JP2556623B2 - 高いイブプロフェン含有量を示す顆粒状物 - Google Patents
高いイブプロフェン含有量を示す顆粒状物Info
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- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は薬学的イブプロフェン組成物およびそれらを
調製する湿式顆粒状化法に関する。より詳細に本発明は
高レベルのイブプロフェンを含有する新規な顆粒状組成
物であって、錠剤化するための潤滑剤、バインダー、崩
壊剤、そして場合により付加的な薬学的活性成分と引き
続いてブレンドするのに非常に適したものに関する。
調製する湿式顆粒状化法に関する。より詳細に本発明は
高レベルのイブプロフェンを含有する新規な顆粒状組成
物であって、錠剤化するための潤滑剤、バインダー、崩
壊剤、そして場合により付加的な薬学的活性成分と引き
続いてブレンドするのに非常に適したものに関する。
発明の背景 ２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン酸の総
称であるイブプロフェンは周知の抗炎症薬剤であり、か
つ米国特許第3,228,831号および第3,385,886号中に開示
されている。通常、イブプロフェンは消費者に対し販売
するために圧縮された錠剤またはカプセルの形状に処方
される。
称であるイブプロフェンは周知の抗炎症薬剤であり、か
つ米国特許第3,228,831号および第3,385,886号中に開示
されている。通常、イブプロフェンは消費者に対し販売
するために圧縮された錠剤またはカプセルの形状に処方
される。
湿式顆粒状化法により製造される従来知られた組成物
は可圧縮性処方物を生成するために可成り大きなパーセ
ンテージの賦形剤を必要として来た。これが処方中に含
有せしめ得るイブプロフェンの最大レベルを低下させ
る。このことが更にこの種の処方、特に一層高い投与量
レベルの錠剤、たとえば800乃至1200mg単位に関する問
題を有するものから形成される錠剤の寸法を増加させ
る。この増大した寸法は製造および取扱の見地ならびに
患者の受容度観点の双方から望ましくない。従って、そ
こには可圧縮性処方物における一層高い活性成分レベル
に関する必要性が存在していた。
は可圧縮性処方物を生成するために可成り大きなパーセ
ンテージの賦形剤を必要として来た。これが処方中に含
有せしめ得るイブプロフェンの最大レベルを低下させ
る。このことが更にこの種の処方、特に一層高い投与量
レベルの錠剤、たとえば800乃至1200mg単位に関する問
題を有するものから形成される錠剤の寸法を増加させ
る。この増大した寸法は製造および取扱の見地ならびに
患者の受容度観点の双方から望ましくない。従って、そ
こには可圧縮性処方物における一層高い活性成分レベル
に関する必要性が存在していた。
米国特許第4,609,675号は比較的高い投薬量の錠剤を
調製するのに適した薬学的イブプロフェン含有顆粒状組
成物の調製方法を開示している。これはイブプロフェン
をクロスカーメロース・ナトリウム（croscarmellose s
odium）NF（架橋カルボキシメシルセルロース・ナトリ
ウム）１乃至15重量％とドライブレンドすることによっ
て達成される。この乾式顆粒状化法は上記した必要性に
合致するが、それを成就するために比較的高価な添加剤
を使用している。クロスカーメロース・ナトリウムNFは
15％まで、好ましくは約７乃至８％のレベルにおいて使
用される。これが処方物のコストに顕著に関与するもの
である。
調製するのに適した薬学的イブプロフェン含有顆粒状組
成物の調製方法を開示している。これはイブプロフェン
をクロスカーメロース・ナトリウム（croscarmellose s
odium）NF（架橋カルボキシメシルセルロース・ナトリ
ウム）１乃至15重量％とドライブレンドすることによっ
て達成される。この乾式顆粒状化法は上記した必要性に
合致するが、それを成就するために比較的高価な添加剤
を使用している。クロスカーメロース・ナトリウムNFは
15％まで、好ましくは約７乃至８％のレベルにおいて使
用される。これが処方物のコストに顕著に関与するもの
である。
本発明の目的はイブプロフェン顆粒状処方物であっ
て、高レベルの活性成分を有し、かつ最終的に直接圧縮
によって錠剤化し得るものを提供することである。
て、高レベルの活性成分を有し、かつ最終的に直接圧縮
によって錠剤化し得るものを提供することである。
本発明の別の目的はイブプロフェン顆粒状物であっ
て、付加的な賦形剤、場合によりその他の活性成分と共
に処方することが出来、そして高い硬度、短い崩壊時
間、かつ受容不能な脆さを伴わない迅速な溶解速度を有
する錠剤に圧縮し得るものを提供することである。
て、付加的な賦形剤、場合によりその他の活性成分と共
に処方することが出来、そして高い硬度、短い崩壊時
間、かつ受容不能な脆さを伴わない迅速な溶解速度を有
する錠剤に圧縮し得るものを提供することである。
本発明の更に別の目的は湿式顆粒状化法であって、高
いイブプロフェン含量を示す顆粒状処方物を生成するも
のを提供することである。
いイブプロフェン含量を示す顆粒状処方物を生成するも
のを提供することである。
発明の説明 一般的に述べれば、本発明はさらさらしたイブプロフ
ェン高含有顆粒状物であって、外在する賦形剤とブレン
ドして高い硬度、短い崩壊時間および短い溶解時間を有
する錠剤に直接形成し得る処方物を生成することが出来
るものを提供する。この顆粒状物は成分として、（ａ）
乾量基準で約85％以上の量のイブプロフェン、（ｂ）結
合量の薬学的に受容可能なバインダー、（ｃ）フィルム
生成量のポリビニルピロリドン（PVP）および（ｄ）全
量の2.0％までの水分を含んでいる。この顆粒状物はイ
ブプロフェンと、バインダーおよびPVPにより或る方法
において共に保持されたドライバインダーとの凝集物の
形態となっている。
ェン高含有顆粒状物であって、外在する賦形剤とブレン
ドして高い硬度、短い崩壊時間および短い溶解時間を有
する錠剤に直接形成し得る処方物を生成することが出来
るものを提供する。この顆粒状物は成分として、（ａ）
乾量基準で約85％以上の量のイブプロフェン、（ｂ）結
合量の薬学的に受容可能なバインダー、（ｃ）フィルム
生成量のポリビニルピロリドン（PVP）および（ｄ）全
量の2.0％までの水分を含んでいる。この顆粒状物はイ
ブプロフェンと、バインダーおよびPVPにより或る方法
において共に保持されたドライバインダーとの凝集物の
形態となっている。
この顆粒の処方物は広い範囲の投薬量形態、たとえば
圧縮した錠剤、100乃至1200mg/単位の範囲におよぶ投薬
量サイズにおいて利用可能であり、また他の活性成分を
含んでいてもよい。それらはイブプロフェン800mg以上
／単位を有する錠剤を調製するのに特に適している。
圧縮した錠剤、100乃至1200mg/単位の範囲におよぶ投薬
量サイズにおいて利用可能であり、また他の活性成分を
含んでいてもよい。それらはイブプロフェン800mg以上
／単位を有する錠剤を調製するのに特に適している。
他の特徴において、本発明は湿式顆粒化法により正に
説明された顆粒、すなわち流動層顆粒状物の調製方法を
提供する。この方法は以下の工程に従う。それらは、 （ａ）イブプロフェンおよびバインダーの一部を流動層
造粒機−乾燥機に装填する工程と、 （ｂ）イブプロフェンおよびバインダーを充分にブレン
ドされるまで流動化させる工程と、 （ｃ）残りのバインダーとPVPを水中に、高剪断ミキサ
ーを用いて分散させて固形分約５乃至10重量％を有する
スラリーを生成させる工程と、 （ｄ）バインダー/PVP分散液をイブプロフェンおよびバ
インダーの流動層上に、粉末層水分約５乃至約20重量％
を維持するに足る速度でスプレーする工程と、 （ｅ）層の水分レベルが2.0％以下となるまで乾燥を継
続する工程と、 （ｆ）場合により、材料を所望の粒度分布とするために
寸法を整える工程である。
説明された顆粒、すなわち流動層顆粒状物の調製方法を
提供する。この方法は以下の工程に従う。それらは、 （ａ）イブプロフェンおよびバインダーの一部を流動層
造粒機−乾燥機に装填する工程と、 （ｂ）イブプロフェンおよびバインダーを充分にブレン
ドされるまで流動化させる工程と、 （ｃ）残りのバインダーとPVPを水中に、高剪断ミキサ
ーを用いて分散させて固形分約５乃至10重量％を有する
スラリーを生成させる工程と、 （ｄ）バインダー/PVP分散液をイブプロフェンおよびバ
インダーの流動層上に、粉末層水分約５乃至約20重量％
を維持するに足る速度でスプレーする工程と、 （ｅ）層の水分レベルが2.0％以下となるまで乾燥を継
続する工程と、 （ｆ）場合により、材料を所望の粒度分布とするために
寸法を整える工程である。
発明の詳細な説明ならびにそれの態様および製造かつ使
用方法 本顆粒化物において使用されるバインダーは当該技術
分野において知られたものから直接圧縮可能な薬学的処
方物における利用に関して適切であるものとして選択す
ることが出来る。これらの例には澱粉、セルロースおよ
び砂糖がある。一層具体的に、バインダーはプレゼラチ
ン化澱粉、マイクロクリスタリン・セルロース、ラクト
ースまたはコーンスターチであればよい。プレゼラチン
化澱粉NFが好ましい。
用方法 本顆粒化物において使用されるバインダーは当該技術
分野において知られたものから直接圧縮可能な薬学的処
方物における利用に関して適切であるものとして選択す
ることが出来る。これらの例には澱粉、セルロースおよ
び砂糖がある。一層具体的に、バインダーはプレゼラチ
ン化澱粉、マイクロクリスタリン・セルロース、ラクト
ースまたはコーンスターチであればよい。プレゼラチン
化澱粉NFが好ましい。
ポビドンまたはPVPとしても知られるポリビニルピロ
リドンは様々な形態で様々な供給者から入手可能であ
る。広範囲の分子量を得ることができる。一層高分子量
の製品、600,000ダルトン以上（Ｋ値は90以上）が本発
明にとって好ましい。それは高温における貯蔵中の共融
混合物の生成がイブプロフェン−PVP処方物についての
問題と成り得るからである。高分子量のPVP製品はこの
望ましくない性質を最小とする。本発明において使用し
得る特定の市場製品はGAFコーポレーションよりの「Pla
sdone(R)K−90およびＫ−120」（ポビドンU.S.P）であ
る。
リドンは様々な形態で様々な供給者から入手可能であ
る。広範囲の分子量を得ることができる。一層高分子量
の製品、600,000ダルトン以上（Ｋ値は90以上）が本発
明にとって好ましい。それは高温における貯蔵中の共融
混合物の生成がイブプロフェン−PVP処方物についての
問題と成り得るからである。高分子量のPVP製品はこの
望ましくない性質を最小とする。本発明において使用し
得る特定の市場製品はGAFコーポレーションよりの「Pla
sdone(R)K−90およびＫ−120」（ポビドンU.S.P）であ
る。
イブプロフェンおよびドライバインダーは粉末物質で
あって、これはそれら自体では直接圧縮により満足すべ
き錠剤を形成するものではない。PVP−バインダー混合
物または分散液は水の存在下で有効に作用してフィルム
を形成するが、これはこれらの粉末物質を凝集させて顆
粒を生成する。これらの顆粒は出発時の粉末のそれらよ
りも一層さらさらしており、そしてそれらの可圧縮性は
非常に高められている。PVPはフィルム形成量をもって
使用される。この量は通常、乾量基準で顆粒の約0.1乃
至約5.0％である。
あって、これはそれら自体では直接圧縮により満足すべ
き錠剤を形成するものではない。PVP−バインダー混合
物または分散液は水の存在下で有効に作用してフィルム
を形成するが、これはこれらの粉末物質を凝集させて顆
粒を生成する。これらの顆粒は出発時の粉末のそれらよ
りも一層さらさらしており、そしてそれらの可圧縮性は
非常に高められている。PVPはフィルム形成量をもって
使用される。この量は通常、乾量基準で顆粒の約0.1乃
至約5.0％である。
凝集または顆粒化中のその結合特性に加えて、このバ
インダー成分はまた本顆粒化によって調製された錠剤の
崩壊および溶解の補助物である。良好な圧縮性と良好な
崩壊性とのバランスはバインダーの一部を乾燥形態で、
そして一部を湿潤形態で使用することにより達成される
が、後者はフィルム形成および凝集に関しPVPと共に有
効に作用する。
インダー成分はまた本顆粒化によって調製された錠剤の
崩壊および溶解の補助物である。良好な圧縮性と良好な
崩壊性とのバランスはバインダーの一部を乾燥形態で、
そして一部を湿潤形態で使用することにより達成される
が、後者はフィルム形成および凝集に関しPVPと共に有
効に作用する。
従って、本顆粒状物のバインダー成分は良好な結合お
よび崩壊特性ならびにそれらの良好なバランスを顆粒か
ら調製された最終投薬形態、すなわち錠剤に対し付与す
るために機能する。それはそれから調製された顆粒状物
および処方物に対し、高い硬度（たとえば、約8kp以
上）、短い崩壊時間（たとえば、約10分以下）および短
い溶解時間（たとえば、約20分以下でイブプロフェンの
80％以上を溶解する）を示す錠剤に形成する能力を付与
するために有効である量をもって含有される。一般に、
顆粒中の全バインダーのこの種有効量は乾量基準で約0.
9％乃至約15％、好ましくは約5.0乃至約10.0％、そして
より好ましくは約9.5％である。通常、バインダー量の
約半分または一層好ましくは半分よりやや少ない量をド
ライ状態で使用して、溶解と崩壊を補助するものとす
る。残り、好ましくは全量の僅かに半分より多い量をPV
Pと共に湿潤状態で使用して凝集体を結合させ、可圧縮
性を付与し、そして錠剤の硬度を高めるものとする。
よび崩壊特性ならびにそれらの良好なバランスを顆粒か
ら調製された最終投薬形態、すなわち錠剤に対し付与す
るために機能する。それはそれから調製された顆粒状物
および処方物に対し、高い硬度（たとえば、約8kp以
上）、短い崩壊時間（たとえば、約10分以下）および短
い溶解時間（たとえば、約20分以下でイブプロフェンの
80％以上を溶解する）を示す錠剤に形成する能力を付与
するために有効である量をもって含有される。一般に、
顆粒中の全バインダーのこの種有効量は乾量基準で約0.
9％乃至約15％、好ましくは約5.0乃至約10.0％、そして
より好ましくは約9.5％である。通常、バインダー量の
約半分または一層好ましくは半分よりやや少ない量をド
ライ状態で使用して、溶解と崩壊を補助するものとす
る。残り、好ましくは全量の僅かに半分より多い量をPV
Pと共に湿潤状態で使用して凝集体を結合させ、可圧縮
性を付与し、そして錠剤の硬度を高めるものとする。
好ましい実施態様は全量の0.8乃至1.8％の含水量と共
に示された量をもって下記の成分を含有している。
に示された量をもって下記の成分を含有している。
（乾燥重量）％ イブプロフェン 90.0 プレゼラチン化澱粉NF 9.5 PVP 0.5 本発明の顆粒状化は、流動層造粒機−乾燥機の利用を
含む上述の方法によって行うのが好ましい。適切な寸法
とした流動層造粒機−乾燥機（FBGD）をイブプロフェン
およびバインダーの一部で装填する。バインダーの量は
顆粒の全乾量基準で約0.5乃至約８重量％を添加した。
好ましいのは上記基準で約4.5％を流動層に対し装填す
ることである。これらの原料は充分にブレンドされるま
で流動化させる。残りのバインダー、すなわち約0.5乃
至約７％であって、流動層に加えなかったものを高剪断
キミサーを利用して水中にPVPと共に分散させて、固形
分約５乃至約10重量％のスラリーを得る。好ましいのは
約５％のバインダーを分散させることである。次いで、
この分散液をイブプロフェン／バインダーから成る流動
層上にスプレーするものとするが、このときの速度は粉
末層の水分を約５乃至約20重量％、そして好ましくは約
７乃至約14重量％に維持するに足るものとする。流動層
に対する分散液の完全な添加の後、流動化は層水分が2.
0重量％未満、そして好ましくは約0.8乃至約1.8重量％
に減少するまで継続される。次いで、この流動化を終結
させる。
含む上述の方法によって行うのが好ましい。適切な寸法
とした流動層造粒機−乾燥機（FBGD）をイブプロフェン
およびバインダーの一部で装填する。バインダーの量は
顆粒の全乾量基準で約0.5乃至約８重量％を添加した。
好ましいのは上記基準で約4.5％を流動層に対し装填す
ることである。これらの原料は充分にブレンドされるま
で流動化させる。残りのバインダー、すなわち約0.5乃
至約７％であって、流動層に加えなかったものを高剪断
キミサーを利用して水中にPVPと共に分散させて、固形
分約５乃至約10重量％のスラリーを得る。好ましいのは
約５％のバインダーを分散させることである。次いで、
この分散液をイブプロフェン／バインダーから成る流動
層上にスプレーするものとするが、このときの速度は粉
末層の水分を約５乃至約20重量％、そして好ましくは約
７乃至約14重量％に維持するに足るものとする。流動層
に対する分散液の完全な添加の後、流動化は層水分が2.
0重量％未満、そして好ましくは約0.8乃至約1.8重量％
に減少するまで継続される。次いで、この流動化を終結
させる。
流動層造粒機−乾燥機は以下の条件下で運転される：
加熱空気の流れを流動層の底部からその粉末層を流動化
するのに足る速度および該粉末層を約20℃乃至約50℃に
加熱するのに足る温度で導入する。最適空気速度、入口
空気温度および粉末層温度はバッチサイズ、空気の露点
および顆粒状化段階の間のバインダー溶液のスプレー速
度に左右されるので、それらに従って調節されるものと
する。層物質の粒度は顆粒化液体をスプレーするのに利
用する噴霧化圧力ならびに顆粒状化段階じゅうの流動層
の水分レベルにより影響を受ける。作動パラメータを調
節することによって、顆粒に関する所望粒度分布が得ら
れる。（狭い粒度分布を得るための）乾燥顆粒のこの上
の寸法調製はグラット・クイック・シーブ（Glatt Ouic
k Sieve）またはその他の適切な寸法調製装置を使用し
て行うことが出来る。好ましい粒度分布は20乃至200メ
ッシュ100％である。
加熱空気の流れを流動層の底部からその粉末層を流動化
するのに足る速度および該粉末層を約20℃乃至約50℃に
加熱するのに足る温度で導入する。最適空気速度、入口
空気温度および粉末層温度はバッチサイズ、空気の露点
および顆粒状化段階の間のバインダー溶液のスプレー速
度に左右されるので、それらに従って調節されるものと
する。層物質の粒度は顆粒化液体をスプレーするのに利
用する噴霧化圧力ならびに顆粒状化段階じゅうの流動層
の水分レベルにより影響を受ける。作動パラメータを調
節することによって、顆粒に関する所望粒度分布が得ら
れる。（狭い粒度分布を得るための）乾燥顆粒のこの上
の寸法調製はグラット・クイック・シーブ（Glatt Ouic
k Sieve）またはその他の適切な寸法調製装置を使用し
て行うことが出来る。好ましい粒度分布は20乃至200メ
ッシュ100％である。
このようにして生成された顆粒は直接圧縮して錠剤を
形成することが出来る。しかし、より良好な錠剤は知ら
れた方法、たとえば付加的な賦形剤であって圧縮を助
け、かつ改良された性質、たとえば硬度および崩壊時間
を提供するものと共にダブルコーン・ブレンダーを利用
することによって生成される。これらの賦形剤は当該技
術において知られる全領域から選択し、かつ生成される
錠剤の所望特性に基づいて選ぶことが出来る。
形成することが出来る。しかし、より良好な錠剤は知ら
れた方法、たとえば付加的な賦形剤であって圧縮を助
け、かつ改良された性質、たとえば硬度および崩壊時間
を提供するものと共にダブルコーン・ブレンダーを利用
することによって生成される。これらの賦形剤は当該技
術において知られる全領域から選択し、かつ生成される
錠剤の所望特性に基づいて選ぶことが出来る。
錠剤の生成を助ける潤滑剤を添加することは非常に望
ましい。この種の潤滑剤の例には、ステアリン酸、ステ
アリン酸金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレ
ングリコール、水素化植物油およびタルクがある。一層
良好な離型性を付与するために、また二酸化けい素を添
加することも出来る。
ましい。この種の潤滑剤の例には、ステアリン酸、ステ
アリン酸金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレ
ングリコール、水素化植物油およびタルクがある。一層
良好な離型性を付与するために、また二酸化けい素を添
加することも出来る。
付加的に、別の錠剤−結合剤を錠剤−結合量をもって
添加することも可能である。場合により含有させる付加
的な結合剤として使用するのに適した物質には、たとえ
ば澱粉（澱粉ペースト）、ポリビニルピロリドン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ゼラチン、天然ゴム（たとえば、アカシア
ゴム、トラガカントゴム等）、ラクトース、スクロー
ス、マンニトール、エチルセルロース、マイクロクリス
タリン・セルロース、工業において一般に使用される合
成ポリマーバインダー、および２種類以上のこの植物質
の適合性混合物が包含される。
添加することも可能である。場合により含有させる付加
的な結合剤として使用するのに適した物質には、たとえ
ば澱粉（澱粉ペースト）、ポリビニルピロリドン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ゼラチン、天然ゴム（たとえば、アカシア
ゴム、トラガカントゴム等）、ラクトース、スクロー
ス、マンニトール、エチルセルロース、マイクロクリス
タリン・セルロース、工業において一般に使用される合
成ポリマーバインダー、および２種類以上のこの植物質
の適合性混合物が包含される。
崩壊剤、たとえば架橋ポリビニルピロリドン（クロス
ポビドン）またはグリコール酸ナトリウムもまた崩壊量
をもって添加することが出来る。付加的な水は圧縮を容
易にするために添加してもよい。
ポビドン）またはグリコール酸ナトリウムもまた崩壊量
をもって添加することが出来る。付加的な水は圧縮を容
易にするために添加してもよい。
添加される崩壊剤の量は、それらの目的を達成するた
めに要する最少量であることが好ましい。潤滑剤成分は
潤滑量をもって存在するが、これは処方物から形成され
た錠剤に対し離型性を付与するに足り、また好ましくは
この種錠剤の崩壊時間および溶解時間を増加させるのに
は不十分であり、そして好ましくは付加的な潤滑剤を伴
わない処方物から形成された錠剤について達成可能な硬
度を減少させるには不十分である量であるものとする。
錠剤化用の好ましい組成物であって、上述の顆粒状化に
ついての好ましい実施態様を利用して調製されたものを
第１表中に示す。
めに要する最少量であることが好ましい。潤滑剤成分は
潤滑量をもって存在するが、これは処方物から形成され
た錠剤に対し離型性を付与するに足り、また好ましくは
この種錠剤の崩壊時間および溶解時間を増加させるのに
は不十分であり、そして好ましくは付加的な潤滑剤を伴
わない処方物から形成された錠剤について達成可能な硬
度を減少させるには不十分である量であるものとする。
錠剤化用の好ましい組成物であって、上述の顆粒状化に
ついての好ましい実施態様を利用して調製されたものを
第１表中に示す。
第１表 錠剤処方 物質 ％ 90％イブプロフェン顆粒状物 79.3 ステアリン酸カルシウム 0.8 ステアリン酸 2.4 二酸化けい素 0.5 グリコール酸ナトリウム澱粉 40 マイクロクリスタリン・セルロース 6.5 ラクトース 6.5 本発明の顆粒はまた、組合せ薬剤を製造するのに特に
有用である。高いイブプロフェン含有量および崩壊剤の
制限された数は、それをして他の活性成分とブレンドさ
せるのを容易とする。この種の活性成分の実例は抗ヒス
タミン剤、消炎剤、鎮咳剤およびその他の鎮痛剤、筋肉
弛緩剤等である。
有用である。高いイブプロフェン含有量および崩壊剤の
制限された数は、それをして他の活性成分とブレンドさ
せるのを容易とする。この種の活性成分の実例は抗ヒス
タミン剤、消炎剤、鎮咳剤およびその他の鎮痛剤、筋肉
弛緩剤等である。
本顆粒化処方物から調製された錠剤は100乃至1200mg
のイブプロフェンを含有することが出来る。これらの処
方物は高投薬量、たとえば400mg以上／錠剤のイブプロ
フェンを含有する錠剤の調製に際して特に有用である。
のイブプロフェンを含有することが出来る。これらの処
方物は高投薬量、たとえば400mg以上／錠剤のイブプロ
フェンを含有する錠剤の調製に際して特に有用である。
ここで使用されるように術語「KP」はキロポンドを意
味し、これは薬物的錠剤の硬度または破砕強さを表わす
周知の力の単位であり、この種の硬度はシュロイニガー
錠剤硬度テスター（Schleuniger Tablet Hardness Test
er）により測定される。
味し、これは薬物的錠剤の硬度または破砕強さを表わす
周知の力の単位であり、この種の硬度はシュロイニガー
錠剤硬度テスター（Schleuniger Tablet Hardness Test
er）により測定される。
以下の実施例および表は本発明を例示するものであ
る。本明細書中で使用されるように、下記の用語はここ
に示す意味を有するものとする。
る。本明細書中で使用されるように、下記の用語はここ
に示す意味を有するものとする。
（ａ）「崩壊時間」は、ディスクが用いられないことを
除き、非コート錠剤に関する米国薬局方（以下“USP"と
称する）XXI中に述べられた崩壊時間試験方法を利用し
て測定した時間を意味する。
除き、非コート錠剤に関する米国薬局方（以下“USP"と
称する）XXI中に述べられた崩壊時間試験方法を利用し
て測定した時間を意味する。
（ｂ）「溶解時間」はイブプロフェン錠剤についてのUS
P XXI中に述べられた溶解時間試験方法を利用して測定
した時間を意味する。
P XXI中に述べられた溶解時間試験方法を利用して測定
した時間を意味する。
（ｃ）「硬度」はシュロイニガー錠剤硬度テスターで測
定した硬度を意味する。
定した硬度を意味する。
（ｄ）「脆砕性」は錠剤40個および375回転についてロ
ッシュ・フライアビュレータ（Roche Friabulator）で
測定された脆砕性を意味する。
ッシュ・フライアビュレータ（Roche Friabulator）で
測定された脆砕性を意味する。
特に別途示さない限り、全ての錠剤の硬度値は10錠に
ついて平均し、また全ての錠剤重量は全体として20錠を
秤量し、次いで20で割ることにより得られた値を平均し
たものである。更に、別途示さない限り、錠剤崩壊時間
は約9KP硬度を有する錠剤に関して測定された。
ついて平均し、また全ての錠剤重量は全体として20錠を
秤量し、次いで20で割ることにより得られた値を平均し
たものである。更に、別途示さない限り、錠剤崩壊時間
は約9KP硬度を有する錠剤に関して測定された。
実施例 １ 90％イブプロフェン顆粒状物 下記の乾量組成を有する顆粒組成物を流動層造粒機−
乾燥機（アエロマティック・インコーポレーテッド、ST
REA−１モデル）内に調製した。
乾燥機（アエロマティック・インコーポレーテッド、ST
REA−１モデル）内に調製した。
（乾量）％ イブプロフェン 90.0 プレゼラチン化澱粉NF 9.5 「Plasdone(R)K−90」、PVP、U.S.P. 0.5 澱粉は上記したように二つの部分に分割した。第一の
部分、全固形分の4.4％を造粒機内でイブプロフェンと
共に流動化した。第二の部分、全固形分の5.1％をPVPと
共に温水中に分散させた。
部分、全固形分の4.4％を造粒機内でイブプロフェンと
共に流動化した。第二の部分、全固形分の5.1％をPVPと
共に温水中に分散させた。
水を除外してバッチサイズは1.0kgであった。スプレ
ーの後、顆粒はその全重量の2.0％未満の水分レベルに
乾燥した。
ーの後、顆粒はその全重量の2.0％未満の水分レベルに
乾燥した。
実施例 ２ 200および800mgイブプロフェン錠剤 実施例１におけるように調製した90％イブプロフェン
顆粒状物を上の第１表中に示すように処方して直接圧縮
可能な処方物を生成せしめた。
顆粒状物を上の第１表中に示すように処方して直接圧縮
可能な処方物を生成せしめた。
イブプロフェン200または800mg/単位の平均値を有す
る錠剤を形成せしめた。それらは第２表中に示す物性を
有していた。
る錠剤を形成せしめた。それらは第２表中に示す物性を
有していた。
Claims (17)
- 【請求項１】薬学的な、高い薬剤含有量のイブプロフェ
ン顆粒状組成物であって、 （ａ）乾量基準でイブプロフェン約85乃至約99％、 （ｂ）乾量基準で薬学的に受容可能なバインダー約0.9
乃至約15.0％、 （ｃ）乾量基準でポリビニルピロリドン約0.1乃至約5.0
％、および （ｄ）全重量の0.1乃至2.0％を占める水分含量を含んで
成るもの、 ここにおいて、前記顆粒状物は凝集物の形状を成すもの
とする。 - 【請求項２】前記バインダーが、澱粉、セルロース、お
よび砂糖から成る群から選択される請求項１による組成
物。 - 【請求項３】前記バインダーがプレゼラチン化澱粉であ
る請求項２による組成物。 - 【請求項４】前記バインダーがマイクロクリスタリン・
セルロースである請求項２による組成物。 - 【請求項５】前記ポリビニルピロリドンが分子量平均値
600,000ダルトン超過（Ｋ値は90以上）を有する請求項
１による組成物。 - 【請求項６】前記水分が全重量の約0.8乃至約1.8％を占
める請求項１による組成物。 - 【請求項７】前記ポリビニルピロリドンが乾量基準で約
0.5％である請求項１による組成物。 - 【請求項８】前記イブプロフェンは乾量基準で約90％存
在し、前記バインダーは乾量基準で約9.5％存在し、そ
して前記ポリビニルピロリドンは乾量基準で約0.5％存
在する請求項１による組成物。 - 【請求項９】イブプロフェン／圧縮錠剤の投薬量範囲が
100乃至1200mgに及ぶ錠剤に直接圧縮するために有用で
ある薬学的な顆粒状組成物であって、該組成物は （ａ）イブプロフェン、バインダー、およびポリビニル
ピロリドンを含有する請求項１による顆粒、 （ｂ）潤滑量における薬学的に受容可能な潤滑剤、 （ｃ）錠剤結合量における薬学的に受容可能なバインダ
ー、 （ｄ）崩壊量における薬学的に受容可能な崩壊剤、およ
び （ｅ）場合により、水を含んで成る。 - 【請求項１０】前記潤滑剤が、ステアリン酸、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ラウリル硫酸ナト
リウム、ポリエチレングリコール、水素化植物油、およ
びタルクから成る群から選択される請求項９による組成
物。 - 【請求項１１】（ｃ）の前記バインダーが、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースから成る群から選択
される請求項９による組成物。 - 【請求項１２】請求項９による組成物の直接圧縮によっ
て調製される錠剤。 - 【請求項１３】請求項１による顆粒状組成物を調製する
方法であって、 （ａ）前記イブプロフェンを前記バインダーの一部と共
に充分にブレンドされるまで流動化させる工程と、 （ｂ）前記流動化されたイブプロフェンブレンドに、水
中の前記ポリビニルピロリドンおよび前記バインダーの
残部から成る分散液をスプレーする工程と、 （ｃ）得られる顆粒を最大水分レベルである全量の2.0
％に乾燥させる工程とを含んで構成される方法。 - 【請求項１４】前記顆粒を均一な寸法に篩分けする工程
を更に含んで成る請求項13による方法。 - 【請求項１５】前記イブプロフェンと共に流動化された
前記バインダーが乾量基準で前記組成物の約4.0乃至約
6.0％であり、またバインダーの残部が乾量基準で約3.5
乃至約5.5％である請求項13による方法。 - 【請求項１６】前記イブプロフェンと共に流動化された
前記バインダーが乾量基準で前記組成物の約4.5％であ
り、またバインダーの残部が乾量基準で約5.0％である
請求項13による方法。 - 【請求項１７】前記乾燥工程（ｃ）が前記組成物の水分
含量を水約0.8乃至約1.8重量％に減少させる請求項13に
よる方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/306,014 US4911921A (en) | 1989-02-02 | 1989-02-02 | High ibuprofen content granulations |
| US306,014 | 1989-02-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04503069A JPH04503069A (ja) | 1992-06-04 |
| JP2556623B2 true JP2556623B2 (ja) | 1996-11-20 |
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ID=23183358
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0456720B1 (ja) |
| JP (1) | JP2556623B2 (ja) |
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| AU (1) | AU629913B2 (ja) |
| CA (1) | CA2045680C (ja) |
| DE (1) | DE69020541T2 (ja) |
| DK (1) | DK0456720T3 (ja) |
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| GB9119052D0 (en) * | 1991-09-06 | 1991-10-23 | Boots Co Plc | Pharmaceutical compositions |
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| US6348216B1 (en) | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
| US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
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| IT1301966B1 (it) | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica |
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| DE10003757A1 (de) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Knoll Ag | Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
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-
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-
1990
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