JP5334588B2 - ガナキソロン製剤、およびその作製方法、およびその使用 - Google Patents

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Description

向上した安定性、物理的および化学的諸特性を提供し、哺乳動物における薬力学的プロファイルと副作用プロファイルの最適バランスを実現するための向上した薬物動態特性を提供することができるガナキソロン製剤、それを含有する剤形、ガナキソロン製剤の作製方法、ならびにてんかん関連および他の中枢神経系障害の治療におけるその使用を本明細書に記載する。
GABAA受容体のポジティブモジュレーターは、てんかん、不安、睡眠障害、痙縮を含めて異常筋緊張、およびアルコール離脱症状群を含めて、中枢神経系障害の治療に以前から使用されてきた(Macdonald and Olsen, 1994;Mehta and Ticku, 1999;Mohler et al., 2001)。このような薬理作用剤には、麻酔および健忘を誘導するための医療用途もある(Chapouthier and Venault, 2002;Rudolph and Antkowiak, 2004)。GABAA受容体の典型的なポジティブモジュレーターとしては、神経活性ステロイド類、ベンゾジアゼピン類、非ベンゾジアゼピン系ベンゾジアゼピン部位アゴニスト、バルビツラート類、プロポフォール、クロルメチアゾール、ならびにエトミデート、プロポフォール、イソフルラン、およびセボフルランなどの麻酔剤が挙げられる(Trapani et al., 2000;Lambert et al., 2003;Hemmings et al., 2005;Johnston, 2005;Rudolph and Antkowiak, 2005)。γ-アミノ酪酸(GABA)は、神経系における主要な抑制性神経伝達物質である。GABAは、GABAA受容体を含めて、複数の標的に作用する。GABAA受容体は、神経細胞膜を横断するようにクロリドイオンを輸送し、過分極を誘導し、興奮性入力を短絡し、したがってニューロンの興奮性を抑制するイオンチャネル型受容体である。GABAA受容体は、一般により多くの異なるサブユニットの3つから構成されるヘテロ5量体である。GABAA 受容体のサブユニット組成物は、受容体の薬理学的感受性の主要な決定要因である(Mohler et al., 2001;Sieghart and Sperk, 2002)。例えば、ベンゾジアゼピン類および非ベンゾジアゼピン系ベンゾジアゼピン部位アゴニストに対する感受性は、γ2サブユニットの存在を必要とし、α4またはα6サブユニットがより一般的なα1、α2、およびα3サブユニットの代わりをする場合には応答性がない。対照的に、GABAA受容体のポジティブモジュレーターとして働く神経活性ステロイドは、α2を必要とせず、受容体がα4およびα6を含む場合でさえ感受性を示す(Lambert et al., 2003)。δサブユニットを含むGABAA受容体は、ベンゾジアゼピン類またはベンゾジアゼピン部位リガンドに応答しないが(Jones-Davis et al., 2005)、神経ステロイド類に対して、より豊富なγ2Lサブユニットを含む受容体より高い感受性を示す(Adkins et al., 2001;Brown et al., 2002;Wohlfarth et al., 2002)。
神経ステロイド類、および特にガナキソロンは、ベンゾジアゼピン類の場合とは異なるGABAA受容体集団に作用する。脳におけるベンゾジアゼピン感受性GABAA受容体の分布は、神経活性ステロイド感受性受容体の分布と異なる(Sieghart and Sperk, 2002)。さらに、ベンゾジアゼピン類は、受容体のゲート開閉に対して、神経活性ステロイドの場合とは異なる影響によってGABAA受容体の生理活性を高める(Twyman and Macdonald, 1992;Wohlfarth et al., 2002)。バルビツラート類は、δサブユニットを部分アゴニストとして含むGABAA受容体に優先的に作用する(Feng et al., 2002, 2004)。しかし、バルビツラート類は、ベンゾジアゼピン類および神経ステロイド類と異なって、GABAA受容体以外の分子標的、最も著しくは電位依存性カルシウムチャネルに作用する(French-Mullen et al., 1993;Rudolph and Antkowiak, 2005)。したがって、GABAA受容体に作用する薬物の主要クラスはそれぞれ、別個の活性スペクトルを有し、神経活性ステロイドは、他のどのクラスとも重複しない1組の標的に作用する。さらに、薬理学的研究によって、これらの様々なクラスの薬物は、薬理学的に識別できる部位において、ヘテロマーのGABAA受容体複合体と相互作用することが示されている(Lambert et al., 2003)。具体的に、神経活性ステロイドの作用は、GABAA受容体上の部位で起こるが、ベンゾジアゼピン類またはバルビツラート類の作用部位とは異なる。ベンゾジアゼピン類と神経活性ステロイドの作用モードの別の重要な差異は、ベンゾジアゼピンは、シナプス性GABAA受容体において大いに機能するように思われ、したがって阻害剤GABA作動性を直接調節することである。対照的に、神経活性ステロイド類は、抑制性シナプス伝達を仲介しないが、神経の全身の興奮性レベルを設定する緊張性クロリド電流を発生するシナプス外またはシナプス周囲のGABAA受容体により顕著に作用することができる(Stell et al., 2003;Ferrant and Nusser, 2005)。
神経活性ステロイド類は、GABAA受容体の他のタイプのポジティブアロステリックモジュレーターからの様々なGABAA受容体アイソフォーム(サブユニット組合せ)に対して異なる選択性パターンを有する。さらに、神経活性ステロイド類の機能的効果は、他のGABAA受容体モジュレーターの機能的効果と異なる。例えば、神経活性ステロイド類は、ベンゾジアゼピン類より高い有効性を有し(Kokate et al., 1994)、GABAA受容体のゲート開閉を変更するように特異的に働く(Bianchi and Macdonald, 2003)。神経活性ステロイド類は、GABAA受容体に影響する同じ濃度範囲内で他のイオンチャネルおよび受容体系に影響を与えないことが知られているが、他のGABAA受容体モジュレーターは、多様な分子標的に影響を与える。神経活性ステロイドと他のGABAA受容体ポジティブモジュレーターとのさらなる差異は、一般に神経活性ステロイド(Kokate et al., 1998)、特に神経ステロイドであるガナキソロン(Reddy and Rogawski, 2000)の抗痙攣作用に対して、忍容性を示さないことである。ヒト対象者において、ガナキソロンの鎮静作用に対して、忍容性を示す(Monaghan et al., 1999)。対照的に、ベンゾジアゼピン類の鎮静活性に対して、急速に忍容性を示し、その抗痙攣活性に対して、よりゆっくり忍容性を示す。
3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-プレグナン-20-オンとも呼ばれる神経ステロイドであるガナキソロンは、内因性プロゲステロン代謝産物である3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-20-オン(3α,5α-P、アロプレグナノロン)の3β-メチル化合成類似体である。ベンゾジアゼピンおよびバルビツラート結合部位と異なる独特の認識部位との相互作用によって、中枢神経系におけるγ-アミノ酪酸(GABAA)受容体複合体のポジティブアロステリックモジュレーターとして働く神経活性ステロイドの新規クラスのメンバーである(Carter et al., 1997)。ガナキソロンは、前臨床モデルにおいて強力な抗痙攣、抗不安、および抗片頭痛活性を示すことがわかっている。ガナキソロンは、ヒトにおけるニーマンピックC型に関係する遺伝子座であるNPC1遺伝子のマウス相同体の破壊によるリソソーム脂質蓄積症のマウスの寿命を延ばすこともわかっている。さらに、ガナキソロンは、成人において難治性複雑部分発作の治療のために、ならびに難治性点頭てんかんおよび他のタイプのてんかんの子供において臨床的に使用されている。適切なガナキソロン製剤は、睡眠関連障害を治療する可能性もある。
ガナキソロンは、3位のアルコールのケトンへの酸化が阻止されているという点で、他の神経ステロイド類と異なる。3-ケト官能基によって、有意義なステロイド活性が付与される。それゆえ、ガナキソロンは、in vivoでステロイド活性化合物へと代謝され得る内因性神経ステロイド(3α, 5α-P)と異なる。したがって、ガナキソロンはステロイドではなく、その製造およびパッケージング中にステロイドと同じ注意および保護を用いて取り扱う必要がない。
ガナキソロンなどの神経ステロイド類に特異的な治療上有効な剤形を製剤することは非常に困難である。ガナキソロンは、経口投与時に良好な血中レベルを示さない難溶性薬物である。ガナキソロンの以前の剤形はまた、摂食状態と空腹状態の対象においても曝露で特に大きな差を示している。この困難に基づいて、当技術分野で、改善されたガナキソロン製剤および剤形が求められている。この必要性に対処し、副作用を低減し、服薬遵守を高めながら有効性を維持する改善された薬物動態特性を示す固体剤形のガナキソロン製剤を本明細書に記載する。
本明細書で述べる参考文献はすべて、参照によりその全体がすべての目的のために組み込まれる。
ガナキソロンを使用する組成物、薬剤組成物、治療方法、製剤方法、生成方法、製造方法、治療戦略、薬物動態速度論的戦略を本明細書に記載する。
一態様では、本発明は、少なくとも200mgのガナキソロンを含み、全重量が800mg未満であるガナキソロン固体経口剤形を提供する。
低分子の複合体形成剤と組み合わせたガナキソロン含有粒子からなるガナキソロン製剤は、さらに凍結/融解安定性、熱安定性、および粒径安定性など、安定性ならびに優れた物理的諸特性を示す。複合体形成剤のタイプは、このような利益を提供すると期待されておらず、2個未満の飽和炭素原子に結合しているスルホン酸またはスルホナート部分を含まない低分子である。
イオン性分散モジュレーターが添加されたガナキソロン製剤は、実質的に凝集することなく固体剤形のガナキソロン含有粒子を再分散する。
本発明は、パルス型放出ガナキソロン経口剤形であって、(a)患者に剤形を経口投与した実質的直後に放出される第1のガナキソロン用量を含む第1の用量ユニット;(b)患者に剤形を投与して約3〜7時間後に放出される第2のガナキソロン用量を含む第2の用量ユニットを含む経口剤形も提供する。
パルス型放出ガナキソロン経口剤形を含むガナキソロン固体剤形を作製する方法が、本明細書に含まれている。
本発明者らは、特に有利な薬剤特性を有するサブミクロンの安定ガナキソロン粒子を調製した。本明細書に記載する安定ガナキソロン粒子は、ガナキソロンと複合体形成剤の複合体を含む。安定性および粒径に影響する追加の要因を本明細書に記載する。
一態様は、ガナキソロンが下記の特性の少なくとも1つを有するガナキソロンを含む組成物である:(a)ガナキソロンの90重量%超はサブミクロン粒子の形である;(b)ガナキソロンの少なくとも約20重量%はアモルファス粉末の形である;(c)ガナキソロンの少なくとも約50重量%は単一の多形の結晶質粉末の形である;(d)ガナキソロンの少なくとも約50重量%は半結晶質粉末の形である;(e)ガナキソロンは不整形粒子の形である;(f)ガナキソロンは不均一形粒子の形である;(g)ガナキソロンの少なくとも約80%は同じ一般形状を有するが、粒径分布を有する;(h)ガナキソロンはガウス粒径分布を有する粒子の形である;(i)ガナキソロンは非ガウス粒径分布を有する粒子の形である;(j)ガナキソロンは粒径分布が2つのガウス粒径分布の和である粒子の形である;(k)ガナキソロンは多峰性粒径分布を有する粒子の形である;(l)ガナキソロンは単峰性粒径分布を有する粒子の形である;(m)ガナキソロンは粒子の少なくとも約50重量%が有効粒径500nm未満である粒子の形である;(n)ガナキソロンは粒子の少なくとも約60重量%(または少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%)が有効粒径1000nm未満である粒子の形である;(o)ガナキソロンは、一定の重量百分率が有効粒径約10nm〜約300nm、一定の重量百分率が有効粒径約300nm〜約600nm、および一定の重量百分率が有効粒径600nm超である3スライスモデルで粒径分布が記述され、さらに3スライスモデルがそれぞれx%/y%/z%で特定される(例えば、40%/30%/30%)粒子の形である;(p)ガナキソロンは、40%/30%/30%、50%/30%/20%、60%/30%/10%、40%/40%/20%、50%/40%/10%、70%/20%/10%、50%/45%/5%、70%/25%/5%、60%/35%/5%、80%/15%/5%、70%/30%/0%、60%/40%/0%、90%/10%/0%、および100%/0%/0%の群から選択される3スライス分布を有する;(q)ガナキソロンは、粒径分布を体積加重平均直径で割った標準偏差が約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、または約10%未満である粒子の形である;(r)ガナキソロンは、粒子の形でない;(s)ガナキソロンは、別の材料でコーティングされた粒子の形である;(t)ガナキソロンは、別の材料の少なくとも一部分をコーティングしている;(u)ガナキソロンは、別の材料にマイクロカプセル化されている;かつ(v)ガナキソロンは、粒径分布がレーザー光散乱法で決定される粒子の形である。代替実施形態では、組成物中のガナキソロンは、上記の特性の少なくとも2つ、上記の特性の少なくともおよそ3つ、上記の特性の少なくともおよそ4つ、または上記の特性の少なくとも5つを有する。
別の態様は、ガナキソロンを含む医薬品製剤であり、製剤は下記の特性の少なくとも1つを有する:(a)ガナキソロンはガナキソロンを含む上記の組成物の1つから選択される;(b)製剤は哺乳動物への投与に適している;(c)ガナキソロンはヒトへの投与に適している;(d)ガナキソロンは、中枢神経系疾患または障害のヒト患者への投与に適している;(e)製剤は2歳未満のヒトへの投与に適している;(f)製剤は2歳〜16歳のヒトへの投与に適している;(g)製剤は成人への投与に適している;(h)製剤は思春期前のヒトへの投与に適している;(i)製剤は思春期後のヒトに適している;(j)製剤は約65歳より年長のヒトへの投与に適している;(k)製剤は薬剤として許容できる添加物を含有する;(l)製剤は、てんかん発作を患っているまたはそれが予想される患者への投与に適している;(m)製剤は薬剤として許容できる固体剤形の形である;(n)製剤は薬剤として許容できる非固体剤形の形である;(o)製剤は薬剤として許容できる懸濁剤の形である;(p)製剤はさらに水を含む;(q)製剤は、さらに薬剤として許容できる粘稠化剤を含む;(r)製剤はさらに分散化剤を含む;(s)製剤は、さらに薬剤として許容できる湿潤化剤を含む;(t)製剤はさらに甘味剤を含む;(u)製剤はさらに少なくとも1つの保存剤を含む;(v)製剤は、経口、鼻腔内、静脈内、皮下、筋肉内、頬側、および経皮から選択される経路を経由した患者への投与に適している;(w)製剤は薬剤として許容できる固体経口剤形の形である;(x)製剤は、さらにpH感受性コーティングを含む。加えて、製剤はpH非感受性コーティングを含む;(y)製剤はパルス型放出用に製剤されている;(z)製剤はさらに保存剤を含む;(aa)製剤はpH非依存性コーティングを含む;(ab)製剤は、スプレー積層化によって球体またはビーズ上に製剤される;(ac)製剤は、ガナキソロン結晶化の阻害剤を含む;(ad)製剤はマイクロカプセル化薬物の形である;(ae)製剤は、ガナキソロンの濃度が溶液に対して約25mg/mL〜50mg/mLである水性分散剤の形である;(af)振盪によって、製剤を均質懸濁剤に再懸濁することができる;(ag)製剤は添加物ビーズ上にガナキソロンを含む;(ah)製剤は、ガナキソロン量が約20重量%〜約40重量%である。製剤は、ガナキソロン量が約40重量%〜65重量%である;(ai)製剤は、薬剤として許容できる錠剤またはカプセル剤の形である;(aj)製剤は固体分散剤の形である;(ak)製剤は、患者において即時放出に利用できるガナキソロン、および患者において中間放出の形のガナキソロンを含む。製剤は、患者において即時放出に利用できるガナキソロンを含む;(al)製剤は腸溶性コーティングを有する;(am)製剤は、投与されたガナキソロンの約70重量%超、約80重量%超、または約90重量%超を患者の胃および小腸において放出するために製剤される;(an)製剤は、投与されたガナキソロン粒子の約70重量%、約80重量%、または約90重量%が、投与後約6時間〜約7時間内に吸収されるように製剤される(ao)製剤は、粉砕ステップを含む方法で生成される;(ap)製剤は、中砕ステップを含む方法で生成される;(aq)製剤は、スプレードライングステップを含む方法で生成される;(ar)製剤は、超臨界流体を含む方法で生成される;(as)製剤は、結晶化ステップを含む方法で生成される;(at)製剤は、疎砕ステップを含む方法で生成される;(au)製剤は、粉砕(communition)ステップを含む方法で生成される;(av)製剤は、超臨界流体の急速拡大ステップを含む方法で生成される;(aw)製剤は、超音波処理ステップを含む方法で生成される;(ax)製剤は、沈殿ステップを含む方法で生成される;(ay)製剤は、流動床プロセスを含む方法で生成される;(az)製剤は、ウルスターカラムを含む方法で生成される;(ba)製剤は、コーティングステップを含む方法で生成される;(bb)製剤は、超臨界流体破壊ステップを含む方法で生成される;(bc)製剤は、マイクロ流動化装置を含む方法で生成される;(bd)製剤は、高圧均質化ステップを含む方法で生成される;または(be)製剤はホットメルトステップを含む方法で形成される。代替実施形態では、製剤は、上記の特性の少なくとも2つ、上記の特性の少なくともおよそ3つ、上記の特性の少なくともおよそ4つ、または上記の特性の少なくとも5つ、または上記の特性の少なくとも6つを有する。
別の態様は、ガナキソロンを含む医薬品製剤投与することを含む、患者における疾患または障害を治療する方法であって、方法は下記のステップまたは特性の少なくとも1つを含む:(a)患者に、上記ガナキソロン製剤の少なくとも1つを投与する;(b)疾患または障害が中枢神経系疾患または障害である;(c)疾患または障害はてんかんである;(d)疾患または障害はGABA作動性関連疾患または障害である;(e)疾患または障害は神経ステロイド疾患または障害である;(f)ガナキソロンを投与して、鎮静を誘導する;(g)ガナキソロンを抗痙攣剤として投与する;(h)ガナキソロンを睡眠剤として投与する;(i)ガナキソロンを定常状態における血漿中レベル(Cmin)が約50ng/mLに維持される形で患者に投与する;(j)ガナキソロンを、定常状態における血漿中レベル(Cmin)が約25ng/mLに維持される形で患者に投与する;(k)ガナキソロンを、定常状態における血漿中レベル(Cmin)が約100ng/mLに維持される形で患者に投与する;(l)患者の定常状態におけるガナキソロンの血漿中Cmax/Cminは、約2.5未満、約2.0未満、または約1.5未満である;(m)患者の定常状態における血漿中ガナキソロンのAUCfed/AUCfastedは、約3.0未満、2.0、約1.8未満、または約1.5未満である;(n)懸濁剤のガナキソロンを乳児に、必要に応じて約6時間毎、約8時間毎、約12時間毎経口投与する;(o)懸濁剤のガナキソロンを乳児に、ガナキソロンの血漿中レベルが約10〜50ng/血漿1mL(Cmin)に8時間、12時間、または24時間にわたって維持されるように経口投与する;(p)ガナキソロンを、約0.5時間〜2時間のTmaxを実現する速放性成分と共に投与する;(q)ガナキソロンを、Tmaxにおいてレベルの約80%を実現し、Tmaxにおいてレベルの約70%を実現し、Tmaxにおいてレベルの約60%を実現し、またはTmaxにおいてレベルの約50%を実現する、Tmaxにおいて初期レベル濃度で第2の放出プロファイルを生じる徐放性成分と共に投与する。 好ましい実施形態では、ガナキソロンレベルを、血漿中レベルが、例えば4時間、6時間、8時間、12時間、または24時間間隔に投与することができる次の投与前に約50ng/mL未
満であるように維持する;(r)ガナキソロンを、Tmaxにおいてレベルの約80%、Tmaxにおいてレベルの約70%、Tmaxにおいてレベルの約60%、またはTmaxにおいてレベルの約50%である、第2の薬物吸収ピークを生じるpH依存性放出成分と共に投与し、ガナキソロンレベルを、血漿中レベルが、例えば4時間、6時間、8時間、12時間、または24時間間隔に投与することができる次の投与前に約50ng/mL未満であるように維持する;(s)ガナキソロンを1日2回投与する;(t)ガナキソロンは患者において発作の発生率を低減する;(u)ガナキソロンを、動力学的溶解が増大した形で投与する;(v)ガナキソロンを、投与後約4時間〜6時間以内に吸収(重量の>70%)を示す形および用量で投与する;(w)ガナキソロンを、少なくとも1つの他の抗てんかん剤と共に投与する;(x)ガナキソロンを、少なくとも1つの他の抗痙攣薬と共に投与する;(y)ガナキソロンを、抗不安剤と共に投与する;(z)ガナキソロンを使用して、点頭てんかんを治療する;(aa)ガナキソロンを使用して、てんかん重積状態を治療する;(ab)ガナキソロンを使用して、部分発作を治療する;(ac)ガナキソロンを使用して、代謝障害を治療する;または(ad)ガナキソロンを使用して、月経随伴性てんかんを治療する。代替実施形態では、方法は、上記のステップまたは特性の少なくとも2つ;上記のステップまたは特性の少なくともおよそ3つ;上記のステップまたは特性の少なくともおよそ4つ;上記のステップまたは特性の少なくとも5つ;または上記のステップまたは特性の少なくとも6つを有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、複合体形成剤を利用する安定ガナキソロン粒子を対象とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、SGFまたはSIF中に36〜38℃で1〜3時間貯蔵した後のD50と貯蔵前のD50との比が約3:1未満であるガナキソロン複合体を含む安定ガナキソロン粒子を含有する薬剤組成物を対象とする。
別の実施形態では、本発明は、医薬品活性剤(例えば、ガナキソロン)、場合によっては適量のシメチコン、粉砕用ビーズ、およびオプションの薬剤として許容できる添加物を含む薬剤生成物を粉砕機中に粉砕し、混合物を、サブミクロン粒子を得るのに適した時間粉砕する方法を対象とする。
さらに別の実施形態では、本発明は、そのガナキソロン含有粒子、および組成物の全重量に対して例えば約0.0001%〜約0.1%の量のシメチコンを含む薬剤組成物を対象とする。
本発明の別の態様は、薬剤組成物のガナキソロン粒子、およびビニル系ポリマーを含む薬剤組成物であって、粒子のD50が約500nm未満であり、組成物の投与後のCmaxおよびAUC(0-τ)が、ビニル系ポリマーを含まない組成物に比べて減少している薬剤組成物を対象とする。
他の実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子を含み、空腹状態でAUC(0-τ)の増加を示す薬剤組成物を対象とする。
別の実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子を含み、空腹状態でCmaxの増加を示す薬剤組成物を対象とする。
別の態様では、本発明は、ガナキソロン含有粒子を含み、200mg〜約500mgのガナキソロンを空腹状態の成人被験者に投与した後約100ng・h/mL〜約300ng・h/mLの平均血漿AUC(0〜24)を示す薬剤組成物を対象とする。
さらに別の態様では、本発明は、ガナキソロン含有粒子を含み、200mg〜500mgのガナキソロンを空腹状態の成人被験者に投与した後約20ng/mL〜約85ng/mLの平均血漿Cmaxを示す薬剤組成物を対象とする。
さらに別の態様では、本発明は、ガナキソロン含有粒子を含み、200mg〜約500mgのガナキソロンを摂食状態の成人被験者に投与した後約300ng・h/mL〜約1200ng・h/mLの平均血漿AUC(0〜24)を示す薬剤組成物を対象とする。
別の態様では、本発明は、ガナキソロン含有粒子を含み、200mg〜500mgのガナキソロンを摂食状態の成人被験者に投与した後約60ng/mL〜約350ng/mLの平均血漿Cmaxを示す薬剤組成物を対象とする。
別の実施形態では、本発明は、活性剤(例えば、ガナキソロン)を含む薬剤粒子であって、粒子の、粉砕して4週間後のD50と粉砕の終わりのD50との比が1.5:1以下を示すのに十分な時間粉砕される薬剤粒子を対象とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子を含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物を対象とする。組成物は、親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサ、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの添加物を有することができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、および初期の粒子成長および終点に到達した後の粒子成長を安定化するのに有効な量の複合体形成剤を含む組成物であって、初期の成長前の粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約200nmであり、終点に到達した後のD50が約100nm〜約350nmである組成物を対象とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、および粒子の凝集を低減するのに有効な量のイオン性分散モジュレーターを含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約350nmである組成物を対象とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、および組成物の重量に対して約0.1w/w%〜約5w/w%の量の複合体形成剤を含む組成物であって、粒子の体積加重中央(D50)が約50nm〜約350nmである組成物を対象とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、および組成物の重量に対して約1w/w%〜約50w/w%の量のイオン性分散モジュレーターを含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約350nmである組成物を対象とする。
他の実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、親水性ポリマー、および湿潤化剤を含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物を対象とする。
別の実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、親水性ポリマー、湿潤化剤、および複合体形成剤を含む組成物であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約500nmである組成物を対象とする。
さらに他の実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、およびイオン性分散モジュレーターを含む組成物を対象とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、組成物の全重量に対して約10w/w%〜約80w/w%の量のガナキソロン含有粒子、組成物の全重量に対して約3w/w%〜約50w/w%の量の親水性ポリマー、組成物の全重量に対して約0.05w/w%〜約2w/w%の量の湿潤化剤、組成物の重量に対して約0.1w/w%〜約5w/w%の量の複合体形成剤、および組成物の全重量に対して約1w/w%〜約50w/w%の量のイオン性分散モジュレーターを含む組成物を対象とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、安定ガナキソロン粒子および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む固体製剤(例えば、散剤、即放性剤形、または放出制御剤形)であって、製剤をガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で(任意の適切な体積、例えば15mL〜1000mLに)人工胃液(SGF)または人工腸液(SIF)に分散し、36℃〜38℃に加熱された浴中に1時間置いた場合に、安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、製剤を同じ条件下で蒸留水に分散した場合のガナキソロン粒子のD50に比べて、0%〜約200%以下、約150%以下、約100%以下、または約50%以下増加する(ここで、蒸留水に分散させたガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)は、約50nm〜約1000nm、約100nm〜約500nm、または約100nm〜約350nmである)固体製剤を対象とする。固体製剤は、例えば散剤、錠剤、カプセル剤などとすることができる。
