CN109700778B - 一种盐酸西那卡塞速释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸西那卡塞速释制剂及其制备方法。一种盐酸西那卡塞速释制剂，包括片芯和包衣材料；所述片芯含有下述重量份的组分：盐酸西那卡塞20～50重量份；甘露醇40～70重量份；壳聚糖2～5重量份；羧甲基淀粉钠2～6重量份；硬脂酸镁0.5～1.25重量份。该制剂通过湿法制粒工艺制备。本发明通过大量实验发现，壳聚糖与羧甲基淀粉钠的重量比对于盐酸西那卡塞速释制剂的溶出速度具有十分重要的影响，在配方范围内制备的盐酸西那卡塞薄膜衣片的溶出性能特别突出，且稳定性更好，有关物质较少。

Description

一种盐酸西那卡塞速释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸西那卡塞速释制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸西那卡塞(Cinacalcet Hydrochlorid),化学名：N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-((三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，分子式：C₂₂H₂₂F₃N·HCl。

盐酸西那卡塞属于拟钙剂的一种，最初由美国Amgen公司研发，是美国FDA批准的首个拟钙剂。盐酸西那卡塞不仅能降低血清全段PTH(iPTH)水平，而且还降低血清钙、血清磷及血清钙磷乘积水平。该特点能够对异位钙化引起的心血管疾病的发生及进展起到抑制作用。并有大量循证医学证据证实，盐酸西那卡塞可有效缩小甲状旁腺细胞增生增殖、减少甲状旁腺切除术的手术率、延缓甲状旁腺切除术的发生时间，并能减少骨折风险、有降低住院率和死亡率的趋势。相比于传统的SHPT治疗药物，盐酸西那卡塞能有效地控制PTH、钙、磷在目标范围，并且减少CKD-MBD(慢性肾脏病-矿物质和骨异常)患者并发症，提高患者生活质量，口服给药方式也增加了患者的依从性和剂量调整的便利性，使患者获益。

中国专利申请CN108186576A公开了一种盐酸西那卡塞固体分散体的制备方法，采用羟丙基纤维素为载体，按照一定的重量比与盐酸西那卡塞通过热熔挤出工艺纸杯固体分散体。中国专利申请CN102885792A、CN102198108A公开等技术中，采用干法制粒或者微粉化等，均需专门设备、成本高、制备时间长等缺陷。

另一方面，我们在研究盐酸西那卡塞片溶出度实验中发现，市售盐酸西那卡塞片在多条溶出介质中的溶出度均不高，尤其在pH6.8磷酸盐缓冲介质内30min的溶出度更是低于60％，不满足质量控制要求，一定程度上也影响药物在体内的溶出以及生物利用度。

上述盐酸西那卡塞片现有技术缺陷，给了我们很大的研发动力，因此，开发一种成本低廉、工艺简单、稳定性好、溶出度高的盐酸西那卡塞固体制剂产品成为迫切需求。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种成本低廉、工艺简单、稳定性好、溶出度高的盐酸西那卡塞固体制剂产品。经过大量研究，我们发现一种适用于盐酸西那卡塞固体制剂的辅料—壳聚糖。大多数使用壳聚糖的研究仅限于缓释制剂。它在制药领域中的有限应用似乎与其低水溶性有关。近来，聚合物的水解产物受到了相当大的关注，因为它们的物理化学性质不同于原始聚合物的物理化学性质。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

一种盐酸西那卡塞速释制剂，包括片芯和包衣材料；所述片芯含有下述重量份的组分：盐酸西那卡塞20～50重量份；甘露醇40～70重量份；壳聚糖2～5重量份；羧甲基淀粉钠2～6重量份；硬脂酸镁0.5～1.25重量份。

所述壳聚糖与所述羧甲基淀粉钠的重量比优选为1:1～2，进一步优选1:1.3。

所述包衣材料的重量优选片芯重量的1％～6％。

所述包衣材料优选胃溶型薄膜包衣预混剂。

本发明所述的盐酸西那卡塞速释制剂的制备方法，包括以下步骤：

①将盐酸西那卡塞、甘露醇、壳聚糖、羧甲基淀粉钠混合均匀；

②加入适量纯化水作为润湿剂，边搅拌边加入纯化水；加水结束后，制软材；

③将制好的软材加入移动式整粒机中，进行制粒；

④流化床干燥；

⑤整粒、称重，计算得率；

⑥将整好的颗粒加入外加辅料硬脂酸镁混合；

⑦用包衣材料对所得片芯进行包衣，即得。

所述壳聚糖与所述羧甲基淀粉钠的重量比优选为1:1～2，进一步优选1:1.3。

所述包衣材料的重量优选片芯重量的1％～6％。

所述包衣材料优选胃溶型薄膜包衣预混剂。

有益效果：

本发明利用壳聚糖与羧甲基淀粉钠制备盐酸西那卡塞薄膜衣片，不仅改善了盐酸西那卡塞的溶出，简化处方和工艺，而且可制备更加稳定的盐酸西那卡塞固体制剂产品。

本发明通过大量实验发现，壳聚糖与羧甲基淀粉钠的重量比对于盐酸西那卡塞速释制剂的溶出速度具有十分重要的影响，当壳聚糖与羧甲基淀粉钠的重量比为1:1.3时，制备的盐酸西那卡塞薄膜衣片的溶出性能特别突出，且稳定性更好，有关物质较少。

