JP4183279B2 - 医薬用加水分解セルロース顆粒 - Google Patents
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Description
イブプロフェンもアセトアミノフェンも従来当該分野で使用されている賦形剤とのドライミックスから満足のいく錠剤には容易には圧縮できない。このような処理の困難な医薬品を許容しうる錠剤に圧縮するために、いくつかの方法が成功の程度は異なるが使用されてきた。上記のように、活性化物をたとえば微結晶セルロースを含む種々の錠剤添加物とドライブレンドし、次いでこのブレンドを錠剤に圧縮することが通常の方法である。生成する錠剤は、主として不十分な錠剤硬度のために、砕け易く商業的に処理の困難な傾向がある。これらの問題を克服する試みにおいて、より複雑な顆粒技術たとえば噴霧乾燥に頼る必要があった。たとえば、U.S.特許4,904,477は予備顆粒化でんぷん、崩壊剤、及び顕潤剤を含むスラリーを用いてイブプロフェンを噴霧乾燥することを開示している。別の例はUS特許4,710,519であり、これはアセトアミノフェンとバインダーとのスラリーを噴霧乾燥する方法を開示しており、バインダーとしては微結晶セルロースまたは微結晶セルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物が用いられている。従来技術の努力は顆粒助剤としての微結晶セルロースの使用に焦点が向けられていた。また、US特許4,744,498は、微粉砕炭酸カルシウムと、微結晶セルロースまたは微結晶セルロースを生成させる前駆体ウエットケーキのいずれかを含むスラリーを噴霧乾燥することを開示している。生成物はビタミンの賦形剤として、又は通常のドライブレンド技術を使用する他の医薬処方物として、使用される。
本発明によれば、加水分解セルロースと医薬活性化物との水性スラリーを噴霧乾燥することを特徴とする医薬活性化物を顆粒にする方法が提供される。この方法は比較的多孔質の、実質的に球形の、自由流動性の顆粒処方物を生成し、改良された硬度、減少した砕け易さ、及びすぐれた溶解特性をもつ医薬錠剤に容易に圧縮される。別の面において、本発明は加水分解セルロースが医薬活性物質の粒子に強固に結合し該粒子を包んでいる、医薬活性物質と加水分解セルロースとの乾燥粒子からなる顆粒組成物を提供する。更に別の面において、本発明は本発明の顆粒組成物の圧縮成形によって製造される医薬錠剤を提供する。
本発明の方法において、本発明の顆粒処方物の改良された性質およびそこから製造される錠剤の改良された性質に大きくかかわる成分として加水分解セルロースの水性スラリーが使用される。即ち、本発明は(a)医薬活性粒子を加水分解セルロースの均一水性スラリーと緊密に混合して加水分解セルロースと医薬活性物質とからなる平滑均一水性スラリーを作り、そして(b)生成スラリーを加水分解セルロースの炭化温度および医薬活性物質の融点より低い温度で噴霧乾燥する、という諸工程からなることを特徴とする錠剤形医薬調剤を製造するための顆粒組成物の製造方法を提供する。なお上記の温度は噴霧乾燥機の出口温度によって測定される。本発明の利益と利点は、噴霧乾燥の条件が下記の噴霧乾燥粒子を生ずるようにえらばれるとき最もよく達成される。すなわちその条件とは顆粒の90%が約50ミクロンより大きくて約500ミクロンより小さく、中央粒径が150〜300ミクロンの範囲にあるときである。本発明の更なる利点はスラリー中に追加の顆粒用および錠剤化用添加物、たとえばバインダー、フィラー、崩壊剤、流動助剤、抗付着剤、及び/又は界面活性剤を含んでいて、生成する顆粒が潤滑剤以外のものの添加なしに錠剤に直接に圧縮されうることである。
この明細書および請求の範囲で使用する加水分解セルロースとはセルロースの酸加水分解によって製造されるセルロース性物質のことを意味する。この加水分解を行なう種々の方法があるけれども、加水分解セルロースの代表的な製造法は、はじめのセルロース物質たとえば木材誘導パルプを無機酸たとえば2.5Nの塩酸溶液で15分間沸点で処理することからなる。この処理は重合度(DP)を比較的一定の水準に減少させる効果をもつ。125のDPはセルロース鎖が125の無水クルコース単位からなることを意味する。高いDP値は長い鎖長のセルロースを表わし、低い値は短い鎖長を表わす。ここに使用するスラリー中の加水分解セルロースは50以下ではなく550以上でもないDPをもつ物質の85%の最小値をもつ。更に好ましくはこの物質の90%は75〜500の範囲内の実際のDPをもつべきである。更になお好ましくはこの物質の95%は75〜450のDPをもつべきである。レベルオフした平均DP、すなわち、特定の種類のパルプに近くに一致させた全加水分解セルロース試料の平均DPは、125〜374の範囲に、好ましくは200〜300の範囲にあるべきである。加水分解したパルプ源はレベルオフDPの変化をもたらす。本発明に使用する加水分解セルロースはUS特許2,978,446及び3,111,513にレベルオフDPとして更に十分に記載されている周知の組成物である。上記特許の開示を引用によってここにくみ入れる。
上記の加水分解工程は、出発物質中の非セルロース性成分、ならびにセルロースの繊維質無定形構造を有効に破壊して、上記の結晶物質を残す。従来は、酸および加水分解からのすべての可溶性残渣を除くために水で洗浄した後にこの物質を乾燥していた。乾燥方法は噴霧乾燥であり、この方法が微結晶セルロースの製造に一般に使用されていた。顆粒して錠剤に配合する前にこの結晶を噴霧乾燥すると、セルロース粒子を更に密にし、錠剤への圧縮を困難にし、そして非常に可変で、砕けやすく、そして便利な方法には満足な硬度を欠く錠剤をもたらすことがわかった。
予期せぬことに、予め乾燥していない結晶、すなわち加水分解セルロースの使用が、噴霧乾燥したときに、顆粒組成物の改良された圧縮性をもたらすことが判明した。本発明のエッセンスであり、ここに述べる利点を与えるのは、医薬成分、及び任意に界面活性剤、崩壊剤、および流れ助剤と組合せた加水分解セルロースのスラリーの噴霧乾燥である。
本発明の顆粒の製造法は加水分解セルロースの水スラリーで始まる。ここで使用するスラリーなる用語は、加熱または他の蒸発手段の適用により予め乾燥されていない加水分解セルロース粒子の水性懸濁液を意味する。然し、それはかなりな部分の水が濾過などの機械手段によって除かれた加水分解セルロースのスラリーをも包含するものである。水含量は約90%から55〜65%に減少させて本発明に使用する好適な脱水出発原料にすることができる。この方法に使用するための再構成は、該物質に水の試料を加え、次いで十分に混合することである。好ましくは、本発明の方法に出発物質として使用するスラリーは15%〜約25%重量の固体含量をもつ。
活性医薬剤を次いでこの加水分解セルロースのスラリーに加え、生成するスラリーを十分に混合する。スラリー中の医薬活性剤とセルロース固体との比は、最終の顆粒配合物に望まれる且つ究極には錠剤化した医薬生成物に望まれるこれら成分の比および水準に直接に比例する。下記に示すように、これは、最終の顆粒が約1〜97%の医薬活性化物と約3〜99%の固体を含み、残余が(存在しているならば)通常の顆粒および錠剤の添加物たとえばバインダー、充てん剤、崩壊剤、流れ助剤、抗付着剤、及び/又は界面活性剤である点で、広範囲にわたって変化しうる。
最後に、十分な水を、必要ならば加えて、このスラリーを噴霧乾燥機にポンプ給送させる最大の固体量をもつスラリーを与える。固体含量の最大化は顆粒に必要なエネルギーを最小にし、また生成する顆粒の粒径および粒径分布に有利な特徴をもつ。また、スラリーを均一化して噴霧乾燥機へのスラリーの搬送前に平滑な均一懸濁液を与えることも有利である。
一般にスラリーは、医薬活性物質と添加物を含めて、約10〜75重量%の固体を含む。スラリーの粘度が噴霧乾燥すべきスラリー中の固体に依存すること、及び、その粘度が少なくとも部分的に医薬活性物質の性質と量(薬量)に依存することが噴霧乾燥の当業者によって理解されるであろう。たとえば、水に実質的に不溶のイブプロフェンは、加水分解セルロースと混合したとき、粘稠スラリーを形成し、医薬活性物質を含めてスラリー中の固体が約35重量%を越えないことを必要とする。
イブプロフェンにとって有利な固体含量範囲は約15〜35%、好ましくは約20〜35%、最も好ましくは約28〜33%である。他方、アセトアミノフェンおよび疑似塩酸エフェドリンはそれぞれ水に幾分及び自由に可溶であり、アセトアミノフェン及び疑似塩酸エフェドリンの双方を固体としてカウントして、約55重量%迄を含ませることができる。これらの活性物質の固体含量の有利な範囲は約35〜55%、好ましくは40〜50%、最も好ましくは約43〜47%である。
当業者に理解されるように、使用する特定の種類の乾燥機は本発明の成功にとって重要なことではない。たとえば乾燥はディスク乾燥機または搭式乾燥機を用いて行なうことができる。ディスク乾燥機を使用する場合、大きい直径の乾燥器が好ましい。小さい噴霧乾燥機は有用であるが好ましくなく、小さい密な顆粒を生じる傾向をもつからである。特に好ましい乾燥機は搭式乾燥機、特に望ましい粒径分布と、本発明によって製造される顆粒を特徴づける流れ特性、とを作るに適した高圧ノズル付きの乾燥機である。いずれかの種類の乾燥機を用いて、高い生産性が、バッチ式ではなくて連続式の噴霧乾燥機を操作する能力により、容易にえられる。乾燥機中の噴霧方法も重要であり、使用する乾燥機の種類にかかわらず、生成する顆粒の大きさ及び特性に影響しうる、ということが理解されるであろう。これらの点で、若干の実験が、加水分解セルロースと医薬活性物質との特定のブレンドの方法を最適化するために必要である。
生成スラリーの噴霧乾燥において、この方法の重要な面は噴霧乾燥機内の温度制御である。乾燥機の出口温度は注意や制御をして加水分解セルロースの炭化および/または医薬活性剤の溶融を避けなければならない。約120℃以上の温度はセルロースを炭化し、出口温度をこの温度を越えないようにすることが要件になる。低融点の活性物質たとえばイブプロフェンを乾燥させるとき、出口温度は活性成分の融点以下に保つべきである。イブプロフェンの場合、最大温度は好ましくは約70℃であるが、アセトアミノフェンは約90℃までの出口温度に耐えられる。乾燥機出口温度はそれ故それぞれの特定の活性医薬成分についてえらばれるべきである。約60℃〜約105℃の範囲の温度が有利であり、好ましい温度は約60℃〜約95℃の範囲にある。
噴霧乾燥顆粒生成物は通常、噴霧乾燥工程後に10重量%以下の水分を含む。好ましくは5%水分をもつ、又は2.5%以下の最も好ましい水分含量をもつ顆粒物質を得るために、噴霧乾燥機に一連の流動床乾燥機を配置するのが有利である。振動の、及び非振動の流体床乾燥機は共にこの最終工程に適当であるが、これは顆粒の構造と寸法を変えず、単にそこから付加の水のみを除く。
本発明の第2の面によれば、生成顆粒組成物は(a)約1重量%〜約97重量%の(好ましくは5〜95重量%)の医薬活性物質と、(b)医薬活性粒子に緊密に結合しそして実質的にこれを包囲する約3〜約99重量%(好ましくは5〜90重量%)の加水分解セルロース、とからなる。有利には、この組成物は顆粒の約90%が約50ミクロンより大きく、約500ミクロンより小さく、そして中央粒径が約150〜300ミクロンである組成物である。