いくつかの態様では、固体製剤は、安定ガナキソロン粒子および少なくとも1つの添加物を含有する錠剤またはカプセル剤の形であって、II型の溶解装置を撹拌速度75RPMで1時間使用して、錠剤またはカプセル剤を36℃〜38℃でSGFまたはSIF(任意の適切な体積、例えば15mL〜1000mL)にガナキソロン0.5mg〜1mg/mLの濃度で分散させた場合に、安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、錠剤またはカプセル剤を同じ条件下で蒸留水に分散した場合のガナキソロン粒子のD50に比べて、0%〜約200%以下、約150%以下、約100%以下、または約50%以下増加する(ここで、錠剤またはカプセル剤を蒸留水に分散させた場合のガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)は、約50nm〜約1000nm、約100nm〜約500nm、または約100nm〜約350nmである)錠剤またはカプセル剤の形である。
他の態様では、本発明は、安定ガナキソロン粒子および少なくとも1つの薬剤として許容できる添加物を含む固体製剤(例えば、散剤、即放性剤形、または放出制御剤形)であって、製剤を36℃〜38℃の温度で人工胃液(SGF)に1時間、続いて人工腸液(SIF)にさらに3時間、ガナキソロン0.5mg〜1mg/mL(任意の適切な体積、例えば15mL〜1000mL)の濃度で分散させた場合に、安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約750nm未満である固体製剤を対象とする。
さらに他の態様では、固体製剤は、安定ガナキソロン粒子および少なくとも1つの添加物を含有する錠剤またはカプセル剤であって、II型の溶解装置を撹拌速度75RPMで1時間使用して、錠剤またはカプセル剤を36℃〜38℃の温度で人工胃液(SGF)に1時間、続いて人工腸液(SIF)にさらに3時間、ガナキソロン0.5mg〜1mg/mL(任意の適切な体積、例えば15mL〜1000mL)の濃度で分散させた場合に、安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約750nm未満である固体製剤を対象とする。
いくつかの実施形態では、安定粒子は、粒子のサイズについて体積加重中央直径が約20%から約300%に増加し、粒子が安定になるような終点に到達するように、ガナキソロン粒子を添加物と接触することによって調製される。終点は、例えば約1日〜約20日とすることができる。
他の態様では、本発明は、(i)ガナキソロン含有粒子の第1部分および放出制御性材料を含む放出制御性成分、ならびに(ii)ガナキソロン含有粒子の第2部分を含む即放性成分を含む経口固体剤形であって、ガナキソロン粒子の第1および第2部分の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nm、約100nm〜約450nm、または約100nm〜約350nmである経口固体剤形を対象とする。放出制御ガナキソロンと即時放出ガナキソロンの比は、例えば約4:1〜約1:4、約3:2〜約2:3、または約1:1とすることができる。放出制御性成分は、任意の形とすることができ、これには(i)ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズ(場合によっては、ガナキソロン粒子でコーティングする前に、ビーズ上にヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルアルコールなどの材料を含み得るフィルムコートを有する)、(ii)放出制御性材料中に分散されているガナキソロン粒子の第1部分を含む複数のマトリックス、(iii)放出制御性材料中に分散されているガナキソロン粒子の第1部分を含む錠剤、または(iv)ガナキソロン粒子の第1部分および放出制御性材料を含む顆粒が挙げられるが、これらに限定されない。即放性成分は、任意の形とすることができ、これには(i)ガナキソロン粒子の第2部分でコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズ、(ii)添加物中に分散されているガナキソロン粒子の第2部分を含む複数のマトリックス、(iii)添加物中に分散されているガナキソロン粒子の第2部分を含む錠剤、または(v)ガナキソロン粒子の第2部分および添加物を含む顆粒が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、即放性成分を、散剤の形の剤形中に含めることができる。
いくつかの実施形態では、放出制御性成分および即放性成分はカプセル剤に入っている。
他の実施形態では、放出制御性成分は錠剤であり、錠剤は即放性成分でコーティングされている。
別の実施形態では、放出制御性成分および即放性成分を2層錠剤中に存在する。
さらに他の実施形態では、放出制御性成分は、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、即放性成分は、ガナキソロン粒子の第2部分でコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、放出制御性成分および即放性成分はカプセル剤中に含められている。
別の態様では、放出制御性成分は、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、即放性成分は、添加物中に分散されているガナキソロン粒子の第2部分を含む錠剤を含み、放出制御性成分および即放性成分はカプセル剤中に含められている。
さらに別の実施形態では、放出制御性成分は、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、即放性成分は、ガナキソロン粒子の第2部分および添加物を含む顆粒を含み、放出制御性成分および即放性成分はカプセル剤中に含められている。
別の実施形態では、放出制御性成分は、ガナキソロン粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬剤として許容できる複数のビーズを含み、即放性成分は、ガナキソロン粒子の第2部分および添加物を含む顆粒を含み、放出制御性成分は、圧縮錠の形の即放性成分中に分散されている。
別の実施形態では、放出制御性成分は圧縮錠を構成し、放出制御性錠剤は即放性成分でコーティングされている。
いくつかの実施形態では、本発明の剤形は、2つ以上の用量のガナキソロンのパルス型放出を行う。剤形は、投与後に即時放出用量、ならびに投与して3時間〜8時間、6時間〜10時間、10時間〜14時間、14時間〜18時間、16時間〜20時間、および22時間〜24時間からなる群から選択される時間の後に少なくとも1つの追加の用量を提供することができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、ガナキソロン粒子および放出制御性材料を含む経口固体剤形であって、ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、剤形がガナキソロンの放出制御を行って、投与後約8時間〜約24時間、治療効果を示す経口固体剤形を対象とする。
他の実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子およびpH依存性ポリマーを含む経口固体剤形であって、ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、剤形が、投与後約2時間〜約12時間、ガナキソロンの放出遅延を行う経口固体剤形を対象とする。
いくつかの態様では、本発明は、ガナキソロン含有粒子でコーティングされている複数の基材、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む安定な固体の用量製剤であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nm、約100nm〜約450nm、または約100nm〜約350nmであり、コーティング基材は、SGFまたはSIFにガナキソロン0.5mg〜1mg/mLの濃度で分散し、36℃〜38℃に加熱された浴中に撹拌することなく1時間置いた後の体積加重中央直径(D50)が、蒸留水中に分散させた後の同じ条件下でのD50に比べて、0%から200%未満増加する固体の用量製剤を対象とする。分散させる前のコーティングビーズの体積加重中央直径(D50)は、例えば約0.1mm〜約5.0mmとすることができる。
他の態様では、本発明は、ガナキソロン粒子、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む即放性経口固体剤形であって、ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmである即放性経口固体剤形を対象とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む薬剤剤形(例えば、液体または固体剤形)であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、剤形のもたらす平均血漿摂食時AUC(0-τ)と空腹時AUC(0-τ)の比が約1:1〜約4:1、約1.3:1〜約4:1、または約1:1〜約3:1である薬剤剤形を対象とする。
他の実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む薬剤剤形(例えば、液体または固体剤形)であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、剤形のもたらす平均血漿摂食時Cmaxと空腹時Cmaxの比が約1.5:1〜約7:1、約2.5:1〜約7:1、または約1.5:1〜約4:1である薬剤剤形を対象とする。
他の実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、200mg〜500mgの用量のガナキソロンを空腹状態の成人被験者に経口投与した場合に、剤形が約100ng・h/mL〜約375ng・h/mLの平均血漿AUC(0時間〜24時間)を示す薬剤剤形を対象とする。
別の実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、200mg〜500mgの用量のガナキソロンを空腹状態の成人被験者に経口投与した場合に、剤形が約25ng/mL〜約70ng/mLの平均血漿Cmaxを示す薬剤剤形を対象とする。
さらに別の実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、200mg〜500mgの用量のガナキソロンを摂食状態の成人被験者に経口投与した場合に、剤形が約400ng・h/mL〜約1200ng・h/mLの平均血漿AUC(0時間〜48時間)を示す薬剤剤形を対象とする。
別の実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、200mg〜500mgの用量のガナキソロンを空腹状態の成人被験者に経口投与した場合に、剤形が約60ng/mL〜約250ng/mLの平均血漿Cmaxを示す薬剤剤形を対象とする。
他の実施形態では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径が約50nm〜約1000nmであり、摂食または空腹状態の成人被験者に200mg〜500mgのガナキソロンを投与した場合、剤形の定常状態における平均血漿中Cmax/Cminの比が約4:1以下を示す薬剤剤形を対象とする。
さらに他の態様では、本発明は、ガナキソロン含有粒子、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む液体薬剤剤形であって、粒子の体積加重中央直径が約50nm〜約1000nmであり、乳児(4カ月を超えるが2歳未満)に約10mg/kgのガナキソロンを投与した場合、剤形の定常状態における平均血漿中Cmin値が約10〜40ng/mLを示す薬剤剤形を対象とする。
さらに他の態様では、本発明は、ガナキソロンを含む液体薬剤経口懸濁剤であって、懸濁剤が、空腹状態の対象に200mgの用量のガナキソロンの場合に対して、約30ng/mL〜45ng/mLの平均血漿Cmax、および約160ng・h/mL〜約210ng・h/mLの平均血漿AUC(0〜24)を示し、あるいは空腹状態の対象に200mgのガナキソロンを投与した場合に対して、約37ng/mLの平均血漿Cmaxおよび約185ng・h/mLの平均血漿AUC(0〜24)を示す懸濁剤を対象とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、安定ガナキソロン粒子、および薬剤として許容できる少なくとも1つの添加物を含む経口液体剤形であって、粒子が薬剤として許容できる液体ビヒクル中に懸濁され、安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)の変化が、室温で10日間貯蔵した後約15%を超えず、室温で10日間貯蔵した後約12%を超えず、室温で10日間貯蔵した後約10%を超えず、室温で10日間貯蔵した後約8%を超えず、室温で20日間貯蔵した後約15%を超えず、室温で40日間貯蔵した後約15%を超えず、室温で60日間貯蔵した後約15%を超えず、または室温で80日間貯蔵した後約15%を超えない経口液体剤形を対象とする。いくつかの態様では、貯蔵前の安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、約100nm〜約450nm、または約100nm〜約350nmである。
いくつかの実施形態では、本発明は、経口液体剤形であって、安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約15%を超えては変化せず、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で4時間加熱された場合に約15%を超えては変化せず、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約10%を超えては変化せず、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約5%を超えては変化せず、またはガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約3%を超えては変化しない経口液体剤形を対象とする。
さらに別の実施形態では、本発明は、経口液体剤形であって、安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、HDPE容器に配置され、各サイクルの凍結時間を少なくとも12時間として3回以上凍結解凍された場合に約25%を超えては変化しない経口液体剤形を対象とする。凍結温度は、任意の適切な凍結温度、例えば約-80℃〜約-20℃とすることができる。本発明は、凍結した形の液体剤形も対象とする。
いくつかの実施形態では、経口液体剤形は、ガナキソロン粒子を添加物と接触させることによって調製され、ここで粒子のサイズは、体積加重中央直径(D50)が約20%から約300%に増加し、粒子が安定になるような終点に到達する。
他の態様では、本発明は、ガナキソロンまたはその薬剤として許容できる塩を含む薬剤粒子であって、粒子の体積加重中央直径(D50)が、室温および周囲条件で28日間貯蔵した後約50%を超えては増加しないように粒子が安定であり、貯蔵前の粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmであり、粒子が安定性を実現するのに十分な時間粉砕される薬剤粒子を対象とする。他の態様では、粒子の体積加重中央直径(D50)は、室温および周囲条件で28日間貯蔵した後約25%を超えては変化せず、室温および周囲条件で28日間貯蔵した後約15%を超えては変化せず、室温および周囲条件で28日間貯蔵した後約10%を超えては変化せず、または室温および周囲条件で40日間貯蔵した後約50%を超えては変化しない。
本発明は、薬剤粒子の粒子成長を安定化する方法であって、ガナキソロンを約50nm〜約1000nmの体積加重中央直径(D50)に、粒子の体積加重中央直径(D50)が、室温および周囲条件で28日間貯蔵した後約50%を超えては変化せず、室温および周囲条件で28日間貯蔵した後約25%を超えては変化せず、室温および周囲条件で28日間貯蔵した後約15%を超えては変化せず、または室温および周囲条件で28日間貯蔵した後約10%を超えては変化しないように十分な時間粉砕するステップを含む方法も対象とする。
さらに別の実施形態では、本発明は、薬剤組成物であって、(i)ガナキソロンまたはその薬剤として許容できる塩、および(ii)微量のシメチコンを含む粒子を含み、粒子の体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約1000nmである薬剤組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、シメチコンは、粒子の重量に対して約0.001w/w%〜約1w/w%、または0.005w/w%〜約0.02w/w%のシメチコンの量で存在する。
他の実施形態では、本発明は、ガナキソロンを粉砕する方法であって、ガナキソロン、適量のシメチコン、粉砕用ビーズ、およびオプションの薬剤として許容できる添加物を粉砕機中に組み込むステップと、混合物を、ナノサイズの粒子を得るのに適した時間、粉砕するステップとを含む方法を対象とする。シメチコンは、乳剤、例えばシメチコンを20%〜50%含有する乳剤の形とすることができる。さらに、粉砕スラリー中に存在するシメチコンの量は、ガナキソロンの重量に対して、例えば約0.01w/w%〜約5w/w%、約0.02w/w%〜約1w/w%、または約0.04w/w%〜約0.6w/w%とすることができる。
本発明は、薬剤粒子を安定化する方法であって、体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約450nmである、ガナキソロンまたはその薬剤として許容できる塩を含む粒子を調製するステップと、ガナキソロン粒子を複合体形成剤と接触させ、粒子の体積加重中央直径(D50)が約20%から約300%に増加するステップと、粒子が安定になるような終点に到達するステップとを含む方法も対象とする。さらに別の実施形態では、複合体形成粒子を、終点に到達する前に超音波処理にかけて、体積加重中央直径(D50)を約10%から約60%に低下させる。
本発明は、薬剤粒子を調製する方法であって、体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約450nmである、ガナキソロンまたはその薬剤として許容できる塩を含む粒子を調製するステップと、ビニルポリマーをガナキソロン粒子と接触させ、粒子によってもたらされるCmaxを約25%から80%に低下させるステップとを含む方法も対象とする。
本発明は、薬剤粒子を調製する方法であって、体積加重中央直径(D50)が約50nm〜約450nmである、ガナキソロンまたはその薬剤として許容できる塩を含む粒子を調製するステップと、ビニルポリマーをガナキソロン粒子と接触させ、粒子によってもたらされるAUCを約25%から80%に低下させるステップとを含む方法も対象とする。
本発明はさらに、ガナキソロン粒子、液体製剤、および経口固体剤形(例えば、即時放出、徐放、放出遅延、およびパルス型放出)が含まれるがこれらに限定されない、本明細書に開示する組成物を調製する方法も対象とする。
本発明は、対象を治療する方法であって、ガナキソロン粒子、液体製剤、および経口固体剤形(例えば、即時放出、徐放、放出遅延、およびパルス型放出)が含まれるがこれらに限定されない、本明細書に開示する組成物のいずれかを対象に投与することを含む方法も対象とする。
上記の実施形態では、本発明のガナキソロン組成物(例えば、液体または固体)は、親水性ポリマー、湿潤化剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサ、およびそれらの混合物からなる群から選択される添加物を含む。
いくつかの実施形態では、添加物は複合体形成剤を含む。複合体形成剤は、フェノール部分、芳香族エステル部分、または芳香族酸部分を含む物質とすることができる。特定の複合体形成剤は、パラベン、有機酸、カルボン酸、芳香族酸、芳香族エステル、アミノ酸の酸塩、アントラニル酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性および脂溶性誘導体、サルファイト、ビサルファイト、およびハイドロジェンサルファイト、パラ-アミノ安息香酸およびエステル、2,6-ジ-t-ブチル-α-ジメチルアミノ-p-クレゾール、t-ブチルヒドロキノン、ジ-t-アミルヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ピロカテコール、ピロガロール、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレト酸、リン酸、ソルビン酸および安息香酸、エステル、パルミチン酸アスコルビル、それらの誘導体および異性体化合物、その薬剤として許容できる塩、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、添加物は親水性ポリマーを含む。親水性ポリマーは、セルロース系ポリマー、ビニル系ポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。特定の親水性ポリマーとしては、セルロースエーテル(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)などのセルロース系ポリマーまたはポリビニルアルコールなどのビニル系ポリマーが挙げられる。
いくつかの実施形態では、添加物は湿潤化剤を含む。湿潤化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートの薬剤として許容できる塩、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。
いくつかの実施形態では、添加物はイオン性分散モジュレーターを含む。イオン性分散モジュレーターは、有機塩または無機塩などの塩とすることができる。無機塩は、マグネシウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、およびそれらの混合物からなる群から選択することができ、有機塩は、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。
いくつかの実施形態では、添加物は水溶性スペーサを含む。水溶性スペーサは、糖またはアンモニウム塩とすることができる。糖は、フルクトース、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。
固体製剤を対象とする実施形態では、複合体形成剤は、固体製剤の重量に対して、約0.05w/w%〜約5w/w%の量とすることができ、親水性ポリマーは、固体製剤の重量に対して、約3w/w%〜約50w/w%の量とすることができ、セルロースエーテルは、固体製剤の重量に対して、約3w/w%〜約50w/w%の量とすることができ、ポリビニルアルコールは、固体製剤の重量に対して、約0.1w/w%〜約5w/w%の量とすることができ、湿潤化剤は、固体製剤の重量に対して、約0.01w/w%〜約10w/w%の量とすることができ、イオン性分散モジュレーターは、固体製剤の重量に対して、約1w/w%〜約50w/w%の量とすることができ、水溶性スペーサは、固体製剤の重量に対して、約2w/w%〜約60w/w%の量とすることができる。重量%は、限定するものではない。
ガナキソロンコーティングビーズを対象とする実施形態では、放出制御性材料を薬物層付きビーズに、成分の全重量に対して、例えば約3%〜約25%、または約8%〜約12%の量で、コーティングすることができる。
いくつかの固体製剤では、ガナキソロン粒子を液体に分散して、懸濁剤を生成し、懸濁剤を複数の基材にスプレーコーティングし、または複数の基材と共にスプレー造粒する。別の実施形態では、ガナキソロン粒子を液体に分散して、懸濁剤を生成して、懸濁剤をスプレードライングして、複数の基材にコーティングされる散剤を生成する。懸濁剤は、全固形分の例えば約5%〜約35%、または約15%〜約25%とすることができる。固形分中のガナキソロン濃度は、例えば約50%〜約75%とすることができる。
基材を利用する固体剤形を対象とする実施形態では、基材は、例えば不活性ビーズとすることができ、またはラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。
徐放剤形または遅延剤形を対象とする実施形態では、剤形は、ガナキソロン粒子および放出制御性材料(例えば、疎水性ポリマーまたはpH依存性材料)を含む顆粒とすることができ、顆粒は錠剤に圧縮され、またはカプセル剤に充填される。
徐放剤形または遅延剤形を対象とする他の実施形態では、剤形は、ガナキソロン粒子でコーティングされ、放出制御性材料(例えば、疎水性ポリマーまたはpH依存性材料)でオーバーコーティングされた、薬剤として許容できる複数のビーズとすることができ、オーバーコーティングされたビーズは錠剤に圧縮され、またはカプセル剤に充填される。
液体剤形を対象とする実施形態では、液体剤形は、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、シメチコン、スクラロース、および矯味剤から選択される少なくとも1つの添加物を含むことができる。例えば、液体剤形は、約5%のガナキソロン、約1%のポリビニルアルコール、約0.1%のラウリル硫酸ナトリウム、約0.1%のメチルパラベン、約0.02%のプロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、約0.12%のクエン酸、クエン酸ナトリウム、約0.01%のシメチコン、約0.02%のスクラロース、および矯味剤を含むことができる。これらの材料および量(%)は、限定するものではない。
いくつかの実施形態では、本発明は、安定ガナキソロン粒子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、シメチコン、スクラロース、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および矯味剤を含む経口液体剤形であって、液体のpHが約3.8〜約4.2である経口液体剤形を対象とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、約2.5%〜約5%の安定ガナキソロン粒子、約2%〜約5%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約0.1%〜約0.3%のラウリル硫酸ナトリウム、約0.005%〜約0.02%のシメチコン、約0.01%〜約0.03%のスクラロース、約0.05%〜約0.1%のメチルパラベン、約0.01%〜約0.02%のプロピルパラベン、約0.05%〜約0.1%の安息香酸ナトリウム、約0.1%〜約0.15%のクエン酸、クエン酸ナトリウム、および約0.002%〜約0.004%の矯味剤を含む経口液体剤形であって、液体のpHが約3.8〜約4.2であり、すべての百分率が液体製剤全重量に対する重量パーセントである経口液体剤形を対象とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、安定ガナキソロン粒子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、シメチコン、スクラロース、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および矯味剤を含む経口液体剤形であって、液体のpHが約3.8〜約4.2であり、すべての百分率が液体製剤全重量に対する重量パーセントである経口液体剤形を対象とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、安定ガナキソロン粒子約2.5%〜約5%、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約2%〜約5%、ポリビニルアルコール約0.5%〜約1.5%、ラウリル硫酸ナトリウム、シメチコン約0.005%〜約0.02%、スクラロース約0.01%〜約0.03%、メチルパラベン約0.05%〜約0.1%、プロピルパラベン約0.01%〜約0.02%、安息香酸ナトリウム約0.05%〜約0.1%、クエン酸約0.05%〜約0.15%、クエン酸ナトリウム、および矯味剤約0.002%〜約0.004%を含む経口液体剤形であって、液体のpHが約3.8〜約4.2であり、すべての百分率が液体製剤全重量に対する重量パーセントである経口液体剤形を対象とする。
次に、本明細書に開示する組成物、製剤、および方法の実施形態を詳細に述べる。実施形態の例は、下記の実施例のセクションに示す。
別段の定義のない限り、本明細書で使用される科学技術用語はすべて、本明細書に記載される本発明が属する技術分野の技術者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載の特許および刊行物はすべて、参照により組み込まれる。
定義
本明細書では、用語「含んでいる(comprising)」、「含んでいる(including)」、「含有している(containing)」、および「など(such as)」は、それらの開かれた非限定的意味で使用される。
