CN104829622A - 一种枸橼酸西地那非化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种枸橼酸西地那非化合物及其药物组合物。本发明所述的枸橼酸西地那非化合物的分子式为C22H30N6O4S·C6H8O7·3H2O，该枸橼酸西地那非化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。较现有技术的枸橼酸西地那非相比，本发明所提供的枸橼酸西地那非化合物具有明显改善的溶解度和吸湿性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种枸橼酸西地那非化合物及其药物组合物。
背景技术
枸橼酸西地那非，化学名为1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，2-d]嘧啶-7-酮枸橼酸盐，结构式如下所示：
枸橼酸西地那非由美国辉瑞制药公司开发，最早作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而进入临床研究，但在1998年3月却以治疗男性阴茎勃起功能障碍的适应症获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可。而近年来的研究表明，枸橼酸西地那非还可以用于治疗肺动脉高压。
CN1586483公开了一种枸橼酸西地那非的口腔崩解片。该口腔崩解片或采用了粉末包衣的工艺，制备过程复杂，或没有解决口腔崩解片的易吸湿性和质量之间的矛盾。枸橼酸西地那非吸湿性强，常态下易吸湿而变质，且成品含水量不宜过高。
CN103908434A公开了一种稳定的枸橼酸西地那非片剂，按重量百分比由枸橼酸西地那非10-50％、抗氧化剂0.01～0.03％、致酸剂0.3～1.0％、填充剂70～90％、崩解剂5～10％、粘合剂0.5～2.5％、润滑剂0.5～1.0％、助流剂0.5～1.0％组成。本发明还包括制备所述片剂的方法，通过严格控制最终成品的水分，显著的减少了组分中抗氧化剂和致酸剂的用量，产品稳定性更好，安全性更高。
枸橼酸西地那非吸湿性强，常态下易吸湿而变质。并且枸橼酸西地那非的水溶性较差，而药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题。因此，有必要提供一种性能改善的枸橼酸西地那非化合物。
本发明人从枸橼酸西地那非固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种枸橼酸西地那非水合物晶体，经过试验惊喜地发现，该水合物晶体明显改善了其吸湿性和溶解性，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种枸橼酸西地那非化合物，本发明所述的枸橼酸西地那非较现有技术的枸橼酸西地那非相比，具有较好的溶解性和吸湿性。
本发明的第二目的在于提供上述枸橼酸西地那非化合物的制备方法。
本发明的又一目的在于提供含有上述枸橼酸西地那非化合物的药物组合物。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种枸橼酸西地那非化合物，所述的枸橼酸西地那非化合物的分子式为C22H30N6O4S·C6H8O7·3H2O。
所述的枸橼酸西地那非化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
图1所示的X射线粉末衍射图谱中以2θ角表示在11.9°、21.0°、29.1°、36.7°、41.0°、48.7°、52.7°、57.3°、63.3°和66.7°处有特征峰，误差为±0.2°。
药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。药物的多晶型现象会影响其理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。现有技术中的枸橼酸西地那非溶解性小、吸湿性强。本发明人通过大量的试验得到了一种溶解性和吸湿性改善的枸橼酸西地那非化合物。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种枸橼酸西地那非化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)溶样：在40～50℃下，将枸橼酸西地那非溶于二甲基甲酰胺和丙酮的混合溶液中，得溶液I，控制溶液I的温度在38～42℃；
2)析晶：取溶液I压滤除去不溶物，得溶液II，控制溶液II的温度在38～42℃，边搅拌边向溶液II中滴加纯水，待枸橼酸西地那非结晶析出后，静置养晶，离心，收集枸橼酸西地那非湿品；
3)水交换：向步骤2)所得的枸橼酸西地那非湿品中加入纯水，搅拌8～10小时，得悬浊液；
4)干燥：将悬浊液离心，收集枸橼酸西地那非晶体，干燥至恒重，即得枸橼酸西地那非化合物。
上述制备方法中，步骤1)中所述枸橼酸西地那非与混合溶液的质量体积比为1kg：5～10L。
所述的混合溶液中二甲基甲酰胺与丙酮的体积比为2～5：1。
步骤2)所述滴加纯水按如下方式进行：搅拌下，连续滴加1/4～2/5溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加毕；养晶1～2小时后，在搅拌下继续滴加3/5～3/4溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加毕，并搅拌至析晶；养晶1～2小时后，降温至15～18℃，保温1～3小时。
