CN1925860A - 制备西地那非碱及其柠檬酸盐的方法 - Google Patents

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CN1925860A CN 200580006880 CN200580006880A CN1925860A CN 1925860 A CN1925860 A CN 1925860A CN 200580006880 CN200580006880 CN 200580006880 CN 200580006880 A CN200580006880 A CN 200580006880A CN 1925860 A CN1925860 A CN 1925860A
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V·布劳德
J·阿伦希姆
S·夏巴特
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Abstract

提供制备西地那非碱及其柠檬酸盐西地那非的方法。还提供柠檬酸西地那非水加合物，和制备药物组合物的方法，包含将柠檬酸西地那非和/或柠檬酸西地那非水加合物与至少一种可药用赋形剂相混合。

Description

制备西地那非碱及其柠檬酸盐的方法
                相关申请的交叉参考
本申请要求2004年1月5日提交的美国专利临时申请60/534,527、2004年2月23日提交的美国专利临时申请60/547,232和2004年3月1日提交的美国专利临时申请60/549,268的权益，其内容全部引入本文作为参考。
                    发明领域
本发明包括制备西地那非及柠檬酸西地那非的方法。本发明还包括柠檬酸西地那非水加合物，和制备药物组合物的方法，包括将柠檬酸西地那非和/或柠檬酸西地那非水加合物与至少一种可药用赋形剂混合。
                    发明背景
柠檬酸西地那非是环鸟苷酸(cGMP)专一性磷酸二酯酶5型(PDE5)选择性抑制剂，由Pfizer公司以VIAGRA商品名商业开发。柠檬酸西地那非化学命名为柠檬酸1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪，分子量为666.7，化学结构如下：
Figure A20058000688000051
柠檬酸西地那非是白色至灰白色晶形粉末，在水中溶解度为3.5mg/ml。阴茎勃起的生理学机制包括在性刺激期间阴茎海绵体中一氧化氮(NO)的释放。然后NO激活鸟苷酸环化酶，导致环鸟苷酸(cGMP)水平的增长，引起海绵体中平滑肌的松弛，使血液流入。西地那非对分离的人阴茎海绵体没有直接的松弛作用，但是通过抑制磷酸二酯酶5型增强了一氧化氮的作用，磷酸二酯酶5型负责在阴茎海绵体中降解cGMP。当性刺激导致局部NO的释放时，通过西地那非抑制PDE5导致在阴茎海绵体中cGMP水平的增长，引起平滑肌的松弛和血液流入到阴茎海绵体中。在没有性刺激时西地那非在推荐剂量下没有作用。
吡唑并嘧啶酮化合物的合成可被描述为氯磺酰基化合物与环胺的反应。但是，当反应进行时生成无机酸，其可以进一步与产物或原料反应，因此减小了总收率。例如，授予Bell等的美国专利5,250,534一般性地描述了各种吡唑并嘧啶酮化合物的合成。在室温下使磺酰氯与过量的环胺反应产生所需的产物。但是该方法使用过量的环胺，取决于所使用的环胺，在经济上可能受限制。而且，因为质子化的胺化合物与最终产物类似，纯化是复杂的，即从反应混合物中除去副产物是困难的。
本发明涉及合成柠檬酸西地那非的方法，减少了在本领域已知方法中通常伴随的不需要的副产物。本发明还提供用于药物组合物的可溶或易溶的柠檬酸西地那非水加合物。
                        发明概述
本发明包括合成西地那非碱和柠檬酸西地那非的方法。特别地，本发明包括使用有机溶剂和环境友好反应条件制备西地那非和柠檬酸西地那非的方法，因此减少了难以处理且增加制造成本的废物。本发明进一步包括柠檬酸西地那非水加合物或使用其制备药物组合物的方法。
在一个实施方案中，本发明包括合成西地那非的方法，包含将苯磺酰氯-3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)与至多约1摩尔当量的N-甲基哌嗪、至少一种有机溶剂和至少一种质子捕获剂混合到反应混合物中形成西地那非。质子捕获剂可以为有机或无机的碱。
