JPS6157522A - 錠剤およびカプセル製造用安定、高投与量、高嵩密度イブプロフエン顆粒 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸の一般名であるイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｒｅｎ
）の医薬顆粒処方または組成物に関する。さらに詳しく
は、本発明は、これらの新規処方を使用して製造された
圧縮錠剤およびカプセルが現在のイブプロフェン医薬処
方から予想されるものより容積が小さくなるように、高
含量でイブプロフェン自体を含有する新規なイブプロフ
ェン乾式顆粒処方を提供するものである。これらの新規
イブプロフェン乾式顆粒処方は、優れた溶解性と物理的
安定性、溶解性低下に対する「貯蔵」抵抗性の増加、高
イブプロフェン含量、高嵩密度、優れた生体利用性およ
び良好な顆粒流動性、圧縮またはカプセル充填の間の錠
剤パンチまたはプランジャー粘着の減少および良好な圧
縮特性を含む優れた製造加工性を有する医薬錠剤および
カプセルの形のイブプロフェン医薬の製造を可能にする
。

発明の背景 イブプロフェン自体は、７５〜７７°Ｃの範囲の融点を
有する貧水溶性医薬である。イブプロフェンは、処方さ
れて販売されており、現在、痛み緩和剤、解熱剤および
抗炎症剤として店頭で乙販売されている。ある患者群に
は、治療ずろ炎症に伴う痛みまたはその他の症状を軽減
するためにイブプロフェンを定期的に約３２００Ｈ／日
まてまたはそれ以上の用量で投与しなければならない。

このような１日の用量の意味するところは、似者か毎日
所望するイブプロフェンの何効投与量をｔｆｆｌ持する
ために多量のイブプロフェンを錠剤またはカプセルの形
で摂取しなければならないということである。

最近、イブプロフェンは、製造業者により、１錠当たり
２００１１ｇ〜６００１１９のイブプロフェンを含有す
る被覆圧縮錠に処方され、販売されている。

当該分野においては、イブプロフェンを必要としている
患者が最小数の錠剤またはカプセルの摂取で、１日当た
りの所望ずろイブプロフェン投与量を維持できるように
、より高用量のイブプロフェン錠剤またはカプセルか望
まれている。これは、また、薬物治療をうける患者にと
っても助かる。

イブプロフェン処方の製造は、また、高イブプロフェン
含量の処方用に、滑沢剤、希釈剤および結合剤のような
許容される医薬賦形剤を添加して、または添加せずにさ
らに加工し、販売業者、医師、薬学者および患者に望ま
れるような種々の投与量を含有する最終、完成錠剤また
は充填カプセル投与形にずろために応用できろイブプロ
フェン顆粒処方を製造するためにも望まれている。

しかし、イブプロフェン自体の化学的および物理学的特
性、イブプロフェン自体の供給者から得られる物理的形
状、イブプロフェンの需要および市場を／１＋ｌ−たす
ためのイブプロフェン自体およびその医薬処方に対する
大量の需要、現在の湿式顆粒および直接圧ｊ″Ｉｉ１製
剤法は、多くの理由から似者および同様に医薬製造業者
にとって、高比率（７３“重量％以上）の高用量イブプ
ロフェン医薬錠剤処方暁造に不適当である。現在、化学
薬品併給業者から得られろイブプロフェン自体の低嵩密
度は、そのような低密度イブプロフェンの（目当大きな
錠剤またはカプセル形の最終高投与量医薬処方を必要と
する原因になる。錠剤製造機械のパンチの大きさは、必
要な充填重量を得るのに対応する大きさでなければなら
ない。パンチの大きさを保ち、錠剤（またはカプセル）
の大きさを下げるため所望の医薬賦形剤の含（−Ｊ゛を
最小にする試みは、望ましくない特性を持つ錠剤を生じ
る。現在知られている湿式顆粒技術によ−て製剤的に「
Ｃばらしい」高用量イブプロフェン錠剤（すなイつち、
８００ｍｇより多い）の製造にこれらの製造困難性を外
挿しても、ある患台達には藤、下困難で、したかって、
彼らに受は入れられず、したがって、そのようなイブプ
ロフェン錠剤またはカプセル製品製造過程における開発
意志決定の段階で許容されえない大きなイブプロフェン
錠剤が得られることか強、ＪＶ＋されるだけである。

さらに、現在製造されているイブプロフェン湿式顆粒製
剤は、錠剤またはカプセルとして倉庫および薬店の棚に
置いて長期、「貯蔵」される傾向にあり、それによって
、イブプロフェノの溶解度か低下４゛る。この貯蔵性は
、実験室の実験において、高温（１１０〜６０°Ｃ）お
よび／または高湿度条件下でこの貯蔵状態を促進するこ
とによって示される。

この貯蔵現象は、ｉｎ　　ｖｉｔｒｏにおいて、標準試
験方法によるイブプロフェン含有製品の溶解速度の減少
として現れる。この溶解速度の減少は、イブプロフェン
・バルクの半融に帰因するものとして理論つけられろ。

半融はイブプロフェン薬剤粒子相互のある種の「固結」
である。表面イブプロフェン分子の熱的（多動度は、イ
ブプロフェン粒子の温度かイブプロフェンの融点（７５
〜７７℃）のおよそ１／２〜２／３まで上昇すると増加
すると考えられる。このイブプロフェン粒子の移動度の
増加は、試験した処方の接触点間のイブプロフェン分子
の拡散をもたらすと考えられる。（１９８４年５月、米
国、イリノイ州、シカゴ、ザ・パウダー・アンド・バル
ク・ソリッズ・コンフェレンス／エクジビンヨン（Ｔｈ
ｅ　　Ｐｏｗｄｅｒ　　ａｎｄ　　ＢｕｌｋＳｏｌｉｄ
ｓ　　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ／Ｅｘｈｉｂｉｔｉｏｎ、
　Ｃｈｉｃａｇｏ。

Ｉ　１ｌｉｎｏｉｓ、　Ｕ　Ｓ　Ａ）におけるダブリユ
ウ・ピーチェ、［ファンダメンタルズ・オフ・アグロメ
レーノヨンＪ（Ｗ、　　ＰｉｅＬｓｃｌ＋、”Ｆｕｎｄ
ａｍｅｎＬａｌｓ　　　ｏ「Ａ　ｇｇ　ｌｏｍｅｒａｔ
　ｉｏｎ”　）参照〕この半融の結果、溶解のために利
用されるイブプロフェン薬剤表面積を経時的に実質的に
減少させろ固体イブプロフェン架橋がイブプロフェン粒
子間で形成される。池の薬剤物質も経時的に同様な溶解
速度低下を示し、ある物は、薬剤粒子−薬剤粒子間の接
触、または、その半融を最小にするために特殊な製造お
よび／または処方操作を必要とずろ。

固体薬剤処方において薬剤分子の半融を最小にするため
の製剤処方技術における典型的方法は、個々の薬剤粒子
を相互にさらに分離するために賦形剤または希釈剤の濃
度またはパーセントを増加することである。しかし、現
在使用されている湿式顆粒イブプロフェン処方を用いて
製造された錠剤またはカプセルでは、イブプロフェンの
高投与量を所望の患者にとっても、受は入れるには大き
すぎる錠剤またはカプセルになるので、高薬剤含量イブ
プロフェン薬剤処方、すなわち、高用徂錠剤または充填
カプセルの製造が望まれる場合、このような賦形剤の増
加またはさらに希釈することは禁止されている。

所望の投与損の投与単位に必要な錠剤またはカプセルの
容積または大きさを減少させるために活性薬剤顆粒を高
高密度形にする試みがなされているが、イブプロフェン
に関しては、薬剤の単位容積当たりの嵩密度を増すため
に通常使用されるいくつかの方法は、実際にはイブプロ
フェンの半融または固結を促進し、そのため、イブプロ
フェンの溶解速度に逆に悪影響をおよぼす。

このような事情にかんがみ、本発明者は高用量のイブプ
ロフェン入渠組成物を得るべく、種々研究を重ね、５０
以上らの処方について検討を加え、本発明を完成するに
いたった。それら約５０のイブプロフェン処方の大部分
について主要な問題はっぎのとおりである。