本発明の噴霧乾燥顆粒組成物およびこれを作る方法は、その活性物質が水溶性であるか又は水不溶性であるかにかかわりなく、これらの組合せを含めて実質的にすべての医薬活性物質に適用される。このような医薬活性物質の代表的なものは、鎮痛剤たとえばアセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、コデイン入りのアセトアミノフェン、及びプロポキシフェンナプシレート入りのアセトアミノフェン;抗生物質たとえばエリスロマイシン、セファロスポリン、及びミノサイクリン塩酸塩;抗てんかん剤たとえばフェシスクシミド、フェニルトインナトリウム、及びバルプロエートナトリウム;抗ヒスタミン剤たとえばマレイン酸クロロフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、及び塩酸トリプロリジン;セキ及びカゼ薬たとえば臭酸デキストロメトファン、硫酸エフェドリン、ギタフェネシン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、及びシュードエフェドリン塩酸塩;心臓血管治療薬たとえばカプトプリル、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ジルチアゼム、ナロドロール、パパベリン塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、キニジングルコネート、キニジンサルフェート、及びナイフェジピン;胃腸薬たとえばシメチジン、ロパラミド塩酸塩、ラニチジン、及びファモタジン;及び呼吸器治療剤たとえばアルビテロール硫酸塩、アミノフィリン、及びテオフィリン;である。
本発明の顆粒組成物を錠剤に直接圧縮して顆粒を作るために、及び生成するスラリーから顆粒を作るために、スラリーには少量の顆粒および/または錠剤の添加物、たとえば界面活性剤、バインダー、充てん剤、崩壊剤、抗付着剤および/または流れ助剤を含ませて配合するのも有利である。
好適な界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、たとえばTWEENポリソルベート、及びソルビタン脂肪酸エステル、たとえばSPANソルビタンエステルがあげられる。ラウリル硫酸ナトリウムは本発明の方法に有利に使用された。界面活性剤は乾燥基準で組成物の重量の約0.01〜1%、好ましくは0.15〜0.25%、最も好ましくは約0.15〜0.22%の量で存在させる。
好適な崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ナトリウムでんぷんグリコレート、グアーガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、メタアクリル酸とジビニルベンゼンとのコポリマー、カリウムアルギネート、でんぷん、予めゼラチン化したでんぷん、または2以上の上記崩壊剤の混合物、があげられる。本発明に使用するのに好適な量は約0.1%〜5%の範囲で広く変わるが、乾燥基準の組成物の重量の有利には約0.25%〜約3%である。好ましい崩壊剤はクロスカメロースナトリウム、クロスポピドン及びナトリウムでんぷんグリコレート、またはこれらの物質の組合せである。
流れ助剤、または抗付着性をもつ流れ助剤、たとえばコロイド状シリカも、約0.1〜3%、有利には0.5〜1%、好ましくは0.7〜0.8%の範囲の水準で本発明の方法および顆粒組成物中に配合することができる。
このような通常の添加物は本発明の顆粒処方物を生成するスラリーに単に配合してもよい。然し、当業者はこれら添加物のそれぞれが特定の処方物に最も有利に使用される添加順序とその水準が上記の範囲内で最適化されることを必要としていることが理解されるであろう。たとえば、水不溶性もしくはやや可溶性の添加物について、活性物質の添加前に界面活性剤を加えるのが通常有利である。