在另一个实施方案中，制备西地那非的方法包含将苯磺酰氯-3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)与N-甲基哌嗪、至少一种有机溶剂和至少一种无机质子捕获剂混合到反应混合物中形成西地那非。
本发明进一步包括柠檬酸西地那非的合成，包含将柠檬酸与西地那非碱混合。任选地，可以在柠檬酸西地那非合成之前将西地那非分离和/或纯化。
本发明进一步包括柠檬酸西地那非水加合物，包含水的量以重量计从约0.3％至约2％，优选从约1.5％至约1.7％，其中柠檬酸西地那非水加合物粒度小于约100微米。
本发明一个实施方案包括柠檬酸西地那非水加合物，包含水的量以重量计从约0.3％至约2％，优选从约1.5％至约1.7％，其中柠檬酸西地那非水加合物微粒表面积从约4m2/g至约6m2/g。
本发明另一个实施方案包括柠檬酸西地那非水加合物，包含水的量以重量计从约0.3％至约2％，优选从约1.5％至约1.7％，熔点范围从约185℃至约193℃。
本发明另一个实施方案包括柠檬酸西地那非，熔点范围从约185℃至约190℃。
本发明还包括制备药物组合物的方法，包含将本发明的柠檬酸西地那非水加合物与至少一种可药用赋形剂混合。
本发明的详细描述
本文中术语“西地那非碱”和“西地那非”互换使用。
本发明包括以高收率制备西地那非碱和柠檬酸西地那非的方法，只要求较少的纯化或不纯化。本发明的方法考虑到合成经济性、较短的反应时间和较高收率。另外，柠檬酸西地那非的合成可以以一锅合成方案完成，即制备西地那非，随后不改变反应容器制备西地那非柠檬酸盐。
在一个实施方案中，本发明包括西地那非的合成，包含将苯磺酰氯-3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)与至多约1摩尔当量的N-甲基哌嗪、至少一种有机溶剂和至少一种质子捕获剂混合到反应混合物中形成西地那非。优选地，N-甲基哌嗪以苯磺酰氯的约1摩尔当量的量出现。
在另一个实施方案中，合成西地那非的方法包含将苯磺酰氯-3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)与N-甲基哌嗪、至少一种有机溶剂和至少一种无机质子捕获剂混合到反应混合物中形成西地那非。在该过程中使用的N-甲基哌嗪可以使用足够反应进行的任何量。N-甲基哌嗪可以比苯磺酰氯过量，或者可以以每摩尔苯磺酰氯至多约1mol N-甲基哌嗪出现。
当制备反应混合物时，应当考虑N-甲基哌嗪、质子捕获剂和磺酰氯加入的次序。如果N-甲基哌嗪或质子捕获剂被延迟到在磺酰氯加入到混合物后加入，氯磺酰基衍生物可能水解为相应的酸而导致不好的杂质组成。在优选的实施方案中，在N-甲基哌嗪和质子捕获剂加入后将苯磺酰氯加入到反应混合物中。
实施例34举例说明了一个优选的实施方案。苯磺酰氯可以被一次全部加入，或分批加入。除丙酮浆液形式外，苯磺酰氯还可以固体加入。
合成西地那非的合适有机溶剂包括但不限于丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二氯甲烷或甲苯中的至少一种。优选的有机溶剂为丙酮、乙醇或甲醇中的至少一种。为使反应进行应加入足够多的有机溶剂，例如每克西地那非应加入约5ml至约40ml量的溶剂。任选可以将水加入到反应混合物中。如果加入水，优选水与有机溶剂的体积比为约1∶2。
反应温度应当足以实现缩合。典型的反应温度可以为从约0℃至约回流温度。优选的反应温度为约室温(25℃)至约40℃。
质子捕获剂可以为在溶液中与质子反应的任何化合物，通过除去质子避免质子与反应混合物中的其它化学品或化合物反应。质子捕获剂可以为有机或无机的碱。优选的有机质子捕获剂包括但不限于三乙胺、二甲氨基吡啶或二叔丁基苯胺中的至少一种。优选的无机质子捕获剂包括但不限于NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3或Ca(OH)2中的至少一种。质子捕获剂的量可以为每摩尔西地那非从约0.8mol至约1.5mol，优选每摩尔西地那非约1mol。
