JP2001517203A - 医薬用加水分解セルロース顆粒 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、加水分解セルロースを顆粒助剤として使用する医薬錠剤を製造するための噴霧乾燥した圧縮性顆粒処方物を製造する方法、えられる顆粒、及びこのような顆粒からの圧縮した医薬錠剤を提供する。これらの処方物において、顆粒の乾燥重量を基準にして、１〜９７重量％の医薬活性物質、約３〜９９重量％の加水分解セルロース、及び任意に通常の顆粒用および／または錠剤用添加物、たとえば界面活性剤、崩壊剤、及び抗付着剤／流れ助剤が使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬用加水分解セルロース顆粒 本発明は活性医薬化合物の顆粒化法、顆粒処方物、及び顆粒処方物から製造し た医薬錠剤に関する。更に詳しくは本発明は加水分解セルロースと一以上の医薬 活性化物との水性スラリーを噴霧乾燥して医薬錠剤の製造に使用するための顆粒 処方物を作る方法に関する。本発明の方法と処方物はイブプロフェン及びアセト アミノフェン等のように賦形剤と乾式ブレンドした後に錠剤に容易には圧縮され ない医薬活性化物に特に有用である。 イブプロフェンもアセトアミノフェンも従来当該分野で使用されている賦形剤 とのドライミックスから満足のいく錠剤には容易には圧縮できない。このような 処理の困難な医薬品を許容しうる錠剤に圧縮するために、いくつかの方法が成功 の程度は異なるが使用されてきた。上記のように、活性化物をたとえば微結晶セ ルロースを含む種々の錠剤添加物とドライブレンドし、次いでこのブレンドを錠 剤に圧縮することが通常の方法である。生成する錠剤は、主として不十分な錠剤 硬度のために、砕け易く商業的に処理の困難な傾向がある。これらの問題を克服 する試みにおいて、より複雑な顆粒技術たとえば噴霧乾燥に頼る必要があった。 たとえば、Ｕ．Ｓ．特許４，９０４，４７７は予備顆粒化でんぷん、崩壊剤、及 び顕潤剤を含むスラリーを用いてイブプロフェンを噴霧乾燥することを開示して いる。別の例はＵＳ特許４，７１０，５１９であり、これはアセトアミノフェン とバインダーとのスラリーを噴霧乾燥する方法を開示しており、バインダーとし ては微結晶セルロースまたは微結晶セルロースとヒドロキシプロピルメチルセル ロースとの混合物が用いられている。従来技術の努力は顆粒助剤としての微結晶 セルロースの使用に焦点が向けられていた。また、ＵＳ特許４，７４４，４９８ は、微粉砕炭酸カルシウムと、微結晶セルロースまたは微結晶セルロースを生成 させる前駆体ウエットケーキのいずれかを含むスラリーを噴霧乾燥することを開 示している。生成物はビタミンの賦形剤として、又は通常のドライブレンド技術 を使用する他の医薬処方物として、使用される。 本発明によれば、加水分解セルロースと医薬活性化物との水性スラリーを噴霧 乾燥することを特徴とする医薬活性化物を顆粒にする方法が提供される。この方 法は比較的多孔質の、実質的に球形の、自由流動性の顆粒処方物を生成し、改良 された硬度、減少した砕け易さ、及びすぐれた溶解特性をもつ医薬錠剤に容易に 圧縮される。別の面において、本発明は加水分解セルロースが医薬活性物質の粒 子に強固に結合し該粒子を包んでいる、医薬活性物質と加水分解セルロースとの 乾燥粒子からなる顆粒組成物を提供する。更に別の面において、本発明は本発明 の顆粒組成物の圧縮成形によって製造される医薬錠剤を提供する。 本発明の方法において、本発明の顆粒処方物の改良された性質およびそこから 製造される錠剤の改良された性質に大きくかかわる成分として加水分解セルロー スの水性スラリーが使用される。即ち、本発明は（ａ）医薬活性粒子を加水分解 セルロースの均一水性スラリーと緊密に混合して加水分解セルロースと医薬活性 物質とからなる平滑均一水性スラリーを作り、そして（ｂ）生成スラリーを加水 分解セルロースの炭化温度および医薬活性物質の融点より低い温度で噴霧乾燥す る、という諸工程からなることを特徴とする錠剤形医薬調剤を製造するための顆 粒組成物の製造方法を提供する。なお上記の温度は噴霧乾燥機の出口温度によっ て測定される。本発明の利益と利点は、噴霧乾燥の条件が下記の噴霧乾燥粒子を 生ずるようにえらはれるとき最もよく達成される。