イブプロフェン及びアセトアミノフェンとシュードエフェドリン塩酸塩の組合せの処方物は相互に全く異なる困難な処方の問題を示す代表的な活性物質として働く。ここに述べる技術の適用性の広さを示すのは広範囲の種類の活性物質のこれらの極端な例である。下記のパラグラフにおいて、すべての%は組成物の固体成分の重量基準である。
本発明のイブプロフェン圧縮性顆粒配合物について、イブプロフェン含量は製造される錠剤の重量に応じて約40〜90%、好ましくは60〜70%、そして最も好ましくは63〜67%である。アセトアミノフェンとシュードエフェドリン塩酸塩との組合せは40〜90%、好ましくは60〜90%、最も好ましくは75〜85%の前者を含み、2〜10%、更に好ましくは3〜8%、最も好ましくは4〜5%の後者を含む。これらの活性医薬成分の含量の相違のために、加水分解セルロースの含量は活性成分の含量に逆比例して変化する。イブプロフェンについて、加水分解セルロースは20〜45%、更に好ましくは30〜36%、最も好ましくは30〜33%で存在させる。他方、アセトアミノフェンとシュードエフェドリン塩酸塩とからなる錠剤について、加水分解セルロース含量は約5〜50%、更に好ましくは10〜40%、最も好ましくは11〜13%である。他の活性医薬成分について、加水分解セルロースの範囲は3〜99%の固体である。他の医薬活性物質の%は特定の物質の性質および搬入すべき薬剤の薬量に応じて、及び処方物中に他の添加物が使用されるか否かに応じて、約1〜97%の範囲でありうる。
本発明の錠剤組成物は、上記の顆粒組成物と、約0.5重量%〜約3重量%の匹敵する医薬的に許容しうる滑剤、有利には約0.75〜2%、好ましくは約1〜1.5重量%の錠剤、とからなる。滑剤は錠剤機の摩耗およびすり切れを最小にし、工具表面への物質の付着を最小にする。使用しうる好適な滑剤はステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、水素化植物油、タルク、ナトリウムステアリルフマレート、およびそれらの混合物である。
次の実施例により本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。これらの実施例は本発明を実施する最良の態様を説明するものであり、顆粒組成物の性質、これらの組成物を製造する方法、顆粒および錠剤添加物、たとえば界面活性剤、崩壊剤および抗付着/流れ助剤、の粒状組成物への配合、及び搭式噴霧乾燥機の使用を包含している。2つの非常に異なった活性医薬成分が例示されていて、本発明の噴霧乾燥圧縮性顆粒に成功裡に配合しうる異なった物質を説明している。この方法は多くの他の活性成分について、たとえそれらが乾燥粉末ミキサーから又は他の周知技術から直接圧縮しうるものであったとしてさえ、有利であると信ぜられる。これを容易に圧縮される医薬活性物質について望ましいものとする利点は、噴霧乾燥法の高い生産性と、高い均一性をもつ錠剤の高い生産性であり、これはイブプロフェンについて、及びアセトアミノフェンとシュードエフェドリン塩酸塩との組合せについて下記の実施例1−3に示される。この方法は苛酷な錠剤条件のない、追加のポテンシャルを提供し、また錠剤機、工具、およびダイの摩耗を減少する。
比較のために、実施例4は実施例2に直接に対応する。ただし実施例4は別のセルロース源すなわち微結晶セルロースから製造される。この物質は、既に噴霧乾燥されたものでありスラリに再構成されるという事実によって、本発明の加水分解セルロースから区別されるべきである。この予め噴霧乾燥した物質の使用は、顆粒処方物をもたらし、これは本発明の加水分解セルロース顆粒ほど圧縮性ではない。これは実施例2および4の均等の圧縮力で製造した錠剤の均一に減少した硬度から容易に理解することができる。
