CN102871968B - 西地那非大黄酸盐药物颗粒的制备及该颗粒吸入式气雾剂的制备 - Google Patents
西地那非大黄酸盐药物颗粒的制备及该颗粒吸入式气雾剂的制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了西地那非大黄酸盐的药物颗粒制备及该颗粒的吸入式气雾剂的制备。西地那非与大黄酸作用形成酸盐，所述酸盐与环糊精、多糖类、聚乳酸类中的一种或多种通过超临界流体结晶技术制备得到形成大小可控的药物颗粒，所制得的药物颗粒粒径可在0.5μm与5μm之间。这种药物颗粒可以制成定量吸入气雾剂、粉雾剂以及其他生理学上可以接受的其他制剂类型。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗男性性功能障碍的西地那非大黄酸盐药物颗粒的制备及其相应制剂的制备方法。尤其是提供了一种所述盐类颗粒的制备方法以及一种吸入气雾剂的制备。
背景技术
西地那非的柠檬酸盐类又称“万艾可或伟哥”，1997年经美国FDA批准用于治疗性功能障碍以来，已经成为成千上万男性男性性功能勃起障碍（ED）患者的幸福知音。阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。药效学西地那非对阴茎勃起反应的作用：西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中，表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮－cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。近些年来关于西地那非单独用药或联合用药在扩大适应症的发现，引发了制药界和医学界的广泛关注。比如研究发现，西地那非可有效缓解时差症、降低肺高压、改善女性更年期综合征等。
但是，西地那非常见的不良反应有如头晕、鼻塞、消化不良以及一过性的视觉异常，如蓝/绿颜色辨别异常、光感增强或视物模糊，给部分患者带来一定的困扰。另外，西地那非比较严重的不良反应还包括：卧位血压下降和心输出量下降，服用西地那非后进行性行为，发生心脏异常的几率增加，这包括心绞痛、头晕、恶心等症状，并有可能造成心源性猝死。临床数据表明，西地那非的绝对生物利用度只有40%，西地那非的水溶性差是一个主要原因有关。另外，西地那非的代谢是经肝脏代谢，因此过量的西地那非会增加肝脏的负担。
针对这些问题，本发明合成了一种西地那非与大黄酸盐形成的盐类化合物。通过药物颗粒的纳米化、剂型的合理设计，有望得到生物利用度增加、药量减少、副作用减轻、代谢更快、药效持续时间更长的药物。本发明所述成盐的酸性物质采用的是大黄酸，大黄酸的代谢途径主要是肾脏，所以大黄酸根离子的存在并不增加肝脏的负担。因为大黄酸有较强的抗肿瘤、抗菌、利尿、泻下、免疫抑制、抗炎等作用，本发明所提供的西地那非大黄酸盐，在生物学上有更多的适应症的临床意义。
发明内容
本发明提供了一种未见报道的西地那非碱与大黄酸形成的盐为活性成分所制得的药物颗粒，其含有活性成分的药物颗粒，具有良好的分散性能和稳定性，可显著提高病灶部位药物的沉积量，从而提升药物的转递效率。
本发明的另一个目的在于，通过超临界流体结晶技术成功制得了含有西地那非碱与大黄酸形成的盐的药物颗粒制备吸入式气雾剂，提高了药物的吸收效率。
一种西地那非大黄酸盐类化合物的药物颗粒的制备方法，包括下列步骤：
1）1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与1，8-二羟基-3-羧基蒽醌形成的盐类化合物作为活性成分，以及非活性成分环糊精、多糖类、聚乳酸类的一种或多种溶解有机溶剂中得到溶液；所述的有机溶剂可溶于超临界状态的液体；
2）将1）步所得的溶液与处于超临界状态的流体接触，以超临界状态的流体提取所述的有机溶剂，活性成分、非活性成分先后沉积析出，非活性成分沉积于活性成分表面，从而形成包覆但不聚集的的固体颗料；所述超临界流体状态下的固体颗粒形成工艺条件，超临界流体为二氧化碳：超临界流体的压力在10MPa与50MPa之间，温度在30°C与70°C之间；超临界二氧化碳泵入速率为50mL/min和300mL/min之间；所述溶液通过高压釜泵入的速率在0.5mL/min和10mL/min之间。