１、ｆｉ当な大きさの錠剤を得るために不適当なイブプ
ロフェン顆粒の嵩密度。

２、得られたイブプロフェン顆粒の圧縮の間のパンチの
被膜化、ピッキングおよび粘着。

３、典型的製剤プラント規模装置での取扱いを困難にす
る貧流動顆粒製剤。

４　該イブプロフェン顆粒から製造した錠剤の過剰崩壊
時間。

５、該イブプロフェン顆粒から製造された錠剤にともな
うラミネーションおよびもろさの問題。

６、湿式造粒イブプロフェン・プレミックス製品の一部
として、例えばエタノールのようなアルコールの使用は
、製剤プラントにおいて、望ましくは使用を避けたい特
殊な装置を必要とする。

７、高投与量とするため、前記問題（すなイつち、バン
チ披膜化、質流動性、過剰崩壊時間、ラミ不−ンヨン等
）を解消するための賦形剤を最少量しか添加できない。

さらに、前記問題の他に、いくつかの場合、ある種のバ
ルク・イブプロフェン薬剤自体の供給源が信頼できない
という）語合がある。

したがって、工業製薬者または製剤技術者は、製薬工業
、医師、薬剤師および同様に患箭に許容されうる、前記
問題を解消した加工可能な高イブプロフェン薬剤含量湿
式顆粒処方および最終処方（すなわち、錠剤およびカプ
セル）を製造するために、入手可能源のイブプロフェン
を加工ずろための加工条件、成分の選択および比率を見
出さなければならない。

トロード（Ｔ　ｏｒｏｄｅ）らの米国特許第４２０９５
１３号は、２０％Ｗ／Ｗ以下の顆粒化剤および崩壊剤を
含有する高含量（８０％〜９８％Ｗ／Ｗ）の２．４−ノ
アミノピリミジンおよびスルホンアミド殺菌薬の組み合
わせ薬剤処方を含有し、該組み合わせが４０μｍ以下の
粒径を有し、該崩壊剤が５　Ｈ（１／’ｉ以上の膨潤能
を有する圧縮錠剤製造用の湿式水およびアルコール顆粒
化方法を開示している。しかし、カバゲル（Ｃａｐａｇ
ｅｌ）のような低粘度カルボキンメチルセルロース・す
トリウムを含む、そこで商品名で言及されている崩壊剤
、そこで言及されている澱粉、セルロース秀導体、ゼラ
チンおよびポリビニルピロリジン顆粒化剤は開示されて
いる該イブプロフェン乾式顆粒処方を得るのに有効では
ない。さらに、アルコールの使用は、高価で、できれば
使用をさｔＪるへき、特殊な防爆、防火設備を必要とす
る。

かくして、前記の化学的および物理的特性の全てを何し
、患者に受１Ｊ入れられることのでさる、多くの所望の
高イブプロフェン含量薬剤の最終製品形およびサイズを
処方するのに使用できろ均一な高イブプロフェン含量の
顆粒処方を製造する改良された経済的な方法を見出すべ
く、研究が続けられている。

別画 第１図は、３０分間にわたって、４００ｍ９のイブプロ
フェンの糖衣圧縮錠剤（ＳＣＴ、市販品、「湿式造粒法
」）の溶解速度と本発明の乾式顆粒化で製造したイブプ
ロフェン８００ａｇの被膜被覆圧縮錠剤（ＦＣＴ）の溶
解速度差を示す縦軸／横軸グラフである。実施例３参照
。溶解は、現行ＵＳＰ溶解試験（すなわち＋５ＯＲＰＭ
バスケット）を使用して行った。

第２図は、乾式顆粒化で製造した本発明の８゜Ｏｒｔｒ
ｇイブプロフェン圧縮錠剤についての４つの濃度の顆粒
内崩壊剤（架橋カルボギシメヂルセルロース・ナトリウ
ムであるクロスカルメロース・ナトリウムＮｌ”タイプ
Ａ）のＵＳＩ）溶解速度試験（５０ｆｌＰＭ溶解試馳バ
スケット速度）に対ずろ影響を示す縦軸／ｌ、５）軸グ
ラフであり、３５分間にわたる２００　ｔｒｔｑイブプ
ロフェン被膜圧縮錠剤（ｒ’ＣＴ）（湿式造粒を使用し
て製造した）の溶解速度と比較している（実施例３参照
）。

第３図は、本発明の８００肩１イブプロフエン（乾式顆
粒化）圧縮錠剤処方中の種々の濃度の顆粒的架橋カルホ
キンメチルセルロース・ナトリウム（クロスカシメＣ１
〜ス・すトリウムＮ　Ｉ’ｒタイプΔ）崩壊剤の１５分
および３０分での薬剤溶解率に対する影■１′を示した
縦軸／横軸グラフである。実施例３参照。

第１１図は、６００／１ｇイブプロフェン圧縮錠剤（湿
式造粒、市販品）（製品１）の溶解速度に対する６゜℃
での該錠剤の貯蔵の影響を示す縦軸／横軸グラフである
。

第５図は、商業的に入手可能な市販の６００ｍｇ圧縮イ
ブプロフェン錠剤（製品２）の６０℃における貯蔵の影
響を示す縦軸／横軸グラフである。

第６図は、本発明の８００１Ｋｇイブプロフェン（乾式
造粒）製剤圧縮錠剤（製品３）の６０°Ｃにおけろ貯蔵
の影ヤ〒を示４°縦輔／１６１軸グラフてめろ。

第７図は、本発明の高イブプロフェン含量乾式顆粒処方
の製造工程を示すフローノートである。

第８図は、市販４１」式逍粒処方を使用して製造した８
００ｉ９のイブプロフェン圧縮錠剤（１）と、本発明の
乾式造粒処方を使用して製造した強圧縮イブプロフェン
ＧＯＯ１７！／錠剤（２）、８００　ｍｇ錠剤（３）、
ｌ０００＋ｑｙ錠剤（ｉｉ）おＪ：び１０６７ｚ！？錠
剤（５）との相対的大きさの比較を示す平面図である。

第９図は、１２時間にわたって、健常人２２人に対して
、１１朽、３１ａｇまたは６１ｍｇりの顆粒内崩壊剤カ
ルボキンメチルセルロース・ナトリウム（クロスカルメ
ロース・ナトリウム、タイプＡ）を含ａずろ本発明の乾
式顆１分、処方から圧縮した用量８００ｉｙのイブプロ
フェン錠剤−回経口投与で生じろ平均イブプロフェン血
ｌ、Ｉｆ　ｅ度についての影響を商業的に人手できる４
００ｉｙイブプロフ工ン錠斉ｊ（湿式造粒）と比較して
示した縦軸／横軸グラフである。

発明の目的 本発明の１つの目的は、現在使用されている湿式造粒方
法で入手できるよりし小さな形の圧縮錠剤まノこは充填
カプセル形の一連の固体投与単位形のイブプロフェンを
製造するためにさらに加工するのに適用できるイブプロ
フェン乾式造粒、高薬剤含量、高嵩密度処方を提供する
ことてある。本発明のし５１つの目的は、商業的に入手
できる製品と比較して改善されノコ製造特性、溶解特性
、安定性および生体利用性を何する新規な高イブプロフ
ェン含量乾式顆粒処方を提供することである。

本発明の他の目的、態様および利点を以下、さらに詳し
く説明する。

発明の要約 要約すると、本発明は、圧縮錠剤および充填カプセルの
ごとき各種投与形および投与単位当たり１００〜１２０
０＋ａｙの範囲の投与量サイズを有する最終処方に適用
でき、最終薬剤形（該新規顆粒処方から得られろ）が、
（ａ）＋２れだ物理的安定性、特に圧縮錠剤溶解特性に
関しての安定性、（ｈ）活性薬剤、イブプ〔Ｉフェンの
高投与量、（ｃ）高高密度、（ｄ）優れた生体利用性お
よび（ｅ）圧縮またはカプセル充填の間の良流動性、錠
剤パンチまたはプランジャーへの粘着の最少化および良
圧縮特性を包含する製剤プラント装置における優れた加
工特性を包含する特に有利な特性を有する新規な乾式造
粒、高イブプロフェン含ｍ顆粒医薬処方を提供する。こ
れら新規な乾式顆粒および最終イブプロフェン処方は、
特に、イブプロフェンの一日当たりの投与ｍ、　３２０
０ｒｔｔｇを必要とする組合に対し、１日当たり４錠投
与する丸めの、製造可能な、患者が許容できる形の８０
０ｍｇイブプロフェン錠剤の製造に適合する。しかし、
本発明はこれに限定される乙のではない。