用語「約(about)」は、用語「およそ(approximately)」と同義で使用される。当業者なら理解するように、「約」の正確な境界は、組成物の成分に依存する。例示として、用語「約」の使用は、記載された値をわずかに超えた値、すなわち記載された値±0.1%〜10%も有効であり、差し支えないことを示唆している。したがって、記載された範囲をわずかに超えた組成物も、本発明の特許請求の範囲に包含される。
「消泡剤」は、水性分散液の凝固、仕上がった形の気泡を生じる可能性があり、または一般に処理を損なう可能性がある、処理中の発泡を減ずる。消泡剤としては例えば、シリコンエマルジョンまたはセスキオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
「酸化防止剤」としては例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールが挙げられる。1つまたは複数の酸化防止剤の組合せも使用することができる。
「結合剤」は接着性を付与する。これには、例えばアルギン酸およびその塩;カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例えば、Methocel(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel(登録商標))、エチルセルロース(例えば、Ethocel(登録商標))、および微結晶セルロース(例えば、Avicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102)などのセルロース誘導体;ケイ化微結晶セルロース(ProSolv SMCC(登録商標))、微結晶性デキストロース;アミロース;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;ポリサッカリド酸;ベントナイト;ゼラチン;ポリビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー;クロスポビドン;ポビドン;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、米デンプンなどのデンプン;α化デンプン;トラガカント、デキストリン、スクロース(例えば、Dipac(登録商標))、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール(例えば、Xylitab(登録商標))、およびラクトースなどの糖;アカシア、トラガカント、ガティゴム、イサポール皮の粘液などの天然または合成ゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(例えば、Povidone(登録商標)CL、Kollidon(登録商標)CL、Polyplasdone(登録商標)XL-10)、カラマツアラボガラクタン(larch arabogalactan)、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、蝋、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。1つまたは複数の結合剤の組合せも使用することができる。
「バイオアベイラビリティ」は、薬物が、投与後に1つまたは複数の作用部位で利用可能になる程度を意味する。例として、ガナキソロン製剤のバイオアベイラビリティは、投与されたガナキソロンの、試験対象の動物またはヒトの全身循環に送達される重量百分率を意味する。薬物を静脈内投与した場合の全曝露(AUC(0〜∞))は、一般に100%生物学的に利用可能である(F%)と定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈内注射に比べて、薬剤組成物を経口投与した場合にガナキソロンが全身循環に吸収される程度を意味する。活性剤が投与後に1つまたは複数の標的部位で利用可能になる程度およびタイミングは、剤形および様々な特性、例えば薬物の溶解性および溶解速度を含めて、多くの要因によって決まる。
「血清中濃度」または「血漿中濃度」または「血清または血漿中の濃度またはレベル」は、血清または血漿(mL、dl、またはl)中の、投与後に血流に吸収された薬物(mg、μg、またはng)で一般に測定される。本明細書では、測定可能な血漿中濃度は、ng/mLまたはμg/mLで一般に測定される。ガナキソロンの血漿中濃度は、代謝および/または他の治療剤とのあり得る相互作用に関連して可変であるため、対象間で大幅に変わる可能性があることが理解される。本発明の一態様によれば、ガナキソロンの血漿中濃度は対象間で変わる可能性がある。同様に、最高濃度点における活性剤の血漿中濃度測定値(Cmax)、または最高血漿中濃度到達時間(Tmax)、または血漿中濃度・時間曲線全面積(AUC(0-∞))などの値も対象間で変わる可能性がある。
「AUC(0-τ)」または「曝露」は、活性剤の濃度(一般に、血漿中濃度)対時間(τ)(時間0からτで測定されている)のグラフの曲線下面積である。AUC(0-τ)は、定められた時間にわたる薬物曝露を定義するためにも使用される。可変であるため、「治療上有効量」のガナキソロンを構成するのに必要な量は、対象間で変わる可能性がある。
「担体材料」としては、製薬でよく使用される任意の添加物が挙げられるが、ガナキソロンとの相溶性および所望の剤形の放出プロファイル特性を基準にして選択されるべきである。担体材料としては例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤化剤、希釈剤などが挙げられる。「薬剤として相溶可能な担体材料」は、アカシア、ゼラチン、コロイダル二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、亜リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロースコンジュゲート、糖、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンなどを含むことができるが、これらに限定されない。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A.およびLachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;ならびにPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)。
本明細書では、「通常のガナキソロン製剤」は、対象に以前投与されたガナキソロン製剤を意味する。このような製剤としては、β-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンと共に製剤されたガナキソロンが挙げられる。発表されているデータはガナキソロン/β-シクロデキストリン(1:1)複合体の使用が優勢であるので、この製剤は、本明細書に記載するガナキソロン製剤と比較すべき好ましい標準物である。
用語「養生する」は、約72時間で隔てられた連続測定において時間後にD50が変化しないかまたは実質的には変化しない、例えば養生期間後72時間で測定装置の精度の±5%を超えて変化しないような終点に到達するまでの十分な時間を意味する。好ましい硬化時間は、1〜20日、2〜15日、または3〜10日である。
「分散化剤」および/または「粘度調節剤」としては、液体媒体または造粒方法またはブレンド方法によって、薬物の拡散および均質性を調節する材料が挙げられる。いくつかの実施形態では、これらの作用剤は、コーティングまたは浸食マトリックスの有効性も促進する。拡散促進剤/分散化剤としては例えば、親水性ポリマー、電解質、Tween(登録商標)60または80、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP;Plasdone(登録商標)として市販されている)、ならびにセルロース誘導体などの炭水化物系分散化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース(例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、Pharmacoat 603、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、およびHPMC K100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、非晶質セルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート(HPMCAS)が挙げられる。他の分散化剤としては、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー(S630)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポールとも呼ばれる)、ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるPluronic F68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標));およびポロキサミン(例えば、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続付加に由来する四官能性ブロックコポリマーであるTetronic 908(登録商標)、Poloxamine 908(登録商標)とも呼ばれる(BASF Corporation, Parsippany, N.J.))、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、またはポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー(S
-630)、ポリエチレングリコール、例えば約300〜約6000、もしくは約3350〜約4000、もしくは約7000〜約5400の分子量を有することができるポリエチレングリコール、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのゴム、グアーガム;ザンサンガムを含めて、ザンサン、糖、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウラート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウラート、ポビドン、カルボマー、アルギナート、キトサン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。セルロースやトリエチルセルロースなどの可塑剤を分散化剤として使用することもできる。リポソーム分散液および自己乳化分散液に特に有用な分散化剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵子からの天然ホスファチジルコリン、卵子からの天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール、およびミリスチン酸イソプロピルである。
用語「複合体」または「ガナキソロン複合体」は、ガナキソロン、および場合によっては、ガナキソロン粒子のよりよい安定性または何らかの他の望ましい効果をもたらす他の分子を含む、分子および/または粒子の結合を示す。場合によっては、複合体形成剤は、初期に粒径(D50)を増加させた後、安定性または他の有益な属性を製剤に付与する。いくつかの実施形態では、複合体形成剤を添加することによって作製されたガナキソロン複合体は、養生時間が必要である。
「複合体形成剤」は、小粒子組成物(約75nm〜約400nmのD50)を適切な条件下で添加した場合に安定化剤として作用をする分子である。複合体形成剤の添加によって、凍結/融解サイクル中、および滅菌が必要である場合には煮沸中に追加の懸濁液安定性を付与することもできる。複合体形成剤としては、スルホン酸部分を有する炭素原子に結合している1個を超える飽和炭素原子を含むアルキル鎖の一端にスルホン酸またはスルホン酸/無機塩対イオン基をもたない、分子量550未満の小化合物が挙げられる。複合体形成剤としては、フェノールおよびフェノール塩;芳香族酸およびエステル;カルボン酸、その塩およびエステル;無機酸および塩基;ならびにアミノ酸、そのエステルおよび塩が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例としては、フェノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベンカリウム、メチルパラベンナトリウム、BHT、ソルビン酸、アスコルビン酸、p-アミノ安息香酸、安息香酸アスコルビン酸、アントラニル酸メチル、アントラニル酸、ピコリン酸およびそのアルキルエステル、ならびに安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書でのその使用に一致する「放出制御」または「放出調節」は、薬物放出特性対時間および/または溶解部位における条件が、通常の即放性剤形によっては与えられない治療目的または便宜目的を実施するために選択される剤形を意味する。放出制御剤形としては、徐放性、遅延放出、パルス型放出、および遅延放出の剤形が挙げられる。放出制御剤形は、治療上有効なレベルの薬物を長期間提供することができ、したがって即放性剤形に比べて長い治療期間を提供することができる。
本明細書でのその使用に一致する「遅延放出」は、投与直後以外の任意の時間に、および/または即放性剤形であれば実施されたはずの位置より遠位の、消化管の任意の他の位置で、薬物を放出する剤形を意味する。腸溶性剤形は遅延放出剤形の一例である。
「希釈剤」は、組成物の嵩を増大させて、圧縮を容易にし、またはカプセル剤充填用の均質ブレンドのための十分な嵩を生み出す。このような化合物としては例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Avicel(登録商標)などの微結晶セルロース;リン酸水素カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物;リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム;無水ラクトース、スプレードライしたラクトース;α化デンプン、Di-Pac(登録商標)(Amstar)などの圧縮性糖;マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート、スクロース系希釈剤、粉砂糖;一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物;乳酸カルシウム三水和物、デキストラート;加水分解シリアル固体、アミロース;粉末セルロース、炭酸カルシウム;グリシン、カオリン;マンニトール、塩化ナトリウム;イノシトール、ベントナイトなどが挙げられる。1つまたは複数の希釈剤の組合せも使用することができる。
用語「崩壊する」は、胃腸液または分散化剤と接触させた場合の剤形の分散である。「崩壊剤(disintegration agent)または崩壊剤(disintegrant)」は、製剤の分解または崩壊を促進する。崩壊剤としては例えば、デンプン、例えばトウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551やAmijel(登録商標)などのα化デンプン、またはPromogel(登録商標)やExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム;木質産物などのセルロース、微結晶セルロース、例えばAvicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)、およびSolka-Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac-Di-Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース;デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン;クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン;アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸やアルギン酸の塩などのアルギナート;Veegum(登録商標)HV(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)などの粘土;寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム、デンプングリコール酸ナトリウム(Explotab(登録商標))、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤;カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、組合せデンプン中のラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
「薬物吸収」または「吸収」は、一般に薬物の、薬物の投与部位から、関門を越えて血管または作用部位への移動、例えば薬物の消化管から門脈またはリンパ系への移動のプロセスを意味する。
「有効粒径」は「D50」と同義に使用される。「D50」は、粒子の50%が定められた測定値未満であり、粒子の50%が定められた測定値を超えることを意味する。D50を使用して、様々なパラメータ(体積、長さ、数、面積など)を記述することができる。本明細書では、「有効粒径」またはD50は、レーザー/光散乱法または同等物によって測定して、粒子の50体積%がより小さい直径を有し、50体積%がより大きい直径を有する体積加重中央直径を示す。体積加重D50は、ある特定のサイズに達しない粒子の重量百分率にも関する。例えば、500nmのD50は、粒子塊の50%が直径500nm未満であり、粒子塊の50%が直径500nmを超えることを意味する。有効粒径は、当業者に周知の通常の粒径測定技法で測定される。このような技法としては、例えば沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱法(例えば、Microtrac UPA 150を使用)、レーザー回折法、およびディスク遠心法が挙げられる。本明細書に記載する組成物、製剤、および方法では、有効粒径は、レーザー光散乱装置および方法、例えばHoriba LA-910またはHoriba LA-950を使用して決定した体積中央直径である。同様に、「D90」は、粒子の90体積%がより小さい直径を有し、10体積%がより大きい直径を有する体積加重直径であり、「D10」は、粒子の10体積%がより小さい直径を有し、90体積%がより大きい直径を有する体積加重直径である。約40ワットの超音波出力、室温(15℃〜30℃)で超音波処理を1分間以下行った後のD50値を表すことが有用な場合もある。この低出力および短時間によって、非常に緩やかな凝集物を分解することができ、一般的には対象における組成物のin vivo性能に悪影響を与えない。
「腸溶性コーティング」は、胃において実質的に損なわれていないが、小腸および/または結腸において薬物を溶解し、放出する物質である。一般に、腸溶性コーティングは、胃の低pH環境での放出を防止するが、より高いpH、通常は5〜7であるが、少なくとも3.0を超え、もしくは5を超えるpH、またはるかにより具体的にはpH約5.5〜約7でイオン化または可溶化し、したがって小腸および/または結腸において十分に溶解して、そこで活性剤を放出するポリマー材料を含む。いくつかの実施形態では、腸溶性コーティングは、コーティングされているガナキソロンの50%超を小腸において放出する。他の実施形態では、腸溶性コーティングは、コーティングされているガナキソロンの実質的な(40%を超える)部分を小腸の中間、例えば空腸において放出する。
ガナキソロンの「腸溶性コーティング」製剤は、ガナキソロンの一部分または大部分が腸溶性コーティングされて、薬物の少なくとも一部分が、胃の酸性環境ではなく、確実に小腸に入った後に放出されることを意味するよう意図されている。いくつかの実施形態では、コーティングされているガナキソロン粒子の約40%〜約60%が小腸の中間領域において放出されて、胆汁酸との相互作用を最小限に抑え、食物の影響を最小限に抑える。いくつかの実施形態では、腸溶性コーティング製剤は、ガナキソロンの80%超を小腸において放出する。
腸溶性コーティング材料は、無毒性であるべきであり、腸液に圧倒的に可溶であるが、胃液には実質的に不溶である。例としては、Colorcon(登録商標)からOpadry(登録商標)Entericの商標名で市販されているポリビニルアセタートフタラート(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート(HPMCAS)、セルロースアセタートフタラート(CAP)、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、セルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートヘキサヒドロフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート(HPMCP)、セルロースプロピオナートフタラート、セルロースアセタートマレアート、セルロースアセタートトリメリタート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートプロピオナート、メタクリル酸/メタクリラートポリマー、メタクリル酸-メチルメタクリラートコポリマー、エチルメタクリラート-メチルメタクリラート-クロロトリメチルアンモニウムエチルメタクリラートコポリマーなど、および上記の腸溶性ポリマーの1つまたは複数を含む組合せが挙げられる。他の例としては、シェラック、SANDARAC、コーパル・コロフォリウム(copal collophorium)、および上記のポリマーの1つまたは複数を含む組合せなどの天然樹脂が挙げられる。腸溶性ポリマーのさらに他の例としては、カルボキシル基を有する合成樹脂が挙げられる。メタクリル酸:アクリル酸エチルエステルコポリマーは、DegussaからのEudragit(登録商標)L 30-D55などの商標名「Eudragit(登録商標)L」で市販されている。
「浸食促進剤」としては、胃腸液における特定の材料の浸食を制御する材料が挙げられる。浸食促進剤は、一般に当業者に周知である。浸食促進剤としては例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸が挙げられる。本発明では、1つまたは複数の浸食促進剤と1つまたは複数の拡散促進剤の組合せを使用することもできる。
「充填剤」としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物が挙げられる。
本明細書に記載するガナキソロン製剤で有用である「矯味剤」および/または「甘味剤」としては、天然と人工の作用剤、例えばアカシアシロップ、アセスルファムK、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババリアクリーム、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチナート、グリシリザ(甘草)シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム(MagnaSweet(登録商標))、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet(登録商標)Powder、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティ・フルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの矯味剤材料の任意の組合せ、例えばアニス-メントール、チェリー-アニス、シナモン-オレンジ、チェリー-シナモン、チョコレート-ミント、蜂蜜-レモン、レモン-ライム、レモン-ミント、メントール-ユーカリ、オレンジ-クリーム、バニラ-ミント、およびそれらの混合物が挙げられる。
用語「中砕媒体」は、組成物の粒径を物理的に低減するために、粉砕する際に使用される材料を意味する。粉砕操作では、好ましい中砕媒体は、イットリウム安定化酸化ジルコニウム、ガラス、またはプラスチック樹脂の球体である。
「胃腸液」は、対象の消化管液、もしくは対象の唾液、またはそれらの同等物である。「胃分泌物または胃液分泌物の同等物」は、USP指針を使用して調製された、約0.03MのNaClを含有するpH約1.2の約0.1N HCl水溶液の人工胃液(SGF)など、胃分泌液と同様な内容および/またはpHを有するin vitro液である。さらに、「腸分泌物の同等物」は、USP指針を使用して調製された、pH6.7〜6.9のリン酸緩衝水溶液系の人工腸液(SIF)など、腸分泌物と同様な内容および/またはpHを有するin vitro液である。
「イオン性分散モジュレーター」は、小粒子組成物に添加された場合に下記の少なくとも1つを変化させる有機または無機分子と定義される:粘度、溶媒除去中に粒子を安定化するのに必要とされる1つもしくは複数の特定の材料の量、および/または実施例28に記載されるSGFおよびSIFに再分散された場合に固体剤形またはブレンドを安定化するのに必要とされる1つもしくは複数の特定の材料の量。イオン性分散モジュレーターは、スルホン酸部分を有する炭素原子に結合している少なくとも1個の飽和炭素原子を含むアルキル炭素鎖の一端にスルホン酸またはスルホン酸/無機塩基をもたない。
「即時放出」は、投与して2時間以内、より具体的にはよく許容されている人工胃液に添加して1時間以内に、薬物の少なくとも80%を放出する剤形を意味する。通常は、患者、および500〜1000mLの体積のSGFで治療効果があると見なされる量の即放性組成物を、溶解装置(II型、最も一般的)中で試験する。
「滑沢剤」および「流動促進剤」は、材料の接着または摩擦を防止、低減、または抑制する化合物である。例示的な滑沢剤としては、例えばステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱油などの炭化水素、または水添大豆油(Sterotex(登録商標))などの水素化植物油;アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウムなどの高級脂肪酸ならびにそのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩;グリセロール、タルク、蝋、Stearowet(登録商標)、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール(例えば、PEG-4000)もしくはCarbowax(商標)などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘニン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはナトリウム、Syloid(商標)などのコロイド状シリカ、Cab-O-Sil(登録商標)、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤などが挙げられる。
「粉砕チャンバー空隙容量」は、中砕媒体を添加した後、粉砕スラリーが利用可能な粉砕チャンバーの開放容積である。粉砕チャンバー空隙容量は、中砕媒体の量(体積%)、および球状ビーズを互いに積み重ねた場合の開放空間の体積(中砕媒体空隙容量)に関係する。0.2〜0.4mmの球状粉砕・中砕媒体の場合、中砕用ビーズによって占有されている体積の約36〜42%の範囲が中砕媒体空隙容量である。粉砕チャンバー空隙容量(mL)=粉砕チャンバー全体積(mL)-中砕媒体の体積(mL)+中砕媒体空隙容量(mL)。
「粉砕滞在時間」は、所望の粒子を得るための全粉砕時間にわたって、粒子が粉砕チャンバーに存在する時間である。粉砕滞在時間(MRT)は次のように定義される:MRT(分間)=粉砕チャンバー空隙容量(mL)×全粉砕時間(分間)/粉砕スラリーの体積(mL)。
用語「粉砕スラリー」は、粒径を低減するための薬物、および粉砕プロセスを容易にするための他の材料を含有する懸濁液を意味する。粉砕スラリーの組成物は、通常は最終製剤組成物ではない。
用語「粉砕用媒体」は、粉砕スラリーから1つまたは複数の薬剤活性成分を除いた成分を意味する。
用語「粉砕したスラリー」は、粉砕によって小粒子懸濁液に縮小された後の粉砕スラリーを意味する。液体分散剤用の最も好ましい粉砕スラリーは、粒径、ならびに水、および最終製剤を得るのに適した材料で希釈することができる組成物を満たすものである。固体剤形の場合、好ましい粉砕したスラリーは、最終固体剤形を得るために最小限の操作で利用することができるものである。
「薬力学」は、作用部位における薬物の濃度に対して観察される生物学的応答を決定する要因を意味する。
