CN113350304B - 一种非甾体抗炎类缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种非甾体抗炎类缓释制剂及其制备方法；所述制剂由活性成分、缓释骨架材料和其他辅料组成，活性成分包括氟比洛芬外消旋体、S‑氟比洛芬及其药学上可接受盐；所述制剂包括如下重量百分比含量的各组分：活性成分50‑80％，缓释骨架材料5‑20％，其他辅料余量；所述缓释骨架材料由聚氧化乙烯、羟丙甲纤维素、尤特奇中的一种或者多种组成。本发明提供的氟比洛芬缓释制剂，克服了现有技术中氟比洛芬缓释制剂不能持续24小时释放的缺陷；本发明的制剂缓释效果达到以下释放标准：2小时释放量10‑25％，4小时释放量20‑45％，8小时40‑70％，12小时60‑90％，24小时大于90％。

Description

一种非甾体抗炎类缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种非甾体抗炎类缓释制剂及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬片是临床上常用的非甾体抗炎药，自1997年投放市场以来，广泛应用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。氟比洛芬主要通过抑制前列腺素合成酶起作用，是目前已知的丙酸类非甾体抗炎药中作用最强的一种，氟比洛芬抗炎效果和镇痛效果分别为阿司匹林的250倍和50倍，药效和耐受性比同类布洛芬更强，且毒性低。
氟比洛芬是手性药物，分子中存在手性中心，具有S型和R型一对对映体。期刊文献Rac-Flurbiprofen is more ulcerogenic than its(S)-enantiomer[J].Chirality,1993,5(7):492-494和Efficacy of S-flurbiprofen plaster in knee osteoarthritistreatment:Results from a phase III,randomized,active-controlled,adequate,andwellcontrolled trial[J].Mod Rheumatol,2017,27(1):130-136等多篇文献已经对氟比洛芬的这两个对映体进行了相关研究，研究表明，氟比洛芬对映体中S型能更有效抑制环氧化酶，具有消炎镇痛效果，R型在此方面几乎没有治疗作用，而且表现出一些毒副反应和生理抵抗作用，尤其是S-氟比洛芬大大降低了氟比洛芬的消化道方面的副作用，S-氟比洛芬解决了氟比洛芬片剂活动性消化性溃疡的患者禁用的缺点，在临床治疗中显示了优越的性能。
现有技术中，专利CN105560200A报道了氟比洛芬缓释片处方，在12小时就基本释放完全；专利US4389393A的实施例26也有报道氟比洛芬缓释片处方，该处方也是在12-14小时基本释放完全。所以开发一种能持续24小时释放的S-氟比洛芬的稳定新剂型尤为重要。
发明内容
本发明提供了一种非甾体抗炎类缓释制剂及其制备方法。本发明提供的非甾体抗炎类缓释制剂，可以实现24小时长效缓释，减少患者服药次数。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明涉及的非甾体抗炎类缓释制剂由活性成分、缓释骨架材料和其他辅料组成，其中，活性成分包括氟比洛芬外消旋体、S-氟比洛芬及其药学上可接受盐中的一种或几种；所述制剂包括如下重量百分比含量的各组分：
活性成分50-80％，
缓释骨架材料5-20％，
其他辅料余量；
其中，缓释骨架材料由聚氧化乙烯、羟丙甲纤维素、尤特奇中的一种或者多种组成。
作为一个实施方案，所述制剂中，活性成分优选为65-75％；缓释骨架材料优选为10-20％，进一步优选为14-16％。
作为一个实施方案，所述药学上可接受盐选自钾盐、钠盐、三乙醇胺盐以及氨基酸盐中的一种或几种。
作为一个实施方案，所述缓释骨架材料中尤特奇选用尤特奇RS-PO；所述羟丙甲纤维素选用羟丙甲纤维素K4MCR或羟丙甲纤维素K100。
作为一个实施方案，所述缓释骨架材料在制剂中重量占比为14-16％；尤特奇RS-PO在制剂中重量占比为2-5％。
