JP2009524582A - ガナキソロン製剤、およびその作製方法、およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
満であるように維持する;(r)ガナキソロンを、Tmaxにおいてレベルの約80%、Tmaxにおいてレベルの約70%、Tmaxにおいてレベルの約60%、またはTmaxにおいてレベルの約50%である、第2の薬物吸収ピークを生じるpH依存性放出成分と共に投与し、ガナキソロンレベルを、血漿中レベルが、例えば4時間、6時間、8時間、12時間、または24時間間隔に投与することができる次の投与前に約50ng/mL未満であるように維持する;(s)ガナキソロンを1日2回投与する;(t)ガナキソロンは患者において発作の発生率を低減する;(u)ガナキソロンを、動力学的溶解が増大した形で投与する;(v)ガナキソロンを、投与後約4時間〜6時間以内に吸収(重量の>70%)を示す形および用量で投与する;(w)ガナキソロンを、少なくとも1つの他の抗てんかん剤と共に投与する;(x)ガナキソロンを、少なくとも1つの他の抗痙攣薬と共に投与する;(y)ガナキソロンを、抗不安剤と共に投与する;(z)ガナキソロンを使用して、点頭てんかんを治療する;(aa)ガナキソロンを使用して、てんかん重積状態を治療する;(ab)ガナキソロンを使用して、部分発作を治療する;(ac)ガナキソロンを使用して、代謝障害を治療する;または(ad)ガナキソロンを使用して、月経随伴性てんかんを治療する。代替実施形態では、方法は、上記のステップまたは特性の少なくとも2つ;上記のステップまたは特性の少なくともおよそ3つ;上記のステップまたは特性の少なくともおよそ4つ;上記のステップまたは特性の少なくとも5つ;または上記のステップまたは特性の少なくとも6つを有する。
本明細書では、用語「含んでいる(comprising)」、「含んでいる(including)」、「含有している(containing)」、および「など(such as)」は、それらの開かれた非限定的意味で使用される。
-630)、ポリエチレングリコール、例えば約300〜約6000、もしくは約3350〜約4000、もしくは約7000〜約5400の分子量を有することができるポリエチレングリコール、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのゴム、グアーガム;ザンサンガムを含めて、ザンサン、糖、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウラート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウラート、ポビドン、カルボマー、アルギナート、キトサン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。セルロースやトリエチルセルロースなどの可塑剤を分散化剤として使用することもできる。リポソーム分散液および自己乳化分散液に特に有用な分散化剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵子からの天然ホスファチジルコリン、卵子からの天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール、およびミリスチン酸イソプロピルである。
8、ポロキサミン)(BASF Wyandotte Corporation)、アルキルアリールポリエーテルスルホナートであるTritons X-200(登録商標)(Rohm and Haas);ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物であるCrodestas F-110(登録商標)(Croda Inc.);Olin-IOG(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)とも呼ばれるp-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)(Olin Chemicals, Stamford, Conn.);Crodestas SL-40(登録商標)(Croda, Inc.);およびC18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(C HOH)4(CH2OH)2であるSA90HCO(Eastman Kodak Co.);デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンとビニルアセタートのランダムコポリマーなどの化合物が挙げられる。上記の界面活性剤は市販されており、または当技術分野で知られている技法で調製することができる。大半は、American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同で刊行されているHandbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)に詳述されており、具体的に参照により組み込まれる。
ガナキソロンは、水および薬剤として許容できる他の溶媒に難溶である。ガナキソロンが水溶性が低いため、ガナキソロンのバイオアベイラビリティおよび治療有効性を増大させたガナキソロン製剤が当技術分野で求められている。しかし、活性剤のバイオアベイラビリティを増大させると、同様に副作用が増大する可能性が生じることが知られている。
本明細書に記載するガナキソロン製剤は、結晶形、アモルファス形、半結晶形、半アモルファス形、およびそれらの混合物で存在する安定ガナキソロン粒子を含む。いくつかの実施形態では、ガナキソロン製剤は、平均有効粒径が約10ミクロンまでであるアモルファス形のガナキソロンを含む。他の実施形態では、ガナキソロン製剤は、添加物マトリックスでコーティングまたはカプセル化されたアモルファス形のガナキソロンを含み、マトリックスの有効粒径は最高300ミクロンである。他の実施形態では、ガナキソロン製剤は、非アモルファス形のガナキソロンを含み、ガナキソロン粒子の重量平均有効粒径は約500nm未満である。他の実施形態では、ガナキソロン粒子は、上記の技法で測定した場合、重量平均有効粒径が約400nm未満、重量平均有効粒径が約300nm未満、重量平均有効粒径が約200nm未満、または重量平均有効粒径が約100nm未満である。さらに別の実施形態では、ガナキソロン粒子は、ガナキソロン粒子の重量有効粒径が約400nm未満であり、粒径分布の標準偏差が約100nm未満である粒径分布を有する。
ガナキソロン粒子の粒径は、バイオアベイラビリティ、ブレンド均一性、偏析、および流動特性をもたらすことができる重要な要因である。一般に、より小さい粒径の薬物は、表面積およびカイネティック溶解速度を増大させることによって、実質的に水難溶性の透過性薬物の薬物吸収速度を上昇させる。ガナキソロンの粒径は、医薬品製剤の懸濁またはブレンド特性にも影響することができる。例えば、より小さい粒子は、沈降する可能性があまりなく、したがってよりよい懸濁液を生成する。
水に不溶な透過性薬物(pH7において、<1mg/水1mL)の吸収され得る量は、その粒径に関係する。様々な実施形態では、D50が約100〜500nm未満の安定ガナキソロン粒子を得ることができる。粒子をさらに縮小すると、カイネティック溶解速度は、薬物表面積に応じて上昇する。一般に、薬物粒径を半分に縮小すると、粒子の表面積が2倍になる。難溶性薬物(pH7〜7.4における水溶性、<1mg/mL)が広範囲に粉砕した場合(長期粉砕滞在時間)、約100nmの小粒子を得ることができる。これらの粒子は、平均値が中央値の25〜30%以内、標準偏差がD50値の約50%未満、D90がD50値の約1.5〜1.75倍である傾向がある。上述するD50値の周囲に緊密な分布を有する非常に小さい粒子(50〜200nm)は、最高血漿中レベルをもたらすことができるが、粒子溶解による持続放出がなくなると、より低い全曝露(AUC0-τ)が時に実現することがある。
本明細書に記載するガナキソロン組成物は、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、または筋肉内)、頬側、鼻腔内、または経皮の投与経路が含まれるが、これらに限定されない任意の通常の手段によって対象に投与するために製剤することができる。
上記に述べる様々な放出剤形は、それらの崩壊プロファイルによって特徴付けることができる。プロファイルは、選択された試験条件によって特徴付けられる。したがって、崩壊プロファイルは、予め選択された装置タイプ、軸速度、温度、体積、および分散媒のpHで生成することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の固体剤形は、錠剤(懸濁錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤、急速崩壊錠剤、発泡錠、またはカプレット剤を含む)、丸剤、散剤(無菌包装散剤、分注可能な散剤、または発泡性粉末を含む)、カプセル剤(軟カプセル剤または硬カプセル剤の両方、例えば動物由来ゼラチンもしくは植物由来HPMCから作製されたカプセル剤、または「スプリンクルカプセル剤」を含む)、固体分散剤、固体液剤、生体内分解性剤形、放出制御製剤、パルス型放出剤形、多顆粒剤形、ペレット剤、顆粒、またはエアロゾルの形とすることができる。他の実施形態では、医薬品製剤は散剤の形である。さらに他の実施形態では、医薬品製剤は、速溶錠剤を含めて、錠剤の形であるが、これに限定されない。さらに、本発明の医薬品製剤を、単一のカプセル剤として、または多カプセル剤剤形として投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬品製剤を2つ、または3つ、または4つのカプセル剤または錠剤で投与する。
固体剤形の調製のための通常の製薬技法としては、例えば一方法または方法の組合せが挙げられる。(1)乾燥混合、(2)直接圧縮、(3)粉砕、(4)乾式または非水性造粒、(5)湿式造粒、または(6)融合。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)を参照のこと。他の方法としては、例えばスプレードライドライング、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床スプレードライングまたはコーティング(例えば、ウルスターコーティング)、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、打錠、押出などが挙げられる。
本明細書に記載する医薬品固体剤形は、本明細書に記載するガナキソロン組成物;および相溶可能な担体、結合剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、充填剤、懸濁剤、矯味剤、甘味剤、崩壊剤、分散化剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透増強剤、湿潤化剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、または1つもしくは複数のそれらの組合せなど、1つまたは複数の薬剤として許容できる添加剤を含むことができる。さらに他の態様では、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition(2000)に記載されている手順などの標準的コーティング手順を使用して、フィルムコーティングをガナキソロン製剤の周囲に設ける。一実施形態では、ガナキソロン粒子の一部または全部をコーティングする。別の実施形態では、ガナキソロン粒子の一部または全部をマイクロカプセル化する。さらに別の実施形態では、ガナキソロンの一部または全部は、不活性添加物でコーティングおよび/またはマイクロカプセル化されたアモルファス材料である。さらに別の実施形態では、ガナキソロン粒子は、マイクロカプセル化もコーティングもされていない。
圧縮錠は、上述するバルクブレンドガナキソロン製剤を圧縮することによって調製される固体剤形である。様々な実施形態では、口中で溶解するように設計されている圧縮錠は、1つまたは複数の矯味剤を含む。他の実施形態では、圧縮錠は、最終圧縮錠を取り囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングによって、ガナキソロン製剤の遅延放出をもたらすことができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは服薬遵守に役立つ(例えば、Opadry(登録商標)コーティングまたは糖衣)。Opadry(登録商標)を含むフィルムコーティングは、通常、錠剤重量の約1%〜約3%である。遅延放出用のフィルムコーティングは、一般に錠剤重量の2〜6%またはスプレー積層化ビーズ重量の7〜15%を含む。他の実施形態では、圧縮錠は1つまたは複数の添加物を含む。
カプセル剤は、例えば上述するバルクブレンドガナキソロン製剤をカプセルの内部に入れることによって調製することができる。いくつかの実施形態では、ガナキソロン製剤(非水性の懸濁剤および液剤)を軟ゼラチンカプセル剤に入れる。他の実施形態では、ガナキソロン製剤を、標準ゼラチンカプセル剤、またはHPMCを含むカプセル剤などの非ゼラチンカプセル剤に入れる。他の実施形態では、ガナキソロン製剤をスプリンクルカプセルに入れる。カプセル剤を全部嚥下することができ、あるいはカプセル剤を開いて、内容物を、食事をする前に食物に振りかけることができる。本発明のいくつかの実施形態では、治療用量を複数(例えば、2つ、3つ、または4つ)のカプセル剤に分ける。いくつかの実施形態では、ガナキソロン製剤の全体用量をカプセル剤の形で送達する。例えば、カプセル剤は約100mg〜約600mgのガナキソロンを含むことができる。いくつかの実施形態では、カプセル剤は約100mg〜約500mgのガナキソロンを含むことができる。他の実施形態では、カプセル剤は約300mg〜約400mgのガナキソロンを含むことができる。
いくつかの実施形態では、スプレー積層化ガナキソロン粒子、または上述するカプセル製剤などのガナキソロン製剤中に存在するスプレー積層化ガナキソロン複合体粒子はコーティングされている。ガナキソロン粒子は、セルロースアセタートフタラートまたはメタクリル酸およびメチルメタクリラートのコポリマーを使用する腸溶性コーティングなどの放出調節コーティングと共に存在することができる。一実施形態では、腸溶性コーティングは、スプレー積層化粒子の重量に対して約0.5重量%〜15重量%、より具体的には約8重量%〜12重量%の量で存在することができる。一実施形態では、スプレー積層化ガナキソロン粒子、または腸溶性コーティングでコーティングされたスプレー積層化ガナキソロン複合体粒子を、放出調節カプセルに充填することができ、腸溶性および即放性ガナキソロンビーズの両方が軟ゼラチンカプセルに充填されている。追加の適切な添加物を、コーティングされた粒子と共にカプセルに充填することもできる。
いくつかの実施形態では、上述するスプレー積層化ガナキソロン粒子またはスプレー積層化ガナキソロン複合体粒子を、よく使用される医薬品添加物と共に錠剤に圧縮することができる。コーティングを形成する任意の適切な装置を使用して、腸溶錠を作製することができる。例えば、ウルスターカラムを使用する流動床コーティング、コーティングパンまたはロータリーコーター中での粉末積層化;二重圧縮技法によるドライコーティング;フィルムコーティング技法による錠剤コーティングなどである。例えば、米国特許第5,322,655号;Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook:Chapter 90 "Coating of Pharmaceutical Dosage Forms", 1990を参照のこと。
本発明の一態様では、剤形として、マイクロカプセル化ガナキソロン製剤を挙げることができる。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の他の相溶性材料がマイクロカプセル化材料中に存在する。材料としては例えば、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、pH調整剤、浸食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、矯味剤、ならびに結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤化剤、および希釈剤などの担体材料が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、固体剤形のガナキソロン製剤を1つまたは複数の層で可塑化する(コーティングする)。例として、可塑剤は、一般に高沸点の固体または液体である。コーティング組成物の約0.01重量%〜約50重量%(w/w)の適切な可塑剤を添加することができる。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアラート、およびヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに他の実施形態では、本発明に従って発泡性粉末も調製される。経口投与のため、発泡性塩を使用して、医薬品を水に分散する。発泡性塩は、一般に重炭酸ナトリウム、クエン酸、および/または酒石酸から構成される、乾燥混合物中に薬剤を含有する顆粒または粗粉末である。本発明の塩を水に添加する場合、酸および塩基は反応して、二酸化炭素ガスを放出し、それによって「発泡」が引き起こされる。発泡性塩としては例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸、および/または酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の放出を生じる任意の酸-塩基の組合せは、この材料が薬剤としての使用に適し、pHが約6.0以上になる限り、重炭酸ナトリウムとクエン酸および酒石酸との組合せの代わりに使用することができる。
