포함되는, 타다라필 저작정.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 저작정의 총 중량을 기준으로 1 내지 15 중량%의 양으로 포함되는, 타다라필 저작정.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 과립이 저작정의 총 중량을 기준으로 45 내지 65 중량%의 양으로 포함되는, 타다라필 저작정.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 붕해제가 저작정의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 포함되는, 타다라필 저작정.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 첨가제가 희석제, 착향제, 감미제, 활택제, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 타다라필 저작정.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 저작정이 10분 이내에 45% 이상의 타다라필 용출률을 나타내는, 타다라필 저작정.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 저작정이 15분 이내에 85% 이상의 타다라필 용출률을 나타내는, 타다라필 저작정.
  11. 제2항에 있어서,
    상기 결합제가 친수성 결합제이고, 상기 과립이 입도 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 10 내지 25 중량%로 포함하며 평균입도가 150 내지 300 ㎛인, 타다라필 저작정.
  12. 제2항에 있어서,
    상기 결합제가 비친수성 결합제이고, 상기 과립이 입도 70 ㎛ 내지 150 ㎛의 입자를 20 내지 45 중량%로 포함하며 평균입도가 100 ㎛ 내지 200 ㎛인, 타다라필 저작정.
  13. 제2항에 있어서,
    상기 과립의 겉보기밀도(bulk density)가 0.30 내지 0.55 g/mL이고, 압축밀도(tapped density)가 0.40 내지 0.70 g/mL인, 타다라필 저작정.
  14. (1) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 과립을 제조하는 단계;
    (2) 상기 (1) 단계에서 제조된 과립에 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분, 알긴산 및 알긴산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및
    (3) 상기 (2) 단계에서 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는, 타다라필 저작정의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 (1) 단계의 과립의 제조가 결합액을 이용하는 습식과립화 공정에 의해 수행되는, 타다라필 저작정의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 결합액이 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄 또는 규산 칼슘을 포함하는 규산염 유도체, 인산수소칼슘을 포함하는 인산염, 탄산칼슘을 포함하는 탄산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 친수성 결합제; 또는 전호화전분, 아카시아 검, 젤라틴, 에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 비친수성 결합제를 물, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매에 용해시켜 제조되는, 타다라필 저작정의 제조 방법.
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