可以通过本领域已知的方法将西地那非分离。一般说来，可以将反应混合物冷却至约0℃，此时出现沉淀。然后可以收集沉淀分离产物西地那非。任选地，西地那非可以在加热和/或在真空下被干燥。例如，西地那非可以在约50℃的温度下在约10mmHg的真空度下干燥。
本发明还包括合成柠檬酸西地那非的方法，包含合成西地那非，随后与柠檬酸反应合成柠檬酸西地那非。在该实施方案中，可以合成西地那非，并且立即与柠檬酸反应，即不改变反应容器，或者合成和/或分离西地那非，然后与柠檬酸反应形成柠檬酸西地那非。如果在柠檬酸西地那非合成前分离，可以任选通过本领域已知的任何方法纯化西地那非。
柠檬酸西地那非的合成包含将柠檬酸与西地那非反应混合物混合。优选地，柠檬酸的量为西地那非的约1摩尔当量至约2摩尔当量，更优选为西地那非的约1摩尔当量至约1.5摩尔当量。
形成柠檬酸西地那非的反应混合物可进一步包含至少一种有机溶剂。在被加入到西地那非中之前，柠檬酸可以与有机溶剂混合，或者可以将柠檬酸直接加入包含西地那非和有机溶剂的反应混合物中。优选的有机溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、甲苯、庚烷或二氯甲烷中的至少一种。更优选的有机溶剂为丙酮。优选有机溶剂的量为试剂体积的约2至约40倍。任选可以将水加入到反应混合物中以形成柠檬酸盐。优选的溶剂-水组合是丙酮和水。用于形成柠檬酸西地那非的有机溶剂可以与西地那非制备所用的有机溶剂相同，或者它们可以不同。
试剂可以以固体加入或者与溶剂混合，例如浆液反应。或者，可以将每种试剂溶解在它的选择的溶剂中，然后将两种溶液混合。例如柠檬酸可以首先溶解在溶液例如丙酮中，然后加入到西地那非碱的溶液中。
柠檬酸西地那非形成的优选的反应温度为从约0℃至约130℃，更优选在约回流温度下，例如对于丙酮溶剂为约56℃。根据反应条件，反应可以立即完成，或耗时至24小时。
柠檬酸西地那非可以使用本领域技术人员已知的常规方法干燥。典型地干燥方法包括加热和/或真空。例如柠檬酸西地那非可以通过加热至约50℃至约100℃的温度在约2mmHg的真空下干燥。干燥时间可以根据技术人员知道的参数变化，例如产物湿度、温度和真空度。
通过上述方法得到的柠檬酸西地那非可以被分离为湿的晶体或水合物，通过Karl Fischer方法测定其中水含量从约1.2％至约1.7％。
本发明还包括柠檬酸西地那非水加合物，或柠檬酸西地那非水复合物。不受理论限制，认为柠檬酸西地那非水复合物具有更高稳定性。本发明的柠檬酸西地那非水加合物适合用于药物制剂，具有优势例如好的容积性质和好的混合性质。
加合物中水的量以重量计为西地那非量的约0.3％至约2％，优选为约0.5％至约2％。更优选水在柠檬酸西地那非加合物中的量以重量计为约1％至约2％，最优选为约1.5％至约1.7％。或者水含量可以表示为摩尔比。例如水可以以每摩尔柠檬酸西地那非约0.1mol至约0.8mol水存在。优选地，水以每摩尔柠檬酸西地那非约0.2mol至约0.8mol水存在。在柠檬酸西地那非中水的量可以由本领域技术人员容易地测定。例如技术人员可以用标准的Karl Fisher方法确定水的量。
本发明的柠檬酸西地那非水加合物可以被研磨为特定尺寸或形状的微粒，进一步增加溶解性和溶解度。可以通过本领域众所周知的方法形成本文公开尺寸的微粒(参见美国专利4,151,273；4,196,188；4,302,446；4,840,799；和5,271,944)。一种通用的减小粒度的技术是通过微粉化。微粉化是机械方法，涉及对微粒施加力，导致微粒的破碎。这样的力可以通过将微粒高速碰撞而施加。例如通过研磨或通过空气喷射式微粉磨机完成。
典型地，本发明的柠檬酸西地那非水加合物具有小于约100微米的粒度。优选的粒度小于约50微米，更优选小于约20微米。本文中所用的术语“粒度”意指样品中微粒的最大尺寸。例如粒度100微米意指所有的柠檬酸西地那非水加合物微粒的尺寸小于这个值。通过微粒直径确定粒度，其可以通过本领域已知的常规方法测定。例如可以使用下列方法：过筛、沉降、电臭氧传感(计数器计数)、显微镜方法或低角激光散射(LALLS)。本发明优选的方法是在药物产业最常规使用的方法，例如激光衍射或过筛分析。