湿式造粒法は、最も古い顆粒調製方法の1つである。錠剤調製の湿式造粒法の個々のステップは、材料の粉砕および篩い分け、乾式粉末混合、湿潤塊化、造粒、乾燥、および最終中砕を含む。様々な実施形態では、ガナキソロン組成物を湿式造粒した後、医薬品製剤の他の添加物に添加する。
他の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は固体分散体である。このような固体分散体を生成する方法は当技術分野で知られており、この方法として、例えば米国特許第4,343,789号、第5,340,591号、第5,456,923号、第5,700,485号、第5,723,269号、および米国特許出願公開第2004/0013734号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、アモルファスのガナキソロンと非アモルファスのガナキソロンとを含み、通常のガナキソロン製剤に比べて向上したバイオアベイラビリティを有することができる。さらに他の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は固溶体である。固溶体は、物質を活性剤および他の添加物と共に組み込み、したがって混合物を加熱すると、薬物が溶解し、次いで得られた組成物を冷却して、固体ブレンドを生じ、さらに製剤することができ、あるいはカプセル剤に直接添加し、または錠剤に圧縮することができる。このような固溶体を生成する方法は当技術分野で知られており、この方法として、例えば米国特許第4,151,273号、第5,281,420号、および第6,083,518号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載するガナキソロン製剤を含む医薬品固体経口剤形をさらに、ガナキソロンの放出調節または放出制御をもたらすように製剤することができる。
腸溶性コーティングを、コーティングの全体が1時間後に胃腸液に約5未満のpHで顕著には溶解しないが、約5以上のpHで溶解するような十分な膜厚に塗布すべきである。pH依存性溶解性プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーを、本発明を実施する際に腸溶性コーティングとして使用して、下部消化管への送達を実現できることが予想される。いくつかの実施形態では、本発明で使用するためのポリマーはアニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、ポリマーおよびその相溶性混合物、ならびにそれらの特性の一部としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない。
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能(主に、生体液に対するその溶解性)は、置換の程度およびタイプに基づいて変わり得る。適切なアクリルポリマーとしては例えば、メタクリル酸コポリマーおよびアンモニアメタクリラートコポリマーが挙げられる。EudragitシリーズE、L、S、RL、RS、およびNE(Rohm Pharma)が、有機溶媒、水性分散液、または乾燥粉末に可溶化として利用可能である。EudragitシリーズRL、NE、およびRSは、消化管において不溶であるが、透過性があり、主に結腸を標的として使用される。EudragitシリーズEは胃において溶解する。EudragitシリーズL、L-30D、およびSは胃において不溶であるが、腸で溶解する。Opadry Entericも胃において不溶であるが、腸において溶解する。
いくつかの実施形態では、対象に経口投与するための、本明細書に記載するガナキソロン粒子および少なくとも1つの分散化剤または懸濁剤を含む医薬品ガナキソロン製剤が提供される。ガナキソロン製剤は、懸濁剤の場合、散剤および/または顆粒剤とすることができ、水との混合すると、実質的に均一な懸濁剤が得られる。本明細書に記載する通り、水性分散剤は、より小さい有効粒径を有するガナキソロン粒子がより速やかに吸収され、より大きな有効粒径を有するガナキソロン粒子がよりゆっくり吸収されるような複数の有効粒径からなるアモルファスおよび非アモルファスのガナキソロン粒子を含むことができる。いくつかの実施形態では、水性分散液または懸濁剤は即放性製剤である。別の実施形態では、アモルファスのガナキソロン粒子を含む水性分散剤は、ガナキソロン粒子の約50%が投与後約3時間以内に吸収され、ガナキソロン粒子の約90%が投与後約10時間以内に吸収されるように製剤される。他の実施形態では、複合体形成剤を水性分散剤に添加すると、ガナキソロン含有粒子の範囲が広がって、粒子の50〜80%が最初の3時間で吸収され、約10時間までに約90%が吸収されるように薬物吸収相が拡大する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する医薬品ガナキソロン製剤は、自己乳化薬物送達システム(SEDDS)とすることができる。乳剤は、一般に液滴の形の、不混和性相中に別の不混和性相がある分散液である。一般に、機械的に激しく分散することによって乳剤を生成する。SEDDSは、乳剤またはマイクロエマルジョンとは反対に、過剰の水に添加した場合に外部の機械的分散または撹拌をすることなく、自然発生的に乳剤を生成する。SEDDSの利点は、液滴を溶液全体に分布させるのに穏やかな混合しか必要でないことである。さらに、水または水相は、投与する直前に添加することができ、それによって不安定なまたは疎水性の活性成分の安定性が保証される。したがって、SEDDSは、疎水性の活性成分を経口および非経口送達するのに有効な送達システムをもたらす。SEDDSは、疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティの改善をもたらすことができる。自己乳化剤形を生成する方法は当技術分野で知られており、この方法として、例えば米国特許第5,858,401号、第6,667,048号、および第6,960,563号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれるが、これらに限定されない。
鼻腔内製剤は当技術分野で知られており、例えば、米国特許第4,476,116号、第5,116,817号、および第6,391,452号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれる。当技術分野でよく知られている上記その他の技法に従って調製されるガナキソロン製剤は、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、フルオロカーボン、および/または当技術分野で知られている他の可溶化剤もしくは分散化剤を使用して、生理食塩水溶液として調製される。例えば、Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed.(1995)を参照のこと。好ましくは、これらの組成物および製剤を、薬剤として許容できる適切な無毒性材料を用いて調製する。これらの材料は、経鼻剤形の調製技術分野の技術者に周知であり、これらの一部は、当分野で標準の参考書であるREMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005に出ている。適切な担体の選択は、所望の経鼻剤形の正確な特性、例えば液剤、懸濁剤、軟膏剤、またはゲルに大きく依存する。経鼻剤形は、活性成分に加えて、一般に多量の水を含有する。pH調整剤、乳化剤もしくは分散化剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、複合体形成剤、または緩衝剤、ならびに他の安定化剤および可溶化剤など、少量の他の材料も存在することがある。好ましくは、経鼻剤形は、鼻汁と等張性があるべきである。
当技術分野で周知の様々な製剤を使用して、本明細書に記載するガナキソロン製剤を含むバッカル製剤を投与することができる。例えば、このような製剤としては、米国特許第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号、および第5,739,136号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれるが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載するバッカル剤形はさらに、剤形を頬粘膜に貼り付けるように働くこともできる生体内分解性(加水分解性)ポリマー担体も含むことができる。バッカル剤形は、所定の時間にわたって徐々に浸食するように作製され、ガナキソロン送達が本質的にくまなくもたらされる。バッカル薬物送達は、当業者によって理解されるように、経口薬物投与の場合に遭遇する欠点、例えば遅い薬物吸収、消化管に存在する液体による活性剤の分解、および/または肝初回通過による不活性化を回避する。生体内分解性(加水分解性)ポリマー担体に関して、実質的にこのような担体は、所望の薬物放出プロファイルが含まれず、担体がガナキソロンおよびバッカル投与単位に存在する可能性がある他の成分と相溶性がある限りいずれでも使用できることを理解されたい。一般に、ポリマー担体は、頬粘膜の湿潤表面に付着する親水性(水溶性および水膨潤性)ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体として例えば、アクリル酸ポリマーおよびco、例えば「カルボマー」と呼ばれるもの(B.F. Goodrichから得ることができるCarbopol(登録商標)は、1つのこのようなポリマーである)が挙げられる。本明細書に記載するバッカル剤形に組み込むことができる他の成分としては、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載する経皮製剤は、当技術分野で述べられている様々な装置を使用して投与することができる。例えば、このような装置としては、米国特許第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、第5,336,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第6,929,801号、および第6,946,144号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤と共に使用される経皮送達装置は、電源、無線周波数、またはガナキソロン製剤の送達を容易にする「チャネル」もしくは「細孔」角質層において生成する皮膚における微小電極への短い電流を含むことができ、このような方法は当技術分野で知られており、例えば米国特許第6,611,706号、第6,708,060号、および第6,711,435号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれる。他の実施形態では、経皮送達装置は、ガナキソロン製剤の送達を容易にするための角質層を穿孔する手段、例えばマイクロランセット、音響エネルギーの適用、または液圧穿刺を含むことができ、このような方法は当技術分野で知られており、例えば米国特許第6,142,939号および第6,527,716号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれる。本明細書の方法によって記述されている細孔は、通常深さ約20〜50ミクロンであり、神経支配または血管新生化の領域には及ばない。
筋肉内、皮下、または静脈内注射に適したガナキソロン製剤は、無菌の注射液剤もしくは分散剤に再構成するための、生理的に許容できる無菌の水性もしくは非水性液剤、分散剤、懸濁剤、または乳剤、および無菌の散剤を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルとして例えば、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォールなど)、それらの適切な混合物、植物油(オリーブ油など)、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。さらに、水溶性のβシクロデキストリン(例えば、β-スルホブチル-シクロデキストリンおよび2-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン)を使用して、ガナキソロンを>1mg/mLの濃度で溶解することができる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散剤の場合は必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。皮下注射に適したガナキソロン製剤は、保存剤、湿潤化剤、乳化剤、およびディスペンシング剤などの添加剤を含有してもよい。パラベン、安息香酸、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤によって、微生物の増殖を確実に防止することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなど、吸収を遅延させる作用剤の使用によって、注射薬剤の遅延性薬物吸収を行うことができる。皮下または筋肉内注射による持続放出のために設計されたガナキソロン懸濁製剤は、初回通過の代謝を回避することができ、血漿中レベル約50ng/mLを維持するのに必要とされるガナキソロンの投与量は低くなる。このような製剤では、脂肪または筋での溶解速度を制御することによって薬物放出を制御するために、ガナキソロン粒子の粒径およびガナキソロン粒子の粒径範囲を利用することができる。
本明細書に記載するガナキソロン製剤は無菌ろ過することができるものもある。この特性によって、ガナキソロンに悪影響を与え、分解し、有効粒径の成長を低減する可能性がある加熱滅菌の必要性がなくなる。
本明細書に記載する組成物および方法を、治療対象の病態に対するそれらの特定の有用性のために選択される他の周知の治療試剤と一緒に使用することもできる。一般に、本明細書に記載する組成物、および併用療法を使用する実施形態では他の作用剤は、同じ薬剤組成物で投与する必要はなく、物理的および化学的諸特性が異なるため、異なる経路で投与する必要がある場合がある。可能であれば同じ薬剤組成物での投与モードおよび投与適否の判断は、十分に、熟練した臨床医の知識の範囲内である。初期の投与は、当技術分野で知られている確立されたプロトコルに従って行うことができ、次いで熟練した臨床医は、観察された効果に基づいて投与量、投与モード、および投与時期を変更することができる。
本明細書に記載するガナキソロン製剤および剤形は、定常状態におけるガナキソロン血漿中レベル(Cmin)が約10ng/mL〜約100ng/mLとなり得る薬物動態プロファイルを示す。一実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、次回投与直前の定常状態における血漿中レベル(Cmin)が約25ng/mL〜約100ng/mLである。別の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、定常状態における血漿中レベル(Cmin)が約40ng/mL〜約75ng/mLである。さらに別の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、定常状態における血漿中レベル(Cmin)が約50ng/mLである。定常状態における改善された薬物動態特性に加えて、本ガナキソロン製剤は、定常状態におけるガナキソロンの血漿中レベルCmax/Cmin比が分散剤の経口投与の場合4以下であり、固体剤形の経口投与の場合3以下であるようなガナキソロンの放出制御をもたらすことができる。一実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、定常状態におけるガナキソロンの血漿中レベルCmax/Cmin比が約1.5〜3.5であるようなガナキソロンの放出制御をもたらす。別の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、定常状態におけるガナキソロンの血漿中レベルCmax/Cmin比が約3.0であるようなガナキソロンの放出制御をもたらす。
本明細書に記載するガナキソロン製剤および剤形は、特定の一態様では、同じ用量、同じ条件で投与された以前の通常のガナキソロン製剤に比べて、空腹状態における曝露の増加を示す。
本明細書に記載するガナキソロン製剤は、同じ投与量、同じ条件で投与された通常のガナキソロン製剤に比べて、定常状態におけるガナキソロンの血漿中Cmax/Cmin比を低減することができる。例えば、Monaghanらは以前に、通常のガナキソロン製剤は、14日間にわたって通常のガナキソロン製剤を複数回投与すると、ガナキソロンの血漿中Cmax/Cmin比が13.8(50mg)、4.4(200mg)、および6.7(500mg)になるような薬物動態プロファイルを示すことを発表したことがある。比較すると、本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤の血漿中Cmax/Cmin比が定常状態において4未満である。一実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、定常状態におけるガナキソロンの血漿中Cmax/Cmin比が約1.5〜3.5である。別の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、定常状態におけるガナキソロンの血漿中Cmax/Cmin比が約2.5である。いくつかの実施形態では、ガナキソロン経皮製剤は、定常状態におけるガナキソロンの血漿中Cmax/Cmin比が1.5未満である。
いくつかの実施形態では、ガナキソロンの約40%が投与後約3時間以内に剤形から放出され、ガナキソロンの約95%が投与後約10時間以内に剤形から放出される。さらに別の実施形態では、ガナキソロンの約30%が投与後約3時間以内に剤形から放出され、ガナキソロンの約90%が投与後約10時間以内に剤形から放出される。さらに別の実施形態では、ガナキソロンの約80%が投与後約2時間以内に剤形から放出され、ガナキソロンの約90%が投与後約10時間以内に剤形から放出される。
一般に、薬剤投与で摂食/空腹状態の正の効果が見られる場合、通常は投与活性剤の用量と関係があり、したがって活性剤の用量が低くなると、AUC(fed)/AUC(fasted)比が低くなり、活性剤の用量が高くなると、AUC(fed)/AUC(fasted)比が高くなることが、当技術分野で知られている。さらに、食物の治療濃度域に及ぼす効果(有効性のレベル対副作用を与えるレベル)を実質的になくす剤形は、そのようにしない剤形より安全であることが知られている。したがって、摂食/空腹状態の効果の低下をもたらす剤形は、様々なリスクを低減し、副作用の可能性を低減し、それによって対象の安全性および服薬遵守を高める。摂食/空腹状態は、摂食および空腹状態における薬物曝露を試験するためのFDA指針に準拠している。
個々の患者の臨床状態、投与の部位および方法、投与予定、ならびに医療従事者に周知の他の要因を考慮して本明細書に記載するガナキソロン製剤を、優れた医療行為に従って投与し、また服用させる。ヒトの治療においては、本明細書に記載する剤形は、ガナキソロンの血漿中レベルCmaxの上昇に関連する副作用を低減しながら、定常状態において血漿中少なくとも20ng/mLまたは通常は少なくとも約50ng/mLの、治療上有効量のガナキソロンを維持するガナキソロン製剤を送達する。
本明細書に記載するガナキソロン製剤は、D50が約500nm未満であるガナキソロン粒子を含むことができる。出発物のガナキソロン組成物は、主に結晶質、主にアモルファス、またはそれらの混合物とすることができる。これらのガナキソロン粒子は、例えば粉砕、均質化、超臨界流体破砕、または沈殿技法を含めて、当技術分野で500nm未満の粒径を実現することで知られている任意の方法を使用することによって作製することができる。例示的な方法は、米国特許第4,540,602号および第5,145,684号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれる。
粉砕プロセスは、乾式プロセス、例えば乾式ローラー粉砕プロセス、または湿式プロセス、すなわち湿式中砕とすることができる。いくつかの実施形態では、本発明を、米国特許第4,540,602号、第5,145,684号、第6,976,647号、および欧州特許第498,482号に記載されている湿式中砕プロセスに従って実施され、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。したがって、湿式中砕プロセスは、これらの公報に記載されているような液体分散媒、および分散剤または湿潤化剤を一緒に用いて実施することができる。有用な液体分散媒としては、水、サフラワー油、塩水溶液、エタノール、n-ブタノール、ヘキサン、グリコールなどが挙げられる。分散剤および/または湿潤化剤は、米国特許第4,540,602号および第5,145,684号に記載されているような周知の有機および無機の医薬品添加物から選択することができ、製剤の全重量に対して2.0重量%〜70重量%、好ましくは3重量%〜50重量%、より好ましくは5重量%〜25重量%の量で存在することができる。
小粒子の懸濁剤の調製に関する懸念は、粉砕された粒子の安定性である。粉砕して一定期間(例えば、4週間)後、粉砕された粒子は凝集し、粉砕直後の粒径に比べて増加した粒径を生じる傾向があり得る。小粒子製剤(<500nm)を作製する場合、大部分の組成物は安定化せず、大粒子(1〜30ミクロン)が実現するまで成長し続ける。これらの粒子が成長する速度は、組成物および粉砕の滞在時間に依存する。有機分子の小粒子組成物の生成に関する技術分野では、粒子成長または凝集を抑制するための様々な方法および組成物に焦点が絞られている。本明細書で述べる予期しない新規の一概念は、最初に硬化時間にわたって急速な粒径成長をもたらし、次いで非常に安定な低分子製剤になる複合体形成剤を添加することである。この粒径成長は特に、プロピルパラベンもしくは安息香酸/安息香酸ナトリウムと共にまたはそれなしに、メチルパラベンを添加した後最初に観察される。非保存剤複合体形成剤は、アントラニル酸メチルである。
粉砕滞在時間=(粉砕チャンバー空隙容量/粉砕スラリー体積)×粉砕時間(式1)。
粉砕中好ましくは粉砕後に複合体形成剤を添加すると、ガナキソロン粒子製剤(例えば、液体懸濁製剤)の物理的安定性が改善されることがわかった。物理的安定性の改善は、ガナキソロン粒子と複合体形成剤の複合体を形成し、ガナキソロン粒径の増加を引き起こした結果と考えられる。特定の理論に拘泥するものではないが、複合体形成剤含有製剤のガナキソロン粒径の増加は、粒子複合体生成プロセスによって実現されると仮定される。例えば、複合体形成剤は、ガナキソロン粒子用の凝集剤または結合剤として作用して、互いに固着し、または懸濁剤中で複合体形成剤および可能な他の材料と会合したガナキソロン-凝集物を生成することができる。これらの凝集物は、例えばメチルパラベン、またはメチルパラベンおよびプロピルパラベン、またはパラベンおよび安息香酸/安息香酸ナトリウムを添加する場合、複合体生成の初期段階中(最初の2〜3日)、相対的に弱い。これは明らかである。というのは、新たに生成された複合体は明らかに緩いため、この段階で製剤を超音波処理すると、複合体の粒径を低減することができるからである。所定の時間にわたって、凝集物は硬化または養生し、凝集物の粒径は超音波処理によって低減することはない。この時点で、養生プロセスは完了する。この複合体生成プロセスを図1に示す。
ビニル系ポリマー(例えば、ポリビニルアルコール(PVA))を粉砕中またはその後に使用しても、粉砕後の粒径に、貯蔵条件下、周囲温度でほとんど影響を与えないようである。しかし、データから、ビニル系ポリマーは、人工胃液(SGF)および人工腸液(SIF)中でのガナキソロン粒子のフロキュレーションを妨げることが示唆されている。ビニル系ポリマーおよび複合体形成剤を含有するガナキソロン懸濁製剤では、SGFおよびSIF中でのガナキソロン粒子のフロキュレーションはより大きく低減される。養生期間が一旦終了すると、ガナキソロン複合体粒は安定であり、凝集/フロキュレーションを抑制するPVAのさらなる安定化は、観察されない。
薬剤生成物のナノサイジング中の発泡は、製剤問題を提起する可能性があり、粒径低減にマイナスの結果をもたらす可能性がある。例えば、ミル中にフォームまたは気泡が高レベルで存在すると、粘度の劇的増大を引き起こし、粉砕プロセスを実行不能にする可能性がある。非常に低レベルの空気しか存在しない場合でさえ、粉砕効率が劇的に低下し、所望の粒径を実現不可能にする可能性がある。これは、ミル中で生成した空気が粉砕ボールをクッションのように支え、中砕効率を限定するためであり得る。空気は粉砕された材料と共に、マイクロエマルジョンも生成する可能性があり、正確な用量の送達および嗜好性に関して多くの問題を提起する。
米国特許第5,560,932号および米国特許第5,665,331号(具体的に参照により組み込まれる)に記載されているように、ガナキソロン粒子は、湿潤化剤または分散化剤の存在下、均質核形成および沈殿によって調製することもできる。このようなガナキソロン粒子は安定であり、有効粒径の顕著な経時的増加を示さない。これは、1つまたは複数の分散剤または湿潤化剤および1つまたは複数のコロイド安定性向上界面活性剤の存在下で安定ガナキソロン分散液を調製する方法である。このような方法は、例えば:(1)ガナキソロンを適切な液体媒体に分散させるステップ;(2)ステップ(1)からの混合物を、少なくとも分散化剤または湿潤化剤を含む混合物に、適切な温度でガナキソロンが溶解するように添加するステップ;および(3)適切な逆溶剤(例えば、水)を使用して、ステップ(2)からの製剤を沈殿させるステップを含む。この方法では、続いて、生成した塩が存在する場合それを、通常の手段による分散液の透析またはろ過および濃縮によって除去することができる。一実施形態では、ガナキソロン粒子は質的に純粋な形で存在し、適切な液体分散媒中に分散している。好ましい液体分散媒は水である。しかし、例えば塩水溶液、油(例えば、サフラワー油、オリーブ油、またはクレメフォール(cremephor))、およびエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールなどの溶媒を含めて、他の液体媒体を使用することができる。水性分散媒体のpHを、当技術分野で知られている技法で調整することができる。この実施形態では、ガナキソロン粒子は、分散化剤または湿潤化剤と混和された別の相を含む。有用な分散化剤または湿潤化剤は実験的に決定されるが、媒体、湿潤化剤、およびガナキソロンの非共有結合で配置された複合体を誘導することによって、ガナキソロンおよび分散媒の親油性の差を効果的に最小限に抑制する。
さらに別の実施形態では、高圧均質化によって、本明細書に記載するガナキソロン粒子を生成する(一般に、米国特許第5,510,118号を参照のこと)。このような方法は、ガナキソロン粒子を液体分散媒に分散し、続いて分散液を繰返し均質化にかけて、ガナキソロンの粒径を所望の有効平均粒径に低減するステップを含む。少なくとも1つまたは複数の分散化剤または湿潤化剤の存在下で、ガナキソロン粒子のサイズを低減することができる。あるいは、ガナキソロン粒子を、摩擦の前または後に1つまたは複数の分散化剤または湿潤化剤と接触させることができる。サイズ低減プロセスの前、その間、またはその後に、ガナキソロン/分散化剤組成物に希釈剤などの他の化合物を添加することができる。一実施形態では、次いで未処理のガナキソロンを液体媒体に添加すると、ガナキソロンは本質的に不溶で、プレミックスを生成する。液体媒体中のガナキソロンの濃度は、約0.1%〜60%(w/w)とすることができ、好ましくは5%〜30%(w/w)である。分散化剤または湿潤化剤はプレミックスとして存在することが好ましいが、必須ではない。分散化剤または湿潤化剤の濃度は、ガナキソロンおよび分散化剤または湿潤化剤を合わせた全重量に対して約0.1重量%〜90重量%とすることができ、好ましくは1重量%〜75重量%、より好ましくは20重量%〜60重量%である。プレミックス/懸濁液の見掛け粘度は、好ましくは約1000センチポアズ未満である。次いで、プレミックスをマイクロ流動化装置に移し、最初は低圧、次いで流体圧力約3,000〜30,000psiの最大能力で、所望の粒径低減が実現されるまで連続的に循環する。粒子のサイズの低減は、薬物物質を大幅に分解せず、または可溶化によって大幅な粒径成長を引き起こさない温度で行わなければならない。次に、2つの方法の一方を使用して、スラリーを回収し、再度マイクロ流動化装置に通すことができる。「慎重な通過」方法は、マイクロ流動化装置に再導入される前にスラリーの全部が通過するまで、通過毎にマイクロ流動化装置を通して回収する。これは、あらゆる物質または粒子が相互作用チャンバを同じ回数「見る」ことを保証する。第2の方法は、スラリーを受け槽に回収し、混合物全体をランダムに混合し、相互作用チャンバを通過させることによってスラリーを再循環させる。
さらに別の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン粒子を、スプレーイング-ドライングによって、または流動床にスプレードライングすることによって生成する。このような方法は、1つもしくは複数の有機溶媒、または水と1つまたは複数のアルコールの混合物からなる溶媒中、ガナキソロン、および少なくとも1つの溶解性向上剤、および/または湿潤化剤、および/または粘稠化剤、および場合によっては結晶化阻害剤化合物の混合物を、流動床の場合はアモルファスもしくは半アモルファスな材料を担体ビーズに被着させ、または直接スプレードライングの場合は散剤を生成する添加物混合物に被着させるのに十分速く溶媒を前記混合物から除去させる条件下でスプレーするステップを含む。
小粒子ガナキソロン製剤は、例えば米国特許第4,783,484号、第4,826,689号、第4,997,454号、第5,741,522号、および第5,776,496号(これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれる)に記載の方法を使用して製造することができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、(i)そのガナキソロン、(ii)セルロース系ポリマー、および(iii)ラウリル硫酸ナトリウムを含む粒子を含む薬剤組成物を対象とし、ここで粒子の90重量%は、有効粒径が約500nm未満である。別の実施形態は、(i)、(ii)、(iii)、および(iv)複合体形成剤を含む。他の実施形態では、上記の(i)、(ii)、および(iii)、ならびに(i)、(ii)、(iii)、および(iv)を含む粒子は、本明細書に開示する任意の有効粒径、範囲、または任意の他の特性(例えば、薬物動態プロファイル)を有することができる。さらに、イオン性分散モジュレーターおよび水溶性スペーサを添加することができる。これらの製剤は、ポリビニルピロリドン、多糖、ビニルアセタートとビニルピロリドンのコポリマー、ポリビニルアルコール、ビニルアセタートとビニルアルコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーも含有することができる。
てんかん重積状態、てんかん性発作、またはスパズム(これらに限定されない)を含めて、痙攣状態の既往があり、またはその状態が予測される対象者の治療に、治療上有効量の本明細書に記載するガナキソロン製剤を投与することができる。特定のタイプのてんかん性発作としては、強直間代発作(大発作)、部分(焦点)発作、月経時に伴う発作、急性反復性発作、精神運動(複雑部分)発作、欠神発作(小発作)、およびミオクローヌス発作が挙げられるが、これらに限定されない。
任意の標準薬物動態プロトコルを使用して、本明細書に記載するガナキソロン製剤の投与に続いてヒトにおける血漿中濃度プロファイルを決定し、それによってその製剤が本明細書に記載の薬物動態基準を満たすかどうかどうかを確立することができる。例えば、健常成人対象者の群を用いて、無作為化単回投与クロスオーバー試験を実施することができる。対象者の数は、統計分析におけるバラツキが十分に制御されるのに十分な程度とすべきであり、通常は約10名以上であるが、いくつかの目的には、より少数の群で十分であり得る。各対象者に、ガナキソロンの被検製剤の単回投与(例えば、300mg)を、通常は終夜絶食に続いてほぼ午前8時に行い、0時とする。対象者は絶食を継続し、ガナキソロン製剤の投与後約4時間、立位のままである。各対象者から、投与前(例えば、15分)および投与後数回間隔をあけて、血液試料を回収する。この場合、最初の1時間以内に複数の試料を採取し、その後は頻度を下げてサンプリングすることが好ましい。例示として、投与後15分、30分、60分、および120分、次いで投与後2時間〜10時間は1時間毎に血液試料の採取を行うことができる。追加の血液試料をその後、例えば投与後12時および24時に採取してもよい。同じ対象者で第2の被検製剤の試験が行われる場合、第2の製剤を投与する前に少なくとも7日間経過しなければならない。血漿を遠心によって血液試料から分離し、分離した血漿のガナキソロンについて、例えばRamu et al., Journal of Chromatography B, 751 (2001) 49-59)などの有効な高速液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(LC/APCI-MS/MS)手順で分析する。
本発明を下記の実施例でさらに説明する。これらの実施例は、限定するものと解釈するべきでない。医薬品製剤製造業者は、本明細書に記述した実施例のある種の修正が、特に製剤バッチサイズの変更について必要になることを容易に認めるであろう。特に記述されていない方法、材料または添加物はいずれも、製剤設計およびアッセイおよび薬物動態解析の業者に一般的に知られ、入手可能なものである。粒径データ、例えばガナキソロンの粒径を報告したデータは、Horiba LA-910レーザー光分散粒度測定装置(Horiba Instruments、カリフォルニア州アーヴィン)を用いて得て、体積加重中央値(D50)として報告した。SGFおよびSIFにおける液剤、丸剤、散剤および即放性剤形のガナキソロン粒子の検討は、適切な量のガナキソロン製剤をバイアル中で20mLのSGFまたはSGIに分散してガナキソロン約0.5mg/mLの測定濃度を得て実施する。例えば、一実施形態では、測定用として、5wt%のガナキソロンおよび適切な濃度のHPMC、PVA、SLSおよび防腐剤を含有するガナキソロン懸濁剤200mgをバイアル中で20mLのSGFまたはSIFに分散した。バイアルは、36℃〜38℃に保った油浴中に3時間浸漬する。フロキュレーションの徴候について肉眼で試料を評価し、粒径をHoriba LA-910で測定してD50値を得る。
下記の略語を下記の実施例で使用する。実施例で使用したその他の略語は医薬品製剤製造業者によって理解される。
HDPE 高密度ポリエチレン
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース
PVA ポリビニルアルコール
SLS ラウリル硫酸ナトリウム
DOSS ドキュセートナトリウム