作为一个实施方案，羟丙甲纤维素选用羟丙甲纤维素K4MCR时，聚氧化乙烯与羟丙甲纤维素K4MCR的重量比为0.5:1-1.5:1。进一步的，尤特奇RS-PO在制剂处方中的重量占比优选为3.5±0.1％；聚氧化乙烯与羟丙甲纤维素K4MCR的重量比优选为0.75:1-1.5：1。
作为一个实施方案，羟丙甲纤维素选用羟丙甲纤维素K100时，聚氧化乙烯与羟丙甲纤维素K100比例为1.0:1-2.5:1。进一步的，尤特奇制RS-PO在剂处方中的重量占比优选为3.5±0.1％；聚氧化乙烯与羟丙甲纤维素K100重量比优选为1.0:1-1.5:1。
作为一个实施方案，所述聚氧化乙烯选用聚氧化乙烯N60K，分子量为2000000。
作为一个实施方案，其他辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂中的一种或几种。进一步的，填充剂包含微粉硅胶、淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或者几种，优选乳糖G200。粘合剂包括聚维酮、羟丙甲纤维素和甲基纤维素等，优选羟丙甲纤维素。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、PEG、滑石粉等，优选硬脂酸镁。润湿剂为乙醇溶液，优选质量百分比为50％乙醇水溶液。
作为一个实施方案，本发明的缓释制剂包括如下重量份数的各组分：
活性成分 190-210份，
乳糖 30-50份，
缓释骨架材料 40-50份，
硬脂酸镁 2-4份。
缓释骨架材料由聚氧化乙烯、羟丙甲纤维素K4MCR、尤特奇RS-PO组成。其中尤特奇制剂处方中的重量占比3.5％，聚氧化乙烯与羟丙甲纤维素K4MCR比例为0.5-1.5:1，优选0.75-1.33:1。或者缓释骨架材料由聚氧化乙烯、羟丙甲纤维素K100、尤特奇RS-PO组成，其中尤特奇制剂处方中的重量占比3.5％，聚氧化乙烯与羟丙甲纤维素K100比例为1.0-2.5:1，优选1.0-1.5:1。
本发明还提供了一种非甾体抗炎类缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
预混：将乳糖(80目)过筛，将处方量的活性成分、缓释骨架材料、乳糖混合均匀；
制粒：使用适量的50％乙醇溶液进行湿法制粒；
干燥：过(20目)筛湿整粒后干燥，干燥水分至3.0％以下，干燥颗粒再经过(18目)筛整粒；
压片：再加入处方量的硬脂酸镁混合进行压片。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一种氟比洛芬缓释制剂的新技术方案，克服了现有技术的缺陷，并达到以下释放标准：2小时释放量10-25％，4小时释放量20-45％，8小时40-70％，12小时60-90％，24小时大于90％。该制剂具有辅料占比低、稳定性好等优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。应当理解，这些实施例是用于示例性地说明本发明的基本原理、主要特征和优点，实施例中采用的具体实施条件可以在本领域范围内做适当调整，而本发明的保护范围不受实施例的限制。
本实施例中采用的聚氧化乙烯，型号N60K，分子量为2000000；S-氟比洛芬可由氟比洛芬按照US5599969A的拆分工艺拆分得到或者商业获得；其余试剂都可以由商业获得。
实施例1
本实施例涉及一种非甾体抗炎类缓释制剂及其制备方法，其处方组成如下表1：
表1
Figure BDA0003165176920000041
制备步骤如下：
将乳糖80目过筛，将以上处方量的S-氟比洛芬、羟丙甲纤维素、聚氧化乙烯、乳糖G200、尤特奇RS-PO混合均匀；使用质量百分比为50％乙醇水溶液100ml进行湿法制粒；过20目筛湿整粒后干燥，干燥水分至3.0％以下，干燥颗粒18目筛整粒；再加入处方量的硬脂酸镁混合进行压片。
对本实施例制得的缓释制剂进行释放度检测：
检测方法：取本品1片，照释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)测定。
溶出条件以磷酸盐缓冲液(pH7.2)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作。