「粒径」は、測定された粒子分布を意味し、別段の指定のない限り、通常は「体積加重中央」径で表される。本明細書に記載するガナキソロン製剤の粒径測定には、Horiba LA-910またはHoriba LA-950レーザー光散乱装置を使用し、試料チャンバーの蒸留水は約120mLにし、再循環モードを4に設定し、撹拌を1に設定する。超音波処理後に粒径を測定する場合、超音波処理出力を「低」(40ワット)に設定し、超音波処理時間を1分に設定する。この超音波処理の低設定および短時間によって、非常に緩やかな凝集物が効果的に分解され、通常は製剤性能に影響しない。ガナキソロンの場合、相対屈折率設定を115〜010に設定し、試料を添加して、タングステン(青色)光透過率値の約75%を得る。ガナキソロンの液体分散剤を測定する場合、粒径は、液体組成物をプラスチックピペットで直接試料チャンバーに添加し、または約0.5mg/mLのガナキソロンに希釈し、プラスチックピペットで試料チャンバーに添加することによって測定することができる。すべての粒子が水溶性であるガナキソロンの固体組成物を測定する場合、固体を少なくとも15mLの蒸留水に分散し、手動で撹拌し、次いでプラスチックピペットで試料チャンバーに添加する。固体組成物は水に不溶な添加物を含有し、5ミクロンのフィルターを用いてろ過することによって添加物を除去することができ、あるいは懸濁液をろ過することができない場合、粒径は、非ガナキソロン不溶性成分からの信号を差し引くことによって決定することができる。これは、本明細書の方法セクションに記載されている。
「薬物動態」は、作用部位における薬物の適切な濃度の到達および維持を決定する要因を意味する。
「可塑剤」は、圧縮するためのマイクロカプセル化材料、フィルムコーティング、または薬剤ブレンドを軟化させて、脆さを減じるために使用される化合物である。適切な可塑剤としては、例えばPEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、およびPEG 800などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、およびトリアセチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、可塑剤は、分散化剤または湿潤化剤として機能することもできる。
「保存剤」は、微生物増殖を抑制し、通常は分散剤に添加され、微生物増殖を防止する化合物である。通常は、USPおよびEU方法によって記載されている抗菌効力試験を通過するのに必要とされる保存剤の量を使用して、適切な保存剤レベルを調べる。保存剤としては、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのp-ヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールやベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの第四級化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
「パルス型放出」剤形は、単回投与後に1つを超える最高血漿中濃度をもたらすことができる剤形である。「パルス型放出」製剤は、即放性製剤、徐放性製剤、および/または遅延放出製剤の組合せを同じ剤形に含有することができる。
「薬物動態パラメータ」は、例えば薬物の血漿中濃度を含めて、薬物のin vivoにおける特徴を経時的に記述するパラメータである。薬物動態パラメータとしては、Cmax、Tmax、およびAUC0-τ(それぞれ、上記に記述)が挙げられる。
「可溶化剤」としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、ビタミンE TPGS、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、n-ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール200〜600、グリコフロール(glycofurol)、トランスキュトール(transcutol)、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビド、ミグリオール、グリセリン、グリセロールなどの化合物が挙げられる。
「スプレードライング」は、溶媒を組成物から除去して、その組成物の材料を乾燥した形で得るプロセスである。乾燥は、ノズルを通して、組成物を真空、または空気もしくは不活性ガスの流れを含む加熱された環境にスプレーすることによって行われる。スプレードライングによって、薬物のアモルファス粉末または顆粒を生じることができ、両方とも、当業者によって固体剤形に変換することができる。
「スプレー積層化」は、ノズルを通して、材料を含む溶液または懸濁液を、粒子を含有する流動床にスプレーし、溶媒が加熱されたガスの流れによって除去されるとき、溶液または懸濁液の組成物を含有するフィルムで粒子がコーティングされる手順である。通常は、スプレー積層化は、通常は糖およびデンプン、もしくはセルロース誘導体、またはそれらの組合せからなる不活性コアをコーティングするものである。このようなコアのサイズは、通常20〜35メッシュである。スプレー積層化は、カプセル剤または錠剤の製剤で使用するための薬物を含有する球状ビーズと同様に、固体剤形に(仕上げまたは腸溶性)コーティングを塗布するために広範に使用される。
「安定な」は、D50が、初期時間が定められた後(例えば、粉砕または養生期間(1週間〜3週間)後)、および室温(15℃〜25℃)で貯蔵して4カ月まで、実質的には(50%を超えて)変化しないことを意味する。例えば、水性剤形の本明細書に記載する安定ガナキソロン粒子は、4カ月の貯蔵期間にわたって50%を超える有効粒径の増加が見られず、好ましくは2年の貯蔵期間にわたって50%を超える有効粒径の増加が見られない。同様に、固体経口剤形の本明細書に記載する安定ガナキソロン粒子は、分散して室温(15℃〜25℃)で貯蔵して4カ月まで、50%を超える有効粒径の増加が見られない(分散方法は下記の実施例セクションに記載されている)。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する製剤は、室温(15℃〜25℃)で貯蔵して4カ月まで、未特定のガナキソロン分解不純物を指定の初期時間における不純物レベルに比べて個々に約0.1重量%を超えるレベルでは生じない。
「安定剤」としては、実験室設定で試験することができる機械的、化学的、および熱的応力に限定されないが、これらを含めて製剤の望ましい属性を時間間隔にわたって維持する作用剤が挙げられる。このような属性としては、標識効力を損なわない濃度を生じ、純度を維持する安定粒径または均質性が挙げられる。属性の全部ではないが一部を、上記に列挙する。
本明細書では、「定常状態」は、薬物の投与量が、1回の投与間隔内に排除された薬物の量に等しく、プラトーまたは一定の血漿中薬物の曝露が行われる場合である。
本明細書では、「対象」は任意の哺乳動物である。対象としては、ガナキソロン治療を必要とする個体(患者)、ガナキソロン治療を必要としない個体(例えば、健常ボランティア)が挙げられる。ヒトは好ましい対象および患者である。
「懸濁化剤」または「分散化剤」としては、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、またはポリビニルピロリドンK30、ビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー(S630)、ポリエチレングリコール、例えば約300〜約6000、または約3350〜約4000、または約7000〜約5400の分子量を有することができるポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L)、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム(例えば、HPMC 2910、Pharmacoat 603、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、およびHPMC K100M)、ヒドロキシエチルセルロースヒドロキシメチルセルロースアセタートステアラート、ポリソルベート-80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えばトラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのゴム、グアーガム;ザンサンガムを含めて、ザンサン、糖、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウラート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウラート、ポビドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを含む4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポールとしても知られている)、ポロキサマー、プルロニックなどの化合物が挙げられる。HPMCとPVAの組合せが特に有効である。
「徐放」は、本明細書におけるその使用に一致して、液剤などの通常の形の薬物や即放性固体剤形に比べて、1日の投与頻度を少なくとも1回減らすことを可能にする剤形を意味する。
「界面活性剤」としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンE TPGS、ジオクチルスルホサクシナート、ゼラチン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアラート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、市販のTweens(登録商標)、例えばTween 20(登録商標)およびTween 80(登録商標)など(ICI Speciality Chemicals));ポリエチレングリコール(例えば、Carbowax 3550(登録商標)および934(登録商標)(Union Carbide))、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイダル二酸化ケイ素、ホスファート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを含む4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとも呼ばれる)、ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるPluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標));ポロキサミン(例えば、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続付加に由来する四官能性ブロックコポリマーである、Poloxamine 9085(登録商標)とも呼ばれるTetronic 908(登録商標)(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.));Tetronic 1508(登録商標)(T-150
8、ポロキサミン)(BASF Wyandotte Corporation)、アルキルアリールポリエーテルスルホナートであるTritons X-200(登録商標)(Rohm and Haas);ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物であるCrodestas F-110(登録商標)(Croda Inc.);Olin-IOG(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)とも呼ばれるp-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)(Olin Chemicals, Stamford, Conn.);Crodestas SL-40(登録商標)(Croda, Inc.);およびC18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(C HOH)4(CH2OH)2であるSA90HCO(Eastman Kodak Co.);デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンとビニルアセタートのランダムコポリマーなどの化合物が挙げられる。上記の界面活性剤は市販されており、または当技術分野で知られている技法で調製することができる。大半は、American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同で刊行されているHandbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)に詳述されており、具体的に参照により組み込まれる。
「治療上有効量」または「有効量」は、薬理効果を実現するための薬剤の量である。用語「治療上有効量」は、例えば予防上有効な量を包含する。ガナキソロンの「有効量」は、不当な有害副作用なしに所望の薬理効果または治療上の改善を実現するのに必要とされる量である。ガナキソロンの有効量は、特定の患者および疾患に応じて当業者によって選択される。「有効量」または「治療上有効な量」は、ガナキソロンの代謝、年齢、体重、対象の全身状態、治療対象の病態、治療対象の病態の重症度、および処方医師の判断における差異のため、対象に応じて変わり得ることが理解される。
「治療する」または「治療」は、障害または疾患にかかりやすくなる可能性があるが、まだ障害または疾患であるとは診断されていない対象において、障害または疾患が発症するのを予防し、障害または疾患を抑制し、例えば障害または疾患の発生を停止し、障害または疾患を軽減し、障害または疾患の退行を引き起こし、疾患または障害によって引き起こされる病態を軽減し、あるいは疾患または障害の症状を低減するなど、障害または疾患の任意の治療を意味する。
「粘稠化剤」は、通常は粘度を増加させ、粒子の沈降を防止または減速するために微粒子分散液に添加される作用剤である。固体剤形中の粘稠化剤は、水が固体剤形を透過し、薬剤活性成分の放出を遅延させる可能性があるのでゲルマトリックスを生成するために使用される。粘稠化剤としては、次のメチルセルロース、ザンサンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサン、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
「湿潤化剤」としては、界面活性剤が挙げられ、薬物の、組成物中での分散、または組成物を対象に投与した後の分散を向上させるために使用される。湿潤化剤は、安定剤として作用することもできる。湿潤化剤としては例えば、オレイン酸、グリセリルモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ドキュサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、トリアセチン、Tween 80、ビタミンE TPGS、アンモニウム塩などの化合物が挙げられる。
I. ガナキソロン製剤および組成物
ガナキソロンは、水および薬剤として許容できる他の溶媒に難溶である。ガナキソロンが水溶性が低いため、ガナキソロンのバイオアベイラビリティおよび治療有効性を増大させたガナキソロン製剤が当技術分野で求められている。しかし、活性剤のバイオアベイラビリティを増大させると、同様に副作用が増大する可能性が生じることが知られている。
本明細書に記載するいくつかのガナキソロン組成物および製剤は、当技術分野で知られている通常のガナキソロン製剤に比べて、向上した薬物動態(PK)および薬力学的(PD)プロファイル、ならびに/または最小限に抑えられた副作用を示す。具体的には、本明細書に記載するいくつかのガナキソロン製剤は、空腹または摂食状態におけるガナキソロン曝露の増加、定常状態におけるガナキソロンの維持の改善、および次回投与直前の定常状態におけるレベル(Cmin)と比較したガナキソロンの最高血漿中レベル(Cmax)の低下を含めて、向上したPK/PD特性によって生ずる治療効果の増加をもたらす。本明細書に記載するいくつかのガナキソロン組成物および製剤は、ガナキソロンを投与した場合の摂食/空腹状態における曝露および/またはCmax比の低下、投与1回当たりのガナキソロン曝露期間の拡大、投与間隔にわたって有効な曝露を実現するのに必要とされた定常状態における血漿中Cmaxレベルの低減ももたらす。次回投与の直前の定常状態血漿中レベルが約20〜50ng/mL、経口投与の場合、水性経口組成物では定常状態におけるCmax/Cmin比が4未満、固体剤形ではCmax/Cmin比が3未満である。本明細書に記載するいくつかのガナキソロン製剤の定常状態における血漿中レベルは、約50ng/mL、または約100ng/mL〜約10ng/mLである。
本明細書に記載するいくつかの製剤は、通常のガナキソロン製剤に比べて、運動失調、鎮静、および傾眠を含めて、ガナキソロンの副作用のリスクを低減する。いくつかの実施形態では、通常のガナキソロン製剤に比べて改善された性能を、急性曝露時に見ることができる。他の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤の最大の利点を、定常状態において見ることができる。
本明細書に記載するガナキソロン製剤を、通常の投与経路で対象に投与することができる。ガナキソロン経口固体剤形および経口水性懸濁剤は、本明細書に包含される。放出調節、放出制御、およびパルス型放出性ガナキソロン剤形が、本明細書に記載されている。
ガナキソロン製剤を単独で、または別の薬物と組み合わせて投与する場合に含む本明細書に記載する剤形のいずれも、上記の向上した薬物動態特性の少なくとも1つまたは複数を提供し、Tmaxの低減および血漿中のガナキソロンのCmaxレベルの向上によって生ずる副作用を最小限に抑えることができると理解されるべきである。
II. ガナキソロン粒子
本明細書に記載するガナキソロン製剤は、結晶形、アモルファス形、半結晶形、半アモルファス形、およびそれらの混合物で存在する安定ガナキソロン粒子を含む。いくつかの実施形態では、ガナキソロン製剤は、平均有効粒径が約10ミクロンまでであるアモルファス形のガナキソロンを含む。他の実施形態では、ガナキソロン製剤は、添加物マトリックスでコーティングまたはカプセル化されたアモルファス形のガナキソロンを含み、マトリックスの有効粒径は最高300ミクロンである。他の実施形態では、ガナキソロン製剤は、非アモルファス形のガナキソロンを含み、ガナキソロン粒子の重量平均有効粒径は約500nm未満である。他の実施形態では、ガナキソロン粒子は、上記の技法で測定した場合、重量平均有効粒径が約400nm未満、重量平均有効粒径が約300nm未満、重量平均有効粒径が約200nm未満、または重量平均有効粒径が約100nm未満である。さらに別の実施形態では、ガナキソロン粒子は、ガナキソロン粒子の重量有効粒径が約400nm未満であり、粒径分布の標準偏差が約100nm未満である粒径分布を有する。
他の実施形態では、重量によるガナキソロン粒子は、粒径500nm、すなわち約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約200nm未満、または約100nm未満であり、全粒子の少なくとも20%未満、少なくとも約15%、または少なくとも約10%が1ミクロンを超える粒径を有する。
一実施形態では、ガナキソロン粒子は、粒径が約300nmであり、分布は粒子の90重量%が約100nm〜800nmの重量有効粒径を有する。別の実施形態では、ガナキソロン粒子は、粒径が約100nmであり、分布は粒子の90重量%が約50nm〜250nmの重量有効粒径を有する。
他の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン組成物は、500nmを超える重量粒径を有するガナキソロン粒子で製剤された、500nm未満の重量粒径を有する安定ガナキソロン粒子を含む。このような実施形態では、製剤は、ガナキソロン粒子の約10重量%〜約100重量%が約100nm〜約300nmであり、ガナキソロン粒子の約0重量%〜約90重量%が約300nm〜約600nmであり、ガナキソロン粒子の約0重量%〜約30重量%が約600nmを超える粒径分布を有する。一実施形態では、製剤は、ガナキソロン粒子の約20重量%が約100nm〜約300nmであり、ガナキソロン粒子の約40重量%が約300nm〜約600nmであり、ガナキソロン粒子の約30重量%が約600nmを超える粒径分布を有する。さらに別の実施形態では、製剤は、ガナキソロン粒子の約30重量%が約100nm〜約300nmであり、ガナキソロン粒子の約40重量%が約300nm〜約600nmであり、ガナキソロン粒子の約30重量%が約600nmを超える粒径分布を有する。さらに別の実施形態では、製剤は、ガナキソロン粒子の約50重量%が約100nm〜約300nmであり、ガナキソロン粒子の約40重量%が約300nm〜約800nmであり、ガナキソロン粒子の約10重量%が約800nmを超える粒径分布を有する。
III. 難溶性薬物の小粒径の利点
ガナキソロン粒子の粒径は、バイオアベイラビリティ、ブレンド均一性、偏析、および流動特性をもたらすことができる重要な要因である。一般に、より小さい粒径の薬物は、表面積およびカイネティック溶解速度を増大させることによって、実質的に水難溶性の透過性薬物の薬物吸収速度を上昇させる。ガナキソロンの粒径は、医薬品製剤の懸濁またはブレンド特性にも影響することができる。例えば、より小さい粒子は、沈降する可能性があまりなく、したがってよりよい懸濁液を生成する。
様々な実施形態では、水性分散液または乾燥粉末(懸濁用の散剤として直接投与することができ、または固体剤形中で使用することができる)中のガナキソロン製剤は、重量有効粒径が約500nm未満、または約400nm未満、または約300nm未満、または約200nm未満、または約100nm未満である相溶性添加物を含む非アモルファス形のガナキソロンを含むことができる。他の実施形態では、ガナキソロン製剤は、重量平均有効粒径が約10ミクロンまでである相溶性添加物を含むアモルファス形のガナキソロンを含む。
難溶性薬物の粒径範囲の効果
水に不溶な透過性薬物(pH7において、<1mg/水1mL)の吸収され得る量は、その粒径に関係する。様々な実施形態では、D50が約100〜500nm未満の安定ガナキソロン粒子を得ることができる。粒子をさらに縮小すると、カイネティック溶解速度は、薬物表面積に応じて上昇する。一般に、薬物粒径を半分に縮小すると、粒子の表面積が2倍になる。難溶性薬物(pH7〜7.4における水溶性、<1mg/mL)が広範囲に粉砕した場合(長期粉砕滞在時間)、約100nmの小粒子を得ることができる。これらの粒子は、平均値が中央値の25〜30%以内、標準偏差がD50値の約50%未満、D90がD50値の約1.5〜1.75倍である傾向がある。上述するD50値の周囲に緊密な分布を有する非常に小さい粒子(50〜200nm)は、最高血漿中レベルをもたらすことができるが、粒子溶解による持続放出がなくなると、より低い全曝露(AUC0-τ)が時に実現することがある。
場合によっては、通常は小粒子製剤に関連する高いCmaxをもたないことが望ましい。in vivoクリアランスが高い化合物の場合、吸収相を拡張して、対象における投与が必要とされる頻度が最小限に抑制されることも望ましい。本発明の一態様は、複合体形成剤および任意の得られた凝集物を添加した後に形成されるガナキソロン複合体は、凝集物の表面積が通常はそのサイズの単一の粒子よりはるかに大きいという点でこの目標を達成できることである。また、剤形を胃腸液に分散する場合(人工またはin vivo投与)は、胃腸管通過中に実質的に解離する可能性がある緩い凝集物は、望ましい拡張された薬物吸収相をもたらすことができる。各化合物について、これらの緩い凝集物および密接な凝集物の効果を決定しなければならないが、少量のエネルギー(水中で、40ワットの超音波処理、1分間以下)で速やかに逆行させることができる緩い凝集物は、薬物曝露の性能に影響せず、薬物放出期間を拡張し、対象における血漿Cmaxレベルを最小限に抑えることができることは典型的である。安定ガナキソロン粒子を含有する組成物の場合、超音波処理をするにせよしないにせよ、D50が100〜500nmであり、サイズが1ミクロンを超えるガナキソロン粒子が約15%以下であることが望ましい。
薬物の投与後に得られる最高レベルと全曝露とを最適化するために、粉砕単独で得られるものよりブロードな分布の安定粒子を得ることが望ましいこともある。様々な実施形態では、ガナキソロン製剤(液体と固体の両方)には、粒子成長を安定化するのに役立つだけでなく、所与の用量のガナキソロンへの曝露を増加させるための幅広い範囲の粒子をもたらす複合体形成剤を添加されている。この拡張された粒径範囲は、経口投与後の肝臓によって大規模に代謝されるという特徴を有した化合物において特に望ましい。一実施形態では、ガナキソロン分散剤は、粒径が約300nmであり、平均値が約800nm、D90が約600nm、標準偏差が約1.8ミクロン、1ミクロンを超える粒子が約7〜8%である。
剤形
本明細書に記載するガナキソロン組成物は、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、または筋肉内)、頬側、鼻腔内、または経皮の投与経路が含まれるが、これらに限定されない任意の通常の手段によって対象に投与するために製剤することができる。
さらに、本明細書に記載する薬剤ガナキソロン組成物を、任意の適切な剤形に製剤することができる。剤形には、経口固体剤形、エアロゾル、放出制御製剤、速溶製剤、発泡性製剤、自己乳化分散剤、固体液剤、リポソーム分散液、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、遅延放出製剤、即放性製剤、放出調節製剤、持続放出製剤、パルス型放出製剤、多顆粒製剤、および即時放出と放出制御の混合製剤を含めて、水性経口分散剤、水性経口懸濁剤、固体剤形が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ガナキソロン製剤は、投与後約30分間〜約8時間の間隔にわたって、治療上有効量のガナキソロンをもたらし、望むなら、例えば1日1回、1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与を可能にする。一実施形態では、ガナキソロン粒子を、b.i.d.投与用の放出制御またはパルス型固体剤形に製剤する。他の実施形態では、ガナキソロン粒子を、b.i.d.投与向けに水性分散液に分散する。一般的に言えば、治療効果を引き出すのに有効な時間、in vivoで有効であるとわかっている濃度(例えば、定常状態において50〜100ng/mL)に相応する血漿中レベルを実現するのに有効なある量のガナキソロンを投与することが望まれる。
崩壊プロファイルによって特徴付けられる剤形
上記に述べる様々な放出剤形は、それらの崩壊プロファイルによって特徴付けることができる。プロファイルは、選択された試験条件によって特徴付けられる。したがって、崩壊プロファイルは、予め選択された装置タイプ、軸速度、温度、体積、および分散媒のpHで生成することができる。
複数の崩壊プロファイルを得ることができる。例えば、第1の崩壊プロファイルは、胃のpHレベルに近いpHレベル(約pH1.2)で測定することができ、第2の崩壊プロファイルは、腸の1点のpHレベルに近いpHレベル、または腸の多数の点に近い複数のpHレベル(約6.0〜約7.5、より具体的には約6.5〜7.0)で測定することができる。別の崩壊プロファイルは、蒸留水を使用して測定することができる。
製剤の放出は、それらの薬物動態パラメータ、例えばCmax、Tmax、およびAUC(0-τ)によって特徴付けることもできる。
一実施形態として、本発明は、30重量%〜60重量%のガナキソロン粒子が投与後約2時間以内に剤形から放出され、約90重量%のガナキソロン粒子が投与後約7時間以内に剤形から放出される放出制御またはパルス型放出剤形である固体経口剤形を提供する。別の実施形態では、重量によるブロードなサイズ分布のガナキソロン粒子は、様々な有効粒径のガナキソロン粒子を含む水性分散液に、より小さい粒子がガナキソロンの速やかな吸収をもたらし、より大きな粒子がガナキソロンの遅延吸収をもたらすように分散される。別の実施形態では、固体剤形は、投与後約2時間以内に>80%のガナキソロン粒子が放出される即放性剤形である。
経口固体剤形
いくつかの実施形態では、本発明の固体剤形は、錠剤(懸濁錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤、急速崩壊錠剤、発泡錠、またはカプレット剤を含む)、丸剤、散剤(無菌包装散剤、分注可能な散剤、または発泡性粉末を含む)、カプセル剤(軟カプセル剤または硬カプセル剤の両方、例えば動物由来ゼラチンもしくは植物由来HPMCから作製されたカプセル剤、または「スプリンクルカプセル剤」を含む)、固体分散剤、固体液剤、生体内分解性剤形、放出制御製剤、パルス型放出剤形、多顆粒剤形、ペレット剤、顆粒、またはエアロゾルの形とすることができる。他の実施形態では、医薬品製剤は散剤の形である。さらに他の実施形態では、医薬品製剤は、速溶錠剤を含めて、錠剤の形であるが、これに限定されない。さらに、本発明の医薬品製剤を、単一のカプセル剤として、または多カプセル剤剤形として投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬品製剤を2つ、または3つ、または4つのカプセル剤または錠剤で投与する。
いくつかの実施形態では、ガナキソロン粒子を1つまたは複数の医薬品添加物と混合して、バルクブレンド組成物を生成することによって、固体剤形、例えば錠剤、発泡錠、およびカプセル剤を調製する。これらのバルクブレンド組成物が均質であるという場合、ガナキソロン粒子が組成物全体に均等に分散され、組成物を容易に錠剤、丸剤、およびカプセル剤など、同等に有効な単位投与剤形に細分できることを意味する。個々の単位投与量は、経口摂取時または希釈剤との接触時に崩壊するフィルムコーティングを含むこともできる。これらのガナキソロン製剤を通常の製薬技法で製造することができる。