用于表征柠檬酸西地那非粒度分布的激光衍射方法，可以为例如配备带有数字散射单位控制器的小室散射单元的Malvern MastersizerS。使用镜头300RF(0.05-900微米)和图像3OHD可以完成测定。在这种情况下，使用的稀释介质可以为硅流体F-10。样品可以以少量粉末加入到测定小室。一般说来，在速率约3400±10rpm再循环3分钟后开始测定。按照公认的良好生产规范的要求，优选在成功完成空白测定(％昏暗率不大于(NMT)0.1％)后，进行柠檬酸西地那非样品的测定。尽管以激光衍射方法举例说明，在制药产业中公认的测定粒度分布的任何方法，如其它激光衍射仪器或过筛分析，都可以采用，条件是得到的结果合理准确，即在广泛公认的产业标准之内。
柠檬酸西地那非水加合物用于药物目的例如药物剂型。通过提供具有大表面积的柠檬酸西地那非水加合物可以进一步增强柠檬酸西地那非的溶解性。在优选的实施方案中，柠檬酸西地那非水加合物具有比表面积约4m2/g至约6m2/g，更优选约5m2/g。
本发明的柠檬酸西地那非水加合物的熔点范围为从约185℃至约193℃。优选所述水加合物的熔点从约188℃至约192℃，更优选从约189℃至约191℃。最优选所述水加合物的熔点从约189℃至约190℃。熔点可以使用在USP中描述的熔点标准方法测定。
本发明的另一个实施方案包括具有熔点范围从约185℃至约190℃的柠檬酸西地那非。
本发明进一步包括制备药物组合物的方法，包含将本发明的柠檬酸西地那非和/或柠檬酸西地那非水加合物与至少一种可药用赋形剂混合。
在药物组合物中可以使用任何常规已知的和在本领域广泛使用的赋形剂，例如载体、填料、膨胀剂、粘合剂、增湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂或稀释剂。例如载体包括但不限于乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸。粘合剂包括但不限于水、乙醇、丙醇、原始糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮。崩解剂包括但不限于干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、laminalia粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧亚乙基脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉或乳糖。崩解抑制剂包括但不限于白糖、硬脂、椰子脂或氢化油。吸收促进剂包括但不限于季铵碱和十二烷基硫酸钠。增湿剂包括但不限于甘油或淀粉。吸附剂包括但不限于淀粉、乳糖、高岭土、膨润土或胶体硅酸。润滑剂包括但不限于纯化的滑石粉、硬脂酸酯、硼酸粉末和聚乙二醇。片剂可以进一步用通常已知的包衣材料包衣，例如用糖包衣片剂、明胶薄膜包衣片剂、肠溶衣包衣片剂、薄膜包衣片剂、双层片剂或多层片剂。
根据治疗目的可以从包含柠檬酸西地那非水加合物的药物组合物制备各种剂型，例如片剂、丸剂、粉末、液体、溶液、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊、注射剂制剂(溶液和混悬剂)等。优选的剂型为片剂，优选25mg、50mg或100mg片剂。
当将药物组合物制片时，可以使用任何本领域已知的常规赋形剂。例如，载体包括但不限于乳糖、淀粉、椰子脂、硬化植物油、高岭土或滑石粉。粘合剂包括但不限于阿拉伯胶粉末、西黄蓍胶粉末、明胶或乙醇。崩解剂包括但不限于琼脂或laminalia。
当制备可注射药物组合物时，溶液和混悬剂被灭菌并优选对血液等张。注射剂制剂可以使用本领域众所周知的载体。例如用于可注射制剂的载体包括但不限于水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇或聚氧亚乙基脱水山梨糖醇的脂肪酸酯。本领域技术人员只要很少或不用试验就可以容易地确定可使注射制剂等张的氯化钠、葡萄糖或甘油的用量。可以加入另外的成分例如助溶剂、缓冲剂或镇痛剂。如果需要还可以加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂或其它药物。
已经参考某些优选的实施方案描述了本发明，从说明书考虑对本领域技术人员来说其它实施方案将变得显而易见。本发明通过参考下列公开了本发明柠檬酸西地那非表面积测定细节的实施例进一步描述。对于那些本领域技术人员显而易见的是对材料和方法两者的许多修改都可以实施，而这些都没有离开本发明的范围。
                        实施例
实施例1：西地那非常规制备
在三颈烧瓶中，在室温下将苯磺酰氯-3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)(5g，12.2mmol)与丙酮(100ml)混合，然后加入47％NaOH水溶液(0.487g，10mmol)。滴加N-甲基哌嗪(1.34g，11mmol)。将反应混合物搅拌45min，然后冷却至0℃并过滤。将沉淀用水洗涤两次，在50℃和10mmHg真空度下干燥得到西地那非，收率88.8％。
实施例2-13
使用在实施例1中描述的方法，改变反应溶剂和质子捕获剂。表1描述了溶剂、质子捕获剂和收率。
        表1.使用各种溶剂合成西地那非的收率
  实施例号   溶剂体系   ％重量收率
  2   丙酮/三乙胺   72.7
  3   异丙醇/三乙胺   86.1
  4   丙酮/NaOH水溶液   57.5
  5   丙酮/三乙胺   62.3
  6   异丙醇/三乙胺   95.5
  7   乙酸乙酯/NaOH水溶液   76.5
  8   乙醇/三乙胺   67.1
  9   甲基乙基酮/三乙胺   72
  10   甲醇/三乙胺   91
  11   甲苯/NaOH水溶液   75.7
  12   甲醇-水/NaOH   70
  13   乙腈/三乙胺   73
实施例14：柠檬酸西地那非的合成
在三颈烧瓶中，在50℃将西地那非(5g，10mmol)溶解在丙酮(40ml)中。在单独的容器中，将柠檬酸(2g，10mmol)溶解在丙酮(15ml)中。将两种溶液都过滤。柠檬酸溶液滴加到西地那非溶液中，立刻出现白色沉淀。此后将反应混合物加热，保持在溶剂回流温度下1小时，随后在室温下冷却3小时。过滤收集沉淀，在50℃和10mmHg真空度下干燥得到柠檬酸西地那非，收率95.5％。
实施例15-23
使用实施例14中描述的方法，改变反应溶剂。表2描述了溶剂和收率。
  表2.使用各种溶剂柠檬酸西地那非的收率
  实施例号   溶剂体系   ％重量收率
  15   丙酮   92.6
  16   丙酮/水   71.2
  17   异丙醇   85
  18   甲醇   81.9
  19   乙醇   96.2
  20   乙酸乙酯   85.5
  21   甲苯/甲醇   99.7
  22   异丙醇/水   74.8
  23   乙醇/庚烷   81.9
实施例24：西地那非的制备
在三颈烧瓶中，在室温下将苯磺酰氯-3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)(100g，0.24mol)与丙酮(1000ml)和NaOH(9.74g，47％)混合。滴加N-甲基哌嗪(26.8g，0.27mol)。将反应混合物搅拌45min，冷却至0℃并过滤。用水洗涤收集的沉淀两次，在50℃和10mmHg真空度下干燥得到纯的西地那非，收率85％。
实施例25：西地那非的制备
在三颈烧瓶中，在室温下将N-甲基哌嗪(1.34g，13.4mol)和NaOH(47％，0.49g)混合。将苯磺酰氯-3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)(5g，12.2mmol)悬浮于丙酮(50ml)中，将该悬浮液加入到上述碱混合物中形成反应混合物。将反应混合物搅拌45min，冷却至0℃并过滤。用水洗涤收集的沉淀两次，在50℃和10mmHg真空度下干燥得到纯的西地那非，收率87％。
实施例26：西地那非的制备
在三颈烧瓶中，在室温下将N-甲基哌嗪(1.34g，13.4mmol)和苯磺酰氯-3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)(5g)悬浮于丙酮(50ml)中。滴加NaOH(0.49g，47％)。将反应混合物搅拌45min，冷却至0℃并过滤。用水洗涤收集的沉淀两次，在50℃和10mmHg真空度下干燥得到纯的西地那非，收率86.3％。
实施例27：柠檬酸西地那非的制备
