CN101683324A

CN101683324A - 一种枸橼酸西地那非口腔崩解片及其制备方法

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Publication number: CN101683324A
Application number: CN200810166942A
Authority: CN
Inventors: 张晓芳
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-09-27
Filing date: 2008-09-27
Publication date: 2010-03-31

Abstract

本发明属于制药技术领域，具体公开了一种以枸橼酸西地那非为活性成分的治疗男性勃起功能障碍的口腔崩解片及其制备方法。枸橼酸西地那非口腔崩解片的重量份组成为：枸橼酸西地那非2.5－10份，稀释剂10－20份，崩解剂占0.5－1份，润滑剂占0.1－0.2份，矫味剂占0.05－0.1份，粘合剂(以聚维酮K30计)占0.01－0.02份，稀释剂为壳聚糖以及与选自乳糖、甘露醇的一种或两种共同组成的组合物，本申请制备的口腔崩解片抗湿性显著提高，有利于提高制剂的稳定性以及保证生产储存过程中的质量。

Description

一种枸橼酸西地那非口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属制药技术领域，更具体涉及一种以枸橼酸西地那非为活性成分的治疗男性勃起功能障碍的口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

口服药物是勃起功能障碍治疗中最简单、最容易接受的一种治疗方法.

西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物，1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市，西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中(包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌)表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)-cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。临床上目前应用的是以其枸橼酸盐“枸橼酸西地那非”制成的枸橼酸西地那非片剂，推荐起始剂量为50毫克，日剂量25-100mg，最大100mg。由于常规片剂制备工艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥。

口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速崩碎，反射性随吞咽动作进入体内。其特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，服用方便。口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解，为吞咽困难、取水不便者服药提供了方便。由于口腔崩解片的特点，其极易吸收环境或空气水分，而一旦使用前吸收少量水分即可导致片剂的质量发生改变，影响其临床使用。因此对制剂的生产和包装过程提出了严格的要求，如果控制不好就会导致口腔崩解片的质量改变。

CN1586483公开了一种枸橼酸西地那非的口腔崩解片。该口腔崩解片或采用了粉末包衣的工艺，制备过程复杂，或没有解决口腔崩解片的易吸湿性和质量之间的矛盾。

发明内容

本发明通过对枸橼酸西地那非和药用辅料的适配性研究，经过实验发现通过选用特定的药用辅料组成，可以极大的改善口腔崩解片的易吸湿性，提高制剂生产和储存过程中质量稳定性，而口腔崩解片的崩解效果不受影响，其中稀释剂中壳聚糖是必须成分。本发明通过大量实验研究意外发现枸橼酸西地那非口腔崩解片的稀释剂为壳聚糖以及与选自乳糖、甘露醇的一种或两种共同组成的组合物时，其抗湿性显著提高，有利于提高制剂的稳定性以及保证生产储存过程中的质量。

本发明的目的在于提供一种起效快、质量稳定的枸橼酸西地那非口腔崩解片；

本发明还提供了枸橼酸西地那非口腔崩解片片的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一、制剂组成

1.药物成分：枸橼酸西地那非英文名：SildenafilCitrate；

分子式：C₂₂H₃₀N₆O₄S·C₆H₈O₇；分子量：666.70；

性状：白色或类白色结晶粉末。

2.药用辅料

(1)稀释剂为壳聚糖以及与选自乳糖、甘露醇的一种或两种共同组成的组合物，其中壳聚糖在稀释剂中的重量比例为30％-70％，优选40％-50％；

(2)崩解剂为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)中的一种或其组合；

(3)润滑剂为硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠；

(4)粘合剂为聚维酮K30，使用时将聚维酮K30溶解于适量乙醇溶液中；

(5)矫味剂选自阿司帕坦、薄荷香精。

3.枸橼酸西地那非口腔崩解片的重量份组成为：枸橼酸西地那非2.5-10份，稀释剂10-20份，崩解剂0.5-1份，润滑剂0.1-0.2份，矫味剂0.05-0.1份，粘合剂0.01-0.02份，其中粘合剂以聚维酮K30计。