固体剤形の調製
固体剤形の調製のための通常の製薬技法としては、例えば一方法または方法の組合せが挙げられる。(1)乾燥混合、(2)直接圧縮、(3)粉砕、(4)乾式または非水性造粒、(5)湿式造粒、または(6)融合。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)を参照のこと。他の方法としては、例えばスプレードライドライング、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床スプレードライングまたはコーティング(例えば、ウルスターコーティング)、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、打錠、押出などが挙げられる。
製剤成分
本明細書に記載する医薬品固体剤形は、本明細書に記載するガナキソロン組成物;および相溶可能な担体、結合剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、充填剤、懸濁剤、矯味剤、甘味剤、崩壊剤、分散化剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透増強剤、湿潤化剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、または1つもしくは複数のそれらの組合せなど、1つまたは複数の薬剤として許容できる添加剤を含むことができる。さらに他の態様では、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition(2000)に記載されている手順などの標準的コーティング手順を使用して、フィルムコーティングをガナキソロン製剤の周囲に設ける。一実施形態では、ガナキソロン粒子の一部または全部をコーティングする。別の実施形態では、ガナキソロン粒子の一部または全部をマイクロカプセル化する。さらに別の実施形態では、ガナキソロンの一部または全部は、不活性添加物でコーティングおよび/またはマイクロカプセル化されたアモルファス材料である。さらに別の実施形態では、ガナキソロン粒子は、マイクロカプセル化もコーティングもされていない。
本明細書に記載する固体剤形で使用するための適切な担体としては、アカシア、ゼラチン、コロイダル二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、亜リン酸二カリウム、ステアロイルラクチル酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート、スクロース、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載する固体剤形で使用するための適切な充填剤しては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース(例えば、Avicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105など)、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート(HPMCAS)、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
ガナキソロンは水に不溶であり、相対的に透過性であるので、溶解速度とバイオアベイラビリティとの間に強い相関性を示す。したがって、in vivo薬物吸収を向上させるために、生体マトリックスにおける溶解速度を最適化することが重要である。特に剤形を結合剤と共に圧縮する場合に、固体剤形マトリックスからガナキソロンをできる限り効率的に放出させるために、崩壊剤を製剤中に使用する場合が多い。崩壊剤は、水分が剤形に吸収された場合に膨潤またはキャピラリー作用によって剤形マトリックスを破裂させるのに役立つ。本発明のいくつかの実施形態では、固体剤形のガナキソロン製剤は、約1重量%を超える崩壊剤を有する。本発明の様々な実施形態では、固体剤形のガナキソロン製剤は、約1重量%〜約11重量%または約2重量%〜約8重量%の崩壊剤を有する。さらに他の実施形態では、ガナキソロン製剤は、約2重量%を超える崩壊剤を有する。いくつかの実施形態では、崩壊剤の組合せは、同様の全重量百分率の単一の崩壊剤に比べて優れた分散特性をもたらす。
本明細書に記載する固体剤形で使用するための適切な崩壊剤として、トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551やAmijel(登録商標)などのα化デンプン、またはPromogel(登録商標)やExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム、木質産物などのセルロース、微結晶セルロース、例えばAvicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)、およびSolka-Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac-Di-Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギナート、Veegum(登録商標)HV(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)などの粘土、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、組合せデンプン中のラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、Ac-Di-Solが崩壊剤である。直接圧縮打錠で使用されるAc-Di-Solの量は、1パーセント〜3パーセントの典型的な使用レベルで変わる可能性がある。顆粒に添加する場合、一般に直接圧縮製剤の場合と同じパーセントを用いる。湿潤顆粒およびブレンドと乾燥顆粒およびブレンドとに添加するされる場合が多い。カプセル製剤で使用されるAc-Di-Solの量は、一般に3〜6パーセントである。カプセル剤内での粒子間接触を低減することによって、崩壊剤レベルの上昇の必要性が助長される。半自動式または手動式充填機とは対照的に、自動式ドサタータイプの装置で充填されたカプセル剤は、栓を形成しかつそれをうまくゼラチンまたはHPMCシェルに移動させるのに必要とされる圧縮力がより大きいため、より密度が高く、より硬い構造を有する。栓の硬度が高くなると、Ac-Di-Solの有効性が高くなる。
結合剤は、固体経口剤形製剤に接着性を付与する。粉末が充填されたカプセル製剤の場合、結合剤は、栓形成する助けとなり、軟質または硬質シェルカプセル剤に充填することができ、錠剤製剤では、結合剤は、圧縮後に錠剤が損なわれていないことを確実にし、圧縮または充填ステップの前にブレンド均一性を保証するのに役立つ。本明細書に記載する固体剤形中の結合剤としての使用に適した材料としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例えば、Methocel(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、Hypromellose USP Pharmacoat-603、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート(Aqoate HS-LF and HS)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel(登録商標))、エチルセルロース(例えば、Ethocel(登録商標))、および微結晶セルロース(例えば、Avicel(登録商標))、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガカント、デキストリン;スクロース(例えば、Dipac(登録商標))、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール(例えば、Xylitab(登録商標))、ラクトースなどの糖;アカシア、トラガカント、ガティゴム、イサポール皮の粘液などの天然または合成ゴム、デンプン、ポリビニルピロリドン(例えば、Povidone(登録商標)CL、Kollidon(登録商標)CL、Polyplasdone(登録商標)XL-10、およびPovidone(登録商標)K-12)、カラマツアラボガラクタン、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、蝋、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
一般に、粉末充填ゼラチンカプセル製剤で、20〜70%の結合剤レベルを使用する。錠剤製剤における結合剤使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮、またはそれ自体適度な結合剤として作用することができる充填剤などの他の添加物が用いられているかどうかに応じている。製剤分野の技術者は、製剤の結合剤レベルを決定することができるが、一般的に、錠剤製剤における結合剤使用レベルは最高70%である。
本明細書に記載する固体剤形で使用するための適切な滑沢剤または流動促進剤としては、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、蝋、Stearowet(登録商標)、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン;Carbowax(商標)、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000などのポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘニン酸グリセリル、グリセリルパルミトステアラート、グリセリルベンゾアート、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載する固体剤形で使用するための適切な希釈剤/液としては、糖(ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む)、多糖(デキストラートおよびマルトデキストリンを含む)、ポリオール(マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む)、シクロデキストリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
非水溶性の希釈剤は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、変性デンプン、および微結晶セルロース、およびマイクロセルロース(例えば、密度約0.45g/cm3、例えばAvicel、粉末セルロース)、およびタルクなど、医薬品製剤で通常使用される化合物である。
本明細書に記載する固体剤形で使用するための適切な湿潤化剤としては例えば、オレイン酸、グリセリルモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、第四級アンモニウム化合物(例えば、Polyquat 10(登録商標))、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンE TPGSなどが挙げられる。湿潤化剤として、界面活性剤が挙げられる。
本明細書に記載する固体剤形で使用するための適切な界面活性剤としては、例えばドキュセートおよびその薬剤として許容できる塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルベート、ポラキソマー(polaxomer)、胆汁酸塩、グリセリルモノステアラート、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えばPluronic(登録商標)(BASF)などが挙げられる。
本明細書に記載する固体剤形で使用するための適切な懸濁化剤としては、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、またはポリビニルピロリドンK30、ポリエチレングリコール、例えば約300〜約6000、または約3350〜約4000、または約7000〜約18000の分子量を有することができるポリエチレングリコール、ビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー(S630)、アルギン酸ナトリウム;例えばトラガカントゴムやアラビアゴムなどのゴム、グアーガム;ザンサンガムを含めて、ザンサン、糖;例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース、ポリソルベート-80、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウラート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウラート、ポビドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載する固体剤形で使用するための適切な酸化防止剤としては、例えばブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸ナトリウム、ビタミンE TPGS、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびトコフェロールが挙げられる。
本明細書に記載する固体剤形で使用される添加剤間でかなり重複があることを理解されるべきである。したがって、上記の添加剤は、本発明の固体剤形に含めることができる添加剤のタイプについて例示するものにすぎず、限定するものではないと解釈すべきである。このような添加剤の量は、所望の特定の特性によって、当業者が容易に決定することができる。
他の実施形態では、医薬品製剤の1つまたは複数の層を可塑化する。例として、可塑剤は、一般に高沸点の固体または液体である。コーティング組成物の約0.01重量%〜約50重量%(w/w)の適切な可塑剤を添加することができる。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアラート、およびヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。
圧縮錠
圧縮錠は、上述するバルクブレンドガナキソロン製剤を圧縮することによって調製される固体剤形である。様々な実施形態では、口中で溶解するように設計されている圧縮錠は、1つまたは複数の矯味剤を含む。他の実施形態では、圧縮錠は、最終圧縮錠を取り囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングによって、ガナキソロン製剤の遅延放出をもたらすことができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは服薬遵守に役立つ(例えば、Opadry(登録商標)コーティングまたは糖衣)。Opadry(登録商標)を含むフィルムコーティングは、通常、錠剤重量の約1%〜約3%である。遅延放出用のフィルムコーティングは、一般に錠剤重量の2〜6%またはスプレー積層化ビーズ重量の7〜15%を含む。他の実施形態では、圧縮錠は1つまたは複数の添加物を含む。
カプセル製剤
カプセル剤は、例えば上述するバルクブレンドガナキソロン製剤をカプセルの内部に入れることによって調製することができる。いくつかの実施形態では、ガナキソロン製剤(非水性の懸濁剤および液剤)を軟ゼラチンカプセル剤に入れる。他の実施形態では、ガナキソロン製剤を、標準ゼラチンカプセル剤、またはHPMCを含むカプセル剤などの非ゼラチンカプセル剤に入れる。他の実施形態では、ガナキソロン製剤をスプリンクルカプセルに入れる。カプセル剤を全部嚥下することができ、あるいはカプセル剤を開いて、内容物を、食事をする前に食物に振りかけることができる。本発明のいくつかの実施形態では、治療用量を複数(例えば、2つ、3つ、または4つ)のカプセル剤に分ける。いくつかの実施形態では、ガナキソロン製剤の全体用量をカプセル剤の形で送達する。例えば、カプセル剤は約100mg〜約600mgのガナキソロンを含むことができる。いくつかの実施形態では、カプセル剤は約100mg〜約500mgのガナキソロンを含むことができる。他の実施形態では、カプセル剤は約300mg〜約400mgのガナキソロンを含むことができる。
別の有用なカプセル剤は、先に述べたコーティング材料のいずれかを含む律速膜の材料を含み、ガナキソロン粒子が充填されているシェルを有する。この構造の特定の利点は、ガナキソロン粒子と関わりなく、カプセル剤を調製することができ、したがって薬物に悪影響を与えるであろうプロセス条件を用いて、カプセル剤を調製できることである。好ましい実施形態は、熱的形成法で作製される多孔質またはpH感受性のポリマーで作製されたシェルを有するカプセル剤である。特に好ましい実施形態は、非対称膜、すなわち一表面に薄い皮膜を有し、その膜厚の大部分が高透過性多孔質材料で構成されている膜の形のカプセルシェルである。非対称膜カプセル剤の好ましい調製方法は、カプセル状の型にコーティングされたポリマーの溶液が、溶媒と混和性非溶媒物とを交換することによって相分離に誘導される溶媒交換転相を含む。非対称膜の例は、欧州特許第0 357 369 B1号に開示されている。
さらに別の有用なカプセル剤である「膨潤性栓装置」を使用することができる。ガナキソロン粒子を、この装置の非溶解性カプセル半体に組み込むことができ、一端がヒドロゲル栓によって封止される。このヒドロゲル栓は水性環境で膨潤し、所定の時間膨潤した後、カプセル剤から出て、次いでポートを開け、ポートを通ってガナキソロンがカプセル剤から出て、水性環境に送達され得る。好ましいヒドロゲル栓付きカプセル剤は、剤形が胃から出て、小腸に約15分以上、好ましくは約30分間以上滞在するまで、ガナキソロンを剤形から実質的に放出せず、したがって胃において最小のガナキソロンしか放出されないことを保証するものである。このタイプのヒドロゲル栓付きカプセル剤は、国際公開第90/19168号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。ガナキソロン膨潤性栓装置は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(メチルメタクリラート)、ポリビニルクロリド、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、ナイロン、ポリホルムアルデヒド、ポリエステル、セルロースアセタート、およびニトロセルロースが含まれるが、これらに限定されない様々な材料から生成することができる非溶解性半カプセルシェルにガナキソロンを加えることによって調製することができる。次いで、カプセルシェルの開いている端は、PCT出願の国際公開第90/09168号に記載されているイソシアナートまたは不飽和環式エーテル基との反応によって架橋されるヒドロゲル形成材料から形成される円柱状栓で「塞がれている」。このヒドロゲル形成材料としては、ホモまたはコポリ(アルキレンオキシド)が含まれるが、これらに限定されない。ヒドロゲル「栓」の組成および長さは、ガナキソロンの胃への放出を最小限に抑え、胃腸での副作用の発生率および/または重症度を低減するように選択される。最後に、塞がれているカプセル半体は、水溶性、例えばゼラチンカプセル半体をガナキソロン含有非溶解性カプセル半体のヒドロゲル栓で塞がれている端の上に配置して封止される。「膨潤性栓装置」の実施形態では、封止された装置をpH感受性の腸溶性ポリマーまたはポリマー混合物、例えばセルロースアセタートフタラートまたはメタクリル酸およびメチルメタクリラートのコポリマーでコーティングする。腸溶性ポリマーコートの重量は、コーティングされていない封止カプセルの重量の一般に2重量%〜20重量%、好ましくは4重量%〜15重量%である。この好ましい「腸溶性膨潤性栓装置」を経口摂取する場合、腸溶性コーティングによって、ガナキソロンの胃における放出が防止される。腸溶性コーティングは、十二指腸において速やかに、例えば約15分間以内に溶解し、剤形が胃を通過して十二指腸に到達した後、約15分間を超えた時間において、好ましくは約30分間を超えた時間において、ヒドロゲル栓の膨潤、ヒドロゲル栓の退出、および組み込まれたガナキソロンの消化管への放出を引き起こす。プロトタイプの未充填の「膨潤性栓装置」は、Scherer DDS Limited, Clydebank, Scotlandから商品名Pulsincap(商標)で得ることができる。
一実施形態では、乾燥ガナキソロン粒子を含むガナキソロン製剤をカプセルに充填することができる。ガナキソロン粒子の製造方法の一例は、粉砕/蒸発法である。当業者によって周知の標準パラメータを使用して、10重量%〜全部で30重量%のガナキソロン、1重量%〜全部で10重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat 603)、0.05重量%〜全部で0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウム、0.001重量%〜全部で0.05重量%のシメチコンエマルジョン(水中30%)、0.5%〜5%のスクロース、および0.1%〜2%のNaCl(水中)を含むガナキソロン粒子懸濁剤をスプレー造粒装置にスプレーする。重量%はそれぞれ、懸濁液の全重量に対するものである。水を真空下、70℃〜90℃の温度で蒸発させる。得られたガナキソロン粒子は、固体粒子の全重量に対して約50重量%〜80重量%のガナキソロンを含む。流動性および再分散性のために、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、および崩壊剤など、追加の添加物を添加することができる。粒子は、一般に中央粒径(D50)が約50nm〜約1000nm、より具体的には約100nm〜約500nmである。一実施形態では、カプセル剤は膨潤性栓装置である。別の実施形態では、膨潤性栓装置はさらに、セルロースアセタートフタラートまたはメタクリル酸およびメチルメタクリラートのコポリマーでコーティングされる。別の実施形態では、カプセル剤は、サイズ0のゼラチンカプセル剤である。
別の実施形態では、乾燥ガナキソロン複合体顆粒を含むガナキソロン複合体製剤をカプセルに充填することができる。当業者によって周知の標準パラメータを使用して、10重量%〜30重量%のガナキソロン、1重量%〜10重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat 603)、0.05重量%〜0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウム、0.015重量%〜0.2重量%のメチルパラベンなどのパラベン、0.001重量%〜0.05重量%のシメチコンエマルジョン(水中30%)、0.5%〜5%のスクロース、および0.1%〜2%のNaCl(水中)を含むガナキソロン複合体粒子懸濁液を、ポンプでスプレー造粒装置に供給する。ガナキソロン複合体粒子懸濁液の各重量%は、懸濁液の全重量に対するものである。水を真空下、70℃〜90℃の温度で蒸発させる。得られたガナキソロン複合体顆粒は、固体の全重量に対して約50重量%〜80重量%のガナキソロンを含む。流動性および再分散性のために、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、および崩壊剤など、追加の添加物を添加することができる。(SGFまたはSIFに)分散された固体は、一般に中央粒径(D50)が約50nm〜約1000nm、より具体的には約100nm〜約500nmである。一実施形態では、カプセル剤は膨潤性栓装置である。別の実施形態では、膨潤性栓装置はさらに、セルロースアセタートフタラートまたはメタクリル酸およびメチルメタクリラートのコポリマーでコーティングされる。
さらに別の実施形態では、スプレー積層化ガナキソロン粒子またはスプレー積層化ガナキソロン複合体粒子をカプセルに充填する。スプレー積層化ガナキソロンまたはガナキソロン複合体粒子の製造方法の一例は、流動床スプレー法である。上述するガナキソロン懸濁液またはガナキソロン複合体懸濁液は、ウルスターカラムインサートを用いて入口温度50℃〜60℃および空気温度30℃〜50℃で、糖または微結晶セルロース(MCC)ビーズ(20〜35メッシュ)にスプレーする。懸濁液の固形分の全重量に対して45重量%〜80重量%のガナキソロン、10重量%〜25重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.25重量%〜2重量%のSLS、10重量%〜18重量%のスクロース、0.01重量%〜0.3重量%のシメチコンエマルジョン(30%エマルジョン)、および0.3%〜10%のNaClを含有する、全固形分15〜20重量%の懸濁液を、1.2mmのノズルを通して10mL/分、圧力1.5バールで、ビースに初期のビーズ重量に比べて400重量%〜700重量%の積層化が実現されるまでスプレーする(ボトムスプレー)。得られたスプレー積層化ガナキソロン粒子またはガナキソロン複合体粒子は、粒子の全重量に対して約30〜70重量%のガナキソロンを含む。一実施形態では、カプセル剤は、サイズ0の軟ゼラチンカプセル剤である。一実施形態では、カプセル剤は膨潤性栓装置である。別の実施形態では、膨潤性栓装置はさらに、セルロースアセタートフタラートまたはメタクリル酸およびメチルメタクリラートのコポリマーでコーティングされる。
いくつかの実施形態では、カプセル剤は、少なくとも250mg(または少なくとも300mgまたは少なくとも400mg)のガナキソロンを含み、全重量が800mg未満(または700mg未満)である。カプセル剤は、複数のガナキソロン含有ビーズ、例えばスプレー積層化ビーズを含有することができる。いくつかの実施形態では、ビーズは、ガナキソロンが12重量%〜25重量%である。いくつかの実施形態では、ガナキソロン含有ビーズの一部または全部が、全ビーズ重量の6%〜15%(または8%〜12%)をなすコーティングでコーティングされている。最適化作業は、通常はより低い負荷レベルを必要とし、ビーズは仕上げビーズ重量の30%〜60%を構成する。ガナキソロン含有ビーズの代わりにまたはそれに加えて、カプセル剤は造粒ガナキソロン組成物を含有することができ、顆粒化組成物はガナキソロン、またはガナキソロンおよびイオン性分散モジュレーターを含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに、複合体形成剤および無機または有機塩を含む。例えば、いくつかの実施形態の造粒組成物は、0.3重量%〜20重量%(または1重量%〜10重量%または1重量%〜5重量%)の無機または有機塩からなる。これらの顆粒は、通常、結合剤5%〜30%、水溶性スペーシング剤2%〜25%、および湿潤化剤(0.5%〜2%)も含有する。
カプセル剤は、パルス型放出ガナキソロン経口剤形であって、(a)患者に剤形を経口投与した実質的直後に放出される第1のガナキソロン用量を含む第1の用量ユニット;(b)患者に剤形を投与して約3〜7時間後に放出される第2のガナキソロン用量を含む第2の用量ユニットを含む経口剤形とすることができる。ビーズを含有するパルス型放出カプセル剤の場合、全ビーズ重量の6%〜15%(または8%〜12%)をなすコーティングでビーズをコーティングすることができる。いくつかの実施形態では、コーティングは、pH 1〜2で不溶であり、5.5を超えるpHで可溶であるコーティングである。
いくつかの実施形態では、パルス型放出カプセル剤は、30重量%〜50重量%の第1のガナキソロン用量および50重量%〜70重量%の第2のガナキソロン用量を含む。このパルス型放出カプセル剤は、複数のビーズを含有することができ、即放性ビーズであるビーズもあれば、例えば通常は投与して3〜10時間後に放出調節するためのコーティングを使用して製剤されるビーズもある。他の実施形態では、パルス型放出カプセル剤は、放出調節用に製剤された複数のビーズ、および即時放出用のガナキソロン粉末、例えばスプレー造粒ガナキソロンを含有する。
コーティングされたガナキソロン粒子を含有する製剤
いくつかの実施形態では、スプレー積層化ガナキソロン粒子、または上述するカプセル製剤などのガナキソロン製剤中に存在するスプレー積層化ガナキソロン複合体粒子はコーティングされている。ガナキソロン粒子は、セルロースアセタートフタラートまたはメタクリル酸およびメチルメタクリラートのコポリマーを使用する腸溶性コーティングなどの放出調節コーティングと共に存在することができる。一実施形態では、腸溶性コーティングは、スプレー積層化粒子の重量に対して約0.5重量%〜15重量%、より具体的には約8重量%〜12重量%の量で存在することができる。一実施形態では、スプレー積層化ガナキソロン粒子、または腸溶性コーティングでコーティングされたスプレー積層化ガナキソロン複合体粒子を、放出調節カプセルに充填することができ、腸溶性および即放性ガナキソロンビーズの両方が軟ゼラチンカプセルに充填されている。追加の適切な添加物を、コーティングされた粒子と共にカプセルに充填することもできる。
別の実施形態では、スプレー積層化ガナキソロン粒子、または腸溶性コーティングでコーティングされたスプレー積層化ガナキソロン複合体粒子、および腸溶性コーティングを含まないものが適切な比で混合されたものを、適切な即放性カプセルにカプセル化することができる。コーティングされていない粒子は、投与次第すぐにガナキソロンを放出し、コーティングされた粒子は、これらの粒子が腸に到達するまでガナキソロンを放出しない。コーティングされた粒子とコーティングされていない粒子の比を制御することによって、望ましいパルス型放出プロファイルを得ることができる。いくつかの実施形態では、コーティングされていない粒子とコーティングされた粒子との比は、望ましい放出を得るために20/80、または30/70、または40/60、または50/50(重量/重量)である。