Ｒ’！！’Ｉ　ｖＤ詳３Ｂ 本発明は、全組成物の重［ｉに基づいて、重量／重呆括
べｔ・て８５．００〜９９．０％のイブプロフェンＵＳ
Ｐおよび１．００〜１５．００％のクロスカルメロース
・すトリウムＮ　Ｆ　、タイプΔおよびＢ（内部架橋し
たカルボキシメチルセルロース、ＮＦ）からなる新規な
乾式造粒、ｌｔ、＋ｉイブブロフ上シン含量顆粒処方た
は組成物を提供するムのである。

これらの新規な乾式造粒品イブプロフェン含瓜祖成物は
、また、全顆粒処方の重量に基づいて、好ましくは、約
０．４〜１％のコロイド状二酸化珪索ＮＦを含有する。

それらは、また、顆粒処方中のステアリン酸マグネシウ
ムのごとき滑沢剤を重但／重量括桑で好ましくは約０．
２５〜約２５％含有する。

これらの高イブプロフェン含量顆粒処方は、好ましくは
、（Ｉ　）（ａ）イブプロフェンおよび（ｂ）クロスカ
ルメロース・ナトリウムＮＦ含有混合物を実質的に均一
なコンンステンシーに乾式混合し、（２）この混合物を
例えばチルソネーター（ｃｈｉｉｓｏｎａｔｏｒ）のご
とき〔１〜ラー圧縮１６２　（ｃｏｍｐａｃ　ｔｏｒ）
を通して、まノコは乾燥粉末混合物を小塊に打圧（ｓｌ
ｕｇｇｉｎｇ）　Ｌ、次いで、（３）一連のスクリーン
（大粒子お゛よび小粒子を最循環しつつ）を通して圧縮
または打圧した混合物のサイズを４°３え、非常に均一
な粒径の１フ〔（粒イブプロフェン組成物を形成するこ
とによって調製されろ。

本発明は、さらに、前記高含量イブプロフェン乾式顆粒
処方の１つと顆粒性賦形剤の混合物からなってもよく、
またはならなくて乙よい、投与単位当たり約１００ｚｙ
〜１２００ｚｙのイブプロフェンを含有する所望の投与
単位形を含有する多数の圧１１１１錠剤または充填カプ
セル製造のために有用なバルク乾式顆粒医薬組成物を提
供する乙のである。

錠剤製剤中に加えろ、そのような）１２．式賦形剤の重
量は、得られる全組成物重量に括ついて、合計２７重里
％以下にずへきである。例えば、各圧；１１ｉ錠剤が約
８００ｍｇのイブプロフェンを含有する多数の圧縮錠剤
を製造するために採用できろ製剤用イブプロフェン乾式
顆粒組成物は、つぎの成分、を含有する乾燥顆粒組成物
（Ａ）を混合して製造でき、ついて、この乾燥顆粒組成
物を、さらにつぎの顆粒性成分（Ｂ）、 と、さらに混合して実質的に均一なコンシステンンーに
する。

さらに、例えば、Ｉ錠当たり平均１０００＋９のイブプ
ロフェンを含有する圧縮錠剤最終処方のために、１００
０ｍｇのイブプロフェン、７６２５ｍｇの顆粒内クロス
カルメロース・ナトリウムＮＦタイプλ、ＬＯｌｌｇの
顆粒内コロイド状二酸化珪素、１．２５ｉ９のステアリ
ン酸マグネシウムのような顆粒内滑沢剤を含有し、実際
の量は最終製品圧縮錠剤１錠当たりイブプロフェン９０
０〜１１００”９、クロスカルメロース・ナトリウムＮ
ＦタイプＡ６８〜８４＋９、コロイド状二酸化珪素ＮＦ
９〜１１ｍ９、ステアリン酸マグネシウム０．７５〜１
７５ｍｇの範囲内で変化できる量を含有する錠剤製造用
の乾式顆粒処方混合物（Ａ）を、さらに、つぎの顆粒性
成分、 のごとき入渠賦形剤（Ｂ）とさらに混合し、均一なコン
ンステンンーにし、次いで組成物を含有ずろ得られた顆
粒を１錠当たり１０００ａｙのイブプロフェンを含む要
求されるサイズの錠剤に圧縮する。

これらの乾式顆粒高イブプロフェン含量組成物は、また
、カプセル当たり所望する量のイブプロフェンを含有す
る充填ゼラチンカプセルに使用することができる。例え
ば、１９０〜２１０１Ｍ９のイブプロフェン、１３５〜
１６．５ｚｙのクロスカルメロース・ナトリウムＮＦタ
イプＡ１１．５〜２゜５ｚｇのコロイド状二酸化珪素Ｎ
Ｆおよび０．２〜０　、３　ｍｇのステアリン酸マグネ
シウムを含有する乾式顆粒組成物Ａは、さらに、所望に
より、次の顆粒性成分、 と混合して均一・なコンノステンノーにすることがてご
ろ。ついて、；ＩＩ成物を含（−１″オろｉすられ）こ
乾式顆粒は、■カプセル当たり約２００Ｉ１ｇのイブプ
ロフェンを含有するサイズにした充填ゼラチンカプセル
に使用しつる。

本発明の他の態様は、 （１）全混合物の型組に堰づいて、イブプロフェン約８
５〜９９％Ｗ／Ｗに対してクロスカルメロース・ナトリ
ウムＮＦＩ−１５％Ｗ／Ｗの割合でイブプロフェンおよ
びクロスカルメロース・ナトリウムＮＦを含有する組成
物を乾式混合して実質的に均一なコンノステンンーとし
、 （２）工程（１）からの混合物をローラー圧縮機またば
打圧操作で処理し、 （３）工程（２）から得られた圧縮または打圧組成物を
振動篩または一連のスクリーンを通してふるいにかけ、
実質的に均一サイズ顆粒状の顆粒を形成する ことからなる、投）、単位当たり約１００〜１２００Ｍ
７のイブプロフェンを含有する圧縮錠剤または充填カプ
セルを製造するため、本明細ＣＦに記載するごとく、さ
らに加重４°ろのに有用なイブブロフ上ン顆粒製剤組成
物を製造するための方法である。

該方法の工程（１）で混合した乾式混合組成物は、また
、全顆粒組成物の重量に基づいて、好ましくは、約０．
４〜約１％Ｗ／Ｗのコロイド状二酸化珪素ＮＦを含量す
る。

１顆粒内」という語は、架橋カルボキンメチルセルロー
ス・ナトリウム、コロイド状二酸化珪素およびステアリ
ン酸マグネシウムＮＦ粉末食品グレードについて用いる
場合、これらの成分が乾式顆粒構造自体中に見出される
ということを意味する。

「顆粒外」という語は、該物質が顆粒構造の外部にある
ことを意味する。典型的には、許容される顆粒外医薬賦
形剤は、好ましくは、崩壊剤、滑沢剤、粉体流動促進剤
および結合剤の形で乾燥状態で最終乾式顆粒に加えられ
る。