供试品溶液：在2、4、8、12与24小时时各取溶解S-氟比洛芬制剂的磷酸盐缓冲液10ml滤过，并即时在操作容器中补充磷酸盐缓冲液(pH7.2)10ml，精密量取续滤液适量，加磷酸盐缓冲液(pH7.2)稀释制成lml中约含5μg S-氟比洛芬的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401)，在247nm的波长处测定吸收度。
对照品溶液：精密称取S-氟比洛芬对照品适量，加磷酸盐缓冲液(pH7.2)溶解并稀释制成每lml中约含5μg S-氟比洛芬的溶液。
测定法：取供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401)，在247nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的释放度。
限度：本品每片在2、4、8、12与24小时时的释放量应分别相应为标示量的10％～25％、20％～45％、40％～70％、60％～90％和90％以上，均应符合规定。
结果如下表2所示：
表2
时间(h) 释放限度(％) *结果(％)
2 10-25％ 21.08
4 20-45％ 44.97
8 40-70％ 65.49
12 60-90％ 83.72
24 大于90％ 98.52
*n＝6，即6个样品的平均值。
结论：可以看出，6个样品形成的缓释放曲线，达到以下释放标准：2小时释放量10-25％，4小时释放量20-45％，8小时40-70％，12小时60-90％，24小时大于90％。
实施例2
本实施例涉及一种非甾体抗炎类缓释制剂及其制备方法，其处方组成如下表3：
表3
Figure BDA0003165176920000051
制备和释放度检测方法同实施例1，结果如下表4所示：
表4
Figure BDA0003165176920000052
Figure BDA0003165176920000061
*n＝6，即6个样品的平均值。
结论：可以看出，6个样品形成的缓释放曲线，达到以下释放标准：2小时释放量10-25％，4小时释放量20-45％，8小时40-70％，12小时60-90％，24小时大于90％。
实施例3
本实施例涉及一种非甾体抗炎类缓释制剂及其制备方法，其处方组成如下表5：
表5
Figure BDA0003165176920000062
制备方法和释放度检测方法同实施例1，结果如下表6：
表6
时间(h) 释放限度(％) *结果(％)
2 10-25％ 14.47
4 20-45％ 34.53
8 40-70％ 65.94
12 60-90％ 89.21
24 大于90％ 98.49
*n＝6，即6个样品的平均值。
结论：可以看出，6个样品形成常规延缓释放曲线，达到以下释放标准：2小时释放量10-25％，4小时释放量20-45％，8小时40-70％，12小时60-90％，24小时大于90％。
实施例4
本实施例涉及一种非甾体抗炎类缓释制剂及其制备方法，其处方组成如下表7：
表7
Figure BDA0003165176920000071
制备方法和释放度检测方法同实施例1，结果如下表8：
表8
时间(h) 释放限度(％) *结果(％)
2 10-25％ 18.59
4 20-45％ 36.74
8 40-70％ 58.35
12 60-90％ 76.12
24 大于90％ 97.47
*n＝6，即6个样品的平均值。
结论：可以看出，6个样品形成常规延缓释放曲线，达到以下释放标准：2小时释放量10-25％，4小时释放量20-45％，8小时40-70％，12小时60-90％，24小时大于90％。
实施例5
将实施例4中的S-氟比洛芬用量改为氟比洛芬消旋体185g，其余辅料按照原实施例4中的比例，总重量保持287g。按照实施例1的制备方法和释放度检测方法检测6个样品形成常规延缓释放曲线，达到以下释放标准：2小时释放量19.62％，4小时释放量38.21％，8小时释放量65.34％，12小时释放量80.02％，24小时释放量98.81％。
实施例6