按重量计，步骤3)中所述纯水质量是枸橼酸西地那非湿品重量的5～20倍；步骤4)中所述干燥在30～50℃条件下进行。
本发明还提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有本发明所述的枸橼酸西地那非化合物。
本发明所述的药物组合物可制备成药学上可接受的各种剂型，本发明优选为片剂。
具体地说，所述的片剂由如下组分制备而成：
其中，枸橼酸西地那非的重量以西地那非计，交联羧甲基纤维素钠采用内外加法，内加的交联羧甲基纤维素钠为5～20重量份，外加的交联羧甲基纤维素钠为2.5～10重量份。
即所述的枸橼酸西地那非片由以下组分制成：
本发明的枸橼酸西地那非片优选制成25mg、50mg或100mg三种规格。
更具体地说，上述三种规格的处方如下：
规格：25mg
处方：50mg
处方：100mg
本发明所述的枸橼酸西地那非片可采用现有技术常用的方法制备得到，然而作为一种优选方案，本发明优选如下制备方法：
1)过筛：原辅料均过100目筛；
2)按处方量称取枸橼酸西地那非、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠，混匀；
3)制粒：以2.5％羟丙甲纤维素水溶液制软材，18目筛制粒，55℃～65℃干燥3.0-3.5h，18目筛整粒；
4)总混：按处方量加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁总混；
5)中间品检测：测定西地那非的含量，计算应压片重；
6)压片：分别选用Φ6.5mm/Φ8.5mm/Φ11mm浅凹冲模压片；
7)包薄膜衣、包衣增重2-4％；
8)包装、全检、入库。
与现有技术相比，本发明所提供的枸橼酸西地那非化合物具有明显改善的溶解度和吸湿性。
附图说明
图1为本发明的枸橼酸西地那非化合物的X-射线衍射图谱；
图2为本发明的枸橼酸西地那非化合物的TG图谱。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
【实施例1】枸橼酸西地那非化合物的制备
1)溶样：在45℃条件下，将枸橼酸西地那非1kg溶于5L二甲基甲酰胺和丙酮的混合溶液(混合溶液中二甲基甲酰胺和丙酮的体积比为3:1)中，得溶液I，保持溶液I温度38℃；
2)析晶：取溶液I压滤除去不溶物，得溶液II，保持溶液II温度38℃，搅拌下，连续滴加1/4溶液II体积的纯水，控制在1.5小时内加毕；养晶1.5小时后，在搅拌下继续滴加3/4溶液II体积的纯水，控制在1小时内加毕，并搅拌至析晶；养晶1小时后，降温至15℃，保温3小时，离心，收集枸橼酸西地那非湿品；
3)水交换：向步骤2)所得的枸橼酸西地那非湿品中加入20倍量纯水，搅拌10小时，得悬浊液；
4)干燥：将悬浊液离心，收集枸橼酸西地那非晶体，于50℃条件下干燥至恒重，即得枸橼酸西地那非化合物。
对所制备的枸橼酸西地那非化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(46.67)，H(6.11)，N(11.67)，O(31.11)，S(4.44)；元素分析(％)测定值为：C(46.65)，H(6.13)，N(11.66)，O(31.10)，S(4.46)。
将所得的枸橼酸西地那非化合物进行卡式水分测定，结果为7.49％。
对所制备的枸橼酸西地那非化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，X射线粉末衍射图谱中以2θ角表示在11.9°、21.0°、29.1°、36.7°、41.0°、48.7°、52.7°、57.3°、63.3°和66.7°处有特征峰，误差为±0.2°。
对所制备的枸橼酸西地那非化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明(见图2)：该实施例制备的枸橼酸西地那非化合物中含7.489％的水份，这与含3个结晶水(理论值为7.500％)的结果在误差范围之内。
以下为实施例2～实施例8，具体操作步骤见实施例1，工艺参数见表1。
表1
对实施例2至实施例8所制得的枸橼酸西地那非化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析仪进行元素分析、卡式水分测定以及使用Cu-Kα射线测量和采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，结果与实施例1相似，得到的X射线粉末衍射图谱(XRD)及热重分析(TG)图均与实施例1相似。
【制剂实施例1】枸橼酸西地那非片剂
处方：25mg
制备方法：
1、过筛：原辅料均过100目筛；
2、按处方量称取枸橼酸西地那非、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠，混匀；
3、制粒：以2.5％羟丙甲纤维素水溶液制软材，18目筛制粒，55℃～65℃干燥3.0-3.5h，18目筛整粒；
4、总混：按处方量加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁总混；
5、中间品检测：测定西地那非的含量，计算应压片重；
6、压片：分别选用Φ6.5mm/Φ8.5mm/Φ11mm浅凹冲模压片；
7、包薄膜衣、包衣增重2-4％；
8、包装、全检、入库。
【制剂实施例2】枸橼酸西地那非片剂
处方：50mg