本明細書で用いるクロスカルメロース・ナトリウムＮＦ
タイプＡおよびＢは、ある種の架橋カルボギンメチルセ
ルロース・ナトリウムである。それらは、本発明に対し
て、これら乾式顆粒処方中で、非常に低重量％レヘルで
機能し、それらか入れられるいずれの薬剤形、ずなわら
圧縮錠剤よ）＝は充填カプセルにおいてら、乾式圧ｆｌ
ｉ’ｉ顆粒の効率的崩壊性を与える。それらは、ＵＳＰ
　　ＸＸおよびＮｌ”ＸＶの第３増補（１９８２）、３
６７〜３６８頁に記載されている。クロスカルメロース
・ナトリウムＮＦタイプＡおよびＢは、商標ＣＬＤ−２
（タイプＢ）の下にバックアイ・セルロース・カンパニ
ー（ＢｕｃｋｃｙｅＣｅｌｌｕｌｏｓｅ　　Ｃｏ、　）
て販売され、商標Ａｃ−Ｄ　ｉ　−５ｏｌ（タイプＡ）
の下にファーム・マンナリ・コーポレーション（Ｆａｒ
ｍＭａｃｈｉｎｅｒｙ　　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で
販売され商業的に入手できる。

前記加工性、安定性および生体利用性の利点を存する乾
式顆粒プレミックス処方を与える、本明細書に記載した
ごとく製造される高イブプロフェン含ｍと、架橋カルボ
キシメチルセルロース・ナトリウムＮＦの組み合わせ、
および、圧縮錠剤および充填カプセル製剤特性に適する
得られる最終処方の知見は、市場で入手できる「超崩壊
剤」および古典的崩壊剤のいくつかの他の乾式顆粒処方
か１１１１記加工特性、製剤特性および錠剤サイズ特性
の１つまたはそれ以上に関して許容できない結果を生む
ために千１ｇ＋されない乙のであると考える。例えば、
次の崩壊剤が試みられたが、成功しなかつノこ。

■、ノイ・エイ・エフ・コーポレーション（ＧＡＦ　　
Ｃａｒｐ、　）によりポリプラストン（Ｐｏｌｙ−ｐｌ
ａｓｄｏｎｅ）Ｘ　Ｌ　−１０として販売されているク
ロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｎ　Ｆ　（
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの架橋ホモポリマー） ２、種々の供給業者により販売されているコーンスター
ヂＮＦ これらの高イブプロフェン含量乾式顆粒を使用して製造
した錠剤およびカプセルを用いる標桑的薬学試験では、
貯蔵促進後でら、少れたｉｎ　ｖｉｔｒ。

イブプロフェン放出速度が報告され、後記の詳細な例で
示す。本明細書に記載する乾式造粒技術を使用して製造
した圧縮錠剤は、また、以下の詳細な例で具体的に示ず
愛れた生体利用性を有することら示されている。本明細
書に記載の方法で製造された１つの披ｅＸＪ８００ｉｇ
イブプロフェン処方は、現在市販されている湿式造粒方
法のイブプロフェン被覆圧縮錠剤（モトリン（ＭＯＴＲ
ＩＮ”）錠剤４００巧、アップジョン）よりも、投与後
１時間以内の期間で統計的有意に高いイブプロフェン血
／Ｉ￥濃度を有することが証明されている。

現在知られている技術を上回る次の利点および改良か本
発明で得られる。

Ａ９本本明細書記載の技術または方法を用いて製造でき
、次いで、典型的製剤用アジュバントを用いてまたは用
いることなく錠剤およびカプセル最終製品製剤に処方配
合でき、鋤者の許容を助成する妥当な錠剤およびカプセ
ルサイズ範囲を有するイブプロフェン投与形を形成する
高含量（８５％９９％イブプロフェン）高高密度（タッ
ピングしない時、少なくと乙０．４９／νＱ１タッピン
グした時、少なくとムｏ　、　５　ｇ／ｍ（１）イブプ
ロフェン乾式Ｂ１本明細書に記載の本発明の乾式顆粒処
方および加工方法は、得られた殴れた溶解性および生休
刊用性のデータで証明されるごとく、これらの高イブプ
ロフェン含量乾式顆粒処方を最小のイブプロフェン半融
でローラー圧密または打圧を用いて製造可能にする。

Ｃ本明細書に記載の新規イブプロフェン乾式顆粒処方お
よび加工バラメーターは、また、さらにイブプロフェン
半融を最小にする。すなわち、それらは現在人手できる
市販のイブプロフェン製品と比較した時の溶解速度の経
時的変化によって証明されるごとく、促進条件で保存の
間の溶解速度特性に関して、イブプロフェン製剤を安定
化する。

０１本明細書に開示した加工工程によって製造されたイ
ブプロフェン乾式顆粒は優れた流動特性（その供給業者
から現在得られるバルク・イブプロフェン薬剤と異なる
）を有し、それらは、最終組成物パンチおよびプランジ
ャー面の粘着および液膜を最小にし最少量の顆粒性賦形
剤を用い、または用いることなく良好な圧縮および充填
特性を存する。

本発明の顆粒処方は、本来、乾式造粒であり、すなわち
、イブプロフェン・バルク、クロスカルメロース・ナト
リウムＮＦタイプＡおよびＢ１および該顆粒のための他
の可能な成分が、いずれの種類の液体も何ら加えること
なしに混合される。

しかし、粉末成分はその中に水和水を有してもよく、ま
た、混合時、外部から全く液体が加えられていない粉末
混合物と本質的に同じ作用をする他の軽度に湿潤した粉
末も本発明の一部分として包含される。

第７図は、簡略化した模式的フローシートで、本発明の
イブプロフェン乾式顆粒組成物を製造するための工程の
一例を示している。選択したバルク成分、ここではイブ
プロフェンＵＳＰ（１）、コロイド状二酸化珪素ＮＦ（
２）、クロスカルメロース・すトリウムＮＦ’（３）お
よびステアリン酸マグネシウムは、別々に、はかり（５
）で重量を秤量し、必要に応じてミキサーへ運ばれる（
７）。供給者からのバルク・イブプロフェンは、適当な
ミル（６）を通し、風体を秤量した容器に移される。粉
砕した、秤ｍ済みバルク・イブプロフェン（１）は、真
空運搬系（７）によって、ミキサー（８）へ運搬され、
ついでコロイド状二酸化珪素（２）が添加される。

イブプロフェン（１）／二酸化珪素（２）混合物が２分
間混合され、次いで、秤量した量のクロスカルメロース
・ナトリウムＮＦ（３）が、真空運搬系（７）によりミ
キサー（８）に加えられ、生成した組成物が２分間混合
される。次いで、ステアリン酸マグネシウム（４）がス
クリーンを通して該ミキサーに加えられ、生成した混合
物がさらに１分間攪拌される。次いで、得られた乾式混
合粉末混合物がポータプル容器（９）によりローラー圧
縮機／ハンマーミル／振動篩（一連のスクリーン）装置
の場所へ運搬される。＋ｉｆｆ記粉末混合物はローラー
圧縮機へｆＪｌ−給でき、そこから圧縮混合物はハンマ
ーミル（１２）を通過し、次いで、該混合物は振動篩（
１３）を通って落下する。該篩は運搬装置（Ｉｌｌ）に
固定され、粗いおよび細かい顆粒物質をこの圧縮Ｒ／ミ
ル／篩ザイクルを通して再循環させ、本質的に均一な顆
粒サイズの乾式顆粒に形成されるのを促進する。この操
作からの乾式顆粒製品バルクは、コイルフィーダー（１
５）を介して、乾式顆粒製品バルクの一時的容器へ運搬
される。この操作からの乾式顆粒製品は直接、錠剤圧縮
またはカプセル充填操作室へ運搬でき、または適当なサ
イズの■型ブレンダーのごときブレングー中で、他の所
望する成分とさらに混合でき、次いで、生成した最終乾
式顆粒処方は、所望の薬剤投与量の錠剤に圧縮され、ま
たはカプセルに充填される。

実施例１　　　゛ Ａ、１０００ｍ９イブプロフエン薬剤送達系次の２主要
成分（乾式顆粒成分および顆粒性賦形剤成分）処方が、
１１００ＯＲのイブプロフェン錠剤処方用の薬剤送達系
として、以下に記載のごとく調製される。