錠剤スプレー積層化剤形
いくつかの実施形態では、上述するスプレー積層化ガナキソロン粒子またはスプレー積層化ガナキソロン複合体粒子を、よく使用される医薬品添加物と共に錠剤に圧縮することができる。コーティングを形成する任意の適切な装置を使用して、腸溶錠を作製することができる。例えば、ウルスターカラムを使用する流動床コーティング、コーティングパンまたはロータリーコーター中での粉末積層化;二重圧縮技法によるドライコーティング;フィルムコーティング技法による錠剤コーティングなどである。例えば、米国特許第5,322,655号;Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook:Chapter 90 "Coating of Pharmaceutical Dosage Forms", 1990を参照のこと。
様々な実施形態では、上述するスプレー積層化ガナキソロン粒子またはスプレー積層化ガナキソロン複合体粒子、および1つまたは複数の添加物をドライブレンドし、経口投与後約30分未満、約35分未満、約40分未満、約45分未満、約50分未満、約55分未満、または約60分未満以内に実質的に崩壊し、それによってガナキソロン製剤を胃腸液に放出する薬剤組成物をもたらすのに十分な硬度を有する錠剤などの塊に圧縮する。
他の実施形態では、上述するスプレー積層化ガナキソロン粒子または腸溶性コーティングを有するスプレー積層化ガナキソロン複合体粒子、および1つまたは複数の添加物をドライブレンドし、錠剤などの塊に圧縮する。一実施形態では、錠剤中の腸溶コーティング粒子は、胃においてガナキソロンの放出を実質的に避け(例えば、15重量%未満)、腸において実質的に全部の(腸溶性コーティング)ガナキソロンを放出する(例えば、80重量%を超える)。
さらに他の実施形態では、パルス型放出ガナキソロン製剤は、スプレードライングもしくはスプレー造粒手順によって作製されたガナキソロン含有顆粒から作製された製剤、またはスプレードライングもしくはスプレー造粒手順によって作製された、腸溶性コーティングを含まないガナキソロン複合体含有顆粒から作製された製剤を含む第1の投与単位、および腸溶性コーティングを有するスプレー積層化ガナキソロン粒子またはスプレー積層化ガナキソロン複合体粒子を含む第2の投与単位を含む。一実施形態では、第1の投与単位および第2の投与単位をウェットまたはドライブレンドし、塊に圧縮して、パルス型放出錠剤を作製する。一実施形態では、コーティングされていない粒子とコーティングされた粒子の重量比は約-1:4〜4:1である。
別の実施形態では、結合剤、滑沢剤、および崩壊剤を、スプレー積層化ガナキソロンまたはガナキソロン複合体スプレー積層化ビーズに(ウェットまたはドライ)ブレンドして、圧縮性ブレンドを作製する。第1および第2の投与単位を別々に圧縮し、次いで一緒に圧縮して、2層錠剤を生成する。
さらに別の実施形態では、第1の投与単位はオーバーコートの形であり、第2の投与単位を完全に被覆する。
マイクロカプセル化製剤
本発明の一態様では、剤形として、マイクロカプセル化ガナキソロン製剤を挙げることができる。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の他の相溶性材料がマイクロカプセル化材料中に存在する。材料としては例えば、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、pH調整剤、浸食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、矯味剤、ならびに結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤化剤、および希釈剤などの担体材料が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載するマイクロカプセル化に有用な材料としては、ガナキソロンを他の非相溶性添加物から十分に単離する、ガナキソロンと相溶性がある材料が挙げられる。本発明のガナキソロンと相溶性がある材料は、ガナキソロンの放出をin vivoで遅延させる材料である。
ガナキソロンを含む製剤の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化材料としては例えばKlucel(登録商標)やNisso HPCなどのヒドロキシプロピルセルロースエーテル(HPC)、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル(L-HPC);Seppifilm-LC、Pharmacoat(登録商標)、Metolose SR、Methocel(登録商標)-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824、およびBenecel MP843などのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(HPMC);Methocel(登録商標)-A、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)、およびMetolose(登録商標)などのメチルセルロースポリマー;E461、Ethocel(登録商標)、Aqualon(登録商標)-EC、Surelease(登録商標)などのエチルセルロース(EC)およびその混合物;Opadry AMBなどのポリビニルアルコール(PVA)、Natrosol(登録商標)などのヒドロキシエチルセルロース;Aqualon(登録商標)-CMCなどのカルボキシメチルセルロース(CMC)およびカルボキシメチルセルロースの塩;Kollicoat IR(登録商標)などのポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー、モノグリセリド(Myverol)、トリグリセリド(KLX)、ポリエチレングリコール、加工食品デンプン;Eudragit(登録商標)EPO、Eudragit(登録商標)L30D-55、Eudragit(登録商標)FS 30D Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)RD100、Eudragit(登録商標)E100、Eudragit(登録商標)L12.5、Eudragit(登録商標)S12.5、Eudragit(登録商標)NE30D、およびEudragit(登録商標)NE 40Dなどのアクリルポリマー、およびアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物;セルロースアセタートフタラート、HPMCおよびステアリン酸の混合物などのセピフィルム、シクロデキストリン、パラベン、塩化ナトリウム、ならびにこれらの材料の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコールなどの可塑剤、例えばPEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、およびPEG 800、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、ならびにトリアセチンを、マイクロカプセル化材料に組み込む。他の実施形態では、薬剤組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化材料は、USPまたは国民医薬品集(National Formulary)(NF)によるものである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はKlucelである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はmethocelである。
マイクロカプセル化ガナキソロンは、当業者に周知の方法で製剤することができる。このような周知の方法としては、例えばスプレードライング法、回転ディスク-溶液法、ホットメルト法、スプレーチリング法、流動床によるスプレー造粒法、静電合体法、遠心押出法、回転式懸濁分離法、気液もしくは固気界面重合、加圧押出法、またはスプレー溶媒抽出浴法が挙げられる。これらに加えて、複数の化学的技法、例えば複合体コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマー-ポリマー非相溶性、液体媒体中での界面重合、その場重合、液中乾燥、および液体媒体中での脱溶媒和も使用することができる。さらに、ローラー圧縮、押出/球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなどの他の方法を使用してもよい。
回転ディスク方法は、下記を可能にする。1)より高いフィード速度およびフィード溶液中のより高い固形分負荷の使用による生産速度の上昇、2)より球状な粒子の生成、3)より均一なコーティングの生成、ならびに4)プロセス中のスプレーノズルの目詰まりの限定。
スケールアップするために、流動床によるスプレー造粒がより利用しやすくなる場合が多い。様々な実施形態では、スプレー造粒カプセル化法で使用する材料を、コア材料に濃縮した形、例えば固形分10〜60%で乳化または分散する。一実施形態では、約1〜3μmの液滴が得られるまでマイクロカプセル化材料を乳化する。ガナキソロンおよびカプセル化材料の分散液が得られると、エマルジョンを液滴として、スプレー造粒装置の加熱されたチャンバに供給する。いくつかの実施形態では、液滴を、チャンバにスプレーし、または回転ディスクから振り落とす。次いで、マイクロスフェアを、加熱されたチャンバ中で乾燥し、チャンバの底部に落とし、そこで回収する。
圧力を使用して単一の粉末または粉末のブレンド混合物を乾式造粒して、緻密な圧粉体を形成する(続いて、圧粉体を所望の粒径に粉砕する)ものであるローラー圧縮は、別の代替案である。これは、容易に使用できる簡単な方法であり、造粒用の溶媒の使用を必要としない。したがって、ローラー圧縮は、感受性の高い薬剤活性成分の水分への曝露、および乾燥を排除する。ローラー圧縮は、相溶性材料の造粒マトリックスにこのような成分を希釈し、単離することによって、向上した安定性および矯味性を活性薬剤に付与することもできる。ローラー圧縮はまた、増大した密度および流動性を粉末に付与する。
押出/球形化は、薬剤活性成分を湿潤塊化し、続いて多孔板を通して湿潤塊を押し出して、短い円柱状ロッドを生成するものである別の方法である。続いて、これらのロッドを高速回転球形化装置に入れて、円柱状ロッドを均一な球体に形成する。続いて、流動床乾燥機を使用して、球体を乾燥し、次いでウルスターインサートおよびスプレーノズルを装備した流動床を使用して、官能性コーティングでコーティングする。
コアセルベーション法は、薬剤活性成分などの材料をマイクロカプセル化するものであり、粒子または液滴形成、コアセルベート壁形成、およびカプセル単離の3つの部分からなる方法である。この方法によって、非常に小さい粒径のマイクロカプセル(10〜70ミクロン)を生成することができる。
一実施形態では、ガナキソロン粒子を、上記製剤の1つに製剤する前にマイクロカプセル化する。さらに別の実施形態では、さらに製剤する前に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition(2000)に記載されている手順などの標準コーティング手順を使用することによって、ガナキソロン粒子の一部分または大部分をコーティングする。
コーティングされたまたは可塑化された製剤
他の実施形態では、固体剤形のガナキソロン製剤を1つまたは複数の層で可塑化する(コーティングする)。例として、可塑剤は、一般に高沸点の固体または液体である。コーティング組成物の約0.01重量%〜約50重量%(w/w)の適切な可塑剤を添加することができる。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアラート、およびヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤を含む散剤が、1つまたは複数の医薬品添加物および矯味剤を含むように製剤することができる。このような散剤は、例えばガナキソロン製剤と任意選択の医薬品添加物を混合して、バルクブレンド組成物を生成することによって調製することができる。追加の実施形態は、懸濁剤および/または湿潤化剤も含む。このバルクブレンドを均一に単位投与量パッケージングまたは多投与量パッケージング単位に細分する。用語「均一」は、バルクブレンドの均質性が、パッケージングプロセス中、実質的に維持されることを意味する。いくつかの実施形態では、ガナキソロン粒子の少なくとも約75%〜約85%は、重量平均有効粒径が500nm未満〜約100nmである。他の実施形態では、ガナキソロンは、重量平均有効粒径が500nm未満〜約100nmであるガナキソロン粒子を少なくとも約90%を含む。
発泡性粉末
さらに他の実施形態では、本発明に従って発泡性粉末も調製される。経口投与のため、発泡性塩を使用して、医薬品を水に分散する。発泡性塩は、一般に重炭酸ナトリウム、クエン酸、および/または酒石酸から構成される、乾燥混合物中に薬剤を含有する顆粒または粗粉末である。本発明の塩を水に添加する場合、酸および塩基は反応して、二酸化炭素ガスを放出し、それによって「発泡」が引き起こされる。発泡性塩としては例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸、および/または酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の放出を生じる任意の酸-塩基の組合せは、この材料が薬剤としての使用に適し、pHが約6.0以上になる限り、重炭酸ナトリウムとクエン酸および酒石酸との組合せの代わりに使用することができる。
本発明の発泡性顆粒剤の調製方法は、3つの基本的方法:湿式造粒、乾式造粒、および融合を用いる。融合方法は、最も市販されている発泡性粉末の調製に使用される。これらの方法は顆粒剤の調製向けであるが、本発明の発泡性塩の製剤も、周知の錠剤調製技術に従って錠剤として調製できることに留意されたい。
湿式および乾式造粒
湿式造粒法は、最も古い顆粒調製方法の1つである。錠剤調製の湿式造粒法の個々のステップは、材料の粉砕および篩い分け、乾式粉末混合、湿潤塊化、造粒、乾燥、および最終中砕を含む。様々な実施形態では、ガナキソロン組成物を湿式造粒した後、医薬品製剤の他の添加物に添加する。
乾式造粒法は、粉末混合物を、強力回転錠剤プレスで粗い錠剤すなわち「スラッグ」に圧縮するものである。次いで、スラッグを、中砕操作、一般に振動造粒機に通すことによって顆粒状粒子に分ける。個々のステップは、粉末の混合、圧縮(スラッグ成形)、および中砕(スラッグ縮小または造粒)を含む。湿潤結合剤または水分は、いずれのステップにも関与しない。いくつかの実施形態では、ガナキソロン製剤を、医薬品製剤の他の添加物と共に乾式造粒する。他の実施形態では、ガナキソロン製剤を乾式造粒した後、医薬品製剤の他の添加物に添加する。
固体分散剤
他の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は固体分散体である。このような固体分散体を生成する方法は当技術分野で知られており、この方法として、例えば米国特許第4,343,789号、第5,340,591号、第5,456,923号、第5,700,485号、第5,723,269号、および米国特許出願公開第2004/0013734号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、アモルファスのガナキソロンと非アモルファスのガナキソロンとを含み、通常のガナキソロン製剤に比べて向上したバイオアベイラビリティを有することができる。さらに他の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は固溶体である。固溶体は、物質を活性剤および他の添加物と共に組み込み、したがって混合物を加熱すると、薬物が溶解し、次いで得られた組成物を冷却して、固体ブレンドを生じ、さらに製剤することができ、あるいはカプセル剤に直接添加し、または錠剤に圧縮することができる。このような固溶体を生成する方法は当技術分野で知られており、この方法として、例えば米国特許第4,151,273号、第5,281,420号、および第6,083,518号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれるが、これらに限定されない。
放出制御剤形および遅延放出剤形を含めて、放出調節剤形
本明細書に記載するガナキソロン製剤を含む医薬品固体経口剤形をさらに、ガナキソロンの放出調節または放出制御をもたらすように製剤することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する固体剤形を、腸溶遅延放出経口剤形などの遅延放出剤形として、すなわち腸溶性コーティングを利用して、消化管の小腸での放出に影響する本明細書に記載するような薬剤組成物の経口剤形として製剤することができる。腸溶コーティング剤形は、それ自体コーティングされているまたはコーティングされていない活性成分および/または他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子を含有する、(コーティングされたまたはコーティングされていない)圧縮または成形または押出錠剤とすることができる。腸溶コーティング経口剤形は、それ自体コーティングされているまたはコーティングされていない固体担体または組成物のペレット、ビーズ、または顆粒を含有する、(コーティングされたまたはコーティングされていない)カプセル剤とすることもできる。腸溶性コーティングを使用して、持続放出およびパルス型放出剤形を含めて、他の放出制御剤形も調製することができる。
他の実施形態では、パルス型剤形を使用して、本明細書に記載するガナキソロン製剤を送達する。当技術分野で周知の様々な製剤を使用して、本明細書に記載するガナキソロン製剤を含むパルス型剤形を投与することができる。例えば、このような製剤として、米国特許第5,011,692号、第5,017,381号、第5,229,135号、および第5,840,329号(これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれる)に記載されている製剤が挙げられるが、これらに限定されない。ガナキソロン製剤との使用に適した他の剤形は、例えば米国特許第4,871,549号、第5,260,068号、第5,260,069号、第5,508,040号、第5,567,441号、および第5,837,284号に記載されており、すべて具体的に参照により組み込まれる。一実施形態では、放出制御剤形は、本明細書に記載するガナキソロン製剤をそれぞれ含有する少なくとも2群の粒子を含むパルス型放出固体経口剤形である。第1群の粒子は、対象によって摂取された時、実質的に直接の用量のガナキソロンをもたらす。第1群の粒子は、コーティングされていなくてもよく、またはコーティングおよび/もしくは密封材を含んでもよい。第2群の粒子は、1つまたは複数の結合剤との混合物として、前記製剤中のガナキソロンの全用量の約2重量%〜約75重量%、好ましくは約2.5重量%〜約70重量%、より好ましくは約40重量%〜約70重量%となるコーティングされた粒子を含む。コーティングは、薬剤として許容できる材料を、摂取した後第2の用量を放出する前に約2時間〜約7時間の遅延をもたらすのに十分な量で含む。適切なコーティングとしては、1つまたは複数の特異的に分解することができるコーティング、例としてにすぎないが、単独の、またはセルロース誘導体、例えばエチルセルロースとブレンドされているアクリル樹脂(例えば、Eudragit(登録商標) EPO、Eudragit(登録商標) L30D-55、Eudragit(登録商標) FS 30D、Eudragit(登録商標) L100-55、Eudragit(登録商標) L100、Eudragit(登録商標) S100、Eudragit(登録商標) RD100、Eudragit(登録商標) E100、Eudragit(登録商標) L12.5、Eudragit(登録商標) S12.5、およびEudragit(登録商標) NE30D、Eudragit(登録商標) NE 40D(登録商標) )などのpH感受性コーティング(腸溶性コーティング)など、またはガナキソロン製剤の特異的に放出をもたらす可変的膜厚を有する非腸溶性コーティングが挙げられる。
他の多くのタイプの放出制御系は、当業者に周知であり、本明細書に記載するガナキソロン製剤との使用に適している。このような送達システムとしては例えば、ポリ乳酸やポリグリコール酸、ポリ酸無水物、およびポリカプロラクトンなどのポリマーベース系;多孔性マトリックス;コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸、またはモノ、ジ、およびトリグリセリドなどの中性脂肪など、ステロールを含めて、脂質である非ポリマーベース系;ヒドロゲル放出系;シラスチック系;ペプチドベース系;通常の結合剤などを使用するワックスコーティング、生体内分解性剤形、圧縮錠が挙げられる。例えば、Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214(1990);Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753(2002);米国特許第4,327,725号、第4,624,848号、第4,968,509号、第5,461,140号、第5,456,923号、第5,516,527号、第5,622,721号、第5,686,105号、第5,700,410号、第5,977,175号、第6,465,014号、および第6,932,983号(これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれる)を参照のこと。
別の実施形態では、放出調節剤形は、下記の組合せを含むことができる:(a)難水溶性活性剤、薬剤として許容できる水膨潤性ポリマー、および浸透圧剤を含む圧縮錠コア;ならびに(b)錠剤コアを完全に被覆し、pH感受性コーティングを含む外側コーティング層。任意選択のシーリングコートを圧縮錠コアに塗布することができ、腸溶性コーティング剤を含む任意選択のコーティング層を、外側コーティング層の下に内側コーティングとして、または外側コーティング層の上のオーバーコートとして塗布することができる。平滑面の錠剤ダイを使用して、錠剤コアを圧縮することができる。一実施形態では、活性剤はガナキソロンである。
この剤形の浸透圧剤は、水に十分に溶解し、錠剤コアの内部で浸透圧を上げる任意の無毒性の薬剤として許容できる水溶性化合物である。適切な浸透圧剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、尿素、イノシトール、スクロース、ラクトース、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、デキストロース、コハク酸マグネシウム、リン酸一カリウムなどの単糖および塩が挙げられる。錠剤コアに好ましい浸透圧剤は、コーティングされていない圧縮錠剤の重量に対して0重量%〜50重量%の範囲の、無水ラクトースなどの単糖である。
水膨潤性ポリマーは、水の存在下で膨潤し、膨張して、ゆっくりガナキソロンを放出する任意の薬剤として許容できるポリマーとすることができる。これらのポリマーとしては、ポリエチレンオキシド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。好ましい一実施形態では、水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシド(商標名Polyox WSR CoagulantまたはPolyox WSR N 80でUnion Carbide Corporationから得られる)である。これらの材料は、水または他の溶媒系中、ガナキソロンの放出を制御するのに十分な濃度で粘性ゲルを形成する。これは、一般に薬剤として許容できる水膨潤性ポリマーの濃度が、コーティングされていない圧縮錠剤の約0重量%〜50重量%である必要がある。
外側コーティングは、胃領域のpHを上回るpH条件に遭遇するまで溶解を始めないという点で腸溶性ポリマーとして機能するpH感受性コーティングを含む。pH感受性コーティングは、上述の同じタイプの材料である。pH感受性コーティングは、コーティングされた錠剤コアの重量に対して約0.5重量%〜15重量%、より具体的には約8重量%〜12重量%の量で存在することができる。
いくつかの放出制御製剤は、製剤中のガナキソロンを、投与後最初の3時間以内に約20重量%未満しか放出せず、3時間〜10時間で約60パーセントを超えるガナキソロンを放出することができる。他の放出制御ガナキソロン製剤は、投与後最初の3時間以内に約50パーセント未満しか放出せず、3時間〜10時間で約50パーセントのガナキソロンを放出することができる。
腸溶性コーティング
腸溶性コーティングを、コーティングの全体が1時間後に胃腸液に約5未満のpHで顕著には溶解しないが、約5以上のpHで溶解するような十分な膜厚に塗布すべきである。pH依存性溶解性プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーを、本発明を実施する際に腸溶性コーティングとして使用して、下部消化管への送達を実現できることが予想される。いくつかの実施形態では、本発明で使用するためのポリマーはアニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、ポリマーおよびその相溶性混合物、ならびにそれらの特性の一部としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない。
シェラック、精製シェラックとも呼ばれ、昆虫の樹脂状分泌物から得られた精製生成物。このコーティングはpH >7の媒体に溶解する;
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能(主に、生体液に対するその溶解性)は、置換の程度およびタイプに基づいて変わり得る。適切なアクリルポリマーとしては例えば、メタクリル酸コポリマーおよびアンモニアメタクリラートコポリマーが挙げられる。EudragitシリーズE、L、S、RL、RS、およびNE(Rohm Pharma)が、有機溶媒、水性分散液、または乾燥粉末に可溶化として利用可能である。EudragitシリーズRL、NE、およびRSは、消化管において不溶であるが、透過性があり、主に結腸を標的として使用される。EudragitシリーズEは胃において溶解する。EudragitシリーズL、L-30D、およびSは胃において不溶であるが、腸で溶解する。Opadry Entericも胃において不溶であるが、腸において溶解する。
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は:エチルセルロース;部分酢酸セルロースエステルとフタル酸無水物との反応混合物。性能は、置換の程度およびタイプに基づいて変わり得る。セルロースアセタートフタラート(CAP)はpH >6で溶解する。Aquateric(FMC)は、水性系であり、<1μmの粒子を含む、スプレードライされたCAP擬ラテックスである。Aquateric中の他の成分としては、プルロニック、Tweens、およびアセチルモノグリセリドを挙げることができる。他の適切なセルロース誘導体としては、セルロースアセタートトリメリタート(Eastman);メチルセルロース(Pharmacoat、Methocel);ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート(HPMCP);ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート(HPMCS);およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート(例えば、AQOAT(Shin Etsu))が挙げられる。性能は、置換の程度およびタイプに基づいて変わり得る。例えば、HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55Fなどの等級のHPMCPが適している。性能は、置換の程度およびタイプに基づいて変わり得る。例えば、適切な等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートとしては、pH 5で溶解するAS-LG(LF)、pH 5.5で溶解するAS-MG(MF)、およびより高いpHで溶解するAS-HG(HF)が挙げられるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、水性分散液用の顆粒、または細粉末として提供される。
ポリビニルアセタートフタラート(PVAP)。PVAPはpH >5で溶解し、水蒸気および胃液に対して透過性があまりない。