これらの実施例において、すべての%は他に特別の記載のない限り重量基準である。これらの実施例において、使用する物質は他に特別の記載のない限り次のとおりである:コロイドシリカ(Cab−O−Sil、米国イリノイ州タスコラのキャボット コーポレーション、キャブ・オー・シル ディビジョン);クロスカルメロース ナトリウム(Ac−Di−Sol、米国ペンシルバニア州フィラデルフィアのエフ エム シー コーポレーション);イブプロフェン(米国ルイジアナ州べートン ルージュのアルベマール コーポレーション);アセトアミノフェン(米国テキサス州ビショップのヘキスト−セラニーズ);シュードエフェドリン塩酸塩(米国ニュージャージー州カールスタットのガネス ケミカル);米国メリーランド州コロンビアのNIRO,インコーポレーテッド製造の搭式乾燥機。
実施例1
ライトニンミキサーで攪拌した208lのバットに、58.4kgの加水分解セルロース水性スラリ(21%固体)を入れた。脱イオン水中の0.064kgのナトリウムラウリルサルフェートの溶液をこのスラリに加えた。続いて、0.31kgのコロイドシリカ、1.100kgのクロスカルメロース及び26.264kgのイブプロフェンをこのバットに加えた。十分な脱イオン水をこのバットに加え、加えた水の合計量を47.20kgにした。これはスラリー中の固体を27.09%に減少させた。短期間スラリーを混合した後、ミキサを高剪断ミキサに変え、これをスラリーが平滑で均一になるまで使用した。18℃で4611センチポイズの平均粘度を、ブルークフィールドLVT粘度計を使用して測定した。このスラリーを、2.44m(8フィート)幅をもつ5.94m(19.5フィート)の高い搭式乾燥機を使用して噴霧乾燥した。この乾燥機はノズルに挿入した2.0mmの挿入子をもつ高圧ノズルを備えていた。このスラリーを9段階のモイノポンプによって6550kPaの圧力で乾燥機に供給した。乾燥機の出口温度は69.5℃であった。この搭式乾燥機の出口の線に振動流体床乾燥機があり、これによって生成物の乾燥を増大させた。この乾燥機は68℃の平均温度で操作され、2.28%の水分含量をもつ生成物をもたらした。このスラリーの噴霧乾燥は16分を必要とした。マイクロトラック機器により測定した粒径分布は、粒子の90%が<482.19ミクロンの大きさ;中央粒径が274.21ミクロン;そして粒子の10%が<162.71ミクロン;であることを示した。顆粒組成物は重量基準で65.66%のイブプロフェン、30.66%の加水分解セルロース、0.16%のナトリウム ラウリル サルフェート、2.75%のクロスカルメロース ナトリウム、及び0.77%のコロイドシリカであった。
990gの乾燥顆粒物質と10gの滑剤(Sterotex k、大豆油とヒマシ油との水素化混合物、米国オハイオ州コロンバスのカールシャムンズ カンパニーのアビテック ディビジョン)との混合物をパターソン−ケリイ V型ブレンダーに入れ、10分間混合した。予めステロテックkを#60 U.S.標準ふるいに通した。これは9.5mmの特別な凹面工具である。エルウェカ・マルチチェック・エスターによって決定した10個の錠剤の性質を表1に示す。
実施例2
264.8lのロス・ダブル・プラネタリーミキサーに、45.790kgの加水分解セルロース(21%固体)の水性スラリーを入れた。次いで0.160kgのナトリウム ラウリル サルフェートをこのスラリーに直接加え、次いで若干の脱イオン水で希釈した。続けて、0.584kgのコロイドシリカ、0.560kgのクロスカルメロース ナトリウム、65.168kgのアセトアミノフェン、及び3.192kgのシュードエフェドリン塩酸塩をこのミキサーに加えた。追加の脱イオン水をミキサに加えて加えた水の合計量を61.603kgにした。生成スラリーは、43.72%の固体を含んでいた。諸成分のすべてを十分に混合した後に、スラリーをロス・ホモジェナイザーに1回通し、その後に保持タンクに入れた。23℃において、粘度はブルークフィールドLVT粘度計によって測定して1312センチポイズであった。このスラリーを保持タンクから、2.44m(8フィート)の幅をもつ5.94m(19.5フィート)の高い搭式ドライヤーにポンプ給送した。このドライヤーには、4482kPa圧で操作される2.0ミリ挿入子を含む高圧ノズルを備えていた。この乾燥操作は28分を必要とし、そして36.97kgの乾燥顆粒生成物を生じた。この顆粒物質の水分含量は0.54%であった。その粒径分布はマイクロトラック機器によって測定した粒径分布が、顆粒の90%が<359.99ミクロンであり、中央粒径が171.56ミクロンであり、そして粒子の10%が<18.67ミクロンであることを示した。乾燥基準の顆粒の組成はアセトアミノフェン81.46%、シュードエフェドリン塩酸塩4.89%、加水分解セルロース12.02%、ナトリウム ラウリル サルフェート0.2%、クロスカルメロース ナトリウム0.7%、及びコロイドシリカ0.73%であった。
パターソン・ケリイ V型ブレンダーにおいて、990gの顆粒生成物と10gのステアリン酸(ジェイ・ティ・ベーカー)を5分間ブレンドし、その後に12.7mmの標準の丸い工具を使用してストロークB2 錠剤プレス上で錠剤を製造した。エルウェカ・マルチチェック・テスターによって決定した10個の錠剤の性質を表2に示す。
実施例3
264.8lのロス・ダブル・プラネタリィミキサに、87.600kgの加水分解セルロース(21%固体)の水性スラリを入れた。次いで0.096kgのナトリウム ラウリル サルフェートをスラリーに直接に加え、これを若干の脱イオン水で希釈した。続いて、0.462kgのコロイドシリカ、1.65kgのクロスカルメロース ナトリウム、及び39.396kgのイブプロフェンをこのミキサに加えた。追加の脱イオン水をミキサに加えて加えた水の合計量を70.796kgにした。生成スラリーは29.8%の固体を含んでいた。すべての成分を十分に混合した後に、スラリーをロス・ホモジェナイザーに1回通し、その後に保持用タンクに入れた。20℃において、粘度はブルークフィールドLVT粘度計によって測定して2038であった。このスラリーを保持用タンクから、2.44m(8フィート)幅をもつ5.94m(19.5フィート)の高さの搭式ドライヤーにポンプ給送した。このドライヤーは3447kPaで操作されるノズル中に高圧ノズルおよび2.0mm挿入子を備えていた。この乾燥操作は約4時間を必要とした。振動流体床ドライヤーを搭式ドライヤーにシリーズに配置した。流体床から来る顆粒物質の水分含量は3.80%であった。その粒径分布はマイクロトラック機器によって測定して、顆粒の90%が<535.80ミクロン、中央粒径が298.91ミクロン、粒子の10%が<149.38ミクロンであることを示した。粒径分布の更に完全な決定を、超音波シフターを使用して2分間振幅3を使用して行った。この決定の前に、試料を30メッシュふるいに通した。この方法で決定した粒径分布は次のとおりであった:1.89%(30−50メッシュ、297−590ミクロン);18.87%(50−60メッシュ、250−297ミクロン)、32.08%(60−80メッシュ、177−250ミクロン);16.98%(80−100メッシュ;149−177ミクロン);7.55%(100−120メッシュ、125−149ミクロン);16.98%(120−170メッシュ、88−125ミクロン、及び5.66%(<170メッシュ、88ミクロン)。乾燥基準の顆粒の組成は実施例1と同じであった。
パターソン・ケリィ V型ブレンダ一中で、990gの顆粒生成物と、10gのステロテックスk(米国オハイオ州コロンバス アビテックのカールシャームンブ カンパニー ディビジョン オブ アビテックによって販売されている大豆油とヒマシ油との水素化混合物)を5分間ブレンドし、その後にストークスB2 錠剤プレス上で9.5mmの特別の凹形丸工具を使用して錠剤を製造した。エルウェカ・マルチチェック・テスターによって決定した10個の錠剤の性質を表3に示す。
実施例4
コウレス・ミキサーで攪拌した208.2lのタンクに、28.848kgの脱イオン水と7.212kgの微結晶セルロース(米国ペンシルバニア州のエフ・エム・シー・コーポレーションのアビセル PH−101)を入れた。この微結晶セルロースを水に分散させて平滑なスラリーとした。次いで0.120kgのナトリウム ラウリル サルフェートをこのスラリーに直接に加え、次いでこれを若干の脱イオン水で希釈した。次に0.438kgのコロイドシリカ、0.420kgのクロスカルメロース ナトリウム、48.876kgのアセトアミノフェン、及び2.934kgのシュードエフェドリン塩酸塩をこのタンクに加えた。追加の水をタンクに加えて水の合計量を44.485kgにした。生成スラリーは44.48%の固体を含んでいた。すべての成分を十分に混合した後に、このスラリーを保持用タンクに入れた。22℃において粘度はブルークフィールドLVT粘度計によって測定して1319センチポイズであった。このスラリーを保持用タンクから、2.44m(8フィート)の幅をもつ5.94m(19.5フィート)の高さの搭式ドライヤー(米国メリーランド州コロンビアのニトロ・インコーポレーテッド製造)に、ポンプ給送した。このドライヤーは4826kPa圧で操作される高圧ノズルを備えていた。この乾燥操作は15分を必要とし、28.12kgの乾いた顆粒生成物を生じた。この顆粒物質の水分含量は1.21%であった。マイクロトラック機器によって測定したその粒径分布は、90%の顆粒が<573.20ミクロン、中央粒径が282.52ミクロン、そして粒子の10%が<156.37ミクロンであることを示した。乾燥基準の顆粒の組成は実施例2と同じであった、ただしセルロース含量は本発明の加水分解セルロースよりもむしろ微結晶セルロースの使用からえられた。
パターソン・ケリィ V型ブレンダーにおいて、990gの顆粒生成物と10gのステアリン酸(ジェイ・ティ・ベーカー)を5分間ブレンドし、その後に12.7mm標準の丸い工具を使用してストークスB2 錠剤プレス上で錠剤を製造した。エルウェカ・マルチチェックテスターによって決定した10錠の性質を表4に示す。
Claims (6)
- (a)医薬活性物質の粒子を予め乾燥されたことのない加水分解セルロースの滑らかで均一な水性スラリーと緊密に混合して加水分解セルロースと医薬活性物質とから滑らかで均一な水性スラリーを作り、そして(b)えられたスラリーを加水分解セルロースの炭化温度および医薬活性物質の融点より下の温度で噴霧乾燥することを特徴とする医薬錠剤に圧縮するための顆粒処方物の製造方法。
- 顆粒の90%が50ミクロンより大きく500ミクロンより小さく、そして中央粒径が150〜300ミクロンの範囲にある多孔質の球状顆粒組成物を回収する追加工程を含む請求項1の方法。
- 噴霧乾燥工程に、乾燥基準で、1〜97重量%の医薬活性物質と3〜99重質%の加水分解セルロースとからなる水性スラリーを使用する請求項1または2の方法。
- 医薬活性物質が鎮痛剤、抗生物質、セキ及びカゼ薬剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、心臓血管薬剤、胃腸剤、呼吸器薬剤、ビタミン剤、及びこれらの薬剤の2種以上の組合せからなる群からえらばれる請求項3の方法。
- 医薬活性物質がイブプロフェン、アセトアミノフェン、及びシュードエフェドリン塩酸塩からなる群からえらばれる請求項4の方法。
- 生成スラリーが、0.01〜1重量%の界面活性剤と、0.1〜5重量%の崩壊剤と、0.1〜3重量%の抗付着剤/流れ助剤とからなる群からえらばれた1以上の相溶性の医薬的に許容される添加物を含む請求項5の方法。
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