乾式顆粒成分 顆粒性賦形剤 乾式顆粒成分にリストした成分を、利用できる装置で、
バッチ毎に、該割合でバルクで混合する。

これらの乾式顆粒材料を、リストに挙げられた順に適当
なミキサーに加え、本質的に均一なフンシスチンシーと
する。この第１混合工程は、１、コロイド状シリカによ
るイブプロフェン・バルク薬剤の肢１４７ ２　架橋カルボキシメチルセルロース・すｌ・リウムと
イブプロフェン・バルク薬剤の完全分散を行う。次いで
、該乾式顆粒成分混合物をローラー圧縮機を通し、また
は、打圧し、次いで、粉砕し、一連のスクリーンを通し
て篩にかけ、均一顆粒を形成する。次いて、該顆粒は、
Ｖ型ブレシダー中の顆粒性賦形剤成分に加えられ、均一
なコンノステンシーに混合される。次いで、得られた混
合物は、０．７４４．６インチＸ０．３７８インチ（１
，８９１ｃｉＸ０．９　Ｇ　０ｃＩＩ）の楕円錠剤形を
したパンチを使用して、該混合物が１００ＯＱイブプロ
フエン含宵錠剤に圧縮される錠剤機に通ず。これら１０
００ｕイブプロフエン錠剤の溶解速度結果は、以下に示
すとおりである。

１０００Ｒ９錠剤から放出されるイブプロフェンの溶解
特性は、各フラスコ中にｌＩ２５．ｄの００５Ｍ　　Ｋ
Ｈ，ＰＯ，溶解溶媒を使用するハンソン・マルテイプル
・スピンドル（Ｈａｎｓｏｎ　　ＭｕｌｔｉｐｌｅＳ　
ｐｉｎｄｌｅ）溶解装置を使用して収集する。

諸条件および操作を概説する。

水浴　　３７℃ バスケット回転数　　５ＯＲＰＭ 流ｒｊ１４５ｘｆ２／分 波長　　２２１．Ｏｎｍ セル幅　０　、１　ｍｍ 温度調節　３７℃ ５０ＲＰＭバスケット速度は、該試験をより一層明確に
するために用いた。３錠の錠剤の平均結果が全データの
点数を計算するために用いられた。

以下の結果は本発明の乾式造粒を使用すると、最少量の
賦形剤を用いるだけでも、優れた溶解特性が得られると
いうことを示している。

これら１０００１１ｇイブプロフェン圧縮錠剤の物理特
性は次のとおりである。

厚さ　　０．３３５インチ ｌｌｆｆｉ度２６．９ストロング・コブ・ユニット（Ｓ
　ｔｒｏｎｇ　　Ｃｏｂｂ　　Ｕｎｉｔ）フライアビテ
ィ　０．２１％ 崩壊時間　１分５秒 外観　　　俊秀 実施例２ Ｆ３００Ｂイブプロフェン乾式顆粒 この実施例は、４００ｙ、９の商業的に人手可能なイブ
プロフェンの被覆圧縮錠剤２錠と、生物学的に等価な本
発明による錠剤当たり８００ｚｙのイブプロフェン処方
組成物を製造する方法を示しており、市販用イブプロフ
ェン錠剤は、現在使用されている湿式造粒方法から、っ
ぎの成分、の混合物で調整された。

所望の数の８００ｍｇイブプロフェン投与量錠剤を得る
ために、複数の等重量のっぎの成分を適当なミキサーを
使用して、まず完全に分散して均一なコンンステンンー
にする。

この方法では、まず、イブプロフェンおよびコロイド状
二酸化珪素を適当なブレングー中で２分間混合する。次
いで、クロスカルメロース・ナトリウム、ＮＦを該ブレ
ンダーに加え、得られた粉末混合物を乾燥状態でさらに
２分間混合する。次いで、所望のステアリン酸マグネシ
ウムを、スクリーンを通して該ブレンダーに加える。得
られた混合物をさらに１分間混合する。

次いで、混合した乾式顆粒材料は、ローラー圧縮機に通
ずかスラッギングし、次いでハンマーミル（フィッツミ
ル（Ｆ　ｉｔｚｍｉｉｌ））に通し、次いで振動篩（一
連のスクリーン）に通して均一な顆粒を得次いで、前記
乾式顆粒製剤は、錠剤に圧縮して保存する曲に、つぎの
顆粒外成分とＶ−型ブレングー中で１００分間混する。

この１錠当たり約８００ｑのイブプロフェンを含有して
いる最終混合処方を圧縮し、次いで被覆した錠剤は次の
特性を何していることか４つかった。

標！ＩＵｓＰ試験方法を用いた、前記乾式顆粒処方を有
するこれら新規被膜８００　；ｉｇイブプロフェン圧縮
錠剤と、２つの商業的入手源（ｆＪ’；袷者ｌおよび２
）からの糖衣４００１ｇイブプロフェン圧縮錠剤の放出
特性の比較。

供給者１は湿式造粒方法を使用して、その４００ｍｇイ
ブプロフェン圧縮錠剤を製造している。供給者２がその
４００ｔｍｇイブプロフェン圧縮錠剤を製造するために
用いている方法は不明であるが、供給者１の４０ＯＮイ
ブプロフ工ン圧縮錠剤に対する溶解特性とその特性が同
じであることを、この試験の結果は示している。（第」
図参照）実施例３ ８００罪イブプロフ工ン圧縮錠剤からのイブプロフェン
の溶解速度に対する各種濃度の顆粒内クロスカルメロー
ス・ナトリウムＮＦタイプＡ崩壊剤の効果 ８００ｍｇイブプロフェンを含有する圧縮錠剤の崩壊剤
のレベルを増力［比た効果を、修正Ｕ　Ｓ　ｌ）溶解試
験、すなわち、＋５ＯＲＰＭバースヶット速度のＵＳＰ
試験よりら明確な特徴を示ず５０ＲＰＭバスケット速度
を用いて調べた。

この研究は、該乾式処方の８００Ｒｇイブプロフェン圧
縮錠剤のｉｎ　ｖｉＬｒｏ溶解速度特性を改善し、最適
化するために計画した。増加したレベルの顆粒的崩壊剤
の添加は、該８００１１ｇイブプロフェン錠剤の溶解特
性を改善すると期待された。回転バスケットＲＰＭは、
試験する錠剤化製剤の特性の差を識別するため、これら
の溶解速度研究試験の間５０ＲＰＭに減速した。

材料および方法 溶解 該錠剤から放出されるイブプロフェンの溶解特性は、各
フラスコ中に９００ａ（！の０．０５ＭＫＨ，ＰＯ，溶
解溶媒を使用して、ハンソン・マルティプル・スピンド
ル溶解装置を用いて収集した。

諸条件および操作を概説する。

水浴　　　３７℃ バスケット回転数　　５ＯＲＰＭ 流量　　　４５ｄ／分 波長　　　２２１．Ｏｎｍ セル幅　　０．ｌＯｍｎ＋（手動） 温度調節　　３７℃ ２錠剤の平均結果を全データ点数を計算、ケるために使
用した。

結果および溶解 第１表は、種々のレベルの顆粒内クロスカルメロース・
ナトリウムＮＦタイプＡを含有する試験処方を要約して
いる。第１表に示したＩｆ〜９１１９／圧縮錠剤は全乾
式顆粒重量の１．３４〜１０゜１１％の間の試験顆粒内
崩壊剤の％範囲に相当する。溶解以外の物理特性（すな
わち、フリアビリティ、錠剤厚さ、錠剤硬度など）は、
全ての錠剤処方に許容されるものであった。第２図は、
５０ＲＰＭバスケット速度での種々の処方の溶解特性を
示している。　ＦＣＴイブプロフェン２００ｊＩｇ（湿
式造粒方法）溶解結果は、比較のために示しである。そ
れ以上だと溶解特性が悪化する、顆粒内クロスカルメロ
ース・ナトリウムＮＦ、タイプＡの最適濃度（％ｗ／ｗ
）が存在することを見出した。

この溶解速度の低下は、おそらく、該錠剤の完全崩壊を
妨害する傾向があるゼラチン状の届の形成によるもので
ある。これは、高レベルの他のカルボキシメチルセルロ
ース賦形剤について、しばしば見受けられる共通の現象
である。９１１ｇの顆粒的崩壊剤（処方４）では、ゼラ
チン状塊の形成が溶解研究の間に視覚的に観察された。