いくつかの実施形態では、コーティングは、可塑剤と、おそらく着色剤、タルク、および/またはステアリン酸マグネシウムなど、当技術分野で周知の他のコーティング添加物とを含有することができ、一般には含有する。適切な可塑剤としては、クエン酸トリエチル(Citroflex 2)、トリアセチン(三酢酸グリセリル)、アセチルクエン酸トリエチル(Citroflec A2)、Carbowax 400(ポリエチレングリコール 400)、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチルモノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルが挙げられる。具体的には、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーは、一般に10重量%〜25重量%の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンを含有する。スプレーまたはパンコーティングなど、通常のコーティング技法を使用して、コーティングを塗布する。コーティング膜厚は、経口剤形が腸管における所望の局所送達部位に到達するまで損なわれていないことを確実にするのに十分な程度でなければならない。
可塑剤に加えて、着色剤、粘着性減少剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤(例えば、カルナバ蝋またはPEG)をコーティングに添加して、コーティング材料を可溶化または分散し、コーティング性能およびコーティングされた生成物を改善することができる。
特に適切なメタクリルコポリマーは、Rohm Pharma(ドイツ)製のEudragit L(登録商標)、具体的にはL-30D(登録商標)、およびEudragit 100-55(登録商標)である。Eudragit L-30D(登録商標)では、遊離カルボキシル基とエステル基の比が約1:1である。さらに、コポリマーは、5.5未満のpH、一般に1.5〜5.5、すなわち一般に上部消化管液で認められるpHの胃腸液には不溶であり、5.5を超えるpH、すなわち小腸で認められpH値で易溶性または一部溶解性であることが知られている。
いくつかの実施形態では、材料として、シェラック、アクリルポリマー、セルロース誘導体、ポリビニルアセタートフタラート、およびそれらの混合物が挙げられる。他の実施形態では、材料として、Eudragit(登録商標)シリーズE、L、RL、RS、NE、L、L300、S、100-55、セルロースアセタートフタラート、Aquateric、セルロースアセタートトリメリタート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ポリビニルアセタートフタラート、およびCottericが挙げられる。
液体製剤
いくつかの実施形態では、対象に経口投与するための、本明細書に記載するガナキソロン粒子および少なくとも1つの分散化剤または懸濁剤を含む医薬品ガナキソロン製剤が提供される。ガナキソロン製剤は、懸濁剤の場合、散剤および/または顆粒剤とすることができ、水との混合すると、実質的に均一な懸濁剤が得られる。本明細書に記載する通り、水性分散剤は、より小さい有効粒径を有するガナキソロン粒子がより速やかに吸収され、より大きな有効粒径を有するガナキソロン粒子がよりゆっくり吸収されるような複数の有効粒径からなるアモルファスおよび非アモルファスのガナキソロン粒子を含むことができる。いくつかの実施形態では、水性分散液または懸濁剤は即放性製剤である。別の実施形態では、アモルファスのガナキソロン粒子を含む水性分散剤は、ガナキソロン粒子の約50%が投与後約3時間以内に吸収され、ガナキソロン粒子の約90%が投与後約10時間以内に吸収されるように製剤される。他の実施形態では、複合体形成剤を水性分散剤に添加すると、ガナキソロン含有粒子の範囲が広がって、粒子の50〜80%が最初の3時間で吸収され、約10時間までに約90%が吸収されるように薬物吸収相が拡大する。
懸濁剤は、ほとんど均質である場合、すなわち懸濁剤が、懸濁剤の全体にわたって任意の点でほとんど同じ濃度のガナキソロンから構成される場合、「実質的に均一」である。好ましい実施形態は、振盪後測定した場合ガナキソロン水性経口製剤の様々な点で本質的に同じ濃度(15%以内)をもたらすものである。振盪して2時間後に測定した場合均質性を維持する(バラツキ、最高15%)水性懸濁剤および分散剤が特に好ましい。均質性は、組成物全体の均質性の決定に関して一貫したサンプリング方法によって決定されるべきである。一実施形態では、物理的撹拌を1分未満続けることによって、水性懸濁剤を均質懸濁剤に再懸濁することができる。別の実施形態では、物理的撹拌を45秒未満続けることによって、水性懸濁剤を均質な懸濁剤に再懸濁することができる。さらに別の実施形態では、物理的撹拌を30秒未満続けることによって、水性懸濁剤を均質な懸濁剤に再懸濁することができる。さらに別の実施形態では、均質な水性分散剤を維持するために撹拌は必要でない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する水性分散用のガナキソロン粉末は、500nmを超える重量有効粒径を有するガナキソロン粒子で製剤された、500nm未満の重量有効粒径を有する安定ガナキソロン粒子を含む。このような実施形態では、製剤は、ガナキソロン粒子の約10重量%〜約100重量%が約75nm〜約500nmであり、ガナキソロン粒子の約0重量%〜約90重量%が約150nm〜約400nmであり、ガナキソロン粒子の約0重量%〜約30重量%が約600nmを超える粒径分布を有する。本明細書に記載するガナキソロン粒子は、アモルファス、半アモルファス、結晶質、半結晶質、またはそれらの混合物とすることができる。
一実施形態では、本明細書に記載する水性懸濁剤または分散剤は、ガナキソロン粒子またはガナキソロン複合体を懸濁剤に対して約20mg/mL〜約150mg/mLの濃度で含む。別の実施形態では、本明細書に記載する水性経口分散剤は、ガナキソロン粒子またはガナキソロン複合体粒子を溶液に対して約25mg/mL〜約75mg/mLの濃度で含む。さらに別の実施形態では、本明細書に記載する水性経口分散剤は、ガナキソロン粒子またはガナキソロン複合体を懸濁剤に対して約50mg/mLの濃度で含む。本明細書に記載する水性分散剤は、乳児(2歳未満)、10歳未満の子供、および固体経口剤形を嚥下または摂取することができない任意の患者群にガナキソロンを投与するのに特に有益である。
経口投与用のガナキソロン製剤液体剤形は、薬剤として許容できる水性経口分散剤、乳剤、液剤、およびシロップ剤が含まれるが、これらに限定されない群から選択される水性懸濁剤とすることができる。例えば、Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757(2002)を参照のこと。ガナキソロン粒子に加えて、液体剤形は、下記などの添加剤を含むことができる。(a)崩壊剤;(b)分散化剤;(c)湿潤化剤;(d)少なくとも1つの保存剤、(e)粘稠化剤、(f)少なくとも1つの甘味剤、(g)少なくとも1つの矯味剤、(h)複合体形成剤、および(i)イオン性分散モジュレーター。いくつかの実施形態では、水性分散剤はさらに、結晶質阻害剤を含むことができる。
水性懸濁剤および分散剤で使用するための崩壊剤としてデンプン、例えば、トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551やAmijel(登録商標)などのα化デンプン、またはPromogel(登録商標)やExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム;木質産物などのセルロース、微結晶セルロース、例えばAvicel(登録商標)、Avicel(登録商標) PH101、Avicel(登録商標) PH102、Avicel(登録商標) PH105、Elcema(登録商標) P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)、およびSolka-Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac-Di-Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース;デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン;クロスポビドンなどの架橋ポリマー;架橋ポリビニルピロリドン;アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸やアルギン酸の塩などのアルギナート;Veegum(登録商標) HV(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)などの粘土;寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム;デンプングリコール酸ナトリウム;ベントナイト;天然海綿;界面活性剤;カチオン交換樹脂などの樹脂;柑橘類パルプ;ラウリル硫酸ナトリウム;組合せデンプン中のラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する水性懸濁剤および分散剤に適した分散化剤は、当技術分野で知られており、これには、例えば親水性ポリマー、電解質、Tween(登録商標) 60または80、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP;Plasdone(登録商標)として市販されている)、ならびに炭水化物系分散化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、およびHPMC K100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー(Plasdone(登録商標)、例えばS-630)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポールとも呼ばれる)、ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーであるPluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)およびF108(登録商標));ならびにポロキサミン(例えば、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続付加に由来する四官能性ブロックコポリマーであるTetronic 908(登録商標)、Poloxamine 908(登録商標)とも呼ばれる(BASF Corporation, Parsippany, N.J.))が含まれる。他の実施形態では、分散化剤は、下記の作用剤の1つを含まない群から選択される:親水性ポリマー;電解質;Tween(登録商標) 60または80;PEG;ポリビニルピロリドン(PVP);ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L);ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M、およびPharmacoat(登録商標) USP 2910(Shin-Etsu));カルボキシメチルセルロースナトリウム;メチルセルロース;ヒドロキシエチルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート;ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート;非結晶質セルロース;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;トリエタノールアミン;ポリビニルアルコール(PVA);エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー;ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるPluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標));またはポロキサミン(例えば、Tetronic 908(登録商標)、Poloxamine 908(登録商標)とも呼ばれる)。
本明細書に記載する水性懸濁剤および分散剤に適した湿潤化剤(界面活性剤を含む)は、当技術分野で知られており、これには、アセチルアルコール、グリセロールモノステアラート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Tween 20(登録商標)およびTween 80(登録商標)(ICI Specialty Chemicals)などの市販のTweens(登録商標))、およびポリエチレングリコール(例えば、Carbowax 3350(登録商標)および1450(登録商標)、およびCarpool 934(登録商標)(Union Carbide))、オレイン酸、グリセリルモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンE TPGS、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスホチジルコリンなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載する水性懸濁剤または分散剤に適切な保存剤として、例えばソルビン酸カリウム、パラベン(例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン)およびそれらの塩、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなど、p-ヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールやベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの第四級化合物が挙げられる。本明細書では、保存剤を剤形に、微生物増殖を抑制するのに十分な濃度で組み込む。一実施形態では、水性の液体分散剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを、水性分散剤の重量に対して約0.01重量%〜約0.3重量%のメチルパラベン、および全水性分散剤重量に対して0.005重量%〜0.03重量%のプロピルパラベンの濃度範囲で含むことができる。さらに別の実施形態では、水性の液体分散剤は、水性分散剤に対して0.05重量%〜約0.1重量%のメチルパラベン、および0.01重量%〜0.02重量%のプロピルパラベンを含むことができる。
本明細書に記載する水性懸濁剤または分散剤に適切な粘稠化剤としては、メチルセルロース、ザンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Plasdone(登録商標) S-630、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサン、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。粘稠化剤の濃度は、選択された粘稠化剤およびその所望の粘度に依存する。
本明細書に記載する水性懸濁剤または分散剤に適した天然および人工の甘味剤として例えば、アカシアシロップ、アセスルファムK、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババリアクリーム、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチナート、グリシリザ(甘草)シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム(MagnaSweet(登録商標))、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet(登録商標) Powder、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティ・フルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの矯味剤材料の任意の組合せ、例えばアニス-メントール、チェリー-アニス、シナモン-オレンジ、チェリー-シナモン、チョコレート-ミント、蜂蜜-レモン、レモン-ライム、レモン-ミント、メントール-ユーカリ、オレンジ-クリーム、バニラ-ミント、およびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、水性の液体分散剤は、甘味剤または矯味剤を水性分散剤の重量の約0.0001%〜約10.0%の濃度で含むことができる。別の実施形態では、水性の液体分散剤は、甘味剤または矯味剤を水性分散剤の約0.0005重量%〜約5.0重量%の濃度で含むことができる。さらに別の実施形態では、水性の液体分散剤は、甘味剤または矯味剤を水性分散剤の約0.0001重量%〜0.1重量%、約0.001重量%〜約0.01重量%、または0.0005%〜0.004%の濃度で含むことができる。
上記に列挙する添加剤に加えて、ガナキソロン液体製剤は、水や他の溶媒などの当技術分野でよく使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤も含むことができる。
乳剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する医薬品ガナキソロン製剤は、自己乳化薬物送達システム(SEDDS)とすることができる。乳剤は、一般に液滴の形の、不混和性相中に別の不混和性相がある分散液である。一般に、機械的に激しく分散することによって乳剤を生成する。SEDDSは、乳剤またはマイクロエマルジョンとは反対に、過剰の水に添加した場合に外部の機械的分散または撹拌をすることなく、自然発生的に乳剤を生成する。SEDDSの利点は、液滴を溶液全体に分布させるのに穏やかな混合しか必要でないことである。さらに、水または水相は、投与する直前に添加することができ、それによって不安定なまたは疎水性の活性成分の安定性が保証される。したがって、SEDDSは、疎水性の活性成分を経口および非経口送達するのに有効な送達システムをもたらす。SEDDSは、疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティの改善をもたらすことができる。自己乳化剤形を生成する方法は当技術分野で知られており、この方法として、例えば米国特許第5,858,401号、第6,667,048号、および第6,960,563号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれるが、これらに限定されない。
例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン;綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
鼻腔内製剤
鼻腔内製剤は当技術分野で知られており、例えば、米国特許第4,476,116号、第5,116,817号、および第6,391,452号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれる。当技術分野でよく知られている上記その他の技法に従って調製されるガナキソロン製剤は、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、フルオロカーボン、および/または当技術分野で知られている他の可溶化剤もしくは分散化剤を使用して、生理食塩水溶液として調製される。例えば、Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed.(1995)を参照のこと。好ましくは、これらの組成物および製剤を、薬剤として許容できる適切な無毒性材料を用いて調製する。これらの材料は、経鼻剤形の調製技術分野の技術者に周知であり、これらの一部は、当分野で標準の参考書であるREMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005に出ている。適切な担体の選択は、所望の経鼻剤形の正確な特性、例えば液剤、懸濁剤、軟膏剤、またはゲルに大きく依存する。経鼻剤形は、活性成分に加えて、一般に多量の水を含有する。pH調整剤、乳化剤もしくは分散化剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、複合体形成剤、または緩衝剤、ならびに他の安定化剤および可溶化剤など、少量の他の材料も存在することがある。好ましくは、経鼻剤形は、鼻汁と等張性があるべきである。
バッカル製剤
当技術分野で周知の様々な製剤を使用して、本明細書に記載するガナキソロン製剤を含むバッカル製剤を投与することができる。例えば、このような製剤としては、米国特許第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号、および第5,739,136号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれるが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載するバッカル剤形はさらに、剤形を頬粘膜に貼り付けるように働くこともできる生体内分解性(加水分解性)ポリマー担体も含むことができる。バッカル剤形は、所定の時間にわたって徐々に浸食するように作製され、ガナキソロン送達が本質的にくまなくもたらされる。バッカル薬物送達は、当業者によって理解されるように、経口薬物投与の場合に遭遇する欠点、例えば遅い薬物吸収、消化管に存在する液体による活性剤の分解、および/または肝初回通過による不活性化を回避する。生体内分解性(加水分解性)ポリマー担体に関して、実質的にこのような担体は、所望の薬物放出プロファイルが含まれず、担体がガナキソロンおよびバッカル投与単位に存在する可能性がある他の成分と相溶性がある限りいずれでも使用できることを理解されたい。一般に、ポリマー担体は、頬粘膜の湿潤表面に付着する親水性(水溶性および水膨潤性)ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体として例えば、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、例えば「カルボマー」と呼ばれるもの(B.F. Goodrichから得ることができるCarbopol(登録商標)は、1つのこのようなポリマーである)が挙げられる。本明細書に記載するバッカル剤形に組み込むことができる他の成分としては、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
経皮製剤
本明細書に記載する経皮製剤は、当技術分野で述べられている様々な装置を使用して投与することができる。例えば、このような装置としては、米国特許第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、第5,336,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第6,929,801号、および第6,946,144号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤と共に使用される経皮送達装置は、電源、無線周波数、またはガナキソロン製剤の送達を容易にする「チャネル」もしくは「細孔」角質層において生成する皮膚における微小電極への短い電流を含むことができ、このような方法は当技術分野で知られており、例えば米国特許第6,611,706号、第6,708,060号、および第6,711,435号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれる。他の実施形態では、経皮送達装置は、ガナキソロン製剤の送達を容易にするための角質層を穿孔する手段、例えばマイクロランセット、音響エネルギーの適用、または液圧穿刺を含むことができ、このような方法は当技術分野で知られており、例えば米国特許第6,142,939号および第6,527,716号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれる。本明細書の方法によって記述されている細孔は、通常深さ約20〜50ミクロンであり、神経支配または血管新生化の領域には及ばない。
本明細書に記載する経皮剤形は、当技術分野では一般的ないくつかの薬剤として許容できる添加物を組み込むことができる。一般に、本明細書に記載する経皮製剤は少なくとも3つの成分を含む:(1)ガナキソロンまたはガナキソロン複合体製剤;(2)浸透増強剤;および(3)水性アジュバント。さらに、経皮製剤は、追加の成分として、ゲル化剤、クリーム剤、および軟膏基剤などを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、経皮製剤はさらに、薬物吸収を向上させ、経皮製剤が皮膚からはがれるのを防止するための織または不織裏打ち材料を含むことができる。他の実施形態では、本明細書に記載する経皮製剤は、飽和または過飽和状態を維持して、皮膚への拡散を促進することができる。
注射製剤
筋肉内、皮下、または静脈内注射に適したガナキソロン製剤は、無菌の注射液剤もしくは分散剤に再構成するための、生理的に許容できる無菌の水性もしくは非水性液剤、分散剤、懸濁剤、または乳剤、および無菌の散剤を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルとして例えば、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォールなど)、それらの適切な混合物、植物油(オリーブ油など)、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。さらに、水溶性のβシクロデキストリン(例えば、β-スルホブチル-シクロデキストリンおよび2-ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン)を使用して、ガナキソロンを>1mg/mLの濃度で溶解することができる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散剤の場合は必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。皮下注射に適したガナキソロン製剤は、保存剤、湿潤化剤、乳化剤、およびディスペンシング剤などの添加剤を含有してもよい。パラベン、安息香酸、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤によって、微生物の増殖を確実に防止することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなど、吸収を遅延させる作用剤の使用によって、注射薬剤の遅延性薬物吸収を行うことができる。皮下または筋肉内注射による持続放出のために設計されたガナキソロン懸濁製剤は、初回通過の代謝を回避することができ、血漿中レベル約50ng/mLを維持するのに必要とされるガナキソロンの投与量は低くなる。このような製剤では、脂肪または筋での溶解速度を制御することによって薬物放出を制御するために、ガナキソロン粒子の粒径およびガナキソロン粒子の粒径範囲を利用することができる。
V.無菌ガナキソロン製剤
本明細書に記載するガナキソロン製剤は無菌ろ過することができるものもある。この特性によって、ガナキソロンに悪影響を与え、分解し、有効粒径の成長を低減する可能性がある加熱滅菌の必要性がなくなる。
組成物の必要とされる粒径は小さいため、無菌ろ過が困難である可能性がある。しかし、この方法は、ナノ粒子を含む分散剤に適しており、よく使われる。本質的にすべての細菌を除去するのには0.2ミクロンのフィルターで十分であるので、メンブランフィルター孔径が約0.2ミクロン(200nm)以下である場合、均質な溶液を滅菌するのにろ過は有効な方法である。無菌ろ過は、通常、ミクロンサイズのガナキソロンを含む通常の懸濁液を滅菌するためには使用されない。というのは、ガナキソロン粒子が大きすぎてメンブラン細孔を通過することができないからである。
本明細書に記載するガナキソロン-複合体製剤の一部は高圧蒸気殺菌法によって滅菌することができ、製剤はガナキソロンの有効平均粒径が非常に小さい可能性があるので、非経口投与に適した滅菌ガナキソロン製剤もある。さらに、無菌ガナキソロン製剤は、免疫不全患者、乳児または若年患者、頭部外傷患者、および高齢者を治療するのに特に有用である。
VI. 併用療法
本明細書に記載する組成物および方法を、治療対象の病態に対するそれらの特定の有用性のために選択される他の周知の治療試剤と一緒に使用することもできる。一般に、本明細書に記載する組成物、および併用療法を使用する実施形態では他の作用剤は、同じ薬剤組成物で投与する必要はなく、物理的および化学的諸特性が異なるため、異なる経路で投与する必要がある場合がある。可能であれば同じ薬剤組成物での投与モードおよび投与適否の判断は、十分に、熟練した臨床医の知識の範囲内である。初期の投与は、当技術分野で知られている確立されたプロトコルに従って行うことができ、次いで熟練した臨床医は、観察された効果に基づいて投与量、投与モード、および投与時期を変更することができる。
使用する化合物の個別の選択は、担当医の診断および患者の病態に関する判断、ならびに適切な治療プロトコルに依存する。増殖性疾患の性質、患者の病態、および使用する化合物の実際の選択に応じて、化合物を同時(例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ治療プロトコル内で)投与、または逐次投与することができる。治療すべき疾患および患者の病態を評価した後の、治療プロトコル中の投与順序、および各治療剤の反復投与回数の決定は、十分に、熟練した医師の知識の範囲内である。
