JPH02282323A

JPH02282323A - 徐放性錠剤の製造方法

Info

Publication number: JPH02282323A
Application number: JP1102572A
Authority: JP
Inventors: Hiroyasu Kokubo; 小久保　宏恭; Yasuaki Muto; 泰明武藤; Toru Chiba; 徹千葉
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 1989-04-21
Filing date: 1989-04-21
Publication date: 1990-11-19

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、徐放性錠剤、特には生体内における薬効成分
の放出速度にバラツキの少ない経口投与薬剤の製造方法
に関するものである。

（従来の技術とその問題点）経口投与の徐放性製剤として従来市販されているものは
、薬効成分を水溶性高分子あるいはワックスと混合して
打錠したマトリックスタイプと、薬効成分の放出速度が
異なる顆粒を組合せたスパンスルタイプの両者に大別さ
れる。

マトリックスタイプの製剤はいずれも錠剤であって初期
の溶出量が多く、後期の溶出量が低下すること、投与後
消化管内を一点通過し生体内での薬効成分の放出速度お
よび放出部位にバラツキが避けられないことが難点であ
る。これに対しスパンスルタイプの製剤は、薬効成分の
放出速度の異なる顆粒を組合せるため、剤型が顆粒剤ま
たはカプセル剤に限定されること、薬効成分の放出速度
を任意にコントロールできる点では好都合であるが、コ
ーティングが必須であるため、前者よりも製造工程が煩
雑になることが知られている。

本発明の目的は、このスパンスルタイプに属するスパス
ルタイプの錠剤を提供することである。従来、スパスル
タイプとしては、薬効成分を含む腸溶性高分子コーティ
ング顆粒と薬効成分および賦形剤の混合物を共に打錠し
て徐放錠を調製する方法（薬事新報Ｎｏ、　１０３０．
８３７頁、１９７９）が公知であるが、この方法はいく
つかの種類の異なるコーティング顆粒を調製しなレプれ
ばならず、製造工程が煩雑である。また、スパンスルタ
イプとマトリックスタイプの組合わせからなる製剤とし
ては、放出速度制御のためコーティングを施した顆粒剤
をマトリックス基剤と共に打錠する方法（特開昭６２−
４８６１８）が提案されている。しかしこの方法は顆粒
剤のコーテイング量、マトリックス基剤の選択および放
出特性をコン１〜ロールしたコーティング顆粒の調製が
困難であり、製剤設計と製造工程が複雑であり、しかも
マトリックスタイプ同様に錠剤が崩壊しないまま消化管
内を一点で通過して行くため、生体内での薬効成分の放
出速度および部位にバラツキが生じるという欠点がある
。

また、マトリックス型の徐放錠を調製する手段としてワ
ックス処理する先行技術としては、ワックスと薬物を混
合して打錠する方法が公知であり、打錠に用いる顆粒剤
をワックスと処理する除数化方法（特開昭６２−１００
１２）も提案されているが、この方法は、溶融ワックス
に浸漬処理した顆粒を主体として打錠し、薬物の放出は
、錠剤自体の崩壊が律速となっているので放出部位にバ
ラツキが生じる欠点がある。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは従来の前記問題点を解決するため鋭意検討
を進めた結果、薬効成分の放出速度を制御した徐放性顆
粒と、制御しない同一成分の顆粒とを混合して打錠する
ことにより、生体内での放出速度および部位にバラツキ
のない錠剤が得られることを見出し本発明を完成するこ
とができた。

本発明は水溶性セルロースエーテルの熱水分散液でコー
ティングした薬効成分、賦形剤などから成る顆粒Ａと、
顆粒Ａをワックス類でコーティングした顆粒Ｂとを混合
し、打錠することを特徴とする徐放性錠剤の製造方法を
要旨とするものである。以下これについて詳しく説明す
る。

先ず、Ａ、Ｂ顆粒の基本である素顆粒は薬効成分、賦形
剤、結合剤などから成り、必要に応じて崩壊剤、色素な
どを配合することが出来る。この素顆粒はこれら原料を
混合し、これに水、結合剤水溶液あるいは有機溶剤溶液
を添加して練合し、公知の方法により造粒、乾燥して製
造される。

次に、顆粒Ａは素顆粒に水溶性セルロースエーテルをコ
ーティングして製造されるが、コーティング方法は公知
のパンコーティング、流動層コーティングなど、水溶性
高分子のコーティングに適しており、打錠に耐え得る顆
粒に仕上がる方法であれば良い。この顆粒Ａのコーティ
ングに用いる水溶性セルロースエーテルは、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロースから選ばれる１種または２種以
上の組合せであり、いずれも熱水不溶性である。このコ
ーテイング量はへ顆粒に対して５重量％以上３０重量％
以下、好ましくは１０〜２０重量％である。５重量％以
下では放出速度の制御が不充分となり、３０重量％以上
ではコーティングに長時間を要することなる。この顆粒
Ａは水溶性セルロースエーテルでコーティングされてい
るため、第１図曲線Ａに示したように即溶性の挙動を示
す。

次に、本発明の徐放性顆粒Ｂは、顆粒Ａの表面にワック
ス類を流動法によりコーティングすることに特徴を有す
る。　ワックス類としては、例えば、パラフィン類、ミ
ツロウ、高級アルコール類、高級脂肪酸類、高級脂肪酸
エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリエチレ
ングリコール類が挙げられる。これらの中では、疎水性
が強（、耐水性の高い、パラフィン類、ミツロウが好ま
しい。これらのワックス類は融点４０〜９０℃のもの、
好ましくは５５〜７０℃のものが適当である。４０℃以
下の融点では、通常の保存条件で粒子同士の融着を生ず
るおそれがあり、９０℃以上の融点では、溶融して粒子
表面に展延させるために高温を要するため好ましくない
。顆粒Ａの表面にワックス類をコーティングするには公
知の流動法が適しており、顆粒Ａを流動層中でワックス
類と共に加熱流動させれば良い。ワックス処理の過程で
−その処理量が多くなると、顆粒剤の流動性が低下し、
均一な処理が困難となる場合が生じるので、この場合に
は流動化剤としてタルク等を散布することは自由である
。充分な生体内持続時間を持たせるためのワックスの量
は素顆粒に対して２〜２５重量％、好ましくは１０〜２
０重量％である。２重量％以下では充分な効果が得られ
ず、２５重量％以上ではワックス処理中に顆粒同士の粘
着が発生し、処理が困難となる。適量のワックスがコー
ティングされた顆粒Ｂの溶出曲線は、第１図曲線Ｂに示
したようになり、徐放効果が大きい。　ワックス処理に
よって速溶性成分が徐放化された顆粒Ｂと、同一薬効成
分を含むワックス未処理の顆粒Ａとを混合して打錠する
際は、両者の偏析をおこさせないことが肝要である。そ
のため密度、粒度分布の近いことが望ましい。これらの
顆粒の混合比は、目的とする溶出速度に応じて自由に変
えられるが、通常はワックス処理顆粒Ｂが全体の１部２
程度となるように混合する。この場合３／４以上にする
と、ワックス処理顆粒Ｂ同士の打錠による融着が生じ、
投与あるいは溶出時の顆粒剤の分散が悪くなり、スパン
スルタイプの利点である顆粒剤の組合せによる生体内の
バラツキの抑制効果が得られない。また、ワックス処理
顆粒Ｂが全体の１７４以下では徐放効果が不足してしま
う。以上のようにして得られた錠剤に、必要に応じて通
常行われているポリッシング、コーティングを施すこと
は自由である。

次に、実施例と比較例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、具体例中の部数及び％は、重量による。

（実施例１）〈素顆粒の調製〉薬効成分としてビタミンＢ２　　　・・・２部（東京田
辺製薬■製）乳糖　　　　　　・・・７０部コーンスターチ　　　　　　　　　・・・１７部ＰＥＧ
−６０００　（日本油脂■製）・・・５部低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＲＰＣ）（ＬＨ−２１
、信越化学工業■製部品名）　　　　　　　　　　　・
・・５部ヒドロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ）（ＨＰＣ−ＬＥＰ、信越化学工業■製部品名
）　　　　　　　　　　・・・１部以上の混合物に水を
加えて練合し、押出造粒機ＲＧ−８−２（菊水製作所社
製）を用いて、１ｍｍφのスクリーンで柱状顆粒を調製
し、更に、マルメライザーＱ−２３０（不ニバウダル社
製）を用いて処理し、流動乾燥機ＰＬＯ−５（フロイン
ト産業社製）中で８０℃１時間乾燥した。日本薬局方ふ
るい番号１２号〜５０号の範囲に粒度を揃えた。

く被覆液の調製〉ヒドロキシプロピルメチルセルロースＴＣ−５３（信越化学工業■製部品名）（２０℃におけ
る２％水溶液の粘度＋　１５．６ｃｐｓ　）・・・１０
部精製水　　　　　　　　　　　　　・・・９０部ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース１０部を８０℃に加熱し
た精製水９０部に加え、良く撹拌しながら分散した。こ
のようにして調製した分散液は冷却することなく、８０
℃に保ち、コーティングに供した。

〈顆粒Ａの調整、被覆操作〉被覆装置としては、Ｇｌａｔｔ流動層コーティング装置
ＷＳＧ−１（大川原製作所製）を用いた。素顆粒の仕込
量は１ｋｇ、流動空気温度８０℃１排気温度４２〜４８
℃、コーテイング液の供給速度５５ｇ／分で、被覆量は
素顆粒に対して乾燥固形分で２０％となるように行った
。

〈顆粒Ｂの調整、ワックス処理〉被覆操作に引続き、顆粒Ａ　１，０００ｇを同一の装置
で、流動空気温度８０℃で３０分間乾燥し、ワックスと
して、日本薬局方サラシミツロウ２００ｇを分割して仕
込み、流動空気温度８０℃で、排気温が７０℃に達する
まで流動を続け、ミツロウを顆粒Ａに対し、２０％コー
ティングした。

く顆粒の組合せと打錠〉得られた顆粒Ａとワックス処理顆粒Ｂを１：ｌの配合で
混合し、打錠機として回転打錠機ＨＴＰ１８（畑鉄工所
製）を用いて打錠した。１１ｍｍφの糖衣用の杵を用い
、打錠圧２ｔで１錠５００Ｂとなるように打錠した。

く結果〉得られた錠剤及びワックス未処理顆粒Ａ、ワックス処理
顆粒Ｂにって、日本薬局方溶出試験法に基づき、溶出試
験を実施した。

溶出液：第１液９００ｍ１錠剤１錠または顆粒５００ｍ
ｇ試験法：バドル法（１，０Ｏｒｐｍ）、　温度：３７
℃溶出量：色素の４８０ｎｍの極大吸収により測定した
。

試験結果は第１図に示すとおりで、溶出は、ワックス処
理顆粒Ｂを組み合わせることで、初期に錠剤が崩壊して
速溶部（顆粒Ａ）が溶出し、その後ワックス処理をした
徐放部（顆粒Ｂ）が溶出している。図中、破線で示した
溶出曲線Ｃは、速溶性顆粒Ａ（曲線Ａ）と徐放性顆粒Ｂ
（曲線Ｂ）の溶出曲線を錠剤の配合と同様、１：１とし
て計算して得たもので、本発明の曲線とよく一致してい
る。錠剤の形態でも顆粒剤を組み合わせたスパンスルタ
イプ同様の溶出特性が得られた。

（実施例２）実施例１と同一の素顆粒を用いた。

〈被覆液の調製〉ヒドロキシプロピルメチルセルロース６０ＳＨ−４０００（信越化学工業■裂開品名）（２０
℃における２％水溶液の粘度３．８５０ｃｐｓ）・５部精製水・・・　　　　　　　　　　・・・　９５部ヒド
ロキシプロピルセルロース５部を８０℃に加熱した精製
水９５部に加え、撹拌しながら分散した。

この様にして調製した分散液は冷却することなく、８０
℃に保ち、コーティングに供した。

く被覆操作〉実施例１と同様にして、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを素顆粒に対して２０％コーティングした後、日
周すラシミツロウ１５０ｇを数回に分割して投入し、同
一の条件下加熱流動し、顆粒Ａに対して１５％ワックス
処理を行った。

〈顆粒剤の組合せと打錠〉得られた顆粒剤とワックス未処理顆粒を２・１の配合で
混合し、打錠顆粒とした。実施例１と同様の打錠条件で
１錠５００ｍｇとなるように打錠した。

〈溶出〉第２図に示したように、ワックス処理顆粒Ｂの比率を高
めることで、実施例１と比較して溶出速度は遅くなった
。

（比較例１）実施例１と同一の素顆粒を用いた。

〈被覆操作〉実施例２と同様にして、ヒドロキシブロビルメチルセル
ロースを素顆粒に対して２０％コーティングした後、日
周サラシミツロウｌＯｇを投入し１％コーティングした
。

く顆粒剤の組合せど打錠〉実施例２と同様に、得られたワックス処理顆粒Ｂとワッ
クス未処理の顆粒Ａを２；１の配合で混合し、実施例２
と同様に打錠した。

〈結果〉実施例２と同一条件で溶出試験を行った。

試験結果は、図２に示したとおりで、実施例２と比較す
るとワックス処理量を減らしたために、溶出速度が速く
速放性の製剤となっている。

（発明の効果）本発明は、経口投与後は生体内で直ちに崩壊して顆粒剤
に分散するスパンスルタイプと同様の錠剤で、生体内で
の薬物放出部位のバラツキの低減し、また、放出速度の
調製が、ワックスコーティングにより容易に達成される
ため、従来の技術と比較して、簡単に製造できる利点が
ある。

さらに顆粒剤は一般的にはカプセルに充填してカプセル
剤として投与されるが、製造コストが高（つく、あるい
は内容物の出し入れが可能であることに基く、いたずら
を受ける余地があったが、本発明の適用によりそのよう
な不利が改善される。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１における本発明の錠剤と、これを構成
する速溶性顆粒Ａおよび徐放性顆粒Ｂの溶出量と時間と
の関係を示す曲線図。第２図は実施例２と比較例における薬効成分の溶出量と
時間との関係を示す曲線図である。

Claims

【特許請求の範囲】１、水溶性セルロースエーテルの熱水分散液でコーティ
ングした薬効成分、賦形剤などから成る顆粒Ａと、顆粒
Ａをワックス類でコーティングした顆粒Ｂとを混合し、
打錠することを特徴とする徐放性錠剤の製造方法。２、水溶性セルロースエーテルが熱水不溶性のヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよび
ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種あるい
は２種以上の組合せである請求項１に記載の徐放性錠剤
の製造方法。３、ワックス類が、パラフィン類、ミツロウ、高級アル
コール類、高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステル類
およびポリエチレングリコールから選ばれる１種あるい
は２種以上の組合せで、その融点が４０℃以上９０℃以
下である請求項１に記載の徐放性錠剤の製造方法。４、ワックス類を顆粒Ａに対し２〜２５重量％コーティ
ングする請求項１に記載の徐放性錠剤の製造方法。