第３図は、顆粒的崩壊剤の最適レベルが全乾式顆粒重量
の約６〜８％の間にあることをグラフで示している。７
．０１％レベルで、全錠剤重量は１１００ｏであり、全
物理特性は、ＦＣＴイブプロフェン８００ｉｙについて
の計画した仕様の範囲内であった。

要約および結論 イブプロフェン８００１９圧縮錠剤の溶解特性は、増加
したレベルの顆粒内クロスカルメロース・ナトリウムＮ
Ｆ　タイプＡの使用によって、顕著に改善されうろこと
を前記結果は示している。全重量の１．３４％から７．
０１％への顆粒的崩壊剤レベルの増加は、池の重要な物
理特性（すなわち、顆粒流動、錠剤フリアビリティ、硬
度、厚さ等）に悪影響をおよぼすことなく、溶解特性を
改善するのを補助した。しかし、７．０１５以上の崩壊
剤レベルでは、ゲル形成のために溶解特性の減少を引き
起こした。

実施例４ ｓｏｎｊＩｙ（乾式顆粒）錠剤からのイブプロフェンの
相対的生体利用性二顆粒内崩壊剤レベル−血液レベルの
効果の研究 本研究は、顆粒的崩壊剤（クロスカルメロース・ナトリ
ウムＮＦ　タイプＡ）の量を変化さＵ゛、ＦＣＴイブプ
ロフェン８００＋９（乾式造粒）の［目射的生体利用性
についての効果を評価するために１テなった。顆粒的崩
壊剤の量のみ異なる、３ＦＣＴ８００ｉ９イブプロフエ
ン処方を、２２人の正常な成人被験者に、８００ａｇを
１同経口投与した。崩壊剤レベルは、ＩＩ〜６１ｍｇ／
’ｉＱ剤の全範囲にわたった。ＳＣＴイブプロフェン４
００ｉｙ（２錠剤）も各被験者に投与した。４方ラテン
方洛クロスオーバー実験法が使用された。ＳＣＴは糖衣
圧縮錠剤を意味する。

ＦＣＴイブプロフェン８００ｘＬｉ（乾式顆粒）中の顆
粒的崩壊剤の量を、明細書に記載した・範囲（ｌ１〜６
１ｍｇ／錠剤）にわたって変化させても、吸収の程度に
影響しなかったが、ＳＣＴイブプロフェン４００　ｍ９
（同等の８００ａ９投下量で）を用いた場合、生物学的
同等性は３１および６１ｕ／錠剤の該賦形剤を含有する
処方によって達せられるごとく、吸収速度に影響をおよ
ぼした。

２人の被験者が本研究を完了しなかった理由は、明らか
に本研究処置または方法と無関係であった。

被験者２３は、個人的な理由から、フェーズ■後、参加
を中止した。被験者１９は、フェーズ■の前に風邪の症
状を届は出て、本研究を続行できなくなった。両被験者
は、本研究結果の分析から除外した。

研究方法 ４研究処置が、４方ラテン方格クロスオーバー実験法に
よって実施された。本研究法および無作為スケジュール
を次表に要約する。

処置実施は、４日毎に分けた。被験者は、薬剤投与前９
時間、および、その後４時間断食を要求された。断食期
間中は、氷原外の食物および飲物許されなかった。水は
自由に飲用させた。被験者は、投薬時に１８０ｘＱの水
を摂取することを要求された。研究期間前７０問および
研究期間中は、他の薬物療法を同時に行なうことは全て
禁じられた。

各フェーズの間、薬剤投与に対して次の時間、個人用の
静脈穿刺に上り前腕静脈からバキュテーナー血液採集用
チューブ（血清採集用）に血液（７３ＩＩ２）を採集し
た。０（投与前）、０．３３３．０．６６７．１．１．
５．２．３．４．５．８、ＩＯおよび１２時間。血清を
直ちに採集し、凍結し、紫外線検出のＨＰ　Ｌ　Ｃによ
りイブプロフェンを検定するまで凍結状態（−２０°〜
−１５°Ｃ）で保存した。

計算 生体利用性パラメーター 最大速度定数（λＺ）は、血清濃度一時間曲線の最大１
２ｏｇ−直線領域のそれらのデータ点数を使用したＱｎ
ｃｔ対しく時間）の線形最小二乗回帰によって推計した
。時間Ｔ　（ＴはλＺの推計に使用する最終サンプリン
グ時間である。）の計算血清濃度（ＣＴ）の推計は同一
回帰方程式から得られた。

１２時間および時間Ｔまでの血清濃度一時間曲線下の面
積Ａ　ｕ　Ｃ＋　２およびＡ　Ｕ　ＣＴ（該曲線下の面
積）、および時間Ｔまでの第一モーメント曲線は、台形
法則を用いて計ｐした。ＡＵ（、■およびＡＵＭＣ■（
無限時間までの血清濃度一時間曲線および第一モーメン
ト曲線下の面積）は、方程式１および２によって推計し
た。

ＡＵＣｏｏ＝ＡＵＣ７＋Ｃ７式１ 記号ＣＴは、時間Ｔの血清濃度の推計を意味する。

先の生体利用性試験で試験したＦＣＴイブプロフェン８
００Ｒｇ（乾式顆粒）は、顆粒内崩壊剤としてＺＵ／錠
剤のクロスカルメロース・すトリウムＮＦ　タイプＡを
含有する乾式顆粒処方であった。前記処方は完全に生物
学的に１１用できるが、同じ投与量では５ＣＴ（糖衣圧
縮錠剤）４００λｇ市販イブプロフェン（湿式顆粒）錠
剤より多少吸収が遅いことを本研究は示した。

その後の活性は、該乾式顆粒の加工適性が改善され、該
錠剤の１ｎ−ｖｉｔｒｏ溶解速度が、顆粒内崩壊剤のＩ
ＩＩ〜６１！１ｇ／錠剤の範囲にわたって増加するにつ
れ増すということを示した（実施例３参照）。

その結果、その範囲をこの生物学的同等性試験の［ンＣ
ＴＯ皮＋＋ｑ圧わ１１錠剤）イブブじｌフＪ、ン８００
ｑ（乾式顆粒）錠剤の処方に特定した。

本研究においては、顆粒内崩壊剤の量のみが異なる３Ｆ
ＣＴ８００ａｇイブプロフェン（乾式顆粒）処方の生体
＋＋ｌ用性特性特性計した。処方は、第１表に処方ｌ、
２および３として示している。試験した該乾式顆粒調製
品は、その賦形剤についての該特定の全範囲にわたった
。本研究の目的は、この特定化を確認すること、および
、１ｎ−ｖｉｔｒｏ溶解結果によって示唆されろ仮説で
ある。　１ｎ−ｖｉｖ。

吸収速度か顆粒内崩壊剤レベルを増すことによって増加
しうるかどうかを決定することであった。

実験 試験した薬剤形 本試験の間、次の処置が単一の経口投与量として施され
た。

処置Ａ、ＩＦＣＴイブプロフェン８００１９錠剤（乾式
顆粒）（１１，１９顆粒内崩壊剤）処置Ｂ、ＩＦｃＴイ
ブプロフェン８００１１！９錠剤（乾式顆粒８３１ｍｇ
顆粒内崩壊剤） 処置ｃ、＋Ｆｃ’ｒイブブａ　−／　」：　：／　８０
０　ＩＩ＋！／ｌ’ｉ剤（乾式顆粒ＸＧｌａｇ顆粒内崩
壊剤） 処置り、２ＳＣＴイブプロフ工ン４００ｍｇ錠剤（湿式
顆粒、市販品） 被験者 ２４人の健常成人被験者が本試験に参加するために選抜
された。彼らは、告知による同意、身体検査および血液
と尿分析のあと、本研究に受は入れられた。２２人の被
験者は、幸運に６本研究の４フエーズ全てを完了した。