すなわちその条件とは顆粒の ９０％が約５０ミクロンより大きくて約５００ミクロンより小さく、中央粒径が １５０〜３００ミクロンの範囲にあるときである。本発明の更なる利点はスラリ ー中に追加の顆粒用および錠剤化用添加物、たとえばバインダー、フィラー、崩 壊剤、流動助剤、抗付着剤、及び／又は界面活性剤を含んでいて、生成する顆粒 が潤滑剤以外のものの添加なしに錠剤に直接に圧縮されうることである。 この明細書および請求の範囲で使用する加水分解セルロースとはセルロースの 酸加水分解によって製造されるセルロース性物質のことを意味する。この加水分 解を行なう種々の方法があるけれども、加水分解セルロースの代表的な製造法は 、はじめのセルロース物質たとえば木材誘導パルプを無機酸たとえば２．５Ｎの 塩酸溶液で１５分間沸点で処理することからなる。この処理は重合度（ＤＰ）を 比較的一定の水準に減少させる効果をもつ。１２５のＤＰはセルロース鎖が１２ ５ の無水クルコース単位からなることを意味する。高いＤＰ値は長い鎖長のセルロ ースを表わし、低い値は短い鎖長を表わす。ここに使用するスラリー中の加水分 解セルロースは５０以下ではなく５５０以上でもないＤＰをもつ物質の８５％の 最小値をもつ。更に好ましくはこの物質の９０％は７５〜５００の範囲内の実際 のＤＰをもつべきである。更になお好ましくはこの物質の９５％は７５〜４５０ のＤＰをもつべきである。レベルオフした平均ＤＰ、すなわち、特定の種類のパ ルプに近くに一致させた全加水分解セルロース試料の平均ＤＰは、１２５〜３７ ４の範囲に、好ましくは２００〜３００の範囲にあるべきである。加水分解した パルプ源はレベルオフＤＰの変化をもたらす。本発明に使用する加水分解セルロ ースはＵＳ特許２，９７８，４４６及び３，１１１，５１３にレベルオフＤＰと して更に十分に記載されている周知の組成物である。上記特許の開示を引用によ ってここにくみ入れる。 上記の加水分解工程は、出発物質中の非セルロース性成分、ならびにセルロー スの繊維質無定形構造を有効に破壊して、上記の結晶物質を残す。従来は、酸お よび加水分解からのすべての可溶性残渣を除くために水で洗浄した後にこの物質 を乾燥していた。乾燥方法は噴霧乾燥であり、この方法が微結晶セルロースの製 造に一般に使用されていた。顆粒して錠剤に配合する前にこの結晶を噴霧乾燥す ると、セルロース粒子を更に密にし、錠剤への圧縮を困難にし、そして非常に可 変て、砕けやすく、そして便利な方法には満足な硬度を欠く錠剤をもたらすこと がわかった。 予期せぬことに、予め乾燥していない結晶、すなわち加水分解セルロースの使 用が、噴霧乾燥したときに、顆粒組成物の改良された圧縮性をもたらすことが判 明した。本発明のエッセンスであり、ここに述べる利点を与えるのは、医薬成分 、及び任意に界面活性剤、崩壊剤、および流れ助剤と組合せた加水分解セルロー スのスラリーの噴霧乾燥である。 本発明の顆粒の製造法は加水分解セルロースの水スラリーで始まる。ここで使 用するスラリーなる用語は、加熱または他の蒸発手段の適用により予め乾燥され ていない加水分解セルロース粒子の水性懸濁液を意味する。然し、それはかなり な部分の水が濾過などの機械手段によって除かれた加水分解セルロースのスラリ ーをも包含するものである。水含量は約９０％から５５〜６５％に減少させて本 発明に使用する好適な脱水出発原料にすることができる。この方法に使用するた めの再構成は、該物質に水の試料を加え、次いで十分に混合することである。好 ましくは、本発明の方法に出発物質として使用するスラリーは１５％〜約２５％ 重量の固体含量をもつ。 活性医薬剤を次いでこの加水分解セルロースのスラリーに加え、生成するスラ リーを十分に混合する。スラリー中の医薬活性剤とセルロース固体との比は、最 終の顆粒配合物に望まれる且つ究極には錠剤化した医薬生成物に望まれるこれら 成分の比および水準に直接に比例する。下記に示すように、これは、最終の顆粒 が約１〜９７％の医薬活性化物と約３〜９９％の固体を含み、残余が（存在して いるならば）通常の顆粒および錠剤の添加物たとえばバインダー、充てん剤、崩 壊剤、流れ助剤、抗付着剤、及び／又は界面活性剤である点で、広範囲にわたっ て変化しうる。 最後に、十分な水を、必要ならば加えて、このスラリーを噴霧乾燥機にポンプ 給送させる最大の固体量をもつスラリーを与える。