3）实行气固分离，排出所述有超临界流体以及有机溶剂，得到所需的药物颗粒；
所述的溶液中加入助溶剂。可以是甲醇、水、丙酮、DMF、乙二醇的一种或多种。
所述的有机溶剂通常为或不仅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亚砜、DMF、异丙醇其中一种或两种以上。优选乙醇。
所述环糊精为α、β、γ-环糊精、由3-6个乙氧基链改性的环糊精衍生物的一种或几种的混合物；
所述的聚乳酸为D,L-聚乳酸、D,L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它们的衍生物；
所述的多糖为几丁质、几丁质寡糖、壳聚糖或其衍生物中的一种或几种的混合物。
由上述方法所制得的药物颗粒用于制备西地那非大黄酸盐气雾剂的制备方法，包括以下步骤：将所述的药物颗粒与抛射剂或包含抛射剂、助溶剂、增稠剂的多种组分构成的混合物混合，任选地加入或不加入赋形剂、润滑剂、抗氧化剂中的一种或几种，制得吸入式气雾剂。
所述的抛射剂包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、HFA134a（四氟乙烷）、HFA227（七氟丙烷）、正丁烷、异丁烷、二甲醚、氮气中一种或两种以上混合物。
所述抛射剂为HFA134a（四氟乙烷）和/或HFA227（七氟丙烷）时，将制备好的所述的药物颗粒与直接与所述抛射剂混合制备得到吸入式复方气雾剂。从而不需要再加入表面活性剂；以及不含有极性高于抛射剂极性的助溶剂。
本发明通过西地那非大黄酸盐在超临界流体状态下制造出药物颗粒，通过其活性成分外覆由一层通过超临界流体工艺沉积的非活性成分的包覆。药物颗粒较小，且不会形成聚集，具有良好的分散性能和稳定性，形成的纳米颗粒可以制成定量吸入气雾剂、粉雾剂以及其他生理学上可以接受的其他制剂类型。在给药时不聚集，可以可选的实现活性成分的延迟释放。这些药物除了适合用于治疗男性性功能障碍之外，还将可能提供更多的适应症的治疗选择。
本发明提供的西地那非的新的盐类化合物的生成，是通过1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与1，8-二羟基-3-羧基蒽醌按照1/0.8～1/3摩尔比例在一定的溶剂中作用生成盐类，得到的产物经进一步纯化或不纯化，得到纯度大于99.8％以上的西地那非大黄酸盐。
所述的盐类化合物的另外一种制备方法，1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与1，8-二羟基-3-羧基蒽醌（按照1/1摩尔比例）混合溶在有机溶剂中，形成的有机溶液和超临界流体接触后析出固体颗粒；所述超临界流体状态下的固体颗粒形成工艺条件：超临界流体优选二氧化碳：超临界流体的压力在5MPa与50MPa之间，优选15MPa，温度在30°C与70°C之间，优选37°C；超临界二氧化碳泵入速率为50mL/min和300mL/min之间，优选120mL/min；所述溶液通过高压釜泵入的速率在0.5mL/min和10mL/min之间，优选1.2mL/min。溶质的固体微粒形成并被回收到袋式过滤器中；含有超临界流体和有机溶剂混合物的流体被过滤，减压接着被分离，收集所述的盐类的固体颗粒，纯度大于99.5%。
该方法是通过溶解有1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪和1，8-二羟基-3-羧基蒽醌（按照1/1摩尔比例混合）的有机溶剂和超临界流体，通过高压泵输送到雾化罐中，经过喷嘴、形成超细微粒。溶质的固体微粒形成并被回收到袋式过滤器中。含有超临界流体和有机溶剂混合物的流体被过滤，减压接着被分离，收集所述的盐类的固体颗粒，纯度大于99.5%。
因为西地那非和大黄酸单体的水溶性都很小，对各个化合物在人体的生物利用度产生很大影响。为改善生物利用度，能够制备理想药物颗粒的技术就显得非常关键。西地那非大黄酸盐类的水溶性也很低，本发明通过超临界流体结晶技术，制备的药物颗粒。这些颗粒由含有活性物质即西地那非大黄酸盐的核心组成，其外层包覆有通过超临界流体工艺沉积的包衣剂。这些药物颗粒在给药时不会聚集，因为采用的包衣剂是具有控缓释功能的一些材料如聚乳酸、环糊精等，可以可选的实现活性成分的延迟释放。
本发明特别提供一种定量吸入式气雾剂的制备方法，因为一些控缓释功能材料的使用，气雾剂的缓慢释放可以延长所给药的药在肺部表面和腺泡内的时间，降低药用品进入血液的速率。因而通过减少给药频率，提高了患者的耐受性。药物颗粒外覆的环糊精类、聚乳酸类、多糖类中的一种或多种形成的膜层，使得药物颗粒抵达肺部进入肺泡粘膜表面的粘液中，具有很好的分散性和稳定性，颗粒不聚集。
所述的西地那非大黄酸盐类的制剂形式可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服剂、注射液、贴剂或凝胶剂、崩塌片、气雾剂等生理学上可以认可的制剂形式。药物颗粒的生成采用上述超临界流体工艺达到颗粒的直径大小在几个微米之间。因为制粒是采用超临界流体结晶技术完成，颗粒中残留的溶剂非常少，达到国家药监局的要求。
根据本发明的西地那非大黄酸盐形成的药物颗粒由含有所述的盐作为活性物质的核心组成，其上包覆有通过超临界流体工艺沉积的包衣剂。颗粒平均直径在0.5μm与5μm之间。在超临界流体工艺条件下，所述盐的沉积比包衣剂快，试验中粒子表面积的包覆程度在70％～85％之间，这样保证了药物的活性物质完整被包衣剂外覆。
将制备好的药物颗粒与抛射剂或包含抛射剂、助溶剂、增稠剂多种组分构成的混合物混合，任选地与一种或多种其他的赋形剂、润滑剂或抗氧化剂组合使用，制得所述的定量吸入气雾剂。也可以采用西地那非其他制剂形式的辅料成分和配方，制备所述的西地那非大黄酸盐类的制剂形式可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服剂、注射液、贴剂或凝胶剂、崩塌片等生理学上可以认可的制剂形式。
具体实施方式
通过以下实例进一步说明本发明，但本发明不限于以下实例。气雾剂在肺部的传递效率通过双级液体碰撞取样器作为肺部模型来检测；所述复方气雾剂的药物颗粒是通过经过改装的高压釜系统在超临界流体状态下的结晶得到。
实施例1.
将1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪4.7g（0.01mol）与1，8-二羟基-3-羧基蒽醌3.4g（0.012mol）溶在40mL甲醇中，加热回流2-7小时，蒸出甲醇同时补加异丙醇和庚烷混合物（90/10）30mL，甲醇蒸除时停止加热，冷却到室温，过滤、用3X 10mL异丙醇和庚烷混合物（90/10），抽滤、真空干燥至恒重。得到6.86g固体物质。液相色谱测定纯度>99.8％。
实施例2.
1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪50mg与1,8-二羟基-3-羧基蒽醌28.8mg混合溶在400mL乙醇和DMF（90/10）组成的溶剂搅拌下升温到50-70°C2-3小时，形成的有机溶液和超临界流体CO2分别被高压泵输送到雾化罐中，速度分别为1mL/min和250mL/min，经过喷嘴形成细小液滴。超临界流体作为溶质的反溶剂，降低溶质的溶解度使其析出并形成超细微粒。溶质的固体微粒形成并被回收到袋式过滤器中。含有超临界流体和有机溶剂混合物的流体被过滤，减压接着被分离，收集所述的盐类的固体颗粒，重量约30mg，纯度大于99.5%。
实施例3.
实例1中得到的固体0.8g，γ-环糊精1.0g，聚乳酸-乙二醇共聚物2.0g，溶解于4.0L DMF和乙醇的溶剂（20/80）。将配置好的溶液放入10L的高压釜A中；钢瓶中CO2经制冷系统液化后，由高压注射泵加压，再由管路中的恒温水浴升温后，泵入体积为1.0L的高压釜B中，待高压釜内达到要求的压力，维持二氧化碳泵入速度，约为10g/min，开启放气阀以一定速度放气，并调节高压釜外干燥箱和管路水浴温度，以维持高压釜内压力（15MPa）、温度（30°C）恒定。到达试验所需温度后，高压釜A内的溶液通过高效色谱泵，而高压釜B内的超临界二氧化碳通过高压釜C内的顶部两同轴相对喷嘴同时泵入，速率分别为1mL/min和250mL/min。同轴喷嘴产生的超临界二氧化碳流体，将有机溶液充分雾化。超临界流体的抗溶剂作用使活性分子、包衣剂环糊精/聚乳酸-乙二醇聚合物先后沉积析出，形成包结但不聚集的固体颗粒。结束泵样后，维持压力和温度，继续通入二氧化碳淋洗30分钟，缓慢解压，降为常压后，收集样品得到约1.22g。溶剂残留测试表明溶剂残余量33ppm，符合药品规定最大值600ppm的要求。活性成分与包衣剂的质量比为27/73。
实施例4.
实例1中得到的固体1.3g，γ-环糊精2.0g，壳聚糖2.0g，溶解于4.0L DMF和乙醇的溶剂（20/80）。将配置好的溶液放入10L的高压釜A中；钢瓶中CO2经制冷系统液化后，由高压注射泵加压，再由管路中的恒温水浴升温后，泵入体积为1.0L的高压釜B中，待高压釜内达到要求的压力，维持二氧化碳泵入速度，约为10g/min，开启放气阀以一定速度放气，并调节高压釜外干燥箱和管路水浴温度，以维持高压釜内压力（15MPa）、温度（30°C）恒定。到达试验所需温度后，高压釜A内的溶液通过高效色谱泵，而高压釜B内的超临界二氧化碳通过高压釜C内的顶部两同轴相对喷嘴同时泵入，速率分别为0.8mL/min和220mL/min。同轴喷嘴产生的超临界二氧化碳流体，将有机溶液充分雾化。超临界流体的抗溶剂作用使活性分子、包衣剂环糊精/聚乳酸-乙二醇聚合物先后沉积析出，形成包结但不聚集的固体颗粒。结束泵样后，维持压力和温度，继续通入二氧化碳淋洗30分钟，缓慢解压，降为常压后，收集样品得到约1.5g。溶剂残留测试表明溶剂残余量33ppm，符合药品规定最大值600ppm的要求。活性成分与包衣剂的质量比为20/80。
实施例5.
通过上述方法制的复方组合物的药物颗粒，用于制备定量吸入气雾剂。气雾剂中可能含有其他附加剂如表面活性剂、增溶剂等。具体实施举例如下：
将上述实例3中得到的药物颗粒1.22g灌装，封接计量阀门系统，压入混合抛射剂（丙烷/二氯二氟甲烷=1/1）即制得定量吸入气雾剂。经肺部沉积效率检测，该气雾剂的微颗粒比例高达82％。制的气雾剂每罐10掀，每掀含西地那非大黄酸盐类30mg。
实施例6.
通过上述方法制的复方组合物的药物颗粒，用于制备定量吸入气雾剂。气雾剂中可能含有其他附加剂如表面活性剂、增溶剂等。具体实施举例如下：
将上述实例3中得到的药物颗粒1.22g灌装，封接计量阀门系统，压入混合抛射剂（丙烷/二氯二氟甲烷=1/1）即制得定量吸入气雾剂。经肺部沉积效率检测，该气雾剂的微颗粒比例高达82％。制的气雾剂每罐10掀，每掀含西地那非大黄酸盐类30mg。
实施例7.
将上述实例2中得到的药物颗粒1.5g灌装，封接计量阀门系统，压入抛射剂HFA134a（四氟乙烷）约12克，即制得定量吸入气雾剂。经肺部沉积效率检测，该气雾剂的微颗粒比例高达80％。制的气雾剂每罐10掀，每掀含西地那非大黄酸盐类30mg。
Claims (10)
1.一种西地那非大黄酸盐类化合物的药物颗粒的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：
1）1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与1,8-二羟基-3-羧基蒽醌形成的盐类化合物作为活性成分，以及非活性成分环糊精、多糖、聚乳酸的一种或多种溶解在有机溶剂中得到溶液；所述的有机溶剂可溶于超临界状态的液体；
2）使所述的溶液与处于超临界状态的流体接触，以超临界状态的流体提取所述的有机溶剂，活性成分、非活性成分先后沉积析出，非活性组分沉积于活性成分表面，从而形成包覆但不聚集的固体颗料；所述超临界流体状态下的固体颗粒形成工艺条件为：超临界流体二氧化碳：超临界流体的压力在10MPa与50MPa之间，温度在30℃与70℃之间；超临界二氧化碳泵入速率为50mL/min和300mL/min之间；所述溶液通过高压釜泵入的速率在0.5mL/min和10mL/min之间；
3）实行气固分离，排出所述超临界流体以及有机溶剂，得到所需的药物颗粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的活性成分是由1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与1,8-二羟基-3-羧基蒽醌按摩尔比1/0.8～1/3反应得到。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1）所得的溶液中加入助溶剂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、二甲亚砜、DMF、异丙醇其中一种或两种以上。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环糊精为α、β、γ-环糊精、由3-6个乙氧基链改性的环糊精衍生物的一种或几种的混合物；
所述的聚乳酸为D,L-聚乳酸、D,L-聚乳酸-乙二醇共聚物；
所述的多糖为几丁质、几丁质寡糖、壳聚糖中的一种或几种的混合物。
6.由权利要求1-5任一项所述的制备方法所制得的药物颗粒用于制备西地那非大黄酸盐吸入式气雾剂的制备方法，包括以下步骤：将所述的药物颗粒与抛射剂，或是与包含抛射剂、助溶剂和增稠剂在内的组分构成的混合物混合。
7.根据权利要求6所述的气雾剂的制备方法，任选地加入润滑剂、抗氧化剂中的一种或几种制得。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的抛射剂选自三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、正丁烷、异丁烷、二甲醚、氮气中一种或两种以上混合物。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述抛射剂为四氟乙烷和/或七氟丙烷时，将制备好的所述的药物颗粒直接与所述抛射剂混合制备得到。
10.一种西地那非大黄酸盐类化合物的药物颗粒制备方法，其特征在于：1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与1,8-二羟基-3-羧基蒽醌混合溶在有机溶剂中，形成的有机溶液和超临界流体接触后析出固体颗粒；所述超临界流体状态下的固体颗粒形成工艺条件：超临界流体二氧化碳：超临界流体的压力在5MPa与50MPa之间，温度在30℃与70℃之间；超临界二氧化碳泵入速率为50mL/min和300mL/min之间；所述溶液通过高压釜泵入的速率在0.5mL/min和10mL/min之间；溶质的固体颗粒形成并被回收到袋式过滤器中；含有超临界流体和有机溶剂混合物的流体被过滤，减压接着被分离，收集得固体颗粒。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: CHANGSHA MEIDONG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LT Free format text: FORMER OWNER: LIU XIAOZHONG Effective date: 20140228 |
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| COR | Change of bibliographic data |