二、.制备工艺

1.按处方取枸橼酸西地那非和稀释剂、崩解剂，混合均匀，得混合物；

2.取聚维酮K30，溶于乙醇溶液中，制成含2％聚维酮K30的乙醇溶液；

3.在步骤1的混合物中加入2％浓度的聚维酮K30的乙醇溶液，过20目筛制颗粒，40℃-60℃干燥后，16目筛整粒；

4.在整粒后的颗粒中加入润滑剂、矫味剂，压片，即得；

以上制备工艺中崩解剂的加入方式可以为内外加，或者可以根据片剂的常规制备工艺对其具体步骤和过程进行适当调整，例如采用直接压片法。

三、吸湿性初步比较试验

由于口腔崩解片中稀释剂占辅料的大部分，因此，根据口腔崩解片的特点，比较了常用的适宜口腔崩解片稀释剂以及其与壳聚糖、枸橼酸西地那非组合使用时的吸湿性，考虑到辅料直接混合和压制成片剂的差异，将上述主药和辅料混合后压制成片剂。实验方法：将各实验号的辅料和主药混合均匀后，再加5％崩解剂交联羧甲基纤维素钠、1％润滑剂硬脂酸镁压制成片剂，置相对湿度75％条件下，分别于第5天和第10天测定片剂吸湿增重后增重量，并观察其外观变化，结果见表1：

表1

上述实验结果表明当选择乳糖和/或甘露醇与壳聚糖的组合作为稀释剂时，枸橼酸西地那非口腔崩解片的抗湿性明显提高。同时实验过程中还发现稀释剂之外的辅料变化时，对上述实验结果影响不大，可能与其它成分在口腔崩解片中占的重量比例比较小有关。

在上述实验的基础上，对乳糖和/或甘露醇与壳聚糖的组合的不同组成比例进行了研究，实验中也同前述方法压制成片剂后进行抗湿性实验，实验条件同前，结果见表2

表2

以上实验结果表明当壳聚糖在稀释剂中的重量比例大于30％时抗湿性显著提高，但是进一步研究表明当壳聚糖在稀释剂中的重量比例大于70％时，其制备得到的枸橼酸西地那非口腔崩解片的崩解性能受到影响，崩解时间大大延长，即便通过调节崩解剂其改善也不大，而且其在口腔中的适口性也不好，有沙砾感，综合以上结果选择稀释剂为壳聚糖以及与选自乳糖、甘露醇的一种或两种共同组成的组合物，其中壳聚糖在稀释剂中的重量比例为30％-70％，优选40％-50％时崩解性能和口感都达到最佳。

四、制备实施例

实施例1

制剂处方为：枸橼酸西地那非250g，甘露醇500g，壳聚糖500g，低取代羟丙基纤维素50g，硬脂酸镁10g，阿司帕坦5g，，聚维酮K30 1g。

实施例2

制剂处方为：枸橼酸西地那非500g，乳糖750g，壳聚糖750g，交联羧甲基纤维素钠70g，硬脂酸镁12g，薄荷香精6g，聚维酮K30 2g。

实施例3

制剂处方为：枸橼酸西地那非1000g，甘露醇500g，乳糖500g，壳聚糖1000g，交联聚乙烯吡咯烷酮100g，十二烷基硫酸钠20g，阿司帕坦6g，薄荷香精4g，聚维酮K30 2g。

实施例4

制剂处方为：枸橼酸西地那非250g，乳糖600g，壳聚糖400g，交联羧甲基淀粉钠60g，十二烷基硫酸钠10g，阿司帕坦4g，薄荷香精6g，聚维酮K30 1g。

实施例5

制剂处方为：枸橼酸西地那非250g，甘露醇550g，壳聚糖450g，低取代羟丙基纤维素60g，硬脂酸镁12g，阿司帕坦6g，聚维酮K30 1g。

实施例6

制剂处方为：枸橼酸西地那非250g，甘露醇500g，壳聚糖500g，交联羧甲基淀粉钠30g，低取代羟丙基纤维素30g，十二烷基硫酸钠10g，阿司帕坦4g，薄荷香精2g，聚维酮K30 1g。