固体含量の最大化は顆粒に必 要なエネルギーを最小にし、また生成する顆粒の粒径および粒径分布に有利な特 徴をもつ。また、スラリーを均一化して噴霧乾燥機へのスラリーの搬送前に平滑 な均一懸濁液を与えることも有利である。 一般にスラリーは、医薬活性物質と添加物を含めて、約１０〜７５重量％の固 体を含む。スラリーの粘度が噴霧乾燥すべきスラリー中の固体に依存すること、 及び、その粘度が少なくとも部分的に医薬活性物質の性質と量（薬量）に依存す ることが噴霧乾燥の当業者によって理解されるであろう。たとえば、水に実質的 に不溶のイブプロフェンは、加水分解セルロースと混合したとき、粘稠スラリー を形成し、医薬活性物質を含めてスラリー中の固体が約３５重量％を越えないこ とを必要とする。 イブプロフェンにとって有利な固体含量範囲は約１５〜３５％、好ましくは約 ２０〜３５％、最も好ましくは約２８〜３３％である。他方、アセトアミノフェ ンおよび疑似塩酸エフェドリンはそれぞれ水に幾分及び自由に可溶であり、アセ トアミノフェン及び疑似塩酸エフェドリンの双方を固体としてカウントして、約 ５５重量％迄を含ませることができる。これらの活性物質の固体含量の有利な範 囲は約３５〜５５％、好ましくは４０〜５０％、最も好ましくは約４３〜４７％ である。 当業者に理解されるように、使用する特定の種類の乾燥機は本発明の成功にと って重要なことではない。たとえば乾燥はディスク乾燥機または搭式乾燥機を用 いて行なうことができる。ディスク乾燥機を使用する場合、大きい直径の乾燥器 が好ましい。小さい噴霧乾燥機は有用であるが好ましくなく、小さい密な顆粒を 生じる傾向をもつからである。特に好ましい乾燥機は搭式乾燥機、特に望ましい 粒径分布と、本発明によって製造される顆粒を特徴づける流れ特性、とを作るに 適した高圧ノズル付きの乾燥機である。いずれかの種類の乾燥機を用いて、高い 生産性が、バッチ式ではなくて連続式の噴霧乾燥機を操作する能力により、容易 にえられる。乾燥機中の噴霧方法も重要であり、使用する乾燥機の種類にかかわ らず、生成する顆粒の大きさ及び特性に影響しうる、ということが理解されるで あろう。これらの点で、若干の実験が、加水分解セルロースと医薬活性物質との 特定のブレンドの方法を最適化するために必要である。 生成スラリーの噴霧乾燥において、この方法の重要な面は噴霧乾燥機内の温度 制御である。乾燥機の出口温度は注意や制御をして加水分解セルロースの炭化お よび／または医薬活性剤の溶融を避けなければならない。約１２０℃以上の温度 はセルロースを炭化し、出口温度をこの温度を越えないようにすることが要件に なる。低融点の活性物質たとえばイブプロフェンを乾燥させるとき、出口温度は 活性成分の融点以下に保つべきである。イブプロフェンの場合、最大温度は好ま しくは約７０℃であるが、アセトアミノフェンは約９０℃までの出口温度に耐え られる。乾燥機出口温度はそれ故それぞれの特定の活性医薬成分についてえらば れるべきである。約６０℃〜約１０５℃の範囲の温度が有利であり、好ましい温 度は約６０℃〜約９５℃の範囲にある。 噴霧乾燥顆粒生成物は通常、噴霧乾燥工程後に１０重量％以下の水分を含む。 好ましくは５％水分をもつ、又は２．５％以下の最も好ましい水分含量をもつ顆 粒物質を得るために、噴霧乾燥機に一連の流動床乾燥機を配置するのが有利であ る。振動の、及び非振動の流体床乾燥機は共にこの最終工程に適当であるが、こ れは顆粒の構造と寸法を変えず、単にそこから付加の水のみを除く。 本発明の第２の面によれば、生成顆粒組成物は（ａ）約１重量％〜約９７重量 ％の（好ましくは５〜９５重量％）の医薬活性物質と、（ｂ）医薬活性粒子に緊 密に結合しそして実質的にこれを包囲する約３〜約９９重量％（好ましくは５〜 ９０重量％）の加水分解セルロース、とからなる。有利には、この組成物は顆粒 の約９０％が約５０ミクロンより大きく、約５００ミクロンより小さく、そして 中央粒径が約１５０〜３００ミクロンである組成物である。 本発明の噴霧乾燥顆粒組成物およびこれを作る方法は、その活性物質が水溶性 であるか又は水不溶性であるかにかかわりなく、これらの組合せを含めて実質的 にすべての医薬活性物質に適用される。このような医薬活性物質の代表的なもの は、鎮痛剤たとえばアセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、イ ンドメタシン、ナプロキセン、コデイン入りのアセトアミノフェン、及びプロポ キシフェンナプシレート入りのアセトアミノフェン；抗生物質たとえばエリスロ マイシン、セファロスポリン、及びミノサイクリン塩酸塩；抗てんかん剤たとえ ばフェシスクシミド、フェニルトインナトリウム、及びバルプロエートナトリウ ム；抗ヒスタミン剤たとえばマレイン酸クロロフェニラミン、塩酸ジフェンヒド ラミン、及び塩酸トリプロリジン；セキ及びカゼ薬たとえば臭酸デキストロメト ファン、硫酸エフェドリン、ギタフェネシン、フェニルプロパノールアミン塩酸 塩、プロメタジン塩酸塩、及びシュードエフェドリン塩酸塩；心臓血管治療薬た とえばカプトプリル、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ジルチアゼム、 ナロドロール、パパベリン塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、プロプラノロール 塩酸塩、キニジングルコネート、キニジンサルフェート、及びナイフェジピン； 胃腸薬たとえばシメチジン、ロパラミド塩酸塩、ラニチジン、及びファモタジン ；及び呼吸器治療剤たとえばアルビテロール硫酸塩、アミノフィリン、及びテオ フィリン；である。 本発明の顆粒組成物を錠剤に直接圧縮して顆粒を作るために、及び生成するス ラリーから顆粒を作るために、スラリーには少量の顆粒および／または錠剤の添 加物、たとえば界面活性剤、バインダー、充てん剤、崩壊剤、抗付着剤および／ または流れ助剤を含ませて配合するのも有利である。 好適な界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスル ホスクシネート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、たとえばＴＷ ＥＥＮポリソルベート、及びソルビタン脂肪酸エステル、たとえばＳＰＡＮソル ビタンエステルがあげられる。ラウリル硫酸ナトリウムは本発明の方法に有利に 使用された。界面活性剤は乾燥基準で組成物の重量の約０．０１〜１％、好まし くは０．１５〜０．２５％、最も好ましくは約０．１５〜０．２２％の量で存在 させる。 好適な崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ナトリ ウムでんぷんグリコレート、グアーガム、マグネシウムアルミニウムシリケート 、メタアクリル酸とジビニルベンゼンとのコポリマー、カリウムアルギネート、 でんぷん、予めゼラチン化したでんぷん、または２以上の上記崩壊剤の混合物、 があげられる。本発明に使用するのに好適な量は約０．１％〜５％の範囲で広く 変わるが、乾燥基準の組成物の重量の有利には約０．２５％〜約３％である。好 ましい崩壊剤はクロスカメロースナトリウム、クロスポピドン及びナトリウムで んぷんグリコレート、またはこれらの物質の組合せである。 流れ助剤、または抗付着性をもつ流れ助剤、たとえばコロイド状シリカも、約 ０．１〜３％、有利には０．５〜１％、好ましくは０．７〜０．８％の範囲の水 準で本発明の方法および顆粒組成物中に配合することができる。 このような通常の添加物は本発明の顆粒処方物を生成するスラリーに単に配合 してもよい。然し、当業者はこれら添加物のそれぞれが特定の処方物に最も有利 に使用される添加順序とその水準が上記の範囲内で最適化されることを必要とし ていることが理解されるであろう。たとえば、水不溶性もしくはやや可溶性の添 加物について、活性物質の添加前に界面活性剤を加えるのが通常有利である。 イブプロフェン及びアセトアミノフェンとシュードエフェドリン塩酸塩の組合 せの処方物は相互に全く異なる困難な処方の問題を示す代表的な活性物質として 働く。ここに述べる技術の適用性の広さを示すのは広範囲の種類の活性物質のこ れらの極端な例である。下記のパラグラフにおいて、すべての％は組成物の固体 成分の重量基準である。 本発明のイブプロフェン圧縮性顆粒配合物について、イブプロフェン含量は製 造される錠剤の重量に応じて約４０〜９０％、好ましくは６０〜７０％、そして 最も好ましくは６３〜６７％である。