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Effective date of registration: 20140228 Address after: Quan Lu and Lu Lu Changsha High-tech Development Zone in Hunan province 410205 Pine Road interchange of agricultural extension venture building 14 Building 1448 room Patentee after: CHANGSHA MEDOC PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 627 No. 410011 Hunan province Changsha City Lugu Lugu high tech Development Zone Avenue Patentee before: Liu Xiaozhong |
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Address after: 410205 Hunan province Changsha Changsha city high tech Development Zone No. 229 yuan Lu, Hunan Lugu Valley International Medical Equipment Industrial Park B1 building, No. 301 Patentee after: MEDONCARE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: Quan Lu and Lu Lu Changsha High-tech Development Zone in Hunan province 410205 Pine Road interchange of agricultural extension venture building 14 Building 1448 room Patentee before: CHANGSHA MEDOC PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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Effective date of registration: 20201120 Address after: 401, 4 / F, factory building 1, yunchuang Road, Wujiang Economic and Technological Development Zone, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee after: Suzhou Shengzhi Biomedical Technology Co.,Ltd. Address before: 410205 Hunan province Changsha Changsha city high tech Development Zone No. 229 yuan Lu, Hunan Lugu Valley International Medical Equipment Industrial Park B1 building, No. 301 Patentee before: MEDONCARE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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Effective date of registration: 20210811 Address after: 215222 east of Shunfeng road and south of Sixian Road, Wujiang Economic and Technological Development Zone, Wujiang District, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee after: SUZHOU MEDCELL BIOTECHNOLOGY CO.,LTD. Address before: 215000 Room 401, 4th floor, No.1 Workshop, yunchuang Road, Wujiang Economic and Technological Development Zone, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee before: Suzhou Shengzhi Biomedical Technology Co.,Ltd. |
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Effective date of registration: 20220630 Address after: 410221 Room 301, building B1, Hunan Lugu international medical device Industrial Park, No. 229 Guyuan Road, Changsha high tech Development Zone, Changsha City, Hunan Province Patentee after: MEDONCARE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 215222 east of Shunfeng road and south of Sixian Road, Wujiang Economic and Technological Development Zone, Wujiang District, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee before: SUZHOU MEDCELL BIOTECHNOLOGY CO.,LTD. |
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Granted publication date: 20131127 |