制备方法：同制剂实施例1。
【制剂实施例3】枸橼酸西地那非片剂
处方：100mg
制备方法：同制剂实施例1。
试验例1
本试验例按OT-42方法测定了本发明所提供的枸橼酸西地那非化合物、市售的枸橼酸西地那非原料药以及按照现有技术的方法合成得到的枸橼酸西地那非化合物在水中的溶解度。其中市售的枸橼酸西地那非原料药的生产商为武汉东康源制药股份有限公司，现有技术的方法合成得到的枸橼酸西地那非化合物为按照“枸橼酸西地那非合成工艺改进”【向红琳，胡高云，等.枸橼酸西地那非合成工艺改进，湖南医学高等专科学校学报，2000，2(1)：47-48】的方法制得的枸橼酸西地那非化合物。试验结果见表2所示：
表2、不同的枸橼酸西地那非化合物的溶解度
| 样品 | 25℃溶解度 |
| 实施例1 | 14.3mg/ml |
| 实施例2 | 14.5mg/ml |
| 实施例3 | 14.1mg/ml |
| 实施例4 | 14.6mg/ml |
| 实施例5 | 14.2mg/ml |
| 实施例6 | 14.3mg/ml |
| 实施例7 | 14.4mg/ml |
| 实施例8 | 14.7mg/ml |
| 市售 | 3.5mg/ml |
| 现有技术 | 3.7mg/ml |
由上述实验结果可以看出，与市售的枸橼酸西地那非原料药和采用现有技术的方法得到的枸橼酸西地那非化合物相比，本发明所提供的枸橼酸西地那非化合物在水中具有改善的溶解度。
试验例2、吸湿性试验
本试验例比较了本发明提供的枸橼酸西地那非化合物和现有技术的枸橼酸西地那非的吸湿性。
试验方法：分别在湿度60％和90％的条件下，室温，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表3。
表3、样品吸湿性测定结果
其中：
样品1：本发明实施例1制得的枸橼酸西地那非；
样品2：本发明实施例2制得的枸橼酸西地那非；
样品3：按照“枸橼酸西地那非合成工艺改进”【向红琳，胡高云，等.枸橼酸西地那非合成工艺改进，湖南医学高等专科学校学报，2000，2(1)：47-48】的方法制得的枸橼酸西地那非化合物；
样品4、枸橼酸西地那非原料药(中国医学科学院药物研究所合成室)。
从上述试验结果可以看出，与现有技术的枸橼酸西地那非相比，本发明所提供的枸橼酸西地那非具有明显改善的吸湿性。
对本发明其它实施例所制备的枸橼酸西地那非化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。
Claims (10)
1.一种枸橼酸西地那非化合物，其特征在于，所述的枸橼酸西地那非化合物的分子式为C22H30N6O4S·C6H8O7·3H2O。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非化合物，其特征在于，所述的枸橼酸西地那非化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
3.一种权利要求1或2所述的枸橼酸西地那非化合物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：
1)溶样：在40～50℃下，将枸橼酸西地那非溶于二甲基甲酰胺和丙酮的混合溶液中，得溶液I，控制溶液I的温度在38～42℃；
2)析晶：取溶液I压滤除去不溶物，得溶液II，控制溶液II的温度在38～42℃，边搅拌边向溶液II中滴加纯水，待枸橼酸西地那非结晶析出后，静置养晶，离心，收集枸橼酸西地那非湿品；
3)水交换：向步骤2)所得的枸橼酸西地那非湿品中加入纯水，搅拌8～10小时，得悬浊液；
4)干燥：将悬浊液离心，收集枸橼酸西地那非晶体，干燥至恒重，即得枸橼酸西地那非化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述枸橼酸西地那非与混合溶液的质量体积比为1kg：5～10L。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的混合溶液中二甲基甲酰胺与丙酮的体积比为2～5：1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述滴加纯水按如下方式进行：搅拌下，连续滴加1/4～2/5溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加毕；养晶1～2小时后，在搅拌下继续滴加3/5～3/4溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加毕，并搅拌至析晶；养晶1～2小时后，降温至15～18℃，保温1～3小时。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：按重量计，步骤3)中所述纯水质量是枸橼酸西地那非湿品的5～20倍；步骤4)中所述干燥在30～50℃条件下进行。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1或2所述的枸橼酸西地那非化合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂由如下组分制备而成：
其中，枸橼酸西地那非的重量以西地那非计，交联羧甲基纤维素钠采用内外加法，内加的交联羧甲基纤维素钠为5～20重量份，外加的交联羧甲基纤维素钠为2.5～10重量份。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |