JPH04503069A - 高いイブプロフェン含有量を示す顆粒状物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高いイブプロフェン含有量を示す顆粒状物艦盟Ｏ盆肚 本発明は薬学的イブプロフェン組成物およびそれらを調製する湿式顆粒状化法に 関する。より詳細に本発明は高レベルのイブプロフェンを含有する新規な顆粒状 組成物であって５錠剤化するための潤滑剤、バインダー、崩壊剤、そして場合に より付加的な薬学的活性成分と引き続いてブレンドするのに非常に適したものに 関する。

立型の１員 ２−（４−インブチル−フェニル）１０ピオン酸の総称であるイブプロフェンは 周知の抗炎症薬剤であり、かつ米国特許第３．２２８，８３１号および第３．３ ３５゜８８６号中に開示されている９通常、イブプロフェンは消費者に対し販売 するために圧縮された錠剤またはカプセルの形状に処方される。

湿式顆粒状化法により製造される従来知られた組成物は可圧縮性処方物を生成す るために可成り大きなパーセンテージの賦形剤を必要として来た。これが処方中 に含有せしめ得るイブプロフェンの最大レベルを低下させる。このことが更にこ の種の処方、特に一層高い投与量レベルの錠剤、たとえば８００乃至１２０Ｑａ ｇ単位に関する問題を有するものがら形成される錠剤の寸法を増加させる。この 増大した寸法は製造および取扱の見地ならびに患者の受容度観点の双方から望ま しくない、従って、そこには可圧縮性処方物における一層高い活性成分レベルに 関する必要性が存在していた。

米国特許第４，６０９．６７５号は比較的高い投薬量の錠剤を調製するのに適し た薬学的イブプロフェン含有顆粒状組成物の調製方法を開示している。これはイ ブプロフェンをクロスカーメロース・ナトリウム（ｃｒｏｓｃａｎｅｌ　１ｏｓ ｅ　ｓｏｄｉｕｍ　）　ＮＦ（架橋カルボキシメチルセルロース・ナトリウム） １乃至１５重量％とトライブレンドすることによって達成される。この乾式顆粒 状化法は上記した必要性に合致するが、それを成就するために比較的高価な添加 剤を使用している。クロスカーメロース・ナトリウム聞は１５％まで、好ましく は約７乃至８％のレベルにおいて使用される。これが処方物のコストにま著に関 与するものである。

本発明の目的はイブプロフェン顆粒状処方物であって、高レベルの活性成分を有 し、かつ最終的に直接圧縮によって錠剤化し得るものを提供することである。

本発明の別の目的はイブプロフェン顆粒状物であって、付加的な賦形剤、場合に よりその他の活性成分と共に処方することが出来、そして高い硬度、短い崩壊時 間、かつ受容不能な脆さを伴わない迅速な溶解速度を有する錠剤に圧縮し得るも のを提供することである。

本発明の更に別の目的は湿式顆粒状化法であって、高いイブプロフェン含量を示 す顆粒状処方物を生成するものを提供することである。

北吸Ｏ医咀 一般的に述べれば、本発明はさらさらしたイブプロフェン高含有顆粒状物であっ て、外在する賦形剤とブレンドして高い硬度、短い崩壊時間および短い溶解時間 を有する錠剤に直接形成し得る処方物を生成することが出来るものを提供する。

この顆粒状物は成分（ａ）として乾量基準で約８５％以上の量のイブプロフェン 、（ｂ）結合量の薬学的に受容可能なバインダー、（ｃ）フィルム生成量のポリ ビニルピロリドン（ＰＶＰ）および全量の２．０％までの水分を含んでいる。こ の顆粒状物はイブプロフェンと、バインダーおよびＰＶＰにより成る方法におい て共に保持されたドライバインダーとの凝集物の形態となっている。

この顆粒の処方物は広い範囲の投薬量形態、たとえば圧縮した錠剤、１００乃至 １２００ｇ／単位の範囲におよぶ投薬量サイズにおいて利用可能であり、また他 の活性成分を含んでいてもよい、それらはイブプロフェンＳｏＯ■以上／単位を 有する錠剤を調製するのに持に遡している。

他の特徴において、本発明は湿式顆粒化法により正に説明された顆粒、オなわち 流動層顆粒状物の調製方法を提供する。この方法は以下の工程に従う、それらは 、 （ａ）イブプロフェンおよびバインダーの一部を流動層造粒機−乾燥機に装填す る工程と。

（ｂ）イブプロフェンおよびバインダーを充分にブレンドされるまで流動化させ る工程と、 （ｃ）残りのバインダーと水中のＰｖＰを、高剪断ミキサーを用いて分散させて 固形分約５乃至１０重量％を有するスラリーを生成させる工程と、（ｄ）バイン ダー／ＰＶＰ分散液をイブプロフェンおよびバインダーの流動層上に、粉末層水 分約５乃至約笈重量％を維持するに足る速度でスプレーする工程と。

（ｅ）層の水分レベルが２．０％以下となるまで乾燥を継続する工程と、（ｆ） 場合により、材料を所望の粒度分布とするために寸法を整える工程である。

Ｂの　ｔ　日ｔ　に　れの、　お　び　゛かつ　′本顆粒化物において使用され るバインダーは当該技術分野において知られたものから直接圧縮可能な薬学的処 方物における利用に関して適切であるものとして選択することが出来る。これら の例には澱粉、セルロースおよび砂糖がある。一層具体的に、バインダーはプレ ゼラチン化澱粉、マイクロクリスタリン・七ルロース、ラクトースまたはコーン スターチであればよい、フ“レゼラチン化澱粉Ｍが好ましい。

ポビドンまたはＰＶＰとしても知られるポリビニルピロリドンは様々な形態で様 々な供給者から入手可能である。広範囲の分子量を得ることができる。一層高分 子量の製品、６００．０００ダルトン以上（Ｋ値は頭以上）が本発明にとって好 ましい、それは高温における貯蔵中の共融混合物の生成がイブプロフェン−ＰＶ Ｐ処方物についての問題と成り得るからである。高分子量のＰｖＰ製品はこの望 ましくない性質を最小とする０本発明において使用し得る特定の市場製品はＧＡ Ｆコーポレーションよりのｒ　ＰｌａｓｄｏｎｅｌＡ’に−９０およびに−１２ ０Ｊ　（ポビドンｕ、ｓ、ｐ＞である。

イブプロフェンおよびドライバインダーは粉末物質であって、これはそれら自体 では直接圧縮により満足すべき錠剤を形成するものではない、ＰＶＰ−バインダ ー混合物または分散液は水の＃布下で有効に作用してフィルムを形成するが、こ れはこれらの粉末物質を凝集させて顆粒を生成する。これらの顆粒は出発時の粉 末のそれらよりも一層さらさらしており、そしてそれらの可圧縮性は非常に高め られている。ｐｖｐはフィルム形成量分もって使用される。この量は通常、乾量 基準で顆粒の約０．１乃至約５．０％である。

凝Ｓまたは顆粒化中のその結合特性に加えて、このバインダー成分はまた本顆粒 化によって調製されたＪｉ荊の崩壊および溶解の補助物である。良好な圧縮性と 良好な崩壊性とのバランスはバインダーの一部を乾燥形態で、そして一部を湿潤 形態で使用することにより達成されるが、後者はフィルム形成および凝集に関し ＰＶＰと共に有効に作用する。

従って、本顆粒状物のバインダー成分は良好な結合および崩壊特性ならびにそれ らの良好なバランスを顆粒から調製された最終投薬形態、すなわち錠剤に対し付 与するために機能する。それはそれから調製された顆粒状物および処方物に対し 、高い硬度（たとえば、約８ｋｐ以上）、短い崩壊時間（たとえば、約１０分以 下）および短い溶解時間（たとえば、約２０分以下でイブプロフェンの８０％以 上を溶解する）を示す錠剤に形成する能力を付与するために有効である量をもっ て含有される。一般に、顆粒中の全バインダーのこの種有効量は乾量基準で約０ ６９％乃至約１５％、好ましくは約５．０乃至約１０．０％、そしてより好まし くは約９．５％である０通常、バインダー量の約半分または一層好ましくは半分 よりやや少ない量をドライ状態で使用して、溶解と崩壊を補助するしのとする。

残り、好ましくは全量の僅かに半分より多い量をＰＶＰと共に湿潤状態で使用し て凝集体を結合させ、可圧縮性を付与し、そして錠剤の硬度を高めるものとする 。

好ましい実施態様は全量の０．８乃至１．８％の容水量と共に示された量をもっ て下記の成分を含有している。

工整燥監東ム莢 イブプロフェン　９０．０ プレゼラチン化澱粉ＮＦ　９．５ Ｐ　Ｖ　Ｐ　Ｏ，５ 本発明の顆粒状化は、流動層造粒機−乾燥機の利用を含む上述の方法によって行 うのが好ましい、適切な寸法とした流動層造粒機−乾燥機（ＦＢＧＤ）をイブプ ロフェンおよびバインダーの一部で装填する。バインダーの量は顆粒の全乾量基 準で約０．５乃至約８重量％を添加した。好ましいのは上記基準で約４．５％を 流動層に対し装填することである。これらの原料は充分にブレンドされるまで流 動化させる。Ｐｉりのバインダー、すなわち約０．５乃至約７％であって、流動 層に加えなかったものを高剪断ミキサーを利用して水中にＰＶＰと共に分散させ て、固形分約５乃至約１０重量％のスラリーを得る。好ましいのは約５％のバイ ンダーを分散させることである０次いで、この分散液をイブ１０フエン／バイン ダーから成る流動層上にスプレーするものとするが、このときの速度は粉末層の 水分を約５乃至約２０重量％、そして好ましくは約７乃至約１４重量％に維持す るに足るものとする。流動層に対する分散液の完全な添加の後、流動化は廖水分 が２．０重量％未満、そして好ましくは約０．８乃至約１．８重量％に減少する まで継続される０次いで、この流動化を終結させる。　。

流動層造粒機−乾燥機は以下の条件下で運転される：　加熱空気の流れを流動層 の底部からその粉末層を流動化するのに足る速度および該粉末層を約２０℃乃至 約５０℃に加熱するのに足る温度で導入する。最適空気速度、入口空気温度およ び粉末層温度はバッチサイズ、空気の露点および顆粒状化段階の間のバインダー 溶液のスプレー速度に左右されるので、それらに従って調節されるものとする。

屡物質の粒度は顆粒化液体をスプレーするのに利用する噴霧化圧力ならびに顆粒 状化段階じゆうの流動層の水分レベルにより影響を受ける０作動パラメータを調 節することによって、顆粒に関する所望粒度分布が得られる。

（狭い粒度分布を得るための）乾燥顆粒のこの上の寸法調製はブラット・クイッ ク・シーブ（Ｇｌａｔｔ　Ｑｕｉｃｋ　５ｉｅｖｅ　）またはその他の適切な寸 法調整装置を使用して行うことが出来る。好ましい粒度分布は２０乃至２００メ ツシュ１００％である。

このようにして生成された顆粒は直接圧縮して錠剤を形成することが出来る。し かし、より良好な錠剤は知られた方法、たとえば付加的な賦形剤であって圧縮を 助け、かつ改良された性質、たとえば硬度および崩壊時間を提供するものと共に ダブルコーン・ブレンダーを利用することによって生成される。これらの賦形剤 は当該技術において知られる全領域から選択し、かつ生成される錠剤の所望特性 に基づいて選ぶことが出来る。

錠剤の生成を助ける潤滑剤を添加することは非常に望ましい、この種の潤滑剤の 例には、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ラウリルＦａｌｌナトリウム、ポ リエチレングリコール、水素化植物油およびタルクがある。一層良好な離型性を 付与するために、また二酸化けい素を添加することも出来る。

ｆ寸前的に、別の錠剤−結合剤を錠剤−結合量をもって添加することも可能であ る。場合により含有させる付加的な結合剤として使用するのに適した物質には、 たとえば澱粉（澱粉ペースト）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、天然ゴム（たとえ ば、アカシアゴム、トラガカントゴム等）、ラクトース、スクｂ−ス、マンニト ール、エチルセルロース、マイクロクリスタリン・セルロース、工業において一 般に使用される合成ポリマーバインダー、および２種類以上のこの種物質の適合 性混合物が包含される。

崩壊剤、たとえば架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）またはグリコー ル酸す１〜リウムらまた崩壊量をもって添加することが出来る。付加的な水は圧 縮を容易にするために添加してもよい。

添加される崩壊剤の量は、それらの目的を達成するために要する最少量であるこ とが好ましい、潤滑剤成分は潤滑量をもって存在するが、これは処方物がら形成 された錠剤に対し離型性を付与するに足り、また好ましくはこの種錠剤の崩壊時 間および溶解時間を増加させるのには不十分であり、そして好ましくは付加的な 潤滑剤を伴わない処方物から形成された錠剤について達成可能な硬度を減少させ るには不十分である量であるものとする９錠剤化用の好ましい組成物であって、 上述の顆粒状化についての好ましい実施態様を利用して調製されたものを第１表 中に示す。

第１表 坦ル直 凱　災 ％％イブプロフェン顆粒状物　７９．３ステアリン酸カルシウム　Ｏ１Ｓ ステアリン酸　２．４ 二酸化けい素　０．５ グリコール酸ナトリウム澱粉　４．０ マイクロクリスタリン・セルロース　６．５ラクトース　６．５ 本発明の顆粒はまた１組合せ薬剤を製造するのに特に有用である。高いイブプロ フェン含有量および崩壊剤の制限された数は、それをして他の活性成分とブレン ドさせるのを容易とする。この種の活性成分の実例は抗ヒスタミン剤、消炎剤、 鎮咳剤およびその他の鎮痛剤、筋肉弛緩剤等である。

本顆粒化処方物から調製された錠剤は１００乃至１２００ｍｇのイブプロフェン を含有することが出来る。これらの処方物は高投薬量、たとえば４００■以上／ 錠剤のイブプロフェンを含有する錠剤の調装に際して特に有用である。

ここで使用されるように術語「にＰ」はキロボンドを意味し、これは薬物的錠剤 の硬度または破砕強さを表わす周知の力の単位であり、この種の硬度はシュロイ ニガー錠剤硬度テスター（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ　Ｔａｂ！ｅｔ　Ｈａｒｄｎ ｅｓｓ　Ｔｅ５ｔｅｒ）によつ測定される。

以下の実施例および表は本発明を例示するものである０本明細書中で使用される ように、下記の用語はここに示す意味を有するものとする。

（ａ）　「崩壊時間」は、ディスクが用いられないことを除き、非コート錠剤に 関する米国薬局方（以下”　ＵＳＰ”と称する）ＸＸＩ中に述べられた崩壊時間 試験方法を利用して測定した時間を意味する。

（ｂ）　「溶解時間」はイブプロフェン錠剤についてのＵＳＰＸＸＩ中に述べら れた溶解時間試験方法を利用して測定した時間を意味する。

（Ｃ）　「硬度」はシュロイニガー錠剤硬度テスターで測定した硬度を意味する 。

（ｄ）　「脆砕性」は錠剤４０個および３７５回転についてロッシュ・フライア ビュレータ（Ｒｏｃｈｅ　Ｆｒ１ａｂｕｌａｔｏｒ　）で測定された脆砕性を意 味する。

特に別途示さない限り、全ての錠剤の硬度値は１０錠について平均し、また全て の錠剤重量は全体として２０錠を秤量し、次いで蜀で割ることにより得られた値 を平均したものである。更に、別途示さない限り、錠剤崩壊時間は約９ＫＰ硬度 を有する錠剤に関して測定された。

寒旌匠−１ ９０％イブプロフェン顆粒状物 イック・インコーホレーテッド、５ＴＲＥＡ−１モデル）内に調製した。

（乾量）％ イブプロフェン　９０．０ プレゼラチン化澱粉ＮＦ　９．５ ｒＰＩａｓｄｏｎｅＬＲ’に−９０Ｊ　、ＰＶＰ　−Ｕ、　Ｓ、　Ｐ、０．５澱 粉は上記したように二つの部分に分割しな、第一の部分、全固形分の４．４％を 造粒機内でイブプロフェンと共に流動化した。第二の部分、全固形分の５．１％ をＰＶＰと共に温水中に分散させた。

水を除外してバッチサイズは１．０ｋｇであった。スプレーの後、顆粒はその全 重量の２．０％未満の水分レベルに乾燥した。

医旌医−λ ２（Ｘ）および８００＋＋＋ｇイブプロフェン錠剤実施例１におけるように調製 した匍％イブプロフェン顆粒状物を上の第１表中に示すように処方して直接圧縮 可能な処方物を生成せしめた。

イブプロフェン２００または８００ｇ／′単位の平均値を有する錠剤を形成せし めた。それらは第２表中に示す物性を有していた。

！ス轟 碇創笠怪 ｇ　２００ＭＧ、　８００ＭＧ。

硬度（ＫＰ）　１０．２　１９．２ 厚さくインチ＞　０．２０６　０．３３９脆砕性（％）　０・２２０・（９） 崩壊時間（分：秒）　６：３０　６：３０国際調査報告 Ｓ＾　３４！ｉ：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．薬学的な、高い薬剤含有量のイブプロフェン顆粒状組成物であって、（ａ） 乾量基準でイブプロフェン約８５乃至約９９％、（ｂ）乾量基準で薬学的に受容 可能なバインダー約０．９乃至約１５．０％、（ｃ）乾量基準でポリビニルヒロ リドン約０．１乃至５．０％、および（ｄ）全量量の０．１乃至２．０％を占め る水分含量を含んで成るもの、ここにおいて、前記顆粒状物は凝集物の形状を成 すものとする。 ２．前記バインダーが、澱粉、セルロース、および砂糖から成る群から選択され る請求項１による組成物。 ３．前記バインダーがプレゼラチン化澱粉である請求項２による組成物。 ４．前記バインダーがマイクロクリスタリン・セルロースである請求項２による 組成物。 ５．前記ポリビニルヒロリドンが分子量平均値６００，０００ダルトン超過（Ｋ 値は９０以上）を有する請求項１による組成物。 ６．前記水分が全重量の約０．８乃至約１．８％を占める請求項１による組成物 。 ７．前記ポリビニルヒロリドンが乾量基準で約０．５％である請求項１による組 成物。 ８．前記イブプロフェンは乾量基準で約９０％存在し、前記バインダーは乾量基 準で約９．５％存在し、そして前記ポリビニルビロリドンは乾量基準で約０．５ ％存在する請求項１による組成物。 ９．イブプロフェン／圧縮錠剤の投薬量範囲が１００乃至１２００ｍｇに及ぶ錠 剤に直接圧縮するために有用である薬学的な顆粒状組成物であって、該組成物は （ａ）イブプロフェン、バインダー、およびポリビニルビロリドンを含有する請 求項１による顆粒、 （ｂ）潤滑量における薬学的に受容可能な潤滑剤、（ｃ）錠剤結合量における薬 学的に受容可能なバインダー、（ｄ）崩壊量における薬学的に受容可能な崩壊剤 、および（ｅ）場合により、水を含んで成る。 １０．前記潤滑剤が、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ グネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ラウリル硫酸ナトリ ウム、ポリエチレングリコール、水素化植物油、およびタルクから成る群から選 択される請求項９による組成物。 １１．（ｃ）の前記バインダーが、ヒドロキシプロヒルメチルセルロース、ヒド ロキシプロヒルセルロース、カルボキシメチルセルロースから成る群から選択さ れる請求項９による組成物。 １２．請求項９による組成物の直接圧縮によって調製される錠剤。 １３．請求項１による顆粒状組成物を調製する方法であって、（ａ）前記イブプ ロフェンを前記バインダーの一部と共に充分にブレンドされるまで流動化させる 工程と、 （ｂ）前記流動化されたイブプロフェンブレンドを、前記ポリビニルビロリドン および水中の前記バインダーの残部から成る分散液と共にスプレーする工程と、 （ｃ）得られた顆粒を最大水分レベルである全量の２．０％に乾燥させる工程と を含んで構成される方法。 １４．前記顆粒を均一な寸法に篩分けする工程を更に含んで成る請求項１による 方法。 １５．前記イブプロフェンと共に流動化された前記バインダーが乾量基準で前記 組成物の約４．０乃至約６．０％であり、またバインダーの残部が乾量基準で約 ３．５乃至約５．５％である請求項１３による方法。 １６．前記イブプロフェンと共に流動化された前記バインダーが乾量基準で前記 組成物の約４．５％であり、またバインダーの残部が乾量基準で約５．０％であ る請求項１３による方法。 １７．前記乾燥工程（ｃ）が前記組成物の水分含量を水約０．８乃至約１．８重 量％に減少させる請求項１３による方法。