SGF 人工胃液
SIF 人工腸液
WT 重量
一般に、実験はすべて36℃〜38℃で実施する。溶媒は、望ましくは10%のラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含有するSGFまたはSIFである。溶媒量は900mLである。操作速度は、装置1(バスケット)について75rpmおよび装置2(パドル)について経口固体剤形に対して50rpmおよび懸濁液に対して25rpmである。ほぼすべてのバスケットに40メッシュのスクリーンを用いるが、支持データによって必要性が証明されている場合には他のメッシュサイズを使用することもある。
カラム:Waters、SunFire、250×4.6mm、5μm
移動相:ACN/MeOH/水=65/5/30(v/v)
流速:1.0mL/分
検出器:RI
試料濃度:MeOH中0.1〜0.4mg/mL
分析時間:45分
注入量:50μl
ガナキソロン:RT、約20分
メタノール中1mg/mLのガナキソロン標準溶液を作成してメタノール中0.5、0.25および0.125mg/mLに希釈し、各2回分析の前後に各濃度を50μl注入する。結果を標準線に対してプロットしてガナキソロン溶出率(%)を決定する。パルス型放出または遅延放出固体剤形に対して、一般的な方法は、SFG中10%SLSを初期(最初の1時間)に用い、次いで溶媒を10%SLSを含有するSIFに置換して別の溶出期間を評価(3時間)することを除いて、同様である。pH6.8に調整したUSP腸液を用い、腸溶性コートしたガナキソロン粒子の重量の約70%が、75RPMのパドル速度で3時間以内に放出することになる。
WinNonlin v. 3.1 (Scientific Consulting, Inc.、ノースカロライナ州アペックス)をデータの非コンパートメント解析に使用する。血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC0-72h)を0〜72時間で観察された血漿中濃度から算出する。定量限界を下回る血漿中濃度はいずれも0とおく。AUC、観察された最高血漿中濃度(Cmax)、およびCmaxの時間(Tmax)の幾何および算術平均および平均値の幾何標準誤差(S.E.M.)は、Microsoft Excelを用いて算出できる。AUC値および観察されたCmaxに対する治療効果および動物効果は、SASの統計プログラム(SAS Institute, Inc.、米国ノースカロライナ州ケアリー)を用いて決定する。また、イヌ、製剤、食餌後/絶食状態との相互作用モデルを検討し、製剤との食餌の相互作用を確認する。AUC値およびCmax値を対数変換して分布を正規化する。Wilcoxon matched-pairs signed ranks testを用いてTmax値における群間差を評価する。差は、p≦0.05の場合にのみ有意と見なす。
人工胃液および人工腸液におけるガナキソロン粒子懸濁製剤の物理的安定性を特に規定がない限り36〜38℃で撹拌せずに試験した。
PVAの安定化効果を製剤Ex-40Aによって立証する。本製剤は、実施例40(Ex-40)に記述した最終粉砕スラリーを、脱イオン水中に適切な量のHPMC、PVAおよびSLS(表4、登録1および2)を含有する希釈液で希釈して調製した。3時間後、D50値は初期の142nmから約19nmのみ増大した。比較すると、PVAを含有しない粉砕スラリーEx-40は同条件下でフロキュレーションし、D50値は、同じく初期の142nmからSIF中で360nmおよびSGF中で699nmまで増大した(登録4〜5)。さらに、PVAを含まないことを除いて製剤Ex-40Aとほぼ同一の組成を有する製剤Ex-49Aでは、D50値は人工胃液中3時間後に300nmとなり、初期D50の124nmから176nm増大した(登録4)。
HPMCに対するガナキソロンの比はSGFおよびSIFにおけるガナキソロン懸濁剤の安定性に対して重要である。脱イオン水中に15wt%ガナキソロン、3wt%HPMC、1wt%PVA、0.1wt%メチルパラベン、0.02wt%プロピルパラベン、および0.05〜0.2wt%SLSを含有するガナキソロン懸濁製剤では、2時間後にSGF中でD50値が155〜261nm増大した(登録2〜3、表5)。D50の増大はSLS濃度と相関しない。これらの製剤をHPMCを添加して希釈し、5wt%ガナキソロンおよび5wt%HPMCとして他の成分は一定にすると、粒径増大は70分間で28nm未満にとどまった(登録5〜11および13、表5)。表2に示したように、粒径増大は処理の最初の1〜1.5時間に生じた。そのため、これらの製剤は、HPMCに対するガナキソロンの比がより高い製剤よりもSGF中で有意に安定であった。HPMC濃度を8.5%まで高めても安定性はほとんど高くならなかった。また、データによって、製剤中の正確なSLS濃度は胃腸における安定性に影響を与えないことが示された。
PVAをガナキソロン懸濁剤に添加するとCmax値が低下する。Cmax値は、1:1GNX/HPMC(wt%)、SLS(0.2〜0.4%SLS/GNX)を含有するガナキソロン懸濁製剤について、PVA(20%PVA/GNX)有りおよび無しで測定した。110nm、140nmおよび320nmの粒子を、ビーグル犬に食餌後状態下および絶食状態下で5mg/kg用量で経口投与した。薬物動態結果を表7に示す。PVA無しの製剤(Ex-18A)は、PVA有りの製剤(Ex-18BおよびEx-18C)よりも高い曝露量を達成した。しかし、PVAの添加は食餌後および絶食の状態間の変動を、特にAUC値について少なくした。AUCに対するCmaxの比もPVA添加の方が低かった。製剤Ex-18Cは防腐剤(0.1 wt%MP、0.02wt%PPおよび0.09wt%安息香酸ナトリウム、pH4)を添加した以外はEx-18Bと同一であり、防腐剤が存在するために粒径はより大きい。Ex-18C製剤の粒径(D50)がEx-18Bの粒径の2倍よりも大きい(320nm対140nm)にもかかわらず、Ex-18C製剤でEx-18B製剤よりも高い曝露量を示すことが驚くべきことに認められる。より粒径の小さい製剤(Ex-18A)と比較すると、Ex-18C製剤は全曝露量が高いと共に変動が少ない。食餌の影響は、最適化された懸濁剤において、より粒径が大きいために薬剤吸収が延長するため、わずかに大きい。
脱イオン水中での粉砕回を、HPMC(3〜5wt%)およびSLS(0.05〜0.1wt%)に加えて1wt%PVAおよび適切な量の防腐剤を添加して0.1〜0.2mmの酸化ジルコニウムビーズを用いて実施する(登録1〜4、表3)。各wt%は粉砕混合物(酸化ジルコニウムビーズを除く)の全重量に基づく。登録1、3および4では、防腐剤は0.1wt%メチルパラベンおよび0.02wt%プロピルパラベンであり、登録5では、防腐剤は0.1wt%安息香酸ナトリウムで緩衝剤として0.12wt%クエン酸および0.0093wt%クエン酸ナトリウムを含む。有効粒径(D50)が150〜170nmに達したのち、第2回および第3回では停止し、第1回では継続させた。データは粉砕を継続しても粒径がこれ以上小さくならないことを示している。しかし、滞留時間が短い回と比較して、より安定粒子が生成していた。さらに、第3回を2日後(D50は303nm)に同条件下で追加の滞留時間69分で再粉砕すると(登録5)、粒子はさらにより安定になった。
方法A(1段階希釈): 実施例37〜52に記述したように調製したガナキソロン濃度既知の粉砕スラリーを、適切な濃度の添加物ならびに防腐剤、香料、甘味料および消泡剤などのその他の必要な成分を含有する希釈剤の適切な量で希釈して薬剤濃度50mg/mLにする。
パラベン含有ガナキソロン粒子製剤の安定性に対するHPMC、SLSおよびPVAの濃度の効果を検討した。各水性懸濁製剤は、脱イオン水中に製剤の全重量に基づいてそれぞれ、5wt%ガナキソロン、0.1wt%メチルパラベン、0.02wt%プロピルパラベン、ならびにHPMC、SLSおよびPVAの変動量を含有する。周囲温度で7カ月間保管後に目視評価を実施して製剤の安定性を評価した。組成および安定性結果を表11に示す。
SGFおよびSIF中におけるガナキソロン懸濁剤の安定性に対する防腐剤の効果を検討した。表12Aの登録1〜6に列挙した製剤は、製剤の全重量に基づいて、8〜9.5wt%のGNX、4〜4.8wt%のHPMC、0.24〜0.29wt%SLS、6〜7wt%の精製白糖を含有していた。表12Aに示したような種々の量のパラベンを分散直前に添加してSGFおよびSIF中に36〜38℃で保管した。
ガナキソロン懸濁製剤の物理的安定性に対する防腐剤とPVA併用の相乗効果を検討した。全製剤は、製剤の全重量に基づいて4.5〜8wt%GNX、2.2〜4wt%HPMC、0.09〜0.24wt%SLS、4.5〜9wt%の精製白糖、ならびに表13に示したパラベンおよびPVAの変動量を含有していた。
以下の実施例において、薬物動態に対するパラベンと安息香酸ナトリウムおよび/または安息香酸との併用の影響を、パラベンを併用しない安息香酸ナトリウムおよび/または安息香酸の効果と比較して検討した。両製剤の粒径は同様であった(Ex-18Cでは320nm、Ex-25Aでは360nm)。試験は絶食および食餌後のビーグル犬を用いて実施した。PK結果を表14に要約する。
100gの球体(20〜35メッシュ)をワスターカラムインサート(4インチ)を備え、入口温度50〜60℃、空気温度30〜50℃(全空気体積約150〜200立方cm/時)としたGlatt GPCG-3流動層に添加する。ガナキソロン(197nm、固体含有量71%)、ヒドロキシメチルプロピルセルロース(Pharmacoat 603、固体14.9%)、SLS(固体0.1%)、精製白糖(固体13.4%)、および30%シメチコンエマルジョン(DC7-9245、固体0.1%)を含有する全固体含有量17.6%のスラリーを、スプレーした懸濁剤の全重量を697g(水574mL)として、1.2mmノズルを通して10mL/分および1.5barの圧力で初期のビーズ重量と比較して層が123%に到達するまでスプレーする(ボトムスプレー)。
上記実施例37〜52で記述したように調製したガナキソロン粒子懸濁剤(1.0g)を、Buchiロータリーエバポレーターに取り付ける25mLガラスシンチレーションバイアルに入れる。バイアルを約150rpmで回転させ、水浴温度を70〜90℃の間に設定する。最初の2分間は徐々に減圧して突沸を抑える。突沸のおそれがなくなったのちに、完全に減圧し(約2〜4mbar)、粉末から水分がなくなるまで、または濃縮が目視で認められるまで減圧を続ける(約10分間)。次いで、バイアルをエバポレーター上でさらに10〜15分間乾燥する。
人工腸液(SIF)
一塩基リン酸カリウム(6.8g)および水酸化ナトリウム(0.616g)を1000mL容量フラスコ中の250mLの蒸留水に添加し、溶解するまで旋回する。700mLの蒸留水を加えてpHを確認する。0.2N水酸化ナトリウムまたは0.2N塩酸のいずれかを添加してpHをpH6.8+/-0.1に調整し、体積を1000mLにする。
塩化ナトリウム(2g)、750mLの蒸留水および7.0mLの濃塩酸を1000mL容量フラスコに添加する。フラスコを旋回して混合し、蒸留水で体積を1000mLにする。pHは約1.2にすべきである。
ガナキソロン粒子固体製剤を人工胃液および人工腸液中で分散させ、フロキュレーションの目視評価およびHoriba-LA-910粒度測定装置を用いた粒径測定によって分散性をモニターする。詳細手順は以下に記述する。
HDPEキャップを備えた25mL透明HDPEバイアル(満水容量)に適切な量のガナキソロン製剤(例えば、76%ガナキソロンおよび適切な濃度の添加物を含有する乾燥ガナキソロン粉末を9.8mg)を入れ、15mLの人工胃液または人工腸液で希釈して最終ガナキソロン濃度を約0.5mg/mLにする。分散剤を添加したのち、製剤が完全に分散するまでバイアルを手で振とうする。次いで、バイアルを、37℃に加熱した油浴中に特に規定がない限り撹拌せずに望ましい試験時間まで静置する。バイアルを油浴から取り出し、フロキュレーションの徴候について目視で検査する。次いで、振とうしてHoriba-LA-910粒度測定装置を用いて粒径を測定する。一般的に、試料は、ヒトの胃が空になる時間に近い3時間インキュベートする。
ビーズコアに不溶物質を含有するコートしたビーズを測定する場合には、SIFまたはSGFの実験においてビーズコアの重量を算出し、同重量のコアビーズを同容量のSIFまたはSGFに分散してHoriba LA-910チャンバー中の120gの蒸留水に全量を注ぐ。機器をブランク測定して排水する。120gの蒸留水を添加してインキュベートした製剤の全量(15mLのSGFまたはSIF中)をHoribaチャンバーに注ぐ。粒径を測定する。本工程はコアビーズからのいかなる粒径干渉も除く。不溶性のMCCコアの場合には、懸濁液剤に使用する方法を用いて粒径を測定する。再分散したガナキソロン製剤の初期粒径を測定したのち、特に規定がない限り、Horiba LA-910の低出力設定で1分間超音波処理し、再度粒径を測定する。懸濁または分散試験に関する限りでは、D50の差ならびに2つの軌跡の重なりはどの程度の量の製剤が緩やかなアグロメレーションを形成しているかを定性的に表示することができる。
ガナキソロン固体剤形を、即放性成分についてガナキソロン濃度が0.5〜1.0mg/mLになるようにSGFを入れて37℃にしたバスケットを備えた2型溶出装置に入れる。75RPMで撹拌し、1時間後に粒径用に試料を採取する。添加物がすべて水溶性である場合には直接測定法を用いて、あるいは5ミクロンフィルターを用いてたろ過によって、あるいは上記の即放性ガナキソロンをコートしたビーズとガナキソロン製剤を除いた他は同一配合を用いて同じ条件下でブランク測定することによって、上記に記述したように(15mL分取)粒径を測定する。遅放性またはパルス型放出の剤形であれば、SGFでインキュベーションしたのち、SGFをSIFに換える(遅延放出成分中のガナキソロンを0.5〜1mg/mLにする)。SGFと同じ条件を用いるが、撹拌を3時間にする。試料を採取し、試験のSGF部分について上記に記述したように粒径を測定する。
表15にガナキソロン粒子懸濁製剤(12.6%ガナキソロン、2.6%HPMC、0.026%SLS、0.018%シメチコンエマルジョン(30%シメチコン水溶液)および2.4%精製白糖)および2つの他の乾燥剤形(ロータリーエバポレーターで乾燥および精製白糖または微結晶セルロースのビーズにスプレー積層した)の試験結果を示す。スプレー積層した剤形は、シュガービーズ(Paulaur30/35メッシュ)の上に流動層を用いたコーティング工程で積層し、HPLC-屈折率による評価で、約35%ガナキソロン(%wtGNX/%全ビーズwt)が付加された積層スラリーを蒸発させて調製した。初期の液体製剤では、36〜38℃の胃液および腸液中で3時間後にD50値が343および361nmであったが、2つの乾燥製剤では、同試験においてD50値は11〜25μmの範囲であった。さらに、1分間の超音波処理の実施は、D50値を当初の値に戻さなかった。
実施例32a 6カ月経過した複合体形成剤含有懸濁製剤から調製した固体粒子
6カ月経過した、実施例45(Ex-45)に記述した52%HPMC、10.4%PVA、1.25%パラベンおよび1.0%SLSを含有する安定な懸濁製剤から調製したガナキソロン固体粒子は、人工胃液および人工腸液のいずれにも36〜38℃で良好に再分散した(登録5、表17)。54.8%の精製白糖の添加は、再分散性を、特に人工胃液でさらに改善した(登録3)。追加の2.3%のSLSをこの製剤への添加は、分散における粒径増大を、特に人工胃液でさらに減少させた(登録4)。精製白糖濃度を2倍にしても正の安定化効果が得られた(登録2)。
1週間経過した、24.4%HPMC、0.15%シメチコン(30%エマルジョン水溶液)、1.46%SLSに加えて0.98%メチルパラベンを含有するメチルパラベン懸濁製剤から調製したガナキソロン固体粒子を、人工胃液および人工腸液の両者における36〜38℃での分散について検討した(表18)。既出の観察と一致して、胃液および腸液のいずれでも高濃度のSLSによって分散における粒径増大が減少した(登録2)。上記の製剤に25%の精製白糖を添加すると分散での粒径増大がさらに減少した(登録3)。9.76%のPVAの添加は明白な利益が認められなかった。
2つのガナキソロン粒子液体製剤を実施例51および52にそれぞれ記述したように調製した:1つは24.3%HPMCおよび1.46%SLSに加えて0.98%メチルパラベンを含有し(Ex-51)、他の1つは同濃度のHPMCおよびSLSのみを含有する(Ex-52)。これら2つの液体製剤を人工胃液および人工腸液において37℃で並行して検討したところ、複合体形成剤を含有する製剤Ex-51(登録1、表19)は、複合体形成剤を含有しない製剤Ex-52と比較して粒径増大が有意に少なかった(登録2、表19)。HPMCおよびSLSを追加添加すると(登録3〜4、表19)、同様な結果が得られた。これらの結果は先に議論した結果と一致している。表19の登録3〜4に列挙した懸濁剤から調製したガナキソロン固体粒子を人工胃液および人工腸液中で再分散したところ、パラベン含有製剤はパラベンを含有しない対照製剤よりも粒径増大が少なかった(登録3〜4、表20)。
塩化ナトリウムは、人工胃液および人工腸液の両者において、複合体形成剤と共に硬化させた乾燥ガナキソロン粒子製剤(実施例51に記述)の分散改善に極めて有効である。結果を表21に示す。1.5w%/GNX濃度で、塩化ナトリウムは、人工胃液中室温での分散においてD50を13.2μmから3.17μmに減少させた(登録1〜2)。塩化ナトリウム濃度をガナキソロン濃度に対して2.0%に高め、同条件下で、胃液においてD50を0.548μmまで減少させた。3.0%を超えると、塩化ナトリウムは胃液および腸液中での分散における粒径増大を本質的に妨げた(登録6〜9、11、表21)。塩化ナトリウム低濃度で、塩よりも可塑性の水溶性スペーサを添加することにより、さらに安定化効果を得ることができる。この点を説明するために使用した水溶性スペーサは精製白糖である。登録4に示したように、1.5%の塩化ナトリウム濃度で、2.5%の精製白糖(ガナキソロンに対して)の添加は、3.0%塩化ナトリウムと同程度までD50を減少させた。精製白糖濃度を5%まで高めても付加利益はほとんど認められなかった(登録3)。複合体形成剤としてメチルパラベンを含有し、7日を超えて硬化させた安定化したガナキソロン粒子固体製剤について、D50値の増大は分散における緩やかな凝集によって主に生じる。表21に示したように、低出力設定での1分間の超音波処理は、これらの緩やかな凝集を直ちに個々の小粒子に戻す。
以下を25mLガラスシンチレーションバイアルに入れた:5.13mgの精製白糖結晶および12.5mgの25wt%塩化ナトリウム溶液。次いで、脱イオン水(0.5g)を加えて精製白糖結晶を溶解し、均一な溶液を得た。
実施例51および52それぞれに記述したように調製したEx-51およびEx-52の粉砕スラリー約2gを25mLガラスバイアルに入れ、バイアルを固く閉めた。バイアルを100℃の油浴で加熱した。複合体形成剤としてメチルパラベンを含有するEx-51の粒径は加熱後に変化しなかった。対照的に、複合体形成剤を含有しないEx-52ではD50が増大し、増大は時間に依存しているようであった。また、両製剤はより粘性になり、Ex-51は半固体になった(粒径測定のために水で希釈した)。
複合体形成剤として安息香酸ナトリウム/安息香酸を含有するガナキソロン粒子固体製剤を、21.25%ガナキソロン、5%HPMC、0.3%ラウリル硫酸ナトリウム、0.03%シメチコンエマルジョン(30%)を含有するガナキソロン粒子懸濁剤を用いて粉砕後に0.09%安息香酸ナトリウム、0.12%クエン酸および0.0093%クエン酸ナトリウムを添加する以外は複合体形成剤としてパラベンを含有する製剤の粉砕方法(実施例52に記述した方法を参照)に従って調製し(すべて%w/w)(Ex-52)、使用時に12日間硬化させた。
20.5%ガナキソロン、5%HPMC、0.3%ラウリル硫酸ナトリウム、0.2%メチルパラベンおよび0.03%シメチコンエマルジョン(30%)を含有するガナキソロン粒子懸濁剤(247mg、Ex-51)を脱イオン水(100mL)で希釈し、完全に混合して0.5mg/mLのガナキソロン濃度を得た。
30wt%ガナキソロン(Marinus Pharmaceuticals Inc.、米国コネチカット州)、3wt%HPMC、および0.1%(w/w)ラウリル硫酸ナトリウムを含有したガナキソロン粒子脱イオン水溶液(180g)を、300mLガラスバッチチャンバーを備えたDYNO Mill KDL (Willy A. Bachofen A. G., Maschinenfabrik、スイス、バーゼル)で、0.1〜0.2mmの酸化ジルコニウムビーズ(チャンバー容積の85%)を用いて粉砕した。粉砕は、先端速度22.5m/sで120分間実施した。粉砕後の粒径(D50)は106nmであった。
実施例38
20wt%ガナキソロンおよび3wt%HPMCの混合物から成る粉末化したガナキソロン水性分散体(1200g)を、内側をSiCで覆った600mL連続チャンバーおよび0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(88%体積負荷)を備えたDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕スラリーは、ぜん動ポンプ(250mL/分)を介して、0〜12℃に冷却した被覆されたステンレス製保持タンクを通して再循環した。先端速度は10m/sであった。出口での生成物温度は45℃未満に保持した。粉砕回の進行に続いて粒径(D50)を種々の時点で測定した。粉砕2時間後、D50が330nmのスラリーを10μmカートリッジを通してろ過し、冷蔵保存した。
実施例39
15wt%ガナキソロンおよび2.5wt%HPMCの混合物から成る粉末化したガナキソロン水性分散体(1000g)を、DYNO Mill KDLで実施例38に記述したように粉砕した。70分の滞留時間後、D50は125nmであった。スラリーは6部に分け(Ex-39A-F)、異なる添加物を各部に添加した。各製剤の添加物最終量を表27に列挙する。
15wt%ガナキソロン、3wt%HPMC、および0.05wt%ラウリル硫酸ナトリウムを含有したガナキソロン粒子脱イオン水溶液(1200g)を、内側をSiCで覆った600mL連続チャンバーおよび0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(90%体積負荷)を備えたDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕スラリーは、ぜん動ポンプ(250mL/分)を介して、0〜12℃に冷却した被覆されたステンレス製保持タンクを通して再循環した。先端速度は10m/sであった。出口での生成物温度は45℃未満に保持した。粉砕が約15分経過したところで、さらに0.05%SLSを濃厚液として添加した。粉砕回の進行に続いて粒径(D50)を種々の滞留時間の時点で測定した(プロットを図4に示す)。粉砕後、スラリーを10μmカートリッジを通してろ過し、冷蔵保存した。滞留時間が約30分以上で、D50が100nm〜150nmであるサブミクロンのガナキソロン粒子が生成した。
実施例41
15wt%ガナキソロン、3wt%HPMC、1wt%ポリビニルアルコール、0.1wt%メチルパラベン、0.02wt%、およびプロピルパラベンを含有したガナキソロン粒子脱イオン水溶液(1000g)を、内側をSiCで覆った600mL連続チャンバーおよび0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(90%体積ビーズ負荷)を備えたDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕は実施例38に記述した方法に従って実施した。粉砕中、0.025%(w/w)のラウリル硫酸ナトリウムの2部を高濃度溶液として添加した。滞留時間72.9分後、D50は153nmであった。粉砕スラリーは3つの容器に分割し、追加のラウリル硫酸ナトリウムを2つの容器に添加して全SLS濃度をそれぞれ0.1および0.2%w/wにした。スラリーは周囲温度で保管し、粒径は6日後に完全に安定した(D50値:それぞれ205、188および193)。
実施例42
25wt%ガナキソロン、5wt%HPMC、1wt%ポリビニルアルコール、0.1wt%ラウリル硫酸ナトリウム、0.1wt%メチルパラベン、0.02wt%プロピルパラベン、および0.1wt%シメチコン脱イオン水溶液を含有したガナキソロン粒子脱イオン水溶液(1200g)を、内側をSiCで覆った600mL連続チャンバーおよび0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(90%体積ビーズ負荷)を備えたDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕は実施例38に記述した方法に従って実施した。滞留時間27.5分後、D50は180nmであった。粉砕スラリーは10μmカートリッジでろ過し、5%(w/w)HMPC、1%(w/w)ポリビニルアルコール、0.1%(w/w)ラウリル硫酸ナトリウム、0.1%(w/w)メチルパラベン、0.02%(w/w)プロピルパラベンおよび0.1%(w/w)シメチコンの希釈液で希釈(2倍)し、粒径を安定化させるために周囲温度で保管した。粒子が完全に硬化したのち、D50は327nmになった。
実施例43
25wt%ガナキソロン、5wt%HPMC、1wt%ポリビニルアルコール、0.1wt%安息香酸ナトリウム、0.12wt%クエン酸、0.1wt%ラウリル硫酸ナトリウム、0.0093wt%クエン酸ナトリウムおよび0.025wt%シメチコンを含有したガナキソロン粒子脱イオン水溶液(1200g)を、内側をSiCで覆った600mL連続チャンバー0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(90%体積ビーズ負荷)を備えたDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕は実施例38に記述した方法に従って実施した。滞留時間25.0分後、D50は160nmであった。粉砕スラリーは10μmカートリッジでろ過し、周囲温度で保管した。粒径(D50)は4週間後に361nmになった。
実施例44
25wt%ガナキソロン、3wt%HPMC、1wt%ポリビニルアルコール、0.1wt%ラウリル硫酸ナトリウム、0.1wt%メチルパラベンおよび0.02wt%プロピルパラベンを含有したガナキソロン粒子脱イオン水溶液(1200g)を、内側をSiCで覆った600mL連続チャンバーおよび0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(90%体積ビーズ負荷)を備えたDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕は実施例43に記述した方法に従って実施した。滞留時間25.4分後、D50は162nmであった。粉砕スラリーは10μmカートリッジでろ過し、水中に7.5%(w/w)HMPC、1%(w/w)ポリビニルアルコール、0.1%9w/w)ラウリル硫酸ナトリウム、0.1%(w/w)メチルパラベンおよび0.02%(w/w)プロピルパラベンを含有する希釈液で希釈(2倍)して分散液剤を得た。分散体は、粒径を安定化させるために周囲温度で保管した。D50は、2日後で306nm、4週間で380nmであった。追加の添加物、例えば、香料および甘味料などは硬化前または硬化後のいずれでも分散液剤に添加して、最終的なガナキソロン粒子製剤を得ることができる。
実施例45
実施例44で得た最終粉砕スラリーを2日後に、実施例44に記述した方法に従って滞留時間69分で再粉砕した。D50は164nmであった。7〜10日で200nmになり、6カ月後に試験したところ、同じままであった。
実施例46
15wt%ガナキソロンおよび3wt%HPMCの混合物から成る、粉末化ガナキソロン水性分散体(1200g)を、実施例38について記述したようにDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕中、0.05%w/wラウリル硫酸ナトリウムを2部添加して粉砕スラリーの流動性を保った。滞留時間50.8分後、D50は116nmであった。
実施例47
30wt%ガナキソロンおよび5wt%HPMC、0.2wt%ラウリル硫酸ナトリウムおよび100ppmシメチコンの混合物から成る、粉末化ガナキソロン水性分散体(1200g)を、実施例38について記述したようにDYNO Mill KDLで粉砕した。滞留時間24.0分後、D50は163nmであった。
実施例48
25wt%ガナキソロンおよび5wt%HPMC、0.3wt%ラウリル硫酸ナトリウムおよび100ppmシメチコンの混合物から成る、粉末化ガナキソロン水性分散体(1200g)を、実施例38について記述したようにDYNO Mill KDLで粉砕した。滞留時間67.7分後、D50は145nmであった。
実施例49
25wt%ガナキソロンおよび5wt%HPMC、0.1wt%ラウリル硫酸ナトリウムおよび0.028%シメチコン30%エマルジョンの混合物から成る、粉末化ガナキソロン水性分散体(1500g)を、先端速度が15m/秒であることを除いて、実施例38に記述したようにDYNO Mill KDLで粉砕した。滞留時間39分後、D50は113nmであった。
実施例50
追加3回の粉砕を、大規模にしたことを除いて実施例46について記述した様式と同じ様式で実施した。滞留時間はそれぞれ33、35、および34分とし、粉砕終了時に、D50はそれぞれ143、139、および155nm(1分間超音波処理後)であった。これらの回で粉砕したスラリーは、実施例21に記述した2段階法で、HPMC、PVAおよびSLSなどの添加物および防腐剤、甘味料および人工香料などのその他望ましい成分を適切濃度で含有するガナキソロン50mg/mL製剤に希釈した。50mg/mL製剤のD50値はそれぞれ320、295、および315nmであった。
実施例51
ガナキソロンを、64mmポリウレタン撹拌板4枚を備えたDYNO-Mill KDLを用いて600mLチャンバー内で湿式粉砕した。粉砕機を3000RPMまたは先端速度10m/秒で操作した。粉砕機は、88vol%の0.4mmイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズで負荷した。粉砕スラリー(1200g)は25wt%ガナキソロン、5wt%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat 603)、0.0333wt%の30%シメチコンエマルジョン、0.3wt%ラウリル硫酸ナトリウムおよび0.2wt%メチルパラベンを含有していた。このスラリーを、ぜん動ポンプを介して粉砕機内で循環させ、冷却した貯蔵器に戻して粉砕機内に再循環させた。粉砕機は、この再循環様式で、スラリー温度を35〜40℃に保って、合計410分間操作した。粉砕機中の自由体積または空隙体積の262mLを用いて、滞留時間90分を算出した。生成スラリーを20ミクロンポリプロピレンカートリッジフィルターを通してろ過し、1185gの粉砕したガナキソロンスラリーを得た。Horiba LA 910で測定した粒径(D50)は、超音波処理なしで164nm/低出力超音波処理1分間で153nmであった。7日後に粒径は320nm/超音波処理309nmに増大した。この硬化期間後、本製剤について実施したその他すべての試験の期間中に、D50は変化しなかった。
実施例52
ガナキソロンを、64mmポリウレタン撹拌板4枚を備えたDYNO-Mill KDLを用いて600mLチャンバー内で湿式粉砕した。粉砕機を4000RPMまたは先端速度15m/秒で操作した。粉砕機は、88vol%の0.4mmイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズで負荷した。粉砕スラリー(1200g)は25wt%ガナキソロン、5wt%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat 603)、0.3wt%ラウリル硫酸ナトリウムおよび0.033wt%シメチコンエマルジョン(30%水溶液、Dow Corning Q7-2587)を含有していた。このスラリーを、ぜん動ポンプを介して粉砕機内で循環させ、冷却した貯蔵器に戻して粉砕機内に再循環させた。粉砕機は、この再循環様式で、スラリー温度を40〜50℃に保って、合計340分間操作した。粉砕機中の自由体積または空隙体積の262mLを用いて、滞留時間75分を算出した。生成スラリーを20ミクロンポリプロピレンカートリッジフィルターを通してろ過し、1271gの粉砕したガナキソロンスラリーを得た。Horiba LA 910で測定した粒径(D50)は、103nm/超音波処理102nmであった。7日後に粒径は136nm/超音波処理112nmにやや増大した。
実施例53
25wt%ガナキソロン、5.0wt%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat 603)、0.0333wt%の30%シメチコンエマルジョン、および0.2wt%ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、0.05wt%メチルパラベンを含有する(カプセル剤Ex.1)またはメチルパラベンを含有しない(カプセル剤Ex.2、5wt%に替えて5.2wt%HPMC)のいずれかである水中分散体(1200g)を調製する。各wt%は分散体の全重量に基づく。
実施例54
実施例53に記述したように調製し、表30に示した、即放性ビーズを含有するガナキソロン(500g、カプセル剤形1)またはガナキソロン多微粒子(500g、カプセル剤形2)を、腸溶性コーティングのために回転造粒機/コーター(Freund CF-360造粒機)に直接入れる。回転する粒子床を、50wt%Eudragit(登録商標)L30-D55、2.5wt%タルク、1.5wt%ジブチルセベケート、20wt%エタノール、23.5wt%イソプロピルアルコール、および2.5wt%水を含有するコーティング溶液でスプレーする。約8wt%のコーティング濃度を得る。各コートしたビーズ中のガナキソロン含有量は、コートしたビーズの全重量に基づいて約53.4wt%である。
実施例55
カプセル剤形5について、カプセル剤形1用に得られ、表29に記述したコートしていないガナキソロンビーズを、カプセル剤形3用に得られたコートしたガナキソロン(実施例54)と60wt%対40wt%の比率で混合して混合物を得る。約540mgの配合混合物をハードゼラチンカプセルに手で充填してパルス型放出ガナキソロン複合体300mgカプセル剤を得る。
実施例56
上記の実施例53、カプセル剤形1および2で得たビーズ約520mgを、先に記述したように膨潤栓デバイスに手で充填する。ハーフカプセルシェルは、胃内で溶解しないポリ(メタクリル酸メチル)材料で作られている。カプセルシェルの開口端を、不飽和環状エーテル基との反応で架橋した酸化アルキレンコポリマーで形成された円柱状の栓で栓をする。栓をしたハーフカプセルは水溶性のゼラチンで最終的に密封してガナキソロン複合体300mgカプセル剤(カプセル剤形7)およびガナキソロン300mgカプセル剤(メチルパラベンを含有しない)(カプセル剤形8)を得る。
実施例57
複合体形成剤を含有および含有しない、実施例56で得た密封したデバイスを、さらに腸溶性コーティングでコートして遅延放出ガナキソロン複合体300mgデバイス(カプセル剤形9)およびガナキソロン300mgデバイス(メチルパラベンを含有しない)(カプセル剤形10)を得る。例えば、密封したデバイスはHi-Coater(Vector Corp.、米国アイオワ州マリオン)中で50wt%Eudragit(登録商標)L 30-D55、2.5wt%タルク、1.5wt%ジブチルセベケート、20wt%エタノール、23.5wt%イソプロピルアルコール、および2.5wt%水を含有するコーティング溶液でコートする。約10wt%のコーティング濃度を得る。コートしたデバイスは胃内でほとんど溶解しないが、腸内ですべてのガナキソロンをかなり放出する。
実施例58
以下は、発明に従ってパルス型放出ガナキソロン錠剤を調製する工程である。本製剤において、被包ペレットの第2コート中の水溶性フィルム形成物質(ポリビニルピロリドン)および水不溶性フィルム形成物質(エチルセルロース)の相対量は1:20の比率である。
実施例59
0.05%メチルパラベンを添加して7日間硬化後のガナキソロン粒子懸濁製剤Ex-52を、精製白糖(3%)および塩化ナトリウム(1.5%)を含有するスプレー顆粒として調製する。得られた顆粒を乾燥(40℃、5〜10時間)し、最初に12メッシュのふるいを通して凝集体を取り除き、次いで、20メッシュのふるいの上で細かい粒子を取り除く。
実施例60
ガナキソロン錠剤コアを上記実施例59に記述したように調製する。Opadry(登録商標) clearからなるオーバーコートをコーティングパンを用いて水性コーティング懸濁液として塗布する。錠剤コアを46℃(排気温度)で予備加熱する。パン速度を調整して適切な錠剤フローを得て、コーティング懸濁液を、スプレー空気圧18〜30psi;入口空気温度60〜70℃;排気温度40〜50℃;スプレー速度15〜50mL/分;入口空気流速175〜300CFMで錠剤上にスプレーする。Colorcon OpasprayまたはOpaluxなどの着色コーティングをOpadry clearの最終塗布前に塗布して着色錠を得ることもある。
実施例62
複合体形成剤を含有または含有しないガナキソロン粒子懸濁製剤を実施例52(Ex-52A、0.05%メチルパラベンを含有して7日間硬化した)および52(Ex-52、複合材形成剤を含有しない)に記述したように調製する。これらの各組成に精製白糖(3%)および塩化ナトリウム(1.5%)を加える。実施例53のように、十分な量の水を加えて約18%固体含有量の分散体を生成する。
実施例63
少なくとも10時間の夜間絶食後に、6名の健康被験者にガナキソロン(ガナキソロン複合体組成として実施例50で製造した50mg/mL懸濁剤4mL)を水240mL(8液体オンス)と共に投与した。投与後少なくとも4時間は食べないこととした。薬剤投与の前後1時間を除いて、水を飲むことは要望通りに許可した。その他の経口液体(ジュース、コーヒー、炭酸飲料など)は投与4時間前から投与4時間後まで許可しなかった。グレープフルーツまたはグレープフルーツジュースの摂取は全試験期間で禁止した。標準食を投与4時間後に与えた。
実施例64
ガナキソロン製剤Ex-51およびEx-52(実施例51および52にそれぞれ記述したように複合体形成剤を含有または含有しない)を、冷凍解凍安定性について以下のように試験した。
Claims (216)
- ガナキソロン含有粒子を含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
- ガナキソロン含有粒子および複合体形成剤を含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
- ガナキソロン含有粒子およびイオン性分散モジュレーターを含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
- ガナキソロン含有粒子およびビニル系ポリマーを含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
- ガナキソロン含有粒子、および初期の粒子成長および終点に到達した後の粒子成長を安定化するのに有効な量の複合体形成剤を含む組成物であって、初期の成長前の粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約200nmであり、終点に到達した後のD50が約100nm〜約350nmである組成物。
- ガナキソロン含有粒子、および粒子の凝集を低減するのに有効な量のイオン性分散モジュレーターを含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約350nmである組成物。
- ガナキソロン含有粒子、および組成物の重量に対して約0.1w/w%〜約5w/w%の量の複合体形成剤を含む組成物であって、粒子の体積加重中央(D50)が約50nm〜約350nmである組成物。
- ガナキソロン含有粒子、および組成物の重量に対して約1w/w%〜約50w/w%の量のイオン性分散モジュレーターを含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約350nmである組成物。
- ガナキソロン含有粒子および親水性ポリマーを含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
- ガナキソロン含有粒子、親水性ポリマー、および湿潤化剤を含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
- ガナキソロン含有粒子、親水性ポリマー、湿潤化剤、および複合体形成剤を含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物。
- ガナキソロン含有粒子、親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、およびイオン性分散モジュレーターを含む組成物。
- 組成物の全重量に対して約10w/w%〜約80w/w%の量のガナキソロン含有粒子、
組成物の全重量に対して約3w/w%〜約50w/w%の量の親水性ポリマー、
組成物の全重量に対して約0.05w/w%〜約2w/w%の量の湿潤化剤、
組成物の全重量に対して約0.1w/w%〜約5w/w%の量の複合体形成剤、および
組成物の全重量に対して約1w/w%〜約50w/w%の量のイオン性分散モジュレーター
を含む組成物。 - 親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択され、湿潤化剤が、ラウリル硫酸ナトリウムであり、複合体形成剤が、パラベン、安息香酸、およびそれらの混合物からなる群から選択され、イオン性分散モジュレーターが塩化ナトリウムである、請求項13に記載の組成物。
- 親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサ、およびそれらの混合物からなる群から選択される添加物をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 安定ガナキソロン粒子および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む固体製剤であって、安定ガナキソロン粒子は、製剤をガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で人工胃液(SGF)または人工腸液(SIF)に分散し、36℃〜38℃に加熱された浴中に1時間置いた場合に、体積加重中央直径(D50)が、製剤を同じ条件下で蒸留水に分散した場合のガナキソロン粒子のD50に比べて0%〜約200%以下増加し、蒸留水に分散したガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)は約50nm〜約1000nmである固体製剤。
- 安定ガナキソロン粒子および少なくとも1つの添加物を含有する錠剤またはカプセル剤の形であり、安定ガナキソロン粒子は、II型の溶解装置を撹拌速度75RPMで1時間使用して、錠剤またはカプセル剤を36℃〜38℃でSGFまたはSIFにガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散させた場合に、体積加重中央直径(D50)が、錠剤またはカプセル剤を同じ条件下で蒸留水に分散させた場合のガナキソロン粒子のD50に比べて、0%〜約200%以下増加し、錠剤またはカプセル剤を蒸留水に分散させた場合のガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、約50nm〜約1000nmである、請求項16に記載の固体製剤。
- 安定ガナキソロン粒子および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む固体製剤であって、安定ガナキソロン粒子は、製剤を36℃〜38℃の温度で人工胃液(SGF)に1時間、続いて人工腸液(SIF)にさらに3時間、ガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散させた場合に、体積加重中央直径(D50)が約750nm未満である固体製剤。
- 安定ガナキソロン粒子および少なくとも1つの添加物を含有する錠剤またはカプセル剤の形であり、安定ガナキソロン粒子は、II型の溶解装置を撹拌速度75RPMで使用して、錠剤またはカプセル剤を36℃〜38℃の温度で人工胃液(SGF)に1時間、続いて人工腸液(SIF)にさらに3時間、ガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散させた場合に、体積加重中央直径(D50)が約750nm未満である、請求項18に記載の固体製剤。
- 散剤の形である、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 錠剤またはカプセル剤がガナキソロン粒子の即時放出をもたらす、請求項17に記載の固体製剤。
- 錠剤またはカプセル剤がガナキソロン粒子の徐放または遅延放出をもたらす、請求項19に記載の固体製剤。
- 安定ガナキソロン粒子が、製剤を15mLのSGFまたはSIFに分散させた場合に体積加重中央直径(D50)が、0%〜約200%以下増加する、請求項16に記載の固体製剤。
- 蒸留水に分散させた安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約100nm〜約500nmである、請求項16に記載の固体製剤。
- 蒸留水に分散させた安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約100nm〜約350nmである、請求項25に記載の固体製剤。
- ガナキソロンが、固体製剤の重量に対して約10w/w%〜約80w/w%の量である、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 添加物が複合体形成剤からなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 複合体形成剤が、固体製剤の重量に対して約0.05w/w%〜約5w/w%の量である、請求項27に記載の固体製剤。
- 複合体形成剤が、フェノール部分、芳香族エステル部分、または芳香族酸部分を含む物質である、請求項27に記載の固体製剤。
- 複合体形成剤が、パラベン、有機酸、カルボン酸、芳香族酸、芳香族エステル、アミノ酸の酸塩、アントラニル酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性および脂溶性誘導体、サルファイト、ビサルファイト、およびハイドロジェンサルファイト、パラ-アミノ安息香酸およびエステル、2,6-ジ-t-ブチル-α-ジメチルアミノ-p-クレゾール、t-ブチルヒドロキノン、ジ-t-アミルヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ピロカテコール、ピロガロール、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレト酸、リン酸、ソルビン酸および安息香酸、エステル、パルミチン酸アスコルビル、それらの誘導体および異性体化合物、その薬剤として許容できる塩、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項27に記載の固体製剤。
- 複合体形成剤が、パラベン、その薬剤として許容できる塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項27に記載の固体製剤。
- 複合体形成剤が、安息香酸、その薬剤として許容できる塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項27に記載の固体製剤。
- パラベンが、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、その薬剤として許容できる塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項31に記載の固体製剤。
- 複合体形成剤が、固体製剤の重量に対して約0.05w/w%〜約5w/w%の量のメチルパラベンである、請求項33に記載の固体製剤。
- 添加物が親水性ポリマーからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 親水性ポリマーが、固体製剤の重量に対して約3w/w%〜約50w/w%の量である、請求項35に記載の固体製剤。
- 親水性ポリマーが、セルロース系ポリマー、ビニル系ポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項35に記載の固体製剤。
- セルロース系ポリマーがセルロースエーテルである、請求項37に記載の固体製剤。
- セルロースエーテルが、固体製剤の重量に対して約3w/w%〜約50w/w%の量である、請求項38に記載の固体製剤。
- セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項38に記載の固体製剤。
- ビニル系ポリマーがポリビニルアルコールである、請求項37に記載の固体製剤。
- ポリビニルアルコールが、固体製剤の重量に対して約0.1w/w%〜約5w/w%の量である、請求項41に記載の固体製剤。
- 添加物が湿潤化剤からなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 湿潤化剤が、固体製剤の重量に対して約0.01w/w%〜約10w/w%の量である、請求項43に記載の固体製剤。
- 湿潤化剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートの薬剤として許容できる塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項43に記載の固体製剤。
- 添加物がイオン性分散モジュレーターからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
- イオン性分散モジュレーターが、固体製剤の重量に対して約1w/w%〜約50w/w%の量である、請求項46に記載の固体製剤。
- イオン性分散モジュレーターが塩である、請求項46に記載の固体製剤。
- 塩が無機塩である、請求項48に記載の固体製剤。
- 無機塩が、マグネシウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項49に記載の固体製剤。
- 無機塩が塩化ナトリウムである、請求項50に記載の固体製剤。
- 塩が有機塩である、請求項48に記載の固体製剤。
- 有機塩が、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項52に記載の固体製剤。
- 添加物が水溶性スペーサからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 水溶性スペーサが、固体製剤の重量に対して約2w/w%〜約60w/w%の量である、請求項54に記載の固体製剤。
- 水溶性スペーサが、糖またはアンモニウム塩である、請求項54に記載の固体製剤。
- 糖が、フルクトース、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項56に記載の固体製剤。
- 添加物が親水性ポリマーおよび湿潤化剤からなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 添加物が、親水性ポリマー、湿潤化剤、および複合体形成剤からなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 添加物が、親水性ポリマー、湿潤化剤、およびイオン性分散モジュレーターからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 添加物が、親水性ポリマー、湿潤化剤、イオン性分散モジュレーター、および複合体形成剤からなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 添加物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルパラベン、およびシメチコンからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 添加物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルパラベン、塩化ナトリウム、およびシメチコンからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 添加物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルパラベン、塩化ナトリウム、ポリビニルアルコール、およびシメチコンからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 添加物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびメチルパラベンからなる、請求項16または18に記載の固体製剤。
- イオン性分散モジュレーターをさらに含む、請求項58に記載の固体製剤。
- 粒子のサイズについて体積加重中央直径が約20%〜約300%増加し、粒子が安定になるような終点に到達するように、ガナキソロン粒子を添加物と接触させることによって調製される、請求項16または18に記載の固体製剤。
- 終点が約1日〜約20日である、請求項67に記載の固体製剤。
- 人工胃液(SGF)または人工腸液(SIF)15mLにガナキソロン0.5mg/mLの濃度で分散し、36℃〜38℃に加熱された浴中に撹拌することなく1時間置いた後の体積加重中央直径(D50)が、同じ濃度の蒸留水中粒子分散液のD50に比べて0%〜約150%以下、約100%以下、または約50%以下増加し、蒸留水中の粒子分散液の体積加重中央直径(D50)が、約50nm〜約1000nmである、請求項16に記載の固体製剤。
- II型の溶解装置を撹拌速度75RPMで1時間使用して、錠剤またはカプセル剤を36℃〜38℃でSGFまたはSIFにガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散させた場合の体積加重中央直径(D50)が、錠剤またはカプセル剤を同じ条件下で蒸留水に分散させた場合のガナキソロン粒子のD50に比べて、0%〜約150%以下、約100%以下、または約50%以下増加し、錠剤またはカプセル剤を蒸留水に分散させた場合のガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、約50nm〜約1000nmである、請求項17に記載の固体製剤。
- 安定粒子が、製剤を36℃〜38℃の温度で、撹拌しながらまたは撹拌することなく人工胃液(SGF)に1時間、続いて人工腸液(SIF)にさらに3時間、ガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散させた場合に、体積加重中央直径(D50)が約750nm未満、約600nm未満、または約500nm未満である、請求項18に記載の固体製剤。
- 安定粒子が、II型の溶解装置を撹拌速度75RPMで使用して、錠剤またはカプセル剤を36℃〜38℃の温度で人工胃液(SGF)に1時間、続いて人工腸液(SIF)にさらに3時間、ガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散させた場合に、体積加重中央直径(D50)が約750nm未満、約600nm未満、または約500nm未満である、請求項19に記載の固体製剤。
- 添加物が、親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサ、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項16または18に記載の固体製剤。
- (i)ガナキソロン含有粒子の第1部分および放出制御性材料を含む放出制御性成分、ならびに(ii)ガナキソロン含有粒子の第2部分を含む即放性成分を含む経口固体剤形であって、ガナキソロン粒子の第1および第2部分の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmである経口固体剤形。
- 放出制御ガナキソロンと即放性ガナキソロンの比が約4:1〜約1:4である、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御ガナキソロンと即放性ガナキソロンの比が約3:2〜約2:3である、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御ガナキソロンと即放性ガナキソロンの比が約1:1である、請求項74に記載の経口剤形。
- 粒子の体積加重中央直径(D50)が約100nm〜約450nmである、請求項74に記載の経口剤形。
- 粒子の体積加重中央直径(D50)が約100nm〜約350nmである、請求項74に記載の経口剤形。
- 複合体形成剤をさらに含む、請求項74に記載の経口剤形。
- 親水性ポリマーをさらに含む、請求項74に記載の薬剤剤形。
- 湿潤化剤をさらに含む、請求項74に記載の経口剤形。
- イオン性分散モジュレーターをさらに含む、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御性成分が、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含む、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御性成分が、放出制御性材料中に分散されているガナキソロン粒子の第1部分を含む複数のマトリックスを含む、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御性成分が、放出制御性材料中に分散されているガナキソロン粒子の第1部分を含む錠剤を含む、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御性成分が、ガナキソロン粒子の第1部分および放出制御性材料を含む顆粒を含む、請求項74に記載の経口剤形。
- 即放性成分が、ガナキソロン粒子の第2部分でコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含む、請求項74に記載の経口剤形。
- 即放性成分が、添加物中に分散されているガナキソロン粒子の第1部分を含む複数のマトリックスを含む、請求項74に記載の経口剤形。
- 即放性成分が、添加物中に分散されているガナキソロン粒子の第2部分を含む錠剤を含む、請求項74に記載の経口剤形。
- 即放性成分が、ガナキソロン粒子の第2部分および添加物を含む顆粒を含む、請求項74に記載の経口剤形。
- 即放性成分が、粉末の形のガナキソロン粒子の第2部分を含む、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御性成分および即放性成分がカプセルに入っている、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御性成分が錠剤であり、錠剤が即放性成分でコーティングされている、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御性成分および即放性成分が2層錠剤である、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御性成分が、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、即放性成分が、ガナキソロン粒子の第2部分でコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、放出制御性成分および即放性成分がカプセルに入っている、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御性成分が、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、即放性成分が、添加物中に分散されているガナキソロン粒子の第2部分を含む錠剤を含み、放出制御性成分および即放性成分がカプセルに入っている、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御性成分が、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、即放性成分が、ガナキソロン粒子の第2部分および添加物を含む顆粒を含み、放出制御性成分および即放性成分がカプセルに入っている、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御性成分が、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、即放性成分は、ガナキソロン粒子の第2部分および添加物を含む顆粒を含み、放出制御性成分が、圧縮錠の形の即放性成分中に分散されている、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御性成分が圧縮錠を構成し、放出制御性錠剤が即放性成分で圧縮コーティングされている、請求項74に記載の経口剤形。
- 放出制御性材料が、アクリルポリマー、セルロース系ポリマー、シェラック、ゼイン、脂肪アルコール、水素添加脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、蝋、ステアリン酸、ステアリルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される疎水性材料である、請求項74に記載の経口剤形。
- 疎水性材料がpH依存性である、請求項101に記載の経口剤形。
- 疎水性材料がpH約5.5〜約6.5で溶解する、請求項102に記載の経口剤形。
- pH依存性材料が、シェラック、アクリルポリマー、セルロース誘導体、ポリビニルアセタートフタラート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項102に記載の経口剤形。
- 放出制御性材料を薬物積層ビーズに、成分の全重量に対して約3%〜約25%の量でコーティングする、請求項84に記載の経口剤形。
- 放出制御性材料を薬物積層ビーズに、成分の全重量に対して約8%〜約12%の量でコーティングする、請求項105に記載の経口剤形。
- 2つ以上の用量のガナキソロンのパルス型放出を行う、請求項74に記載の経口剤形。
- 投与後に即時放出用量、ならびに投与して3時間〜8時間、6時間〜10時間、10時間〜14時間、14時間〜18時間、16時間〜20時間、および22時間〜24時間からなる群から選択される時間の後に少なくとも1つの追加の用量をもたらす、請求項107に記載の経口剤形。
- ガナキソロン粒子および放出制御性材料を含む経口固体剤形であって、ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、剤形がガナキソロンの放出制御を行って、投与後約8〜約24時間、治療効果をもたらす経口固体剤形。
- ガナキソロン粒子が放出制御性材料中に分散されている、請求項109に記載の経口剤形。
- 親水性ポリマー、複合体形成剤、湿潤化剤、およびイオン性分散モジュレーターをさらに含む、請求項109に記載の経口剤形。
- ガナキソロン含有粒子およびpH依存性ポリマーを含む経口固体剤形であって、ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、剤形が、投与後約2時間〜約12時間、ガナキソロンの遅延放出を行う経口固体剤形。
- ガナキソロン含有粒子でコーティングされている複数の基材、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む安定な固体の用量製剤であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、コーティング基材は、SGFまたはSIFにガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で分散し、36℃〜38℃に加熱された浴中に撹拌することなく1時間置いた後の体積加重中央直径(D50)が、蒸留水中に分散させた後の同じ条件下でのD50に比べて、0%〜200%未満増加する固体の用量製剤。
- 分散させる前のコーティングビーズの体積加重中央直径(D50)が約0.1mm〜約5.0mmである、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
- ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約100nm〜約450nmである、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
- ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約100nm〜約350nmである、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
- 添加物がイオン性分散モジュレーターを含む、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
- イオン性分散モジュレーターが塩化ナトリウムである、請求項117に記載の安定医薬品製剤。
- ガナキソロン粒子を液体に分散して、懸濁剤を生成し、懸濁剤を複数の基材にスプレーコーティングする、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
- ガナキソロン粒子を液体に分散して、懸濁剤を生成し、懸濁剤を複数の基材と共にスプレー造粒する、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
- ガナキソロン粒子を液体に分散して、懸濁剤を生成し、懸濁剤をスプレードライして、粉末を生成し、それで複数の基材をコーティングする、請求項112に記載の安定医薬品製剤。
- 懸濁剤が全固形分の約5%〜約35%である、請求項119から121のいずれかに記載の安定医薬品製剤。
- 懸濁剤が全固形分の約15%〜約25%である、請求項119から121のいずれかに記載の安定医薬品製剤。
- 基材が不活性ビーズである、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
- 基材が、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される粉末である、請求項113に記載の安定医薬品製剤。
- 基材がマンニトールである、請求項125に記載の安定医薬品製剤。
- 基材が微結晶セルロースである、請求項125に記載の安定医薬品製剤。
- 固形分中のガナキソロン濃度が約50%〜約75%である、請求項119から121のいずれかに記載の安定医薬品製剤。
- ガナキソロン粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む即放性経口固体剤形であって、ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmである即放性経口固体剤形。
- ガナキソロン粒子および疎水性ポリマーを含む顆粒を含み、顆粒が錠剤に圧縮され、またはカプセル剤に充填される、請求項109に記載の経口剤形。
- ガナキソロン粒子およびpH依存性ポリマーを含む顆粒を含み、顆粒が錠剤に圧縮され、またはカプセル剤に充填される、請求項112に記載の経口剤形。
- ガナキソロン粒子でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、オーバーコーティングビーズが錠剤に圧縮され、またはカプセル剤に充填される、請求項109に記載の経口剤形。
- ガナキソロン粒子でコーティングされ、pH依存性ポリマーでオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、オーバーコーティングビーズが錠剤に圧縮され、またはカプセル剤に充填される、請求項112に記載の経口剤形。
- 剤形に組み込まれる前のガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmである、請求項1、109、112、または129のいずれかに記載の経口剤形。
- 親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサ、およびそれらの混合物からなる群から選択される添加物をさらに含む、請求項1、109、112、または129のいずれかに記載の経口剤形。
- ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、剤形のもたらす平均血漿摂食時AUC(0-τ)と空腹時AUC(0-τ)の比が約1:1〜約4:1である薬剤剤形。
- ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、剤形のもたらす平均血漿摂食時Cmaxと空腹時Cmaxの比が約1.5:1〜約7:1である薬剤剤形。
- 添加物が複合体形成剤を含む、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
- 添加物が親水性ポリマーを含む、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
- 添加物が湿潤化剤を含む、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
- 添加物がイオン性分散モジュレーターを含む、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
- 摂食時AUC(0〜τ)と空腹時AUC(0〜τ)の比が約1.3:1〜約4:1である、請求項138に記載の薬剤剤形。
- 平均血漿摂食時Cmaxと空腹時Cmaxの比が約2.5:1〜約7:1である、請求項138に記載の薬剤剤形。
- 平均血漿摂食時AUC(0〜τ)と空腹時AUC(0〜τ)の比が約1:1〜約3:1である、請求項139に記載の薬剤剤形。
- 平均血漿摂食時Cmaxと空腹時Cmaxの比が約1.5:1〜約4:1である、請求項139に記載の薬剤剤形。
- 液体剤形である、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
- 経口固体剤形である、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
- ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、200mg〜500mgの用量のガナキソロンを空腹状態の成人対象者に経口投与した場合に、剤形が約100ng*h/mL〜約375ng*h/mLの平均血漿AUC(0時間〜24時間)を示す薬剤剤形。
- ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、200mg〜500mgの用量のガナキソロンを空腹状態の成人対象者に経口投与した場合に、剤形が約25ng/mL〜約70ng/mLの平均血漿Cmaxを示す薬剤剤形。
- ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、200mg〜500mgの用量のガナキソロンを摂食状態の成人対象者に経口投与した場合に、剤形が約400ng*h/mL〜約1200ng*h/mLの平均血漿AUC(0時間〜48時間)を示す薬剤剤形。
- ガナキソロン含有粒子、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、200mg〜500mgの用量のガナキソロンを摂食状態の成人対象者に経口投与した場合に、剤形が約60ng/mL〜約250ng/mLの平均血漿Cmaxを示す薬剤剤形。
- 添加物が複合体形成剤を含む、請求項148から151のいずれかに記載の薬剤剤形。
- 添加物が親水性ポリマーを含む、請求項148から151のいずれかに記載の薬剤剤形。
- 添加物が湿潤化剤を含む、請求項148から151のいずれかに記載の薬剤剤形。
- 添加物がイオン性分散モジュレーターを含む、請求項148から151のいずれかに記載の薬剤剤形。
- 液体剤形の形である、請求項148から151のいずれかに記載の薬剤剤形。
- 経口固体剤形の形である、請求項136または137に記載の薬剤剤形。
- ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央が約50nm〜約1000nmであり、摂食または空腹状態の成人対象者に200mg〜500mgの用量のガナキソロンを投与した場合、剤形の定常状態における平均血漿Cmax/Cminの比が約4:1以下を示す薬剤剤形。
- ガナキソロン含有粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む液体薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央が約50nm〜約1000nmであり、定常状態における乳児(4カ月を超えるが2歳未満)に約10mg/kgのガナキソロンを投与した場合、剤形の平均血漿Cmin値が約10〜40ng/mLを示す薬剤剤形。
- ガナキソロンを含む液体薬剤経口懸濁剤であって、空腹状態の対象者に200mgのガナキソロンを投与した場合に対して、約30ng/mL〜45ng/mLの平均血漿Cmax、および約160ng*h/mL〜約210ng*h/mLの平均血漿AUC(0〜24)を示す懸濁剤。
- ガナキソロン、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、シメチコン、スクラロース、および矯味剤を含む、請求項160に記載の液体薬剤経口懸濁剤。
- 約5%のガナキソロン、約1%のポリビニルアルコール、約0.1%のラウリル硫酸ナトリウム、約0.1%のメチルパラベン、約0.02%のプロピルパラベン、約0.9%の安息香酸ナトリウム、約0.12%のクエン酸、約0.06%のクエン酸ナトリウム、約0.01%のシメチコン、約0.02%のスクラロース、および矯味剤を含む、請求項160に記載の液体薬剤経口懸濁剤。
- 空腹状態の対象者に200mgの用量のガナキソロンを投与した場合に対して、約37ng/mLの平均血漿Cmax、および約185ng*h/mLの平均血漿AUC(0〜24)を示す、請求項160に記載の液体薬剤経口懸濁剤。
- 添加物が、親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサ、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項135、136、または148から151のいずれかに記載の薬剤剤形。
- 安定ガナキソロン粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む経口液体剤形であって、粒子が薬剤として許容できる液体ビヒクル中に懸濁され、安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で10日間貯蔵した後約15%を超えない経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で10日間貯蔵した後約12%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で10日間貯蔵した後約10%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で10日間貯蔵した後約8%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で20日間貯蔵した後約15%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で40日間貯蔵した後約15%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で60日間貯蔵した後約15%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で80日間貯蔵した後約15%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 貯蔵する前の安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、約100nm〜約450nmである、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 貯蔵する前の安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、約100nm〜約350nmである、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 添加物が複合体形成剤を含む、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 複合体形成剤が、フェノール部分、芳香族エステル部分、芳香族酸部分、またはそれらの混合物を含む物質である、請求項174に記載の経口液体剤形。
- 複合体形成剤が、パラベン、有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩、アントラニル酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性および脂溶性誘導体、サルファイト、ビサルファイト、およびハイドロジェンサルファイト、パラ-アミノ安息香酸およびエステル、2,6-ジ-t-ブチル-α-ジメチルアミノ-p-クレゾール、t-ブチルヒドロキノン、ジ-t-アミルヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ピロカテコール、ピロガロール、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレト酸、リン酸、ソルビン酸および安息香酸、エステル、パルミチン酸アスコルビル、それらの誘導体および異性体化合物、その薬剤として許容できる塩、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項176に記載の経口液体剤形。
- 複合体形成剤が、パラベン、安息香酸、安息香酸塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項177に記載の経口液体剤形。
- 添加物が親水性ポリマーを含む、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 親水性ポリマーが、セルロース系ポリマー、ビニル系ポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項179に記載の経口液体剤形。
- セルロース系ポリマーがセルロースエーテルである、請求項180に記載の経口液体剤形。
- セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項181に記載の経口液体剤形。
- ビニル系ポリマーがビニルアルコールである、請求項180に記載の経口液体剤形。
- ビニルアルコールがポリビニルアルコールである、請求項183に記載の経口液体剤形。
- 添加物が湿潤化剤を含む、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 湿潤化剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートの薬剤として許容できる塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項185に記載の経口液体剤形。
- 薬剤として許容できる液体ビヒクルが水溶液である、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 添加物が水溶性スペーサを含む、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 水溶性スペーサが、グリセロール、プロピレングリコール、マンニトール、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、多糖、モノ多糖、ジ多糖、糖、糖アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項188に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約15%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で4時間加熱された場合に約15%を超えない、請求項190に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約10%を超えない、請求項190に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約5%を超えない、請求項190に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約3%を超えない、請求項190に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子、および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む経口液体剤形であって、粒子が薬剤として許容できる液体ビヒクル中に懸濁され、安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約15%を超えない経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約10%を超えない、請求項195に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約5%を超えない、請求項195に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約3%を超えない、請求項195に記載の経口液体剤形。
- 添加物が複合体形成剤を含む、請求項195に記載の経口液体剤形。
- 複合体形成剤が、フェノール部分、芳香族エステル部分、芳香族酸部分またはそれらの混合物を含む物質である、請求項199に記載の経口液体剤形。
- 複合体形成剤が、パラベン、有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩、アントラニル酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性および脂溶性誘導体、サルファイト、ビサルファイト、およびハイドロジェンサルファイト、パラ-アミノ安息香酸およびエステル、2,6-ジ-t-ブチル-α-ジメチルアミノ-p-クレゾール、t-ブチルヒドロキノン、ジ-t-アミルヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ピロカテコール、ピロガロール、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレト酸、リン酸、ソルビン酸および安息香酸、エステル、パルミチン酸アスコルビル、それらの誘導体および異性体化合物、その薬剤として許容できる塩、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項200に記載の経口液体剤形。
- 複合体形成剤が、パラベン、安息香酸、その薬剤として許容できる塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項201に記載の経口液体剤形。
- 抗菌有効量の少なくとも1つの保存剤を含有する、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 甘味剤を含有する、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 甘味剤がスクラロースである、請求項204に記載の経口液体剤形。
- スクラロースが、液体剤形の全重量に対して約0.005%〜約0.04%の量である、請求項205に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、シメチコン、スクラロース、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および矯味剤を含み、液体のpHが約3.8〜約4.2である、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 約2.5%〜約5%の安定ガナキソロン粒子、約2%〜約5%のヒドロキシメチルプロピルセルロース、約0.1%〜約0.03%のラウリル硫酸ナトリウム、約0.005%〜約0.02%のシメチコン、約0.01%〜約0.03%のスクラロース、約0.05%〜約0.1%のメチルパラベン、約0.01%〜約0.02%のプロピルパラベン、約0.05%〜約0.1%の安息香酸ナトリウム、約0.1%〜約0.15%のクエン酸、約0.05%〜約0.1%のクエン酸ナトリウム、および約0.002%〜約0.004%の矯味剤を含み、液体のpHが約3.8〜約4.2であり、すべての百分率が全液体製剤重量に対する重量パーセントである、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、シメチコン、スクラロース、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および矯味剤を含み、液体のpHが約3.8〜約4.2であり、すべての百分率が全液体製剤重量に対する重量パーセントである、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 約2.5%〜約5%の安定ガナキソロン粒子、約2%〜約5%のヒドロキシメチルプロピルセルロース、約0.5%〜約1.5%のポリビニルアルコール、約0.1%〜約0.03%のラウリル硫酸ナトリウム、約0.005%〜約0.02%のシメチコン、約0.01%〜約0.03%のスクラロース、約0.05%〜約0.1%のメチルパラベン、約0.01%〜約0.02%のプロピルパラベン、約0.05%〜約0.1%の安息香酸ナトリウム、約0.05%〜約0.15%のクエン酸、約0.05%〜約0.1%のクエン酸ナトリウム、および約0.002%〜約0.004%の矯味剤を含み、液体のpHが約3.8〜約4.2であり、すべての百分率が全液体製剤重量に対する重量パーセントである、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子のD50が、約100nm〜約350nmである、請求項207から210のいずれかに記載の経口液体剤形。
- ガナキソロン粒子を添加物と接触させることによって調製され、粒子のサイズは、体積加重中央直径(D50)が約20%〜約300%増加し、粒子が安定になるような終点に到達する、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、HDPE容器に配置され、各サイクルの凍結時間を少なくとも12時間として3回以上凍結解凍された場合に約25%を超えない、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 凍結貯蔵に使用される温度が約-80℃〜約-20℃である、請求項213に記載の経口液体剤形。
- 添加物が、親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサ、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項165に記載の経口液体剤形。
- 凍結した形である、請求項165に記載の経口液体剤形。
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