彼らは、１９〜４０才（平均２４才）の年令で、４２〜
８９＆９（平均７１　ｋｇ）の体重の範囲の男１１人、
女１１人であった。個々の被験者の特徴の要約を第ｍ表
に示す。

平均残留時間（ＭＲＴ）は、方程式３を用いて計算した
。

統計的比較 統計的推計の前に、イブプロフェン血液血清濃度および
生体利用性パラメーターは、本研究に使用された製品ａ
ットの報告された検定部に基づいて８００Ｒｇに正規化
された。統計分析は、固定効果として、群、期間および
処置を、無作為効果として群内の被験者を用いる変数モ
デルの混合効果分１１１？を使用して行った。ウォーラ
ー・ダンカン（Ｗａｌｌｅｒ　−Ｄ　ｕｎｃａｎ）　Ｋ
−比　し−検定が処置手段の一対比較のために利用され
た。

結果と考察 各処置の投与から生じた平均イブプロフェン血清濃度お
よび相対的パラメーターは、処置手段の統計的比較の結
果と共に第■表に示しである。平均イブプロフェン血清
濃度対４処ａＡ、ＢＳＣおよびＤに対する時間のデカル
ト・プロットが第９図に示されている。

個々のサンプリング時間での平均イブプロフェン血ｉｆ
ｆ　＆３度の比較は、各時間での処置［８）で統計的に
有意な差を示した。それらの差異のうちで最大のらのは
、処置Ａおよび残りの３処置間の一対比較と関連できた
。一般に、処置Ａは、その他の処置より、２時間のサン
プリング時ＩＵ］をＪｆｆ！Ｌで、低い平均イブプロフ
ェンレベルになり、その後はより高いレベルになった。

その差異のパターンは、処置Ａが推計された処置のうち
で最ら緩慢に吸収されるということを示唆した。ＩＩ〜
６１ａｇ／錠剤範囲にわたる顆粒内面゛壊剤の爪の変化
は、該薬剤形から吸収されるイブプロフェンの量に悪影
響をおよぼさないので、４処置は、１２時間および無限
時間を通しての≦″二度一時間曲線下の平均面積が、は
ぼ同一になった。さらに、３つのＦ　ＣＴ　８００ｍ９
イブプロフエン（乾式顆粒）処方は、同薬量で市販ＳＣ
’Ｔイブプロフェン４００約と比較して完全に生物学的
に利用可能であった。

処置間の統計的に有意な差異は、吸収速度、すなわちピ
ーク濃度、ピーク時間および平均残留時間で示されるそ
れらのパラメータに認められた。

処置Ａは、３パラメーター全てに対する有色な差異によ
って示されているごとく、残りの処置全てより多少緩和
に吸収された。ピーク濃度におけろ小さな、しかし統計
的に有意な差異に基づくと、６置Ｂは、処置ＣおよびＤ
よりも非常に極く僅か緩慢に吸収された。吸収速度に関
する差異は、処置Ｃおよび０間で認めることができなか
った。１時間より短い時間では、処置Ｃに対するイブプ
ロフェンの血清レベルは、本発明で製造した錠剤からの
イブプロフェンの初期急速吸収を示している処置りに対
するイブプロフェンの血清レベルより統計的にかなり高
い。（第■表）Ｂ対Ｃ１および、Ｂ対りの差異は十分小
さく、処置Ｂ、ＣおよびＤは生物学的間等であると考え
られうる。（第９図参照） 結論 明細書に記載した範囲（１１〜６１ｉ９／錠剤）にわた
ってＦＣＴイブプロフェン（乾式顆粒）８００即に対す
る顆粒内崩壊剤の量を変化させても、吸収の程度に影響
しなかったが、市販ＳＣＴイブプロフェン４．００ｕ（
同等の８００ｘ９薬量で）についての生物学的同等性は
３１および６１Ｎ９／錠剤の賦形剤を含有する処方によ
って達せられるごとく、吸収速度に影響をおよぼした。

実施例５ カプセル用処方 次の２主要成分（乾式顆粒成分および顆粒性賦形剤成分
）処方は、２００Ｉ１ｇイブプロフェンカプセル充填処
方について提案された薬剤送通系として、以下のごと＜
　ＩＡＩ製した。

乾式顆粒成分 顆粒性賦形剤 乾式顆粒成分にリストした物質は、利用できる装置でバ
ッチごとに、いくつかの計画したカプセル薬剤のために
、１）１Ｘ記比率でバルクで混合する。

次いでこれらの混合乾式顆粒賦形剤および医薬は、ロー
ラーで圧縮するが、またはスラブギングし、粉砕し、篩
にかけて、均一な顆粒に形成する。

次いで、乾式混合顆粒は、Ｖ−型ブレングー中の顆粒性
賦形剤に加え、混合する。次いて、混合した物質は、適
当な装置を使用してカプセル中に充填する。ＵＳＩ）バ
スケット方法を使用した、これらカプセルに関ずろ溶解
試験を行なった。結果を後３己する。

これらの結果は、再度、本発明の乾式顆粒からの殴れた
溶解特性を示している。

実施例６ 本発明（３）のイブプロフェン乾式顆粒ロットと、供給
者（１）および（２）の２市販イブプロフエンロツトの
崩壊性および溶解性に対する貯蔵促進の影響この短期研
究は、５１４なる２供給者（１）および（２）からの市
販湿式造粒法によろＦＣＴイブプロフＪンＧＯＯｚｙお
よび（本発明の乾式顆粒方法による）ＦＣＴイブプロフ
ェン８００Ｊ１９の崩壊および溶解速度に関する極端な
貯蔵促進の影響を測定するために行なった。

現在商業的に使用されている湿式顆粒処方を使用して製
造したイブプロフェン錠剤は、加速条件で「老化」する
傾向があることは公知である。老化現象自体は、経時的
な医薬溶解の比率の減少として現われる。本研究は、イ
ブプロフェン８００ｍｇのｉｎ　ｖｉｖｏ生体利用性と
相関する順序で現われる溶解性試験を用いて、老化現象
を試験する。

原料および方法 本研究に使用した錠剤は次のロットのらのであった。

製品ロフト １、ＦＣＴイブプロフェン６００１！９（アップジョン
）−製品１ ２、ＦＣＴイブプロフェン６００Ｒ９（ブーツ）−製品
２ ３、ＦＣＴイブプロフェン５００ｍｇ（乾式顆粒一本発
明）−製品３ ＦＣＴは波膜圧縮錠剤を意味する。

最初の溶解試験後、該錠剤を６０℃オーブン中で、開放
ペトリ皿中に置いた。錠剤は特定の時点でサンプリング
した。使用した溶解性試験は、ｌ’＋ｉｊ記実施例３で
詳細に記載した。根本的に、それは、現在使用されてい
るＵＳＰ１５０ＲＰＭバスケットの替わりに５ＯＲＰＭ
回転バスケットを使用する。２つの個々の錠剤は、デー
タ点を計算するために使用した。最初の溶解操作の最後
に、全医薬が溶液になるまで、バスケット回転数を２５
ＯＲＰＭに増した。一連の標準溶液と比較した時、■０
０％溶解時の医薬濃度と標識した里の間に有怠差はなか
った。

結果および考察 第４図は、圧縮被覆イブプロフェンｅｏｏｏ（製品ｌ）
の溶解特性（５０ＲＰＭバスケット速度での）について
の老化の結果を示している。開放ベトリ皿中、６０℃で
３．９７日後、溶解速度は劇的に減少する。２７．２５
日後、該錠剤から医薬は溶解しなかった。該溶解操作中
の視覚観察で、該錠剤は崩壊しないことが明らかになっ
た。また、被膜も該錠剤上にそのまま残存した。

第５図は、ＦＣＴイブプロフェン６’０ＯＩ１９（製品
２）錠剤の溶解速度についての老化の結果を示している
。６０℃で３．９７日後、該イブプロフェン錠剤は、は
んの僅か老化の効果を示した。６０℃で２７．２５日後
、製品２イブプロフ工ン錠剤溶解速度は劇的に低下した
。