在三颈烧瓶中，在室温下将苯磺酰氯-3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)(10g，0.024mol)与丙酮(100ml)和NaOH(0.974g，47％)混合。将N-甲基哌嗪(2.68g，0.027mol)滴加到该混合物中。此后，将反应混合物搅拌45min，加入另外的丙酮(100ml)，然后将混合物加热至回流。加入柠檬酸(5g，0.024mol)，立刻出现白色沉淀。反应在回流下保持1小时，然后用3小时冷却至室温。过滤收集沉淀，在50℃和10mmHg真空度下干燥得到纯的柠檬酸西地那非，收率72％。
实施例28：柠檬酸西地那非的制备
在三颈烧瓶中，在回流下将西地那非(5g，10mmol)溶解在丙酮(100ml)中。加入柠檬酸(2g，10mmol)，立刻出现白色沉淀。将反应混合物保持在回流温度下1小时，然后用3小时冷却至室温。将沉淀收集、过滤、在50℃和10mmHg真空度下干燥得到纯的柠檬酸西地那非，收率94％。
实施例29：柠檬酸西地那非的制备
在三颈烧瓶中，将西地那非(5g，10mmol)和柠檬酸(2g，10mmol)悬浮在丙酮(100ml)中。将反应混合物加热至回流，保持回流1小时，此后，用3小时冷却至室温。将沉淀过滤收集，在50℃和10mmHg真空度下干燥得到纯的柠檬酸西地那非，收率94.4％。
实施例30：干燥方法I
在50℃的烘箱中干燥柠檬酸西地那非，使用高真空泵(2mmHg)17小时，直至固体恒重。通过Karl Fischer方法测定水含量为1.7％。
实施例31：干燥方法II
在80℃的烘箱中干燥柠檬酸西地那非，使用高真空泵(2mmHg)12小时，直至固体恒重。通过Karl Fischer方法测定水含量为1.5％。
实施例32：干燥方法III
将来自实施例30的柠檬酸西地那非在100℃的烘箱中干燥，使用高真空泵(2mmHg)17小时。通过Karl Fischer方法测定水含量为0.3％。在敞开放置过夜后，水含量升至1.2％。
实施例33：柠檬酸西地那非表面积测定
使用Coulter SA3100仪器和9cc的样品小室测定柠檬酸西地那非加合物。没有发生排气，但是将敏感性设置在高档，计算BET，多点类型收集了10点。
实施例34：柠檬酸西地那非的制备
在一个配备了机械搅拌器和温度计的0.25L反应器中，加入100ml丙酮。将反应器保持在室温下(22℃)。加入5.35g N-甲基哌嗪(1.1当量)，随后加入4.16g NaOH溶液(47％，1当量)。分批加入20g 1-[[3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰氯(每次5g)。将反应混合物在室温下混合1小时。反应混合物在5℃保持2小时。在此期间，析出西地那非碱沉淀。过滤后，将滤饼用水(50ml)洗。得到29.24g湿的西地那非碱。
在一个配备了机械搅拌器和温度计的0.5L反应器中，加入27g湿的西地那非碱和100ml水。将反应混合物在25℃混合1小时并过滤。得到23.5g湿的西地那非碱(收率91％)。
在一个配备了机械搅拌器的0.5L反应器中，加入370ml丙酮和21.4g湿的西地那非碱。将混合物加热至回流。在单独的容器中，在室温下将8.95g柠檬酸溶解在89.5ml丙酮中。滴加该溶液。滴加完成后，将反应混合物保持回流1小时，随后在室温下2小时。过滤在此期间沉淀的柠檬酸西地那非，滤饼用丙酮洗涤。得到28.1g湿的柠檬酸西地那非，在50℃干燥4小时。得到干燥的柠檬酸西地那非25.5g。(该步骤收率：98.8％)。
总收率83.3％。
实施例35：微粉化至粒度d(0.9)＜20微米
使用流体-能量磨(型号：Micro-Grinding 100mm)。通过螺杆喂料口将样品输入到微粉化器中。喂料气压为4巴与研磨气压3巴之间。喂料速率为2.4kg/小时。
实施例36：微粉化至粒度d(0.9)＝86微米
使用锥形磨(型号：Quadro-comil 197)。筛子尺寸为～500微米孔径，磨速为6000rpm。
实施例37：微粉化至粒度d(0.9)＝128微米
使用锥形磨(型号：Quadro-comil 197)。筛子尺寸为～500微米孔径，磨速为3000rpm。

Claims (34)

1.制备西地那非的方法，包含将苯磺酰氯-3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)与至多约1摩尔当量的N-甲基哌嗪、至少一种有机溶剂和至少一种质子捕获剂混合到反应混合物中形成西地那非。
2.权利要求1的方法，其中N-甲基哌嗪的量为苯磺酰氯-3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)的约1摩尔当量。