将实施例4中的S-氟比洛芬用量改为215g，其余辅料按照原实施例4中的比例，总重量保持287g。按照实施例1的制备方法和释放度检测方法检测6个样品形成常规延缓释放曲线，达到以下释放标准：2小时释放量17.28％，4小时释放量34.98％，8小时释放量56.24％，12小时释放量73.36％，释放量96.10％。
实施例7、S-氟比洛芬缓释片稳定性试验数据
对实施例1制备得到的S-氟比洛芬缓释片进行加速试验(条件为：温度40℃，湿度75％R.H.)，其结果如下表9所示：
表9
Figure BDA0003165176920000081
该稳定性试验中的有关物质、总杂质和含量的测定方法参考中国药典2020版中氟比洛芬原料药的检测方法，释放度的检测方法同实施例1。
由稳定性实验数据表明，本发明所制备得到的S-氟比洛芬缓释片有关物质、总杂质和含量以及释放度在加速试验条件下都很稳定。
对比例1-7
将实施例1中缓释骨架材料做了不同种类和比例的筛选和替换，制备方法同实施例1，处方组成见下表10：
表10
Figure BDA0003165176920000091
对比例1将海藻酸钠代替实施例1中缓释骨架材料；对比例2缓释骨架材料只含有聚氧化乙烯和羟丙甲纤维素，不含尤特奇；对比例3缓释骨架材料为聚氧化乙烯、海藻酸钠和尤特奇；对比例4-5缓释骨架材料为羟丙甲纤维素和尤特奇，不加聚氧化乙烯；对比例6-7缓释骨架材料为羟丙甲纤维素、聚氧化乙烯和尤特奇，但是羟丙甲纤维素和聚氧化乙烯的占比不同。
测得对比例1-7的释放度如下表11：
表11
Figure BDA0003165176920000092
结论：其中，对比例1制备得到的缓释制剂，2小时释放量超过25％，12小时释放不到60％，释放太慢。
对比例2-3制备得到的缓释制剂，8h、12h释放量增快，超出所需限度。
对比例4-6制备得到的缓释制剂，12小时释放未达到60％，且释放终点小于90％，释放较慢。
对比例7制备得到的缓释制剂，12小时释放未达到60％。
对比例8-12
将实施例1中处方做了不同辅料的筛选和替换，制备方法同实施例1，处方组成见表12，表12
Figure BDA0003165176920000101
按照实施例1的方法检测对比例8-12的释放度，结果见表13：
表13
Figure BDA0003165176920000102
Figure BDA0003165176920000111
结论：对比例8、9及12制备得到的缓释制剂，8h后释放量增快，超出限度。
对比例10-11制备得到的缓释制剂，2h释放量较快，超出限度。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (3)

1.一种非甾体抗炎类缓释制剂，由活性成分、缓释骨架材料和其他辅料组成；其特征在于，活性成分为S-氟比洛芬或氟比洛芬外消旋体；所述制剂包括如下重量百分比含量的各组分：
活性成分50-80％，
缓释骨架材料14-16％，
其他辅料余量；
所述缓释骨架材料由聚氧化乙烯、羟丙甲纤维素、尤特奇组成；所述尤特奇选用尤特奇RS-PO，尤特奇RS-PO在制剂中重量占比为2-5％；所述羟丙甲纤维素选用羟丙甲纤维素K4MCR或羟丙甲纤维素K100；
羟丙甲纤维素选用羟丙甲纤维素K4MCR时，聚氧化乙烯与羟丙甲纤维素K4MCR的重量比为0.5∶1-1.5∶1；
羟丙甲纤维素选用羟丙甲纤维素K100时，聚氧化乙烯与羟丙甲纤维素K100比例为1.0∶1-2.5∶1；
其他辅料选自填充剂、润滑剂；所述填充剂为乳糖，所述润滑剂为硬脂酸镁；以活性成分为190-210份、缓释骨架材料为40-50份计，乳糖30-50份，硬脂酸镁2-4份。
2.根据权利要求1所述的非甾体抗炎类缓释制剂，其特征在于，所述聚氧化乙烯选用聚氧化乙烯N60K，分子量为2000000。
3.一种根据权利要求1所述的非甾体抗炎类缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1、将乳糖过筛，将处方量的活性成分、缓释骨架材料、乳糖混合均匀；
S2、使用适量的50％乙醇溶液进行湿法制粒；
S3、过筛湿整粒后干燥，干燥水分至3.0％以下，干燥颗粒再经过筛整粒；
S4、再加入处方量的硬脂酸镁混合进行压片。
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