第６図は、ＦＣＴイブプロフェン（乾式顆粒）８００肩
９錠剤（製品３一本発明）の溶解についての老化の結果
を示している。６０℃で３．９７日後、最小の影響を受
けている。２７．２５日後、溶解速度特性は低下したが
、他の２市販イブプロフ工ン製品（前記製品ｌおよび２
）よりまだがなり良好である。

第■表は、本実施例において試験した製品（１）、（２
）および（３）に対する３０分間に溶解したイブプロフ
ェン比率を比較した溶解操作の結果を要約している。

要約および結論 明細書に記載した老化条件下で、本発明の新規８００巧
イブプロフ工ン乾式顆粒製剤（製蔦３）は、溶解特性に
ついて、市販イブプロフェン６００ｉｙ製剤（製品ｌお
よび２）の両方よりも浸れていることを、本結果は示し
ている。加速条件（６０℃）での老化に関するイブプロ
フェンの最小半融は、２市販湿式顆粒誘導イブプロフェ
ン６００ｉｆＦ錠剤化製剤の同種老化の影響と比較した
時、製品３（本発明の８００ｍｇイブプロフェン乾式顆
粒製剤）について明らかであることを本結果は示してい
る。

＊　クロスカルメロース・ナトリウムＮＦ、タイプＡ（
１５ＲＷ／ＣＴ）、微結晶セルロースＮＦ祖粉末（１９
０ｘ９／ＣＴ）、コロイド状二酸化珪索ＮＦ（１５ｘ９
／ＣＴ）およびタルクＵＳＰＮｏ、　ｌ　４１（１０Ｈ
９／ＣＴ）からなる全処方のために処理する粉末。全成
分のロツＩ・番号は、本研究を通して一定にした。クロ
スカルメロース・ナトリウムＮＦタイプＡは、医薬製造
業に利用できる架橋カルボギシメチルセルロース・ナト
リウムを代表し、ファーム・マシナリ・コーポレーショ
ンのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌの商標を有する 第■表 人種によろ肢験者の分散 ＋−完全クロスオーバー法に関゛４゛る分散分析、有意
レヘル ー←十−評価（ｓｒ効性に基づき８００巧薬量に正規化
した値 ＊−処置平均中の統計的有意差（ｐ＜、０５）＊＊＝ウ
オーラー・ダンカン（ｗａｉｔｅｒ　−Ｄ　ｕｎｃａｎ
）ｋ−比　を−検定、９５％信頼水準でのみ検定、（＋
）＝（ｐ≦−、ｏ　５）、（−）＝（ｐ＞、０５）４、
図面簡単な説明 第１図は本発明の錠剤と市販の錠剤の溶解速度の差を示
すグラフ、第２図は顆粒的崩壊剤の濃度の溶解速度に及
ぼす影響を示すグラフ、第３図は顆粒的崩壊剤の濃度の
薬剤溶解率に及ぼす影響を示すグラフ、第４図は市販錠
剤についての貯蔵の影響を示すグラフ、第５図は他の市
販錠剤についての貯蔵の影響を示すグラフ、第６図は本
発明の錠剤についての貯蔵の影響を示すグラフ、第７図
は本発明の高イブプロフェン含量乾式顆粒処方の製造工
程を示すフローンート、第８図は市販の錠剤と本発明の
錠剤の相対的大きさを示す平面図１、第９図は顆粒的崩
壊剤の濃度とイブプロフェンの血清濃度の関係を示すグ
ラフである。

特許出願人　ジ・アップジョン・カンパニー化　理　人
　弁理士青　山　　葆ほか２名法（問調）吻謀 槍（問ｍ油済 ＦＩＧ、３　　　　（実施例３） ま（廓鋤迎墜 毀（睨（４）袖謎 褒（艶り瞭謎

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）顆粒処方の全重量に基づいて、 （ａ）約８５〜９９％Ｗ／Ｗのイブプロフェン（ｂ）約
   １〜１５％のクロスカルメロース・ナトリウムＮＦタイ
   プＡおよび／またはＢ からなることを特徴とする高薬剤含量のイブプロフェン
   顆粒処方医薬組成物。
2. （２）顆粒処方の全重量に基づいて、さらに、０．４〜
   １％のコロイド状二酸化珪素を含有している前記第（１
   ）項のイブプロフェン顆粒処方。
3. （３）ｉ）（ａ）イブプロフェンおよび（ｂ）クロスカ
   ルメロース・ナトリウムＮＦ含有混合物を乾式混合して
   実質的に均一なコンシステンシーとし、ｉｉ）工程ｉ）
   からの混合物をローラー圧縮または打圧し、 ｉｉｉ）工程ｉｉ）からの圧縮または打圧混合物のサイ
   ズを整え、顆粒イブプロフェン組成物を形成する ことによって製造される前記第（１）項のイブプロフェ
   ン顆粒処方。
4. （４）前記第（１）項または第（２）項に記載のごとき
   イブプロフェンおよびクロスカルメロース・ナトリウム
   ・タイプＡを含有し、所望により、次の顆粒外部分（Ｂ
   ）成分 と混合して均一なコンシステンシーとした顆粒処方から
   なる多数のイブプロフェンを含有する、１圧縮錠剤また
   は充填カプセル当たり約１００〜１２００ｍｇの投与量
   範囲を有する圧縮錠剤または充填医薬カプセルを製造す
   るのに有用な顆粒医薬組成物。
5. （５）多数の圧縮錠剤を製造するのに適用され、約８０
   ０ｍｇのイブプロフェンを含有する各圧縮錠剤が、次の
   成分 ▲数式、化学式、表等があります▼ を含有する乾燥顆粒組成物（ａ）からなり、さらに乾燥
   顆粒組成物（ａ）が、つぎの成分 ▲数式、化学式、表等があります▼ と実質的に均一なコンシステンシーに混合されている前
   記第（４）項のイブプロフェン乾式顆粒医薬組成物。
6. （６）多数の圧縮錠剤を製造するのに適用され、約１０
   ００ｍｇのイブプロフェンを含有する各圧縮錠剤が、次
   の成分 ▲数式、化学式、表等があります▼ を含有する乾燥顆粒組成物（Ａ）からなり、さらに乾燥
   顆粒組成物（Ａ）が、つぎの成分 ▲数式、化学式、表等があります▼ と実質的に均一なコンシステンシーに混合されている前
   記第（４）項のイブプロフェン乾式顆粒医薬組成物。
7. （７）多数のゼラチンカプセルに充填するのに適用され
   、約２００ｍｇのイブプロフェンを含有する各カプセル
   が、次の成分 ▲数式、化学式、表等があります▼ を含有する乾燥顆粒組成物（Ａ）からなり、乾燥顆粒組
   成物（Ａ）が、さらに、つぎの顆粒外成分▲数式、化学
   式、表等があります▼ と実質的に均一なコンシステンシーに混合されている前
   記第（４）項のイブプロフェン乾式顆粒医薬組成物。
8. （８）ｉ）全混合物の重量に基づいて、イブプロフェン
   約８５〜９９％Ｗ／Ｗと、該混合物の重量に基づいてク
   ロスカルメロース・ナトリウムＮＦ約１〜１５％Ｗ／Ｗ
   の比率のイブプロフェンおよびクロスカルメロース・ナ
   トリウムＮＦを含有する組成物を乾式混合して実質的に
   均一なコンシステンシーとし、 ｉｉ）工程ｉ）からの混合物をローラー圧縮機に通すか
   、または工程ｉ）からの組成物を打圧し、ｉｉｉ）工程
   ｉｉ）から得られた圧縮または打圧した組成物のサイズ
   を整え、実質的に均一な大きさの順位に形成する ことを特徴とする投与単位当たり１００〜１２００ｍｇ
   のイブプロフェンを含有する圧縮錠剤または充填カプセ
   ルを製造するのに有用なイブプロフェン顆粒医薬組成物
   の製造方法。
9. （９）工程ｉ）で乾式混合した組成物が、さらに、混合
   した全組成物の重量に基づいて、０．４〜１％Ｗ／Ｗの
   コロイド状二酸化珪素を含有する前記第（８）項の方法
   。