实施例7

制剂处方为：枸橼酸西地那非250g，乳糖3000g，甘露醇200g，壳聚糖500g，交联羧甲基纤维素钠50g，硬脂酸镁10g，阿司帕坦5g，聚维酮K30 1g。

比较实施例1

制剂处方为：枸橼酸西地那非250g，甘露醇1000g，交联羧甲基纤维素钠50g，十二烷基硫酸钠10g，阿司帕坦4g，薄荷香精2g，聚维酮K30 1g。

比较实施例2

制剂处方为：枸橼酸西地那非250g，乳糖1000g，交联聚乙烯吡咯烷酮30g，十二烷基硫酸钠10g，阿司帕坦3g，薄荷香精4g，聚维酮K30 1g。

以上实施例和比较实施例的制备工艺为：

4.在整粒后的颗粒中加入润滑剂、矫味剂，压片，即得；

崩解度测定：分别测定上述实施例制备的口腔崩解片在崩解仪中的崩解时间，同时由志愿者测定口腔崩解片在体内的崩解度。

上述实施例的口腔崩解片的体外崩解时间为8-21秒，平均崩解时间17.5秒。

上述实施例的口腔崩解片在口腔中的崩解时间为14-37秒，平均崩解时间20.1秒，符合口腔崩解片的要求。

比较实施例1、2的口腔崩解片的体外崩解时间分别为13、17秒，在口腔中的崩解时间分别为18、21秒

抗湿性测定：依照前述方法测定于第5天和第10天制备得到的口腔崩解片在高湿条件下的吸湿性，其第5天增重率为2.1％-4.0％，平均增重率为2.9％；第10天增重率为7.2-8.9％，平均增重率为7.8％，与初步实验结果比较一致。比较实施例1、2的口腔崩解片的第5天增重率分别为9.5％、11.6％，第10天增重率分别为18.3％、20.0％。

进一步的长期稳定性实验表明本发明制备得到的口腔崩解片由于抗湿能力的提高，储存24月后产品基本稳定，而比较实施例口腔崩解片18月后性状就发生了改变，其药物活性成分的含量也下降明显。

Claims

1、一种枸橼酸西地那非口腔崩解片，其特征在于口腔崩解片的重量份组成为：枸橼酸西地那非2.5-10份，稀释剂10-20份，崩解剂0.5-1份，润滑剂0.1-0.2份，矫味剂占0.05-0.1份，粘合剂0.01-0.02份，其中稀释剂为壳聚糖以及与选自乳糖、甘露醇的一种或两种共同组成的组合物，壳聚糖在稀释剂中的重量比例为30％-70％。

2、根据权利要求1的口腔崩解片，其中所述的壳聚糖在稀释剂中的重量比例为40％-50％。

3、根据权利要求1的口腔崩解片，其中所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或其组合。

4、根据权利要求1的口腔崩解片，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠。

5、根据权利要求1的口腔崩解片，其中所述的粘合剂为聚维酮K30。

6、根据权利要求1的口腔崩解片，其中所述的矫味选自阿司帕坦、薄荷香精。

7.根据权利要求1的口腔崩解片，其制备方法包括以下步骤：

(1)按处方取枸橼酸西地那非和稀释剂、崩解剂，混合均匀，得混合物；

(2)取聚维酮K30，溶于乙醇溶液中，制成含2％聚维酮K30的乙醇溶液；

(3)在步骤1的混合物中加入2％浓度的聚维酮K30的乙醇溶液，过20目筛制颗粒，40℃-60℃干燥后，16目筛整粒；

(4)在整粒后的颗粒中加入润滑剂、矫味剂，压片，即得。