3.上述任何一项权利要求的方法，其中质子捕获剂为有机或无机的碱。
4.上述任何一项权利要求的方法，其中质子捕获剂为三乙胺、二甲氨基吡啶、二叔丁基苯胺、NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3或Ca(OH)2。
5.制备西地那非的方法，包含将苯磺酰氯-3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)与N-甲基哌嗪、至少一种有机溶剂和至少一种无机质子捕获剂混合到反应混合物中形成西地那非。
6.权利要求5的方法，其中无机质子捕获剂为NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3或Ca(OH)2。
7.权利要求5至6任一项的方法，其中N-甲基哌嗪的量为苯磺酰氯3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)的至多约1摩尔当量。
8.权利要求5至7任一项的方法，其中N-甲基哌嗪的量为苯磺酰氯-3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)的约1摩尔当量。
9.上述任何一项权利要求的方法，其中有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二氯甲烷或甲苯。
10.上述任何一项权利要求的方法，其中有机溶剂为丙酮、乙醇或甲醇。
11.上述任何一项权利要求的方法，其中质子捕获剂的量为每摩尔西地那非从约0.8mol至约1.5mol。
12.上述任何一项权利要求的方法，其中质子捕获剂的量为每摩尔西地那非约1mol。
13.上述任何一项权利要求的方法，其中反应混合物保持在从约0℃至约回流温度的温度。
14.上述任何一项权利要求的方法，其中反应混合物进一步包含水。
15.上述任何一项权利要求的方法，其中苯磺酰氯在加入N-甲基哌嗪和质子捕获剂之后加入到反应混合物中。
16.制备柠檬酸西地那非的方法，包含上述任何一项权利要求的西地那非与柠檬酸混合到反应混合物中形成柠檬酸西地那非。
17.权利要求16的方法，其中反应混合物进一步包含至少一种有机溶剂。
18.权利要求17的方法，其中有机溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、甲苯、庚烷或二氯甲烷。
19.权利要求17至18任一项的方法，其中有机溶剂为丙酮。
20.权利要求16至19任一项的方法，其中柠檬酸的量为西地那非的约1摩尔当量至约2摩尔当量。
21.权利要求16至20任一项的方法，其中反应混合物保持在从约0℃至约130℃的温度。
22.权利要求16至21任一项的方法，其中反应混合物保持在回流温度。
23.权利要求16至22任一项的方法，其中反应混合物进一步包含水。
24.柠檬酸西地那非水加合物，包含水的量以重量计从约0.3％至约2％，其中柠檬酸西地那非水加合物具有小于约100微米的粒度。
25.权利要求24的柠檬酸西地那非水加合物，具有小于约50微米的粒度。
26.柠檬酸西地那非水加合物，包含水的量以重量计从约0.3％至约2％，其中柠檬酸西地那非水加合物微粒具有从约4m2/g至约6m2/g的表面积。
27.权利要求26的柠檬酸西地那非水加合物，具有约5m2/g的表面积。
28.柠檬酸西地那非水加合物，包含水的量以重量计从约0.3％至约2％，熔点范围从约185℃至约193℃。
29.权利要求28的柠檬酸西地那非水加合物，具有从约188℃至约192℃的熔点范围。
30.权利要求24至29任一项的柠檬酸西地那非水加合物，其中水量的范围以重量计从约1％至约2％。
31.权利要求24至30任一项的柠檬酸西地那非水加合物，其中水量的范围以重量计从约1.5％至约1.7％。
32.具有熔点范围从约185℃至约190℃的柠檬酸西地那非。
32.制备药物组合物的方法，包含将权利要求24至32的任何一项的柠檬酸西地那非与至少一种可药用赋形剂相混合。
34.制备柠檬酸西地那非的方法，包含将西地那非碱与柠檬酸混合到反应混合物中形成柠檬酸西地那非。
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