具体实施方式

实施例1

本实施例的盐酸西那卡塞速释制剂为25mg西那卡塞片剂。

按照表1的配比和下述工艺制备盐酸西安卡塞片，测定溶出度，并与市售盐酸西那卡塞片比对，数据列于下表：

表1

制备工艺：

①称取处方量的盐酸西那卡塞和辅料至于湿法混合制粒机中开搅拌(220±10RPM)混合180S；

②加入适量纯化水作为润湿剂，边搅拌边加入纯化水；加水结束后开搅拌(220±10RPM)，开剪切(2500RPM)，制粒200S；

③将制好的软材加入移动式整粒机中，用6.0mm不锈钢筛网1200RPM进行制粒；

④将湿颗粒置于多功能流化床中，干燥至颗粒水分2.0～4.0％，停机出料；

⑤将干燥后的颗粒加入移动式整粒机用1.0mm不锈钢筛网进行整粒，并进行称重，并计算得率；

⑥根据制粒收率计算外加的辅料用量；将整好的颗粒加入三维摆动混合机混合10min，再加入外加辅料1.00mg硬脂酸镁混合5min；

⑦检测中间体颗粒含量，确定片重后压片，得到片芯；

⑧用胃溶型薄膜包衣预混剂对所得片芯进行包衣即得，胃溶型薄膜包衣预混剂的重量为片芯重量的5％,包衣液浓度为7％。

研究发现，盐酸西那卡塞片中加入不同的粘合剂，仅在加入壳聚糖时，可显著提高盐酸西那卡塞片的溶出，明显优于市售盐酸西那卡塞片。

溶出度测定方法：

取制得的盐酸西那卡塞薄膜衣片，按《中国药典》2010年版二部附录XC第二法测定溶出度。溶出条件：分别以0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水为溶出介质，体积900ml，转速50转/min，依法操作，测定15分钟溶出度。

实施例2

本实施例的盐酸西那卡塞速释制剂为25mg西那卡塞片剂。

该25mg盐酸西那卡塞片剂的制备方法同实施例1，不同之处在于片芯由下述处方制成。

表2

研究发现，壳聚糖与羧甲基淀粉钠重量比为1:1～1:2时，盐酸西那卡塞片具有较高的溶出。

实施例3

本实施例的盐酸西那卡塞速释制剂为25mg西那卡塞片剂。

该25mg盐酸西那卡塞片剂的制备方法同实施例1，不同之处在于片芯由下述处方制成。

表3

研究发现，壳聚糖与羧甲基淀粉钠重量比，最优比为1:1～1:1.3时，盐酸西那卡塞片具有较高的溶出。

实施例4

本实施例的盐酸西那卡塞速释制剂为25mg、50mg、75mg西那卡塞片剂。

该盐酸西那卡塞片剂的制备方法同实施例1，不同之处在于由下述处方制成。

取制得的盐酸西那卡塞薄膜衣片进行加速试验。试验条件：40±2℃/RH75％±5％。考察加速试验0、1、2、3月时溶出度(介质：pH4.5醋酸盐缓冲液)、含量、杂质变化情况。数据列于下表：

表4

研究发现制备的盐酸西那卡塞速释制剂具有较高的溶出度，且稳定性较好。

本发明明中为详细说明指出均为现有技术,非本发明的发明点,可通过本领域的公知常识或现有技术实现。

Claims (8)

1.一种盐酸西那卡塞速释制剂，包括片芯和包衣材料；其特征在于所述片芯含有下述重量份的组分：盐酸西那卡塞20～50重量份；甘露醇40～70重量份；壳聚糖2～5重量份；羧甲基淀粉钠2～6重量份；硬脂酸镁0.5～1.25重量份，所述壳聚糖与所述羧甲基淀粉钠的重量比为1:1～2。

2.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞速释制剂，其特征在于：所述壳聚糖与所述羧甲基淀粉钠的重量比为1:1.3。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的盐酸西那卡塞速释制剂，其特征在于：所述包衣材料的重量为片芯重量的1％～6％。

4.根据权利要求3所述的盐酸西那卡塞速释制剂，其特征在于：所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂。

5.权利要求1所述的盐酸西那卡塞速释制剂的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

①将盐酸西那卡塞、甘露醇、壳聚糖、羧甲基淀粉钠混合均匀；

②加入适量纯化水作为润湿剂，边搅拌边加入纯化水；加水结束后，制软材；

③将制好的软材加入移动式整粒机中，进行制粒；

④流化床干燥；

⑤整粒、称重，计算得率；

⑥将整好的颗粒加入外加辅料硬脂酸镁混合后进行压片制得片芯；

⑦用包衣材料对所得片芯进行包衣，即得。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述壳聚糖与所述羧甲基淀粉钠的重量比为1:1.3。

7.根据权利要求5至6中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述包衣材料的重量为片芯重量的1％～6％。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂。