JP2003518038A - 流動床噴霧乾燥によるナノ粒子製造方法 - Google Patents

流動床噴霧乾燥によるナノ粒子製造方法

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Abstract

(57)【要約】 水溶性が著しく低いか実質的に不溶性であるナノ粒子の化合物を、該化合物の非水溶液を加熱したキャリヤ付形剤の流動床に噴霧することにより製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する分野】
本発明は、薬品、食品及び化粧品への適用に有益な化合物のナノ粒子を製造す
る方法に関する。特に、本発明は、非水性又は水性と非水性の混合液を溶媒とし
、水溶性が著しく低いか、或いは実質的に非水溶性の化合物を溶質とする溶液を
、単数又は複数のキャリヤ付形剤の流動床に噴霧し、乾燥させる技術を利用した
ナノ粒子製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
低い水溶性を持つ化合物の粒子は用途が広く、セラミックス、塗料、インク、
染料、潤滑剤、薬品、食品、農薬、殺虫剤、殺菌剤、肥料、クロマトグラフィー
カラム、化粧品、ローション剤、外用薬及び洗剤に広く使用されている。有機溶
剤に関する引火性及び毒性などの危険を回避するために、多くの場合粒子を水に
分散させる。そのような拡散では粒子の大きさが広い範囲に渡っている。
【０００３】 多くの場合、粒子の大きさの分布を調整することにより、製品の品質が向上す
る。通常同じ化合物では大きな粒子より小さな粒子の方が溶解し易い。そのため
、溶解速度の調整のためには、粒子の大きさの調整が重要である。
【０００４】 化合物の有効性を促進するために、粒子の大きさをナノメートルの範囲にする
ことがしばしば有効である。特に、化合物が実質的に非水溶性であるか、殆ど水
に溶けない時に有効である。ナノ粒子は比表面積が大きく、薬品物質の溶解速度
と生物学的利用能、食品成分の消化率及び化粧品成分の機能的有効性を向上させ
る。特に、実質的に非水溶性か、殆ど水に溶けない薬剤に関して、粒子を小さく
することにより溶解速度が上昇し、結果として物質の生物学的利用性も向上する
ことが分かっている。
【０００５】 当該技術分野において、ナノメートルの粒子サイズを有する物質を製造する方
法はごくわずかしか知られていない。
【０００６】 １９９２年９月８日発行の、G. G. Liversidge他による米国特許第５１４５６
８４号には、界面活性剤の存在下で湿式ミルを行うことにより、非水溶性の薬品
のナノ粒子を形成する方法が開示されている。対象物質を水性の溶媒に懸濁する
湿床式ミルは、ガラス、ポリマー、アルミニウム、ジルコニウム又は他の金属床
を使用して粉砕を行う。粉砕の過程は、ローラミル、振動ミル又は高エネルギー
機械ミルにより行うことができる。液体の分散用溶媒と上記粒子からなる分散液
は安定性があると記載されている。
【０００７】 １９９６年４月２３日に発行されたH. W. Bosch他による米国特許第５５１０
１１８号「ナノ粒子を含む治療成分の調整方法」には、高圧により均質化するこ
とにより薬品のナノ粒子を形成する方法が記載されている。この方法では、高圧
をかけることにより物質の懸濁液を狭いオリフィスに通す。懸濁液に高い剪断力
が加えられることにより懸濁液の粒子が小さくなる。
【０００８】 １９８４年１１月２５から３０日にサンフランシスコで開催された米国化学工
業者協会（the American Institute of Chemical Engineers）で発表されたV. K
rukonisによる「粉砕困難な固体の超臨界流体核形成」には、超臨界流体技術を
使用した薬品のナノ粒子形成方法が記載されている。二酸化炭素液又は別の溶媒
との混合液に物質を溶かした溶液を、調整された値までそれにかける圧力を減圧
することにより沈殿させ、ナノメートルの範囲の大きさを有する固体化合物の粒
子を形成する。
【０００９】 湿床ミルに関しては、ローラミル又は振動ミルのバッチの大きさはミルの容器
の大きさにより制限される。高エネルギー機械ミルは短時間にナノ粒子を製造す
ることが可能な連続過程である。しかし、金属製チャンバから粒子が強い衝突を
受け、結果的に摩耗が粉砕される物質のガラス又は金属汚染の原因となる。
【００１０】 Bosch他による高圧均質化法は、一般に、分散方式において液体小球、つまり
乳剤やリポソームなどの大きさを小さくするために使用される。固体物質に対す
る高圧均質化が成功するかどうかは、物質の物理的性質による。
【００１１】 超臨界流体技術は今のところバッチサイズに限界がある。商業的な規模のナノ
粒子製造が実現できるかどうかはまだ分かっていない。
【００１２】 Iwasakiその他による米国特許第４８５１４２１号には、粒子の直径が０．５
ミリ以下の硬い材料と殺菌性物質の分散液を湿式ミルにより粉砕することで形成
される、直径が０．５ミクロン以下の粒子を含む殺菌性の微細な粉末が開示され
ている。殺菌性物質には、非水溶性の殺菌剤、除草剤、殺虫剤、殺ダニ剤及びダ
ニ用殺虫剤が含まれる。また、Iwasakiその他によると、得られた微細な殺菌性
の粒子は植物の表面をはじめ、昆虫の体及び微生物の細胞から速やかに浸透する
。
【００１３】 １９９１年２月６日に公開されたヨーロッパ特許出願第０４１１６２９号には
、糖及び糖アルコールから選択された粉砕補助剤の存在下で薬品を粉砕すること
により、２から３μｍの平均直径を有し、わずかに可溶性の超微粉粒子を製造す
る方法が開示されている。前記糖又は糖アルコールの重量比は薬品１に対し２．
５から５０であり、微粉にされた薬品の平均直径は１μｍである。
【００１４】 当該技術分野では、製造規模を容易に大規模化することが可能で、最終製品に
金属やガラスの汚染を残さないような、化合物のナノ粒子製造方法が引き続き必
要とされている。
【００１５】 （流動床技術） 流動床技術は、乾燥及び調合に共通に使用される。流動床による乾燥では、高剪
断混合により製造された湿性の粒状化薬品及び付形剤を暖かい空気で流動化する
ことにより、その後の処理のための乾燥造粒を行う。流動床による造粒では、加
熱され同時に流動化した薬剤−付形剤混合物の流動床にバインダ溶液を噴霧する
。
【００１６】 この技術の使用においては、一般に、上昇する気流に粉末を混入すると同時に
所定量の液体を粉末流に注入することにより、粉末のアグロメレーションに湿気
を与える。これに低温の熱を加えて集塊した粉末を乾燥させる。集塊化後の粉末
の物理的特長ははじめの粉末から変化している。例えば、非処理粉末は使用の際
に大量の粉塵を出すことが多く、様々な溶媒に殆ど溶けないかゆっくりとしか溶
解しない。これに対し、集塊化した粉末は実質的に粉塵を全く出さず、溶媒に迅
速に溶解する。
【００１７】 微粒子物質を流動床技術により製造及び／または処理するための装置は商業的
に入手可能で（例えば、メリーランド州コロンビアのNiro, Inc.によるAeromati
c-Fielder）、例えば米国特許第３７７１２３７号、同第４８８５８４８号、同
第５１３３１３７号、同第５３５７６８８号及び同第５３９２５３１号と、国際
出願公報第９５／１３８６７号に記載されている。これらの装置は、乳漿（米国
特許第５００６２０４号）、酸性肉乳剤（米国特許第４５１１５９２号）、プロ
テアーゼ（米国特許第４６８９２９７号）、その他タンパク質（デンマーク特許
第１６７０９０号）及び重炭酸ナトリウム（米国特許第５３２５６０６号）を含
む、様々な物質の集塊粉末の調整に使用されている。
【００１８】 （噴霧乾燥技術） 噴霧乾燥の過程では、固形粒子の分散液を流動する暖気に噴霧することにより
乾燥した物質の粉末を得る。本技術により粒子のサイズが減少することはない。
【００１９】 噴霧乾燥は、高分散液を十分な量の高温の空気に曝すことにより蒸発させ、液
滴を乾燥させる。典型的な噴霧乾燥過程においては、使用する液体は、ポンプで
汲み上げることができ、自動化可能であれば、溶液、安定剤、乳剤、ゲル又はペ
ースト状のいずれでもよい。使用する液体を、フィルタした暖かい気流に噴霧す
る。気流により蒸発に必要な熱が与えられ、また乾燥した製品が収集器に運ばれ
る。気流は湿気とともに排気される。
【００２０】 噴霧乾燥粉末の粒子は均質で、ほぼ球形をしており、大きさもほぼ均一である
。乳糖、マンニトール及び小麦粉は、直接圧縮したタブレット剤形で使用するた
め噴霧乾燥される。詳細はペンシルベニア州イーストンのMack Publishing Comp
any１９９０年発行のRemington's Pharmaceutical Sciences第１８版を参照され
たい。
【００２１】 噴霧乾燥は以前、薬品投与のための活性剤を微小なカプセルに包含するために
も使用されていた。このために噴霧乾燥を使用する際には、活性剤の周りにマト
リックス又はシェルを形成することができる配合剤と活性剤の混合液を噴霧する
。１９９６年４月公開の国際出願公報第９６／０９８１４号には、噴霧乾燥によ
り微粒子を形成するこのような方法が公開されている。記載の一実施形態は、低
分子量の薬品と乳糖からなる微粒子を紹介している。例えば、アルコール脱水素
酵素（ＡＤＨ）と乳糖を噴霧乾燥し、微粒子（ＡＤＨ 0.1% w/w; 乳糖 99.9% w/
w）を形成している。得られた微粒子は直径が４から５μｍで、滑らかな球形を
しており、空気を含んでいる。
【００２２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、流動床技術と噴霧乾燥技術を組み合わせることによって、安定した
ナノ粒子を形成できるという発見を基礎としている。水溶性が著しく低いか、実
質的に非水溶性の化合物の非水溶液を加熱したキャリヤ付形剤の流動床に噴霧す
ることにより、該化合物のナノ粒子を製造することができる。得られた製品は、
比較的大きな（〜５ｍｍ）キャリヤ付形剤の粒子と、化合物のナノメートルサイ
ズの粒子、つまりはナノ粒子（３μｍ未満）の自由流れする混合物からなる。
【００２３】 本発明は第１に、化粧品、食品及び製薬関連分野で有益な化合物のナノ粒子を
製造する方法に関する。本製造法は水溶性が著しく低いか、又は実質的に非水溶
性の薬品物質に特に有益である。
【００２４】 本発明は第２に、活性剤として１０００ｎｍ未満の大きさの薬品粒子を有し、
適切な付形剤又はその希釈剤を使用して上記方法によって製造される製剤の提供
に関する。
【００２５】 本発明はナノ粒子の大量生産を可能にする。
【００２６】 本発明はまた、製剤過程によるガラス汚染又は金属汚染を受けずにナノ粒子の
組成を達成できる。
【００２７】 本発明は、随意で、製造過程で界面活性剤を添加しなくとも、安定したナノ粒
子を形成することができる。
【００２８】
【発明の好適な実施形態】
本発明は、水溶性が著しく低いか、又は実質的に非水溶性の化合物のナノ粒子
とキャリヤ付形剤の混合物の製造方法を提案するものである。本製造方法は、少
なくとも１つの有機溶媒に混入した非水溶性又は殆ど水に溶けない化合物を、キ
ャリヤ付形剤粒子の流動床に噴霧した後、該溶液から有機溶剤の実質量を除去し
、容積で重み付けした平均直径、つまりは粒子の大きさが３０００ｎｍ以下であ
る化合物のナノ粒子とキャリヤ付形剤の混合物を得ることからなる。
【００２９】 本発明による製造方法は、一般には以下のように実行される： ａ）乾燥した粉末、噴霧顆粒又は微細顆粒のキャリヤ付形剤を流動床乾燥機
に導入し、床を約２０°から約８０°、好適には約２５°から５０°、さらに好
適には約２７°から４８°に保つ。 ｂ）付形剤の流動床に水性又は水を含む化合物の溶液を噴霧して、付形剤と
の混合物中に化合物の安定した粒子を存在させ、該安定した粒子の平均的な大き
さが約５０ｎｍから約３０００ｎｍ、好適には約５０ｎｍから約１０００ｎｍ、
さらに好適には約２００ｎｍから９００ｎｍ、最適には約３００ｎｍから約８０
０ｎｍである状況を作る。
【００３０】 結果として得られたナノ粒子は安定しており、粒子間の引力による顕著な凝集
又は集塊が無く、安定している。好適には、化合物は殆ど水に溶けないか実質的
に非水溶性の化合物である。ナノ粒子は、高い生物学的利用能を有する製薬、化
粧品及び食品成分に調整できる。
【００３１】 安定しているということは、分散液に裸眼で見える粒子の凝集や集塊がない状
態が、調整後少なくとも１５分間、好適には二日間以上続くことを言う。
【００３２】 キャリヤ付形剤は好適には水溶性の高い化合物かポリマーである。結果として
得られる糖又は糖アルコールなどの水溶性のキャリヤ付形剤とナノ粒子化合物の
混合物は、キャリヤ付形剤が水に分散することによりナノメートルの大きさの化
合物の水性媒体中における溶解速度が高まるため有利である。
【００３３】 製薬を組成するための流動床に使用するのに有益なキャリヤ付形剤は、糖及び
糖アルコール（例えば乳糖又はスクロース、マンニトール、或いはソルビトール
）などの糖類、デンプン、小麦粉、セルロースの試料及び／又は炭酸塩、重炭酸
塩及び脱フツリン鉱石又は燐酸水素カルシウムなどのリン酸塩などの塩類を含み
、またこれらに限定されない。
【００３４】 キャリヤ付形剤として使用される糖及び糖アルコールには、分子量が５００未
満で、水に容易に分散又は溶解することで活性剤の溶解速度を高める糖又は糖ア
ルコールが含まれる。本発明に使用できる糖及び糖アルコールの例としては、キ
シリトール、マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロー
ス、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、スクロース、乳糖等が挙げられる。
それらは単体でも、これら化合物の２つ以上の混合物でも使用できる。最適な糖
は、粒子の大きさが約１０μｍから約３ｍｍの範囲の、噴霧乾燥した乳糖である
。
【００３５】 本発明の製造方法では、活性剤の重量１に対し、約１から約５０重量、好適に
は約２．５から２０重量、さらに好適には約５から約１０重量の付形剤を併せる
。
【００３６】 本発明の製造方法は、好適には製薬、食品及び化粧品に適用される物質に使用
される。微粒子の懸濁液の形態の製剤に適した栄養剤の例としては、ベータカロ
チン、ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＫが挙
げられる。
【００３７】 本発明の目的に意図される「水溶性が著しく低いか実質的に非水溶性」という
語は、水の温度が２０°のとき、１０ｍｇ／ｍｌ未満、好適には５ｍｇ／ｍｌ以
下、最適には１ｍｇ／ｍｌ未満の濃度まで水に溶けることを意味している。これ
ら化合物が大きな粒子の状態で存在する場合、従来の固形製剤の形式で投与され
たときの胃腸管での吸収は一般に不十分である。
【００３８】 水溶性が著しく低いか、実質的に非水溶性の薬品は、直径３０００ｎｍ未満の
大きさの粒子を使用して調剤された場合に大きな利点を有する。ナノ粒子を使用
した製剤に適する有益な薬品に分類されるのは、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗
アレルギー剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝血剤、抗痙攣薬／抗癲癇剤、抗ムス
カリン剤、抗ミコバクテリア症剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウィ
ルス剤、抗不安鎮静剤、収れん剤、ベータアドレナリン受容体遮断剤、造影剤、
コルチコステロイド、咳止め薬、診断薬、診断造影剤、利尿剤、ドーパミン作用
剤、止血薬、免疫薬、脂質調整剤、筋弛緩剤、副交感神経様作用剤、副甲状腺カ
ルシトニン、プロスタグランジン、放射線製剤、性ホルモン、睡眠補助薬、興奮
剤、交感神経様作用剤、甲状腺薬、欠陥拡張薬、及びキサンチンである。欠乏性
疾患、アルコール中毒、薬物中毒及びその他多くの治療が、適切な薬品からなる
特定の懸濁液を血管に投与することで向上する。ナノ粒子の使用が適用できる他
の医療分野は当業者に明らかである。
【００３９】 多少の水溶性を有する薬品の典型的な例は、ニフェジピン、ニカルジピン、ニ
モジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、乳酸プレニラミン及びエフロキセー
ト等の冠状動脈拡張剤；ジヒドロエルゴトキシン及びプラゾシン等の高血圧症薬
；コーチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン及びフルオシノロナセトニド等の
ステロイド抗炎症剤；インドメタシン、ナプロキセン、ケトプロフェン等の非ス
テロイド抗炎症剤；フェニトイン、フェナセタミド（phenacetamide）、エチル
フェナセタミド（ethylphenacetamide）、エトトイン、プリミドン、フェンスク
シミド、ジアゼパム、ニトラゼパム及びクロナゼパム等の精神神経症薬；ジゴキ
シン、ジギトキシン及びユビデカレノン等の強心剤；スピロノラクトン、トリア
ムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド及びベンズサイアザイド等の利尿剤；
グリセオフルビン、ナリジクス酸及びクロラムフェニコール等の化学療法剤；ク
ロルジキサゾン、フェンプロバメート及びカリソプロドール等の骨格筋弛緩剤；
さらに説明を加える神経刺激性セミカルバゾン及び神経刺激性ステロイド；ジフ
ェニヒドラミン、プロメタジン、メキテジン（mequitezine）、ビスベンチアミ
ン及びフマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン剤である。
【００４０】 水溶性が著しく低いか実質的に非水溶性の薬品の好適な分類はステロイドであ
り、特に神経刺激性のステロイドである。神経刺激性のステロイドについては、
米国特許第５５９１７３３号、１９９５年８月１７日公開のＰＣＴ出願公開ＷＯ
９５／２１６１７号及び１９９６年５月３０日公開のＷＯ９６／１６０７６号に
記載がある。最適なステロイドは、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プ
レグナン−２０−オン（ガナクソロン(ganaxolone)）、３α−ヒドロキシ−３β
−トリフルオロメチル−１９−ノル−５β−プレグナン−２０−オン、２β−エ
チニル−３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン及び３α、２１−ジ
ヒドロキシ−３β−トリフルオロメチル−１９−ノル−５β―プレグナン−２０
−オンである。薬品の別の好適な分類としては、セミカルバゾン及びチオセミカ
ルバゾンが挙げられる。特に有用なセミカルバゾンは、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６
／４０６２８号に公開されている。最適なセミカルバゾンとしては、４−（４フ
ルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドセミカルバゾンと４−（３，４−メチレン
ジオキシンフェノキシ）ベンズアルデヒドセミカルバゾンが挙げられる。本発明
に従って処理される化合物は、非水性溶媒の混合物及び非水溶性溶媒と水溶性溶
媒の混合物を含め、非水性の溶媒又は混合溶媒に溶解可能である。有用な非水性
溶媒には、アルコール、ハロゲン化アルカン、ジアルキルケトン及び芳香性の溶
媒がある。有用な溶媒の例としては、エタノール、好適には９５％エタノール、
イソプロピルアルコール、メチレンクロライド、クロロフォルム、アセトン、メ
チルエチルケトン及びトルエンが挙げられる。
【００４１】 複数の非水性溶媒の混合を使用し、物質の溶解性を高めるか、又は低い沸点を
有する溶媒の揮発性を低下させることができる。
【００４２】 噴霧する物質の溶液は、結果として得られるナノ粒子製品から物質の解放特性
を変化させる他の物質を含んでいてもよい。これら他の物質は、界面調整剤及び
界面活性剤を含む。
【００４３】 界面調整剤を付加的な成分として使用する場合、その付加により噴霧される溶
液の粘性が低下する、処理中に「凝集塊」のタイル形成を防止する溶液の湿度が
向上する、或いは生物の体の薬物などの水溶性が著しく低い活性剤の吸収及び摂
取を向上するなどの効果がある限り、界面調整剤の使用量は制限されない。有用
な界面調整剤としては、ゼラチン、カゼイン、レシチン、アラビアゴム、コレス
テロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンズアルコニウムクロライド、カル
シウム・ステアリン酸塩、グリセル基モノステアリン酸塩、セトステアリル・ア
ルコール、セトマクロゴール、乳化漏、ソルビタネステル、ポリオキシエチレン
アルキルエステル、ポリオキシエチレンカスタ油誘導体、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール，ポリオキシエチレンステア
リン酸塩、コロイド状シリコンダイオクサイド、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリ
ウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非晶質セルロ
ース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルア
ルコール及びポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００４４】 本発明の製造方法は、ビュルスター（Wurster）式カラムを使用した上部噴霧
又は底部噴霧か或いはローラ・ディスクを使用した接線噴霧のためのインサート
が装備されている、商業的に入手可能な流動床装置を使用して実行可能である。
噴霧器の設計及び操作により、例えば、粒子の大きさとそのばらつき、容積及び
粒子濃度、気孔率、含水率、流動性及び破砕性など、最終製品の性質が変化する
。本発明における噴霧器の設計と操作は、乾燥させた化合物の粒子が平均３ミク
ロン以下、好適には２ミクロン以下、さらに好適には１ミクロン以下の大きさを
有することを保証するようなものでなければならない。以下に特定の装置に対す
る例示的な条件を示す。この指示内容に照らすと、一般的な技術の１つにより、
他の従来技術による流動床／噴霧器の組み合わせでも同様の結果が得られるよう
に装置及び製造方法を調整することができる。
【００４５】 他の適当な装置は当業者に明らかである。適当な装置は以下に記載する複数の
機能を有している。例としてビュルスター式流動床顆粒コータ（例えばGlatt K.
K.又はPowrex Corporationにより製造されたもの）が挙げられる。本装置は容器
中央に配設された円筒形のビュルスター式カラムを有し、通常は微細な粉末や顆
粒化した粒子をカラムの上昇するガス流（ジェット流）に通して流動化し、底部
のジェットノズルから被覆のために結合剤の微細な液滴又は結合剤と界面活性剤
の微細な液滴を噴霧し（底部噴霧法）、顆粒化及び乾燥を行う。
【００４６】 上記装置に加え、多機能型の、攪拌タンブリング流動床式顆粒コータ（例；Fr
eund Industrial Co., Ltd.によるSPIR-A FLOW顆粒コータ及びFuji Paudal Co.,
Ltd.によるNew Marumerizer）、多機能型タンブリング流動床式顆粒コータ（例
；Powrex CorporationによるMultiplex）及びその他装置も使用することができ
る。これら多機能型顆粒コータの噴霧法には、上部から液滴を噴霧する上部噴霧
法、液滴を底部側方から噴霧する中間噴霧法（接線噴霧）及び底部噴霧法がある
。
【００４７】 本発明の製造方法においては、噴霧乾燥した乳糖などの適切な付形剤を上昇ガ
ス流により流動化する。非水溶性又は水溶性が著しく低い薬剤の溶液の微細な液
滴をジェットノズルから乳糖粒子からなる流動床に噴霧する。噴霧された溶液の
溶媒から蒸発を促すため、当然ガス流は加熱される。その結果顆粒が得られるこ
と及び大きな流動化粒子が形成されることとは別に、本発明においてこの装置を
使用することで、流動床にできるナノ粒子の大きさが一定でなく、複数のナノメ
ートル大の大きさとなる。
【００４８】 本発明による製造方法を実行するのに有益なベンチトップシステムは、６イン
チのニュルスター式コラムを備えたVector FL-M-1流動床システムである。有益
な噴霧速度は、１つ又は複数の噴霧ノズルを使用し、約２５から約５０ｍＬ／分
、好適には約３０から約４５ｍＬ／分、最適には約３４から４１ｍＬ／分である
。約２０から約５０ｃｆｍ、好適には約２５から４５ｃｆｍの気流を作り出すた
め、入口部静圧を約２から約１０バール、好適には約２．５から約８バール（約
２５０から約８００ｋＰａ）の範囲に調節する必要がある。入口の温度は約８０
℃から約１００℃、好適には約８５℃から約９０℃でなければならない。製品温
度は約２０℃から約６０℃、好適には約２５℃から約５０℃、最適には約２７℃
から約４８℃でなければならない。
【００４９】 噴霧する化合物溶液の液滴の直径をできるだけ小さくすることにより処理の対
象となるキャリヤ付形剤の塊（凝集）及び噴霧する粒子の凝集生成を防ぎ、噴霧
及び乾燥中に液滴がキャリヤ付形剤粒子と衝突する速度を上昇させるよう、装置
を制御することが必要である。適当な界面活性剤を化合物の溶液に使用して、処
理を補助することができる。
【００５０】 噴霧に使用する化合物、（単数又は複数の）溶媒及び随意で使用する界面活性
剤の濃度／量については、結果として得られる化合物粒子の大きさが、所望の３
ミクロン以下、好適には２ミクロン以下さらに好適には１ミクロン以下となるよ
う、最適な組み合わせを選択する。
【００５１】 粒子は、３０００ｎｍ未満、好適には約５０ｎｍから約２０００ｎｍ、さらに
好適には約５０ｎｍから約１０００ｎｍ、またさらに好適には２００ｎｍから約
９００ｎｍ、最適には約３００ｎｍから約８００ｎｍの容積で重み付けした平均
直径を有しているのが好ましい。
【００５２】 本発明の目的のために、フォト相関分光法を使用したレーザ回折技術（Nicomp
C370）により混合物中の粒子の大きさを測定する。結果は容積で重み付けした
平均直径の単位で出される。容積で重み付けした平均直径は次の式で測定される
： （Σｎｄ４）／（Σｎｄ３） ｎは、直径「ｄ」で表した特定の大きさの範囲に入る粒子の数である。詳細は
ペンシルベニア州イーストンのMack Publishing Company１９９０年発行のRemin
gton's Pharmaceutical Sciences第１８版を参照されたい。
【００５３】 本発明により得られた微粉薬品は、１つ以上の製薬的に使用可能な付形剤及び
／又は揮発剤を使用して、粉末、錠剤、顆粒、カプセル、エーロゾル、懸濁液、
シロップ、軟膏、座薬等にすることができる。
【００５４】 本発明による製薬成分は、本発明で使用する化合物の効果を得ることができる
全ての動物に投与可能である。特に挙げることができるのはヒトであるが、ヒト
に限定されない。
【００５５】 本発明による製薬成分は、それが本来の目的にかなうものであれば、どのよう
な手段によっても投与することができる。例えば、投与経路は、非経口、皮下、
血管内、筋肉内、腹腔内、経皮、口内、眼内及びその他いずれでもよい。或いは
、又は同時に、経口投与することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態
及び体重と、同時に行われている治療が有る場合はその種類、治療頻度、及び望
まれる効果の性質によって変化する。
【００５６】 「キャリヤ付形剤」に追加するのに適した付形剤としては、特に、例えば乳糖
、スクロース、マンニトール又はソルビトールなどの糖類などの充填剤と、例え
ばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウムなどのリン酸カルシウム及び／
又はセルロース試料と、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプ
ン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／
又はポリビニルピロリドンを使用したデンプンペーストなどの結合剤が挙げられ
る。随意で、上記デンプン類及びカルボキシメチル・デンプン、架橋ポリビニル
ピロリドン、寒天、又はアルギン酸又は、アルギンナトリウムなどその塩類など
の、非統合剤を加えてもよい。中でも、助剤としては、例えばシリカ、タルク、
ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどその
塩類及び／又はポリエチレングリコールなどの潤滑剤及び流量調整剤を挙げるこ
とができる。胃液に対して耐性を有する皮膜を形成するために、酢酸セルロース
フタラート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートなどの適当なセ
ルロース試料の溶液を使用する。例えば識別のため又は有効成分の配合を特徴づ
けるために、錠剤に色素又は顔料を加えてもよい。
【００５７】 その他経口使用可能な製薬製剤には、ゼラチンから作られた押し込み式カプセ
ルや、ゼラチン及びグリセリンやソルビトールなどの可塑剤から作られた柔軟な
密封型カプセルがある。押し込み型カプセルは、キャリヤ付形剤粒子に付着した
有効成分のナノ粒子を包含することができ、さらに乳糖、デンプン等の結合剤及
び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤や随意で安定剤と混ぜ
てもよい。柔軟なカプセルの場合、有効成分は、好適には、脂肪油又は流動パラ
フィンなど適当な液体に懸濁される。また、安定剤を添加してもよい。
【００５８】 最適な実施形態においては、薬品物質の溶液、つまりエタノール（アルコール
ＵＳＰ）にガナクソロン（ganaxolone）を混ぜたものを、加熱し流動化した噴霧
乾燥した乳糖ＮＦからなる床に噴霧する。ガナクソロンはナノ粒子の大きさで乳
糖に堆積する。
【００５９】 以下の実施例は例示的なものであり、本発明による方法及び成分を限定するも
のではない。通常想定可能で当業者に明らかな、様々な条件及びパラメータへの
適合や適切な変形は、本発明の理念と範囲に含まれる。
【００６０】 実施例１：乳糖との混合材におけるガナクソロンのナノ粒子の形成 約１００ｇのガナクソロンを３０℃に暖めた５ｋｇのエタノールに溶かす。溶
液を、６インチビュルスター式コラムを備えたVector FL-M-1流動床システム内
の１ｋｇの噴霧乾燥した乳糖ＮＦ（fast flo #316）に噴霧する。噴霧率は、１
つのガンを使用して３４から４１ｍＬ／分であった。入口の静圧は２．５から８
バール（２５０から８００ｋＰａ）で、気流は２５から４５ｃｆｍであった。入
口の温度は８５から９０℃であり、製品温度は２７から４８℃であった。結果と
して得られたガナクソロン粉末混合物は自由流れをしており、粉末１ｇにつき６
３ｍｇのガナクソロンを含んでいた。混合物中のガナクソロン粒子の大きさを、
フォト相関分光法を使用したレーザ回折技術（Nicomp C370）により測定した。
その結果、ガナクソロンの容積で重み付けした平均直径６６０ｎｍであることが
判明した。
【００６１】 実施例２：ガナクソロンナノ粒子の生物学的利用能 噴霧乾燥したガナクソロンと乳糖の粉末について、イヌにおけるその生物学的
利用能を、てんかん患者に臨床効果のあるガナクソロン−β−サイクロデキスト
リン複合体の懸濁液と比較して試験した。噴霧乾燥したガナクソロン−乳糖粉末
のナノメートルのプラズマ濃度曲線下面積及び最大プラズマ濃度は、ガナクソロ
ン−β−サイクロデキストリン複合体懸濁液による産出量の、それぞれ９０％及
び７２．５％であった。
【００６２】 以上で本発明についての説明を終わる。通常の当業者には、本発明の範囲又は
本発明の実施形態に影響しないで、広範囲に渡る条件、剤形、及びその他パラメ
ータを使用した同様の実施形態が実行可能であることが明らかである。本明細書
で引用した全ての特許及び出願公開をここに言及することにより本明細書に完全
に包含する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/12 47/12 47/18 47/18 47/20 47/20 47/22 47/22 47/26 47/26 47/28 47/28 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 // Ｃ０７Ｊ 7/00 Ｃ０７Ｊ 7/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B035 LE01 LP24 LP36 4C076 AA31 CC01 DD09 DD27 DD29 DD41 DD46 DD50 DD67A DD70 EE02 EE23 EE30 EE31 EE32 EE33 EE42 FF02 GG13 4C084 AA17 MA41 NA02 NA05 ZA062 4C086 AA02 DA10 MA02 MA05 MA41 NA02 ZA06 4C091 AA01 BB01 CC01 DD01 EE02 EE04 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA03 PB02 QQ01 SS06

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水溶性が著しく低いか実質的に非水溶性の化合物及びキャリ
    ヤ付形剤のナノ粒子の混合物を製造する方法であって、非水溶性か水溶性が著し
    く低い化合物を少なくとも１つの有機溶媒に溶解させた溶液を、該溶液から有機
    溶媒の実質量が除去される条件のもとでキャリヤ付形剤粒子の流動床に噴霧して
    、容積で重み付けした平均直径が３０００ｎｍ以下である化合物のナノ粒子とキ
    ャリヤ付形剤との混合物を得ることからなる方法。
  2. 【請求項２】 前記化合物の前記粒子の容積で重み付けした平均直径が約１
    ０００ｎｍから約２０００ｎｍである請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記化合物の前記粒子の容積で重み付けした平均直径が１０
    ００ｎｍ未満である請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 結果として得られる化合物の粒子の容積で重み付けした平均
    直径が約５０ｎｍから約１０００ｎｍである請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 結果としていられる化合物の粒子の容積で重み付けした平均
    直径が約３００ｎｍから約８００ｎｍである請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 薬品、食品又は化粧品に使用する化合物に関する請求項１に
    記載の方法。
  7. 【請求項７】 化合物は、噴霧の前に、少なくとも１つの非水性溶媒を含む
    液体媒体に溶かされる請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記溶液がさらに水性の溶媒を含む請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記化合物が、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗
    生物質、抗凝血剤、抗鬱剤、糖尿病薬、抗癲癇剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗
    ムスカリン剤、抗ミコバクテリア症剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗
    ウィルス剤、抗不安鎮静剤、収れん剤、ベータアドレナリン受容体遮断剤、造影
    剤、コルチコステロイド、咳止め薬、診断薬、診断造影剤、利尿剤、ドーパミン
    作用剤、止血薬、免疫薬、脂質調整剤、筋弛緩剤、副交感神経様作用剤、副甲状
    腺カルシトニン、プロスタグランジン、放射線製剤、性ホルモン、抗アレルギー
    剤、興奮剤、交感神経様作用剤、甲状腺薬、血管拡張剤及びキサンチンから選択
    される、請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記化合物がステロイドである請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記化合物が神経刺激性ステロイドである請求項８に記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−
    プレグナン−２０−オン（ガナクソロン(ganaxolone)）、３α−ヒドロキシ−３
    β−トリフルオロメチル−１９−ノル−５β−プレグナン−２０−オン、２β−
    エチニル−３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン及び３α、２１−
    ジヒドロキシ−３β−トリフルオロメチル−１９−ノル−５β―プレグナン−２
    ０−オンからなるグループから選択される、請求項９に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記化合物がセミカルバゾン又はチオセミカルバゾンであ
    る請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記化合物が、４−（４フルオロフェノキシ）ベンズアル
    デヒドセミカルバゾンと４−（３，４−メチレンジオキシンフェノキシ）ベンズ
    アルデヒドセミカルバゾンからなるグループから選択される、請求項１１に記載
    の方法。
  15. 【請求項１５】 前記付形剤の重量比が化合物の重量１に対して５０である
    請求項１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記付形剤は、分子量が５００未満である糖又は糖アルコ
    ールである請求項１に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記糖又は糖アルコールは、キシリトール、マンニトール
    、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、ブドウ糖、マンノース
    、ガラクトース、スクロース、乳糖からなるグループから選択される請求項１４
    に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記付形剤は乳糖である請求項１５に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記噴霧は、（ａ）ビュルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）式カ
    ラムを使用した上部噴霧、（ｂ）ビュルスター式カラムを使用した底部噴霧或い
    は（ｃ）ローラ・ディスクを使用した接線噴霧のためのインサートが装備されて
    いる、流動床装置の、１つ以上の噴霧ノズルから行われる、請求項１に記載の方
    法。
  20. 【請求項２０】 前記化合物の溶液は、結果として得られるナノ粒子製品か
    ら化合物の解放特性を変化させる１つ以上の他の物質をさらに含む請求項１に記
    載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記１つ以上の他の物質は、ゼラチン、カゼイン、レシチ
    ン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンズアル
    コニウムクロライド、カルシウム・ステアリン酸塩、グリセル基モノステアリン
    酸塩、セトステアリル・アルコール、セトマクロゴール、乳化漏、ソルビタネス
    テル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンカスタ油誘導
    体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール，
    ポリオキシエチレンステアリン酸塩、コロイド状シリコンダイオクサイド、リン
    酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カル
    ボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
    ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    フタラート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノ
    ールアミン、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンからなるグループ
    から選択される、請求項１８に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記少なくとも１つの有機溶媒は、化合物の溶解性を高め
    るか、又は低い沸点を有する混合溶媒の揮発性を低下させために使用される、複
    数の非水性溶媒の混合である、請求項１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の方法により製造される製品。
  24. 【請求項２４】 請求項２１に記載の製品を含む薬品成分及び製薬的に使用
    可能なキャリヤ又は希釈剤。
  25. 【請求項２５】 ナノ粒子を製造する方法であって、 化合物を少なくとも１つの有機溶媒を含む液体溶媒に溶かして溶液をつくる段
    階と、 キシリトール、マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシ
    ロース、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、スクロース、乳糖から選択した
    、平均的な大きさが約１０μｍから約３ｍｍであるキャリヤ付形剤粒子の流動床
    に該溶液を噴霧する段階を有し、 気流温度と圧力を、化合物粒子がキャリヤ付形剤粒子との混合材として形成さ
    れ、且つ該化合物粒子の平均的な大きさが３０００ｎｍ以下であるように設定す
    る方法。
  26. 【請求項２６】 前記化合物粒子の平均的な大きさが２０００ｎｍ以下であ
    る請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記化合物粒子の平均的な大きさが１０００ｎｍ以下であ
    る請求項２６に記載の方法。
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