アセトアミノフェンとシュードエフェドリ ン塩酸塩との組合せは４０〜９０％、好ましくは６０〜９０％、最も好ましくは ７５〜８５％の前者を含み、２〜１０％、更に好ましくは３〜８％、最も好まし くは４〜５％の後者を含む。これらの活性医薬成分の含量の相違のために、加水 分解セルロースの含量は活性成分の含量に逆比例して変化する。イブプロフェン について、加水分解セルロースは２０〜４５％、更に好ましくは３０〜３６％、 最も好ましくは３０〜３３％で存在させる。他方、アセトアミノフェンとシュー ドエフェドリン塩酸塩とからなる錠剤について、加水分解セルロース含量は約５ 〜５０％、更に好ましくは１０〜４０％、最も好ましくは１１〜１３％である。 他の活性医薬成分について、加水分解セルロースの範囲は３〜９９％の固体であ る。他の医薬活性物質の％は特定の物質の性質および搬入すべき薬剤の薬量に応 じて、及び処方物中に他の添加物が使用されるか否かに応じて、約１〜９７％の 範囲でありうる。 本発明の錠剤組成物は、上記の顆粒組成物と、約０．５重量％〜約３重量％の 匹敵する医薬的に許容しうる滑剤、有利には約０．７５〜２％、好ましくは約１ 〜１．５重量％の錠剤、とからなる。滑剤は錠剤機の摩耗およびすり切れを最小 にし、工具表面への物質の付着を最小にする。使用しうる好適な滑剤はステアリ ン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、水素化植物油、タ ルク、ナトリウムステアリルフマレート、およびそれらの混合物である。 次の実施例により本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定 するものではない。これらの実施例は本発明を実施する最良の態様を説明するも のであり、顆粒組成物の性質、これらの組成物を製造する方法、顆粒および錠剤 添加物、たとえば界面活性剤、崩壊剤および抗付着／流れ助剤、の粒状組成物へ の配合、及び搭式噴霧乾燥機の使用を包含している。２つの非常に異なった活性 医薬成分が例示されていて、本発明の噴霧乾燥圧縮性顆粒に成功裡に配合しうる 異なった物質を説明している。この方法は多くの他の活性成分について、たとえ それらが乾燥粉末ミキサーから又は他の周知技術から直接圧縮しうるものであっ たとしてさえ、有利であると信ぜられる。これを容易に圧縮される医薬活性物質 について望ましいものとする利点は、噴霧乾燥法の高い生産性と、高い均一性を もつ錠剤の高い生産性であり、これはイブプロフェンについて、及びアセトアミ ノフェンとシュードエフェドリン塩酸塩との組合せについて下記の実施例１−３ に示される。この方法は苛酷な錠剤条件のない、追加のポテンシャルを提供し、 また錠剤機、工具、およびダイの摩耗を減少する。 比較のために、実施例４は実施例２に直接に対応する。ただし実施例４は別の セルロース源すなわち微結晶セルロースから製造される。この物質は、既に噴霧 乾燥されたものでありスラリに再構成されるという事実によって、本発明の加水 分解セルロースから区別されるべきである。この予め噴霧乾燥した物質の使用は 、顆粒処方物をもたらし、これは本発明の加水分解セルロース顆粒ほど圧縮性で はない。これは実施例２および４の均等の圧縮力で製造した錠剤の均一に減少し た硬度から容易に理解することができる。 これらの実施例において、すべての％は他に特別の記載のない限り重量基準で ある。これらの実施例において、使用する物質は他に特別の記載のない限り次の とおりである：コロイドシリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）米国イリノイ州タスコラ のキャボット コーポレーション、キャブ・オー・シル ディビジョン）；クロ スカルメロース ナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、米国ペンシルバニア州フィ ラデルフィアのエフ エム シー コーポレーション）；イブプロフェン（米国 ルイジアナ州ベートン ルージュのアルベマール コーポレーション）；アセト アミノフェン（米国テキサス州ビショップのヘキスト−セラニーズ）；シュード エフェドリン塩酸塩（米国ニュージャージー州カールスタットのガネス ケミカ ル）；米国メリーランド州コロンビアのＮＩＲＯ，インコーポレーテッド製造の 搭式乾燥機。 実施例１ ライトニンミキサーで攪拌した２０８１のバットに、５８．４ｋｇの加水分解 セルロース水性スラリ（２１％固体）を入れた。脱イオン水中の０．０６４ｋｇ のナトリウムラウリルサルフェートの溶液をこのスラリに加えた。続いて、０． ３１ｋｇのコロイドシリカ、１．１００ｋｇのクロスカルメロース及び２６．２ ６４ｋｇのイブプロフェンをこのバットに加えた。十分な脱イオン水をこのバッ トに加え、加えた水の合計量を４７．２０ｋｇにした。これはスラリー中の固体 を２７．０９％に減少させた。短期間スラリーを混合した後、ミキサを高剪断ミ キサに変え、これをスラリーが平滑で均一になるまで使用した。１８℃で４６１ １センチポイズの平均粘度を、ブルークフィールドＬＶＴ粘度計を使用して測定 した。このスラリーを、２．４４ｍ（８フィート）幅をもつ５．９４ｍ（１９． ５フィート）の高い搭式乾燥機を使用して噴霧乾燥した。この乾燥機はノズルに 挿入した２．０ｍｍの挿入子をもつ高圧ノズルを備えていた。このスラリーを９ 段階のモイノポンプによって６５５０ｋＰａの圧力で乾燥機に供給した。乾燥機 の出口温度は６９．５℃であった。この搭式乾燥機の出口の線に振動流体床乾燥 機があり、これによって生成物の乾燥を増大させた。この乾燥機は６８℃の平均 温度で操作され、２．２８％の水分含量をもつ生成物をもたらした。このスラリ ーの噴霧乾燥は１６分を必要とした。マイクロトラック機器により測定した粒径 分布は、粒子の９０％が＜４８２．１９ミクロンの大きさ；中央粒径が２７４． ２１ミクロン；そして粒子の１０％が＜１６２．７１ミクロン；であることを示 した。顆粒組成物は重量基準で６５．６６％のイブプロフェン、３０．６６％の 加水分解セルロース、０．１６％のナトリウム ラウリル サルフェート、２． ７５％のクロスカルメロース ナトリウム、及び０．７７％のコロイドシリカで あった。 ９９０ｇの乾燥顆粒物質と１０ｇの滑剤（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ ｋ、大豆油とヒ マシ油との水素化混合物、米国オハイオ州コロンバスのカールシャムンズ カン パニーのアビテック ディビジョン）との混合物をパターソン−ケリイＶ型ブレ ンダーに入れ、１０分間混合した。予めステロテックｋを＃６０ Ｕ．Ｓ．標準 ふるいに通した。これは９．５ｍｍの特別な凹面工具である。エルウェカ・マル チチェック・エスターによって決定した１０個の錠剤の性質を表１に示す。 実施例２ ２６４．８１のロス・ダブル・プラネタリーミキサーに、４５．７９０ｋｇの 加水分解セルロース（２１％固体）の水性スラリーを入れた。次いで０．１６０ ｋｇのナトリウム ラウリル サルフェートをこのスラリーに直接加え、次いで 若干の脱イオン水で希釈した。続けて、０．５８４ｋｇのコロイドシリカ、０． ５６０ｋｇのクロスカルメロース ナトリウム、６５．１６８ｋｇのアセトアミ ノフェン、及び３．１９２ｋｇのシュードエフェドリン塩酸塩をこのミキサーに 加えた。追加の脱イオン水をミキサに加えて加えた水の合計量を６１．６０３ｋ ｇにした。生成スラリーは、４３．７２％の固体を含んでいた。諸成分のすべて を十分に混合した後に、スラリーをロス・ホモジェナイザーに１回通し、その後 に保持タンクに入れた。２３℃において、粘度はブルークフィールドＬＶＴ粘度 計によって測定して１３１２センチポイズであった。このスラリーを保持タンク から、２．４４ｍ（８フィート）の幅をもつ５．９４ｍ（１９．５フィート）の 高い搭式ドライヤーにポンプ給送した。このドライヤーには、４４８２ｋＰａ圧 で操作される２．０ミリ挿入子を含む高圧ノズルを備えていた。この乾燥操作は ２８分を必要とし、そして３６．９７ｋｇの乾燥顆粒生成物を生じた。この顆粒 物質の水分含量は０．５４％であった。その粒径分布はマイクロトラック機器に よって測定した粒径分布が、顆粒の９０％が＜３５９．９９ミクロンであり、中 央粒径が１７１．５６ミクロンであり、そして粒子の１０％が＜１８．６７ミク ロンであることを示した。乾燥基準の顆粒の組成はアセトアミノフェン８１．４ ６％、シュードエフェドリン塩酸塩４．８９％、加水分解セルロース１２．０２ ％、ナトリウム ラウリル サルフェート０．２％、クロスカルメロース ナト リウム０．７％、及びコロイドシリカ０．７３％であった。 パターソン・ケリイＶ型ブレンダーにおいて、９９０ｇの顆粒生成物と１０ｇ のステアリン酸（ジェイ・ティ・ベーカー）を５分間ブレンドし、その後に１２ ．７ｍｍの標準の丸い工具を使用してストロークＢ２錠剤プレス上で錠剤を製造 した。エルウェカ・マルチチェック・テスターによって決定した１０個の錠剤の 性質を表２に示す。 実施例３ ２６４．８１のロス・ダブル・プラネタリィミキサに、８７．６００ｋｇの加 水分解セルロース（２１％固体）の水性スラリを入れた。次いで０．０９６ｋｇ のナトリウム ラウリル サルフェートをスラリーに直接に加え、これを若干の 脱イオン水で希釈した。続いて、０．４６２ｋｇのコロイドシリカ、１．６５ｋ ｇのクロスカルメロース ナトリウム、及び３９．３９６ｋｇのイブプロフェン をこのミキサに加えた。追加の脱イオン水をミキサに加えて加えた水の合計量を ７０．７９６ｋｇにした。生成スラリーは２９．８％の固体を含んでいた。すべ ての成分を十分に混合した後に、スラリーをロス・ホモジェナイザーに１回通し 、その後に保持用タンクに入れた。２０℃において、粘度はブルークフィールド ＬＶＴ粘度計によって測定して２０３８であった。このスラリーを保持用タンク から、２．４４ｍ（８フィート）幅をもつ５．９４ｍ（１９．５フィート）の高 さの搭式ドライヤーにポンプ給送した。このドライヤーは３４４７ｋＰａで操作 されるノズル中に高圧ノズルおよび２．０ｍｍ挿入子を備えていた。この乾燥操 作は約４時間を必要とした。振動流体床ドライヤーを搭式ドライヤーにシリーズ に配置した。流体床から来る顆粒物質の水分含量は３．８０％であった。その粒 径分布はマイクロトラック機器によって測定して、顆粒の９０％が＜５３５．８ ０ミクロン、中央粒径が２９８．９１ミクロン、粒子の１０％が＜１４９．３８ ミクロンであることを示した。粒径分布の更に完全な決定を、超音波シフターを 使用して２分間振幅３を使用して行った。この決定の前に、試料を３０メッシュ ふるいに通した。この方法で決定した粒径分布は次のとおりであった：１．８９ ％（３０−５０メッシュ、２９７−５９０ミクロン）；１８．８７％（５０−６ ０メッシュ、２５０−２９７ミクロン）、３２．０８％（６０−８０メッシュ、 １７７−２５０ミクロン）；１６．９８％（８０−１００メッシュ；１４９−１ ７７ミクロン）；７．５５％（１００−１２０メッシュ、１２５−１４９ミクロ ン）；１６．９８％（１２０−１７０メッシュ、８８−１２５ミクロン、及び５ ．６６％（＜１７０メッシュ、８８ミクロン）。乾燥基準の顆粒の組成は実施例 １と同じであった。 パターソン・ケリィＶ型ブレンダー中で、９９０ｇの顆粒生成物と、１０ｇの ステロテックスｋ（米国オハイオ州コロンバス アビテックのカールシャームン ブ カンパニー ディビジョン オブ アビテックによって販売されている大豆 油とヒマシ油との水素化混合物）を５分間ブレンドし、その後にストークスＢ２ 錠剤プレス上で９．５ｍｍの特別の凹形丸工具を使用して錠剤を製造した。エル ウェカ・マルチチェック・テスターによって決定した１０個の錠剤の性質を 表３に示す。 実施例４ コウレス・ミキサーで攪拌した２０８．２１のタンクに、２８．８４８ｋｇの 脱イオン水と７．２１２ｋｇの微結晶セルロース（米国ペンシルバニア州のエフ ・エム・シー・コーポレーションのアビセルＰＨ−１０１）を入れた。この微結 晶セルロースを水に分散させて平滑なスラリーとした。次いで０．１２０ｋｇの ナトリウム ラウリル サルフェートをこのスラリーに直接に加え、次いでこれ を若干の脱イオン水で希釈した。次に０．４３８ｋｇのコロイドシリカ、０．４ ２０ｋｇのクロスカルメロース ナトリウム、４８．８７６ｋｇのアセトアミノ フェン、及び２．９３４ｋｇのシュードエフェドリン塩酸塩をこのタンクに加え た。追加の水をタンクに加えて水の合計量を４４．４８５ｋｇにした。生成スラ リーは４４．４８％の固体を含んでいた。すべての成分を十分に混合した後に、 このスラリーを保持用タンクに入れた。２２℃において粘度はブルークフィール ドＬＶＴ粘度計によって測定して１３１９センチポイズであった。このスラリー を保持用タンクから、２．４４ｍ（８フィート）の幅をもつ５．９４ｍ（１９． ５フィート）の高さの搭式ドライヤー（米国メリーランド州コロンビアのニトロ ・インコーポレーテッド製造）に、ポンプ給送した。このドライヤーは４８２６ ｋＰａ圧で操作される高圧ノズルを備えていた。この乾燥操作は１５分を必要と し、２８．１２ｋｇの乾いた顆粒生成物を生じた。この顆粒物質の水分含量は１ ２１％であった。マイクロトラック機器によって測定したその粒径分布は、９０ ％の顆粒が＜５７３．２０ミクロン、中央粒径が２８２．５２ミクロン、そして 粒子の１０％が＜１５６．３７ミクロンであることを示した。乾燥基準の顆粒の 組成は実施例２と同じであった、ただしセルロース含量は本発明の加水分解セル ロースよりもむしろ微結晶セルロースの使用からえられた。 パターソン・ケリィＶ型ブレンダーにおいて、９９０ｇの顆粒生成物と１０ｇ のステアリン酸（ジェイ・ティ・ベーカー）を５分間ブレンドし、その後に１２ ．７ｍｍ標準の丸い工具を使用してストークスＢ２錠剤プレス上で錠剤を製造し た。エルウェカ・マルチチェックテスターによって決定した１０錠の性質を表４ に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 バルデイカ，ロナルド エス ジュニア アメリカ合衆国ニュージャージー州 08873 サマーセット ノーフォーク ロ ード 15 (72)発明者 スタメート，ホワード ジェイ アメリカ合衆国ニュージャージー州 08807 ブリッジウォーター ノーザン ドライブ 10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）医薬活性物質の粒子を加水分解セルロースの滑らかで均一な水性スラ リーと緊密に混合して加水分解セルロースと医薬活性物質とから実質的になる滑 らかで均一な水性スラリーを作り、そして（ｂ）えられたスラリーを加水分解セ ルロースの炭化温度および医薬活性物質の融点より下の温度で噴霧乾燥すること を特徴とする医薬錠剤に圧縮するための顆粒処方物の製造方法。 ２．顆粒の９０％が５０ミクロンより大きく５００ミクロンより小さく、そして 中央粒径が１５０〜３００ミクロンの範囲にある多孔質の実質的に球状顆粒組成 物を回収する追加工程を含む請求項１の方法。 ３．噴霧乾燥工程に、乾燥基準で、１〜９７重量％の医薬活性物質と３〜９９重 量％の加水分解セルロースとから実質的になる水性スラリーを使用する請求項１ または２の方法。 ４．医薬活性物質が鎮痛剤、抗生物質、セキ及びカゼ薬剤、抗てんかん剤、抗ヒ スタミン剤、心臓血管薬剤、胃腸剤、呼吸器薬剤、ビタミン剤、及びこれらの薬 剤の２種以上の組合せからなる群からえらばれる請求項３の方法。 ５．医薬活性物質がイブプロフェン、アセトアミノフェン、及びシュードエフェ ドリン塩酸塩からなる群からえらばれる請求項４の方法。 ６．生成スラリーが、０．０１〜１重量％の界面活性剤と、０．１〜５重量％の 崩壊剤と、０．１〜３重量％の抗付着剤／流れ助剤とからなる群からえらばれた １以上の相溶性の医薬的に許容される添加物を含む請求項５の方法。 ７．１〜９７重量％の医薬活性物質と３〜９９重量％の加水分解性セルロースと から実質的になることを特徴とする医薬錠剤に圧縮するための実質的に多孔質の 球形顆粒組成物。 ８．医薬活性物質と加水分解セルロースとから実質的になる噴霧乾燥粒子を含み 、加水分解セルロースが医薬活性物質の粒子に強固に結合しそしてこれを実質的 に包囲している請求項７の組成物。 ９．顆粒の９０％が５０ミクロンより大きくて５００ミクロンより小さく、そし て中央粒径が１５０〜３００ミクロンの範囲にある請求項７の組成物。 １０．医薬活性物質が鎮痛剤、抗生物質、セキ及びカゼ薬剤、抗てんかん剤、抗 ヒスタミン剤、心臓血管薬剤、胃腸剤、呼吸器薬剤、ビタミン剤、及びこれらの 薬剤の２以上の組合せからなる群からえらばれる請求項７、８または９の組成物 。 １１．医薬活性物質がイブプロフェン、アセトアミノフェン、及びシュードエフ ェドリン塩酸塩からなる群からえらばれる請求項１０の組成物。 １２．０．０１〜１重量％の界面活性剤、０．１〜５重量％の崩壊剤、及び０． ０１〜３重量％の流れ助剤からなる群からえらばれる１以上の相溶性の医薬的に 許容しうる添加物を付加的に含む請求項７、８又は９の組成物。 １３．相溶性の医薬的に許容しうる滑剤と、請求項７、８、９、又は１１の組成 物とからなることを特徴とする圧縮医薬錠剤。 １４．相溶性の医薬的に許容しうる滑剤と、請求項１０の組成物とからなること を特徴とする圧縮医薬錠剤。