病態を軽減するために治療、予防、または改善するための用法を様々な要因によって変更できることは理解されている。これらの要因として、対象が被る障害、ならびに対象の年齢、体重、性別、食餌、および医学的病態が挙げられる。したがって、実際に使用する用法は広範に変わる可能性があり、したがって本明細書に記載する用法から逸脱する可能性がある。
本明細書に開示する併用療法を構成する薬剤は、混合剤形、または実質的に同時に投与するための別々の剤形とすることができる。併用療法を構成する薬剤を、2段階投与を必要とする用法で投与されるどちらかの治療化合物と共に逐次投与することもできる。2段階投与用法は、活性剤の逐次投与、または別々の活性剤の間隔をあけた投与を必要とすることがある。複数回投与ステップ間の時間は、効力、溶解性、バイオアベイラビリティ、血漿中半減期、および薬物動態プロファイルなどの各薬剤の特性に応じて、数分間〜数時間に及ぶ可能性がある。標的分子濃度の日周変動によって、最適投与間隔が決まることもある。
いくつかの実施形態では、ガナキソロン製剤を、少なくとも1つの他の抗痙攣剤と共に投与する。他の実施形態では、ガナキソロン製剤を、少なくとも1つの他の抗てんかん剤と共に投与する。さらに他の実施形態では、ガナキソロン製剤を、少なくとも1つの他の抗不安剤と共に投与する。さらに他の実施形態では、ガナキソロン製剤を、少なくとも1つの他の抗うつ剤と共に投与する。
VII. ガナキソロン製剤の薬物動態プロファイル
本明細書に記載するガナキソロン製剤および剤形は、定常状態におけるガナキソロン血漿中レベル(Cmin)が約10ng/mL〜約100ng/mLとなり得る薬物動態プロファイルを示す。一実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、次回投与直前の定常状態における血漿中レベル(Cmin)が約25ng/mL〜約100ng/mLである。別の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、定常状態における血漿中レベル(Cmin)が約40ng/mL〜約75ng/mLである。さらに別の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、定常状態における血漿中レベル(Cmin)が約50ng/mLである。定常状態における改善された薬物動態特性に加えて、本ガナキソロン製剤は、定常状態におけるガナキソロンの血漿中レベルCmax/Cmin比が分散剤の経口投与の場合4以下であり、固体剤形の経口投与の場合3以下であるようなガナキソロンの放出制御をもたらすことができる。一実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、定常状態におけるガナキソロンの血漿中レベルCmax/Cmin比が約1.5〜3.5であるようなガナキソロンの放出制御をもたらす。別の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、定常状態におけるガナキソロンの血漿中レベルCmax/Cmin比が約3.0であるようなガナキソロンの放出制御をもたらす。
VIIa. ガナキソロン曝露の増加
本明細書に記載するガナキソロン製剤および剤形は、特定の一態様では、同じ用量、同じ条件で投与された以前の通常のガナキソロン製剤に比べて、空腹状態における曝露の増加を示す。
先に述べたように、ガナキソロンの血漿中レベルの上昇は、望ましくない副作用をもたらす可能性がある。したがって、より多い用量の通常のガナキソロン製剤の場合に観察される治療効果と同じまたはそれより良好な治療効果を実現することができる、より少ない用量のガナキソロンが望ましい。通常のガナキソロン製剤に比べて本ガナキソロン製剤の場合に観察されるより高い曝露の結果、このようなより少ない用量を、本明細書に記載するガナキソロン製剤で実現することができる。本明細書に記載するガナキソロン製剤は、通常のガナキソロン製剤に比べて、τが24時間以上である場合の指定された治療パラメータ(例えば、AUC 0〜∞またはAUC0-τ)が少なくとも約100%〜約500%、好ましくは約150%〜約300%の範囲である、空腹状態における曝露を示す。一実施形態では、ガナキソロン製剤は、空腹状態におけるバイオアベイラビリティが通常のガナキソロン製剤に比べて約150%〜約300%の範囲である水性分散剤である。別の実施形態では、ガナキソロン製剤は、通常のガナキソロン製剤に比べて約150%〜約400%の範囲である、空腹状態における曝露を示す経口固体剤形である。さらに別の実施形態では、ガナキソロン製剤は、同様な経口用量の通常の製剤に比べて向上した薬力学的効果を示す鼻腔内剤形である。さらに別の実施形態では、ガナキソロン製剤は、通常のガナキソロン製剤に比べて約200%〜約800%の範囲である曝露を示すバッカル剤形である。
例えば、Monaghanらは以前に、通常のガナキソロン製剤を高脂肪摂食状態のヒト対象者に投与すると、900mg〜1500mgの用量で、血漿中AUC(0-∞)値がそれぞれ約1,564±566(ng/h/mL)〜約2826±316(ng/h/mL)であるような薬物動態プロファイルを示すことを発表したことがある。比較すると、本明細書に記載するガナキソロン製剤の投与量900mg〜1500mgの血漿中AUC(0-∞)値は、空腹状態において同じ投与量、同じ条件で投与された通常のガナキソロン製剤によって示される血漿中AUC(0-∞)値より少なくとも50%高い。
VIIIb. ガナキソロンの血漿中Cmax/Cmin比の低減
本明細書に記載するガナキソロン製剤は、同じ投与量、同じ条件で投与された通常のガナキソロン製剤に比べて、定常状態におけるガナキソロンの血漿中Cmax/Cmin比を低減することができる。例えば、Monaghanらは以前に、通常のガナキソロン製剤は、14日間にわたって通常のガナキソロン製剤を複数回投与すると、ガナキソロンの血漿中Cmax/Cmin比が13.8(50mg)、4.4(200mg)、および6.7(500mg)になるような薬物動態プロファイルを示すことを発表したことがある。比較すると、本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤の血漿中Cmax/Cmin比が定常状態において4未満である。一実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、定常状態におけるガナキソロンの血漿中Cmax/Cmin比が約1.5〜3.5である。別の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、定常状態におけるガナキソロンの血漿中Cmax/Cmin比が約2.5である。いくつかの実施形態では、ガナキソロン経皮製剤は、定常状態におけるガナキソロンの血漿中Cmax/Cmin比が1.5未満である。
VIIIc. 曝露制御プロファイル
いくつかの実施形態では、ガナキソロンの約40%が投与後約3時間以内に剤形から放出され、ガナキソロンの約95%が投与後約10時間以内に剤形から放出される。さらに別の実施形態では、ガナキソロンの約30%が投与後約3時間以内に剤形から放出され、ガナキソロンの約90%が投与後約10時間以内に剤形から放出される。さらに別の実施形態では、ガナキソロンの約80%が投与後約2時間以内に剤形から放出され、ガナキソロンの約90%が投与後約10時間以内に剤形から放出される。
VIIId. ガナキソロン投与に関連する摂食/空腹状態の効果の低下
一般に、薬剤投与で摂食/空腹状態の正の効果が見られる場合、通常は投与活性剤の用量と関係があり、したがって活性剤の用量が低くなると、AUC(fed)/AUC(fasted)比が低くなり、活性剤の用量が高くなると、AUC(fed)/AUC(fasted)比が高くなることが、当技術分野で知られている。さらに、食物の治療濃度域に及ぼす効果(有効性のレベル対副作用を与えるレベル)を実質的になくす剤形は、そのようにしない剤形より安全であることが知られている。したがって、摂食/空腹状態の効果の低下をもたらす剤形は、様々なリスクを低減し、副作用の可能性を低減し、それによって対象の安全性および服薬遵守を高める。摂食/空腹状態は、摂食および空腹状態における薬物曝露を試験するためのFDA指針に準拠している。
通常のガナキソロン製剤は、用量依存に限定されず、摂食/空腹状態の効果が高い。本明細書に記載するガナキソロン製剤は、製剤を投与される対象の摂食または空腹状態によって、あまり影響されない。本明細書に記載するガナキソロン製剤の全身曝露は、通常のガナキソロン製剤より、摂食した食事のタイプに感受性を示さない。これは、摂食/空腹状態においてガナキソロン製剤を治療上有効な用量で投与した場合にガナキソロンのAUC(0-τ)値の差が縮小することを意味する。したがって、ガナキソロンの薬物動態特性に及ぼす食物の効果を実質的に低減することができるガナキソロン製剤が、本明細書に記載されている。一実施形態では、ガナキソロン製剤は、2歳未満のヒトに投与する場合、摂食/空腹状態において投与した場合のガナキソロンのAUC(0〜∞)またはAUC(0〜τ)値の比が約4未満である水性分散液である。別の実施形態では、ガナキソロン製剤は、12歳を超えるヒトに投与する場合、摂食/空腹状態において投与した場合のガナキソロンのAUC(0〜τ)値の比が約3未満である固体経口剤形である。さらに別の実施形態では、ガナキソロン製剤は、12歳を超えるヒトに投与する場合、摂食/空腹状態において投与した場合のガナキソロンのAUC(0〜τ)値の比が約2未満である固体経口剤形である。さらに別の実施形態では、ガナキソロン製剤は、12歳を超えるヒトに投与する場合、摂食/空腹状態において投与した場合のガナキソロンのAUC(0〜τ)値の比が約1.5未満である固体経口剤形である。さらに別の実施形態では、ガナキソロン製剤は、12歳を超えるヒトに投与する場合、摂食/空腹状態において投与した場合のガナキソロンのAUC(0〜τ)値の比が約3〜約1.5である固体経口剤形である。別の実施形態では、ガナキソロン製剤は、12歳を超えるヒトに投与する場合、摂食/空腹状態において投与した場合のガナキソロンのAUC(0〜τ)値の比が約2である固体経口剤形である。
VIII. 投与量
個々の患者の臨床状態、投与の部位および方法、投与予定、ならびに医療従事者に周知の他の要因を考慮して本明細書に記載するガナキソロン製剤を、優れた医療行為に従って投与し、また服用させる。ヒトの治療においては、本明細書に記載する剤形は、ガナキソロンの血漿中レベルCmaxの上昇に関連する副作用を低減しながら、定常状態において血漿中少なくとも20ng/mLまたは通常は少なくとも約50ng/mLの、治療上有効量のガナキソロンを維持するガナキソロン製剤を送達する。
本発明の様々な他の実施形態では、治療上有効濃度のガナキソロンを実現するために固体剤形によって対象者に投与されるガナキソロンの量は、通常は約50mg〜約800mgまたは約300mg〜約700mgの範囲である。一実施形態では、固体剤形のガナキソロン製剤を約250mg〜約650mgの濃度で投与する。別の実施形態では、固体剤形のガナキソロン製剤を約300mg〜400mgの濃度で投与する。別の態様では、固体経口剤形を1日2回(b.i.d)投与することができる。さらに別の態様では、固体経口剤形は、ガナキソロンの血漿中Cmaxを低減して、有害作用を回避し、同時に摂食/空腹状態の効果を低減し、全曝露(AUC(0-∞))を維持するようなガナキソロンのパルス型放出をもたらす放出制御剤形であり、b.i.d投与される。
本明細書に記載する方法に従って投与される、本明細書に記載するガナキソロン製剤を含む経口水性懸濁剤または分散剤の治療上有効濃度は、通常は最終濃度約20mg/mL〜約150mg/mLの範囲である。一実施形態では、水性経口懸濁剤のガナキソロン製剤を最終濃度約25mg/mL〜約100mg/mLの濃度で投与する。別の一実施形態では、水性経口懸濁剤のガナキソロン製剤を最終濃度約50mg/mLの濃度で投与する。本明細書に記載するガナキソロン製剤を含む水性経口懸濁剤を、単回投与/日で投与することができ、または24時間以内に複数回投与することができる。一態様では、水性経口懸濁剤を1日3回(t.i.d)投与することができる。別の態様では、水性経口懸濁剤を1日2回(b.i.d)投与することができる。
本発明の考慮された組成物は、いくつかの実施形態では、ガナキソロン製剤は、投与後約30分間〜約8時間の間隔にわたって、治療上有効量のガナキソロンをもたらし、望むなら、例えば1日1回、1日2回、または1日3回などの投与を可能にする。
別の実施形態では、投与されたガナキソロンの約95重量%超、または約90重量%超、または約80重量%超、または約70重量%超が、投与後8時間以内に血流中に吸収される。
他の実施形態では、本医薬品製剤は、実施例29に記載されている方法を使用して、即放性剤形のガナキソロンの放出プロファイルをもたらし、ガナキソロンの約80%(または約70%または約90%)がSGFにおいて約1時間以内に剤形から放出され、遅延放出性ガナキソロン剤形の場合には、ガナキソロンの約60%(または好ましくは70%または80%)がSIFにおいて約3時間以内に組成物から放出する。
IX. サブミクロン粒子を含むガナキソロン製剤の製造方法
本明細書に記載するガナキソロン製剤は、D50が約500nm未満であるガナキソロン粒子を含むことができる。出発物のガナキソロン組成物は、主に結晶質、主にアモルファス、またはそれらの混合物とすることができる。これらのガナキソロン粒子は、例えば粉砕、均質化、超臨界流体破砕、または沈殿技法を含めて、当技術分野で500nm未満の粒径を実現することで知られている任意の方法を使用することによって作製することができる。例示的な方法は、米国特許第4,540,602号および第5,145,684号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれる。
また、ナノ粒子を含む組成物の製造方法は、米国特許第5,518,187号、第5,718,388号、第5,862,999号、第5,665,331号、第5,662,883号、第5,560,932号、第5,543,133号、第5,534,270号、第5,510,118号、第5,470,583号、および米国特許出願公開第2004/0067251号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれる。
サブミクロン粒子を含むガナキソロン分散剤を得るための粉砕
粉砕プロセスは、乾式プロセス、例えば乾式ローラー粉砕プロセス、または湿式プロセス、すなわち湿式中砕とすることができる。いくつかの実施形態では、本発明を、米国特許第4,540,602号、第5,145,684号、第6,976,647号、および欧州特許第498,482号に記載されている湿式中砕プロセスに従って実施され、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。したがって、湿式中砕プロセスは、これらの公報に記載されているような液体分散媒、および分散剤または湿潤化剤を一緒に用いて実施することができる。有用な液体分散媒としては、水、サフラワー油、塩水溶液、エタノール、n-ブタノール、ヘキサン、グリコールなどが挙げられる。分散剤および/または湿潤化剤は、米国特許第4,540,602号および第5,145,684号に記載されているような周知の有機および無機の医薬品添加物から選択することができ、製剤の全重量に対して2.0重量%〜70重量%、好ましくは3重量%〜50重量%、より好ましくは5重量%〜25重量%の量で存在することができる。
粒径低減ステップ用の粉砕媒体は、堅い媒体、好ましくは球状または粒子の形状の媒体、例えばビーズから選択することができる。しかし、他の非球状の形の粉砕媒体は、本発明の実施に有用であると予想される。
粉砕媒体は、好ましくは平均粒径が最高約500ミクロンとすることができる。本発明の他の実施形態では、粉砕媒体粒子は、平均粒径が好ましくは約500ミクロン未満、約100ミクロン未満、約75ミクロン未満、約50ミクロン未満、約25ミクロン未満、約5ミクロン未満、約3mm未満、約2 mm未満、約1mm未満、約0.25mm未満、または約0.05mm未満である。細かい中砕では、粉砕媒体粒子は、粒径が好ましくは約0.05〜約0.6mm、より好ましくは約0.1〜約0.4mmである。より小さい粒径の粉砕媒体は、同じ条件でより大きい粒径の粉砕媒体を使用した場合に比べて、より小さい粒径の薬物粒子が生じる。
材料を選択する際に、より高い密度の粉砕媒体、例えばガラス(2.6g/cm3)、ケイ酸ジルコニウム(3.7g/cm3)、および酸化ジルコニウム(5.4g/cm3)は、一般により効率的な粉砕に好ましい。95%マグネシア安定化酸化ジルコニウムなどの酸化ジルコニウム、ケイ酸ジルコニウム、およびガラス粉砕媒体は、治療または診断用組成物の調製に許容できると考えられる汚染レベルの粒子を生じる。しかし、ステンレス鋼、チタニア、メノウ、ガラス、アルミナ、および約95%イットリウム安定化酸化ジルコニウムなどの他の媒体は、有用であると考えられる。さらに、密度が通常は約1〜約2g/cm3であるポリマー媒体も、有用であると予想される。
ポリマー粉砕媒体を利用する場合、粉砕媒体は、本質的にポリマー樹脂からなる粒子を含むことができる。あるいは、粉砕媒体は、ポリマー樹脂のコーティングが接着されてコアを含む粒子を含むことができる。ポリマー樹脂は、好ましくは密度が0.8〜3.0g/cm3である。より高い密度の樹脂は、より効率的な粒径の低減をもたらすと考えられるので好ましい。
一般に、本明細書で使用するのに適したポリマー樹脂は、化学的および物理的に不活性であり、金属、溶媒、およびモノマーを実質的に含まず、中砕中に削られまたは疎砕されるのを防ぐのに十分な硬度および破砕性をもつ。適切なポリマー樹脂としては、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンなどの架橋されたポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリカルボナート、Delrin(商標)などのポリアセタール、ビニルクロリドポリマーおよびコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、ポリ(テトラフルオロエチレン)、例えばTeflon(商標)、および他のフルオロポリマー、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロースアセタートなどのセルロースエーテルおよびエステル、ポリヒドロキシメタクリラート、ポリヒドロキシエチルアクリラート、ポリシロキサンなどのポリマーを含むシリコーンなどが挙げられるが、これらに限定されない。高分子量ポリマーは、生分解性とすることができる。生分解性高分子量ポリマーとしては例えば、ポリ(ラクチド)、ラクチドおよびグリコリドのポリ(グリコリド)コポリマー、ポリ酸無水物、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリラート)、ポリ(イミノカルボナート)、ポリ(N-アシルヒドロキシプロリン)エステル、ポリ(N-パルミトイルヒドロキシプロリン)エステル、エチレン-ビニルアセタートコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリ(カプロラクトン)、ならびにポリ(ホスファゼン)が挙げられる。生分解性ポリマーの場合、媒体自体による汚染は、体からなくすことができる生物学的に許容できる生成物にin vivo代謝できることが有利である。
コア材料は、好ましくは球体または粒子として作製されたとき粉砕媒体として有用であることが知られている材料から選択することができる。適切なコア材料としては、酸化ジルコニウム(マグネシアまたはイットリウムで安定化された95%酸化ジルコニウムなど)、ケイ酸ジルコニウム、ガラス、ステンレス鋼、チタニア、アルミナ、フェライトなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいコア材料は、密度が約2.5g/cm3を超える。高密度コア材料の選択は、効率的な粒径の低減を促進すると考えられる。
コアの高分子量ポリマーコーティングの有用な膜厚は、約1〜約500ミクロンに及ぶと考えられるが、この範囲外の他の膜厚もいくつかの用途で有用であることがある。ポリマーコーティングの膜厚は、コア直径を下回ることが好ましい。
当技術分野で知られている技法で、コアをポリマー樹脂でコーティングすることができる。適切な技法としては、スプレーコーティング、流動床コーティング、および溶融コーティングが挙げられる。コア材料と樹脂コーティングの接着を改善するように、接着促進層またはタイ層を場合によっては設けることができる。コア材料をコア表面の粗面化、コロナ放電処理などの接着促進手順にかけることによって、ポリマーコーティングのコア材料への接着を向上させることができる。
いくつかの実施形態では、ガナキソロンをサブミクロン粒径、例えば約500nm未満で調製することができる。いくつかの実施形態では、重量有効粒径約400nm未満の粒子を調製することができる。いくつかの実施形態では、重量有効粒径約300nm未満の粒子を、本発明に従って調製することができる。他の実施形態では、重量有効粒径200nm未満および約100nmの粒子を、本発明に従って調製することができる。
中砕は、任意の適切な中砕ミルで行うことができる。適切なミルとしては、エアジェットミル、ローラーミル、ボールミル、アトライタミル、振動ミル、遊星ミル、サンドミル、およびビーズミルが挙げられる。小粒子が望まれている場合、高エネルギー媒体ミルが好ましい。ミルは、回転軸を備えることができる。
中砕容器中に存在する粉砕媒体、ガナキソロン、任意選択の液体分散媒、および分散剤、湿潤化剤、または他の粒子安定化剤の好ましい比率は、幅広い範囲内で変わることができ、例えば粉砕媒体のサイズおよび密度、選択されたミルのタイプ、粉砕時間などに依存する。このプロセスは、連続、バッチ、または半バッチモードで実施することができる。高エネルギー媒体ミルでは、中砕チャンバの体積の80%〜95%を粉砕媒体で充填することが望ましいことがある。一方、ローラーミルでは、中砕容器に半分まで空気を充填し、残りの体積には、粉砕媒体、および液体分散媒が存在する場合それが含まれることが望ましいことが多い。これによって、容器内でローラーに及ぼすカスケード効果が起こり、効率的な中砕が可能になる。しかし、発泡が湿式中砕中の問題である場合、容器に完全に液体分散媒を充填し、または消泡剤を液体懸濁剤に添加する。
摩擦時間は幅広く変わることができ、主に個々の薬物物質または造影剤、機械的手段、ならびに選択された滞在条件、初期および所望の最終粒径などに依存する。ローラーミルの場合、数日〜数週間の処理時間を必要とする可能性がある。一方、高エネルギー媒体ミルを使用すると、粉砕滞在時間は一般に約2時間未満しか必要でない。
摩擦が完了した後、ろ過、メッシュスクリーンに通す篩い分けによるなど、通常の分離技法で、粉砕されたガナキソロン粒子生成物から粉砕媒体を(乾燥したまたは液体懸濁剤の形で)分離する。
本発明の一態様では、粉砕媒体は、0.05mm〜4mm、好ましくは0.1mm〜0.4mmのサイズのビーズを含む。例えば、0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズを用いたガナキソロンの高エネルギー粉砕、粉砕滞在時間25分間〜1.5時間、再循環モード、2500RPM。別の例としては、0.1mmの酸化ジルコニウムボールを用いたガナキソロンの高エネルギー粉砕、粉砕滞在時間2時間、バッチモード。さらに、懸濁剤の粘度は劇的に変わる可能性があるので、粉砕温度は50℃を超えてはならない。高温によって、粉砕スラリー中で特定のポリマーの沈殿が起こることもあり、ミルシールの磨耗が増大する。粉砕された懸濁剤の供給が粉砕チャンバー空隙体積を超える場合、このプロセスは、連続モードで所望の粒径(D50)および適切な特性が実現されるまで、材料を、冷却された貯蔵槽に再循環させ、材料を再粉砕する必要があり、ミルもジャケット付きで、冷却されている。別の態様では、内部温度を連続およびバッチの両モードで制御する助けとなるように、ミルにジャケットを設けることができる。粉砕濃度は、粉砕媒体重量に対して約10重量%〜約30重量%のガナキソロンである。粉砕媒体は、粉砕されたスラリーの重量からそのスラリー中の薬物重量を差し引いたものと定義される。一実施形態では、その濃度は、粉砕媒体(重量)に対して25重量%のガナキソロンである。一実施形態では、粉砕媒体は、所望の粒子が一様に懸濁されるように粘度を調整するための少なくとも1つの作用剤、ならびに連続粉砕モードで均一のフィード速度を利用できるように初期のガナキソロン懸濁剤をコーティングするための湿潤化剤および/または分散化剤を含有する。別の実施形態では、粘度を調整し、かつ/またはガナキソロンが粉砕媒体中でよく分散されるように湿潤効果をもたらす少なくとも1つの作用剤を含有する粉砕媒体を用いて、バッチ粉砕モードを利用する。
Xa. 安定粒子を得るための粉砕
小粒子の懸濁剤の調製に関する懸念は、粉砕された粒子の安定性である。粉砕して一定期間(例えば、4週間)後、粉砕された粒子は凝集し、粉砕直後の粒径に比べて増加した粒径を生じる傾向があり得る。小粒子製剤(<500nm)を作製する場合、大部分の組成物は安定化せず、大粒子(1〜30ミクロン)が実現するまで成長し続ける。これらの粒子が成長する速度は、組成物および粉砕の滞在時間に依存する。有機分子の小粒子組成物の生成に関する技術分野では、粒子成長または凝集を抑制するための様々な方法および組成物に焦点が絞られている。本明細書で述べる予期しない新規の一概念は、最初に硬化時間にわたって急速な粒径成長をもたらし、次いで非常に安定な低分子製剤になる複合体形成剤を添加することである。この粒径成長は特に、プロピルパラベンもしくは安息香酸/安息香酸ナトリウムと共にまたはそれなしに、メチルパラベンを添加した後最初に観察される。非保存剤複合体形成剤は、アントラニル酸メチルである。
体積加重中央で測定した最終安定粒径(D50)は、複合体形成剤の濃度および/または粉砕滞在時間に依存している。複合体形成剤の濃度を一定に保った場合、粉砕後の粒子成長は滞在時間と密接に相関する。したがって、本発明のいくつかの態様は、活性剤粒子(例えば、ガナキソロン粒子)が粉砕プロセス中にさらされる滞在時間は、粉砕後のその後の粒径成長の可変性に影響を与えるという予想外の観察を対象とする。
粉砕滞在時間は、次式で定義される:
粉砕滞在時間=(粉砕チャンバー空隙容量/粉砕スラリー体積)×粉砕時間(式1)。
式1において、チャンバー空隙容量は、粉砕スラリーによって占有することができるミルチャンバの空隙空間である。ビーズのビーズ空隙空間(0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズの場合、ビーズ空隙空間はビーズ体積の約36〜40%)を推定することによって計算され、チャンバー空隙容量は、粉砕チャンバーの容量-ビーズの体積+ビーズ空隙空間である(すべて、同じ体積単位)。(容器中の粉砕スラリーとミルの間にループを作製することによって、ミルを複数回通過させる)再循環条件下で粉砕する場合、開示された滞在時間は、推定空隙容量/分の1/4〜推定チャンバー空隙容量/分の3倍(3×)の流量を使用して得られる。理想的には、0.5×チャンバー空隙容量/分〜1.5×空隙容量/分の流量を使用する。
実施例で示されるように、所望の粒径を得た後、これ以上粒径を大幅には低減しない粉砕を継続すると、より短い粉砕滞在時間に比べて成長が安定した粒子を生成することが観察されている。ガナキソロン複合体粒径は、複合体形成剤の量によって、または養生した後安定粒子を再粉砕することによって制御することができる。再粉砕によって、ガナキソロン複合体粒径が安定化されていることがわかる実施例45を参照のこと。粒径の成長に寄与する可能性がある一要因は、複合体形成剤とガナキソロン粒子の会合である。この複合体はさらに、他の粒子添加物、例えば粘稠化剤または湿潤化剤と会合できることも可能である。最初は超音波処理によって可逆性であるこれらの複合体は、経時的に硬化して、より大きく永久的粒子になる。(図1を参照のこと)。養生時間は、複合体が硬化し、安定粒子になるのに必要とされた時間である。粉砕の長期化によって、接触面積が少なくなり凝集性が低下した、より平滑な表面をもつ粒子がより多く生成されるため、粉砕滞在時間の効果は粒径成長の可変性に影響することがある。下記に示すように、スラリーをより短い時間粉砕し、複合体形成剤を添加することによって、またはスラリーをより高速でより長い時間粉砕することによって、100〜350nmのD50を有する粒子を含有する安定ガナキソロン懸濁剤を得ることができる。
粉砕滞在時間がガナキソロン安定性に著しい影響を与えることを理解して、追加の粉砕実験を行った。追加の粉砕実験の目的は、(a)体積加重D50が500nm未満の粒子を含めて、ある範囲の粒径を有する粒子を含むガナキソロン製剤を調製すること;(b)少なくとも1つの複合体形成剤を含有する、D50が500nm未満の粒子を含むガナキソロン製剤を調製すること;(c)人工胃液および腸液中、36℃〜38℃で最小粒径成長を示す、(a)および(b)の粒子を含むガナキソロン製剤を調製すること;(d)人工矯味剤で風味を付けられ、甘味剤で甘味を付けられ、抗菌効力試験を通過するように保存された(a)〜(c)の粒子、および嗜好性を向上させるための他の材料を含むガナキソロン製剤を調製することであった。実施例のセクションに、これらの実験の結果を示す。
この予想外の観察に基づいて、本発明のいくつかの実施形態は、経時的に安定した成長プロファイルを示す、そのガナキソロンを含む薬剤粒子を提供する。すなわち、これらの粒子は、粉砕4週間後、または複合体形成剤を添加した場合は養生期間から4週間後のD50と、粉砕の終了時のD50との比が1.5:1以下である。5〜7日で再現性よく粒径モードを約2倍増大することができる(最高分布粒径)いくつかの実施形態では、低分子複合体形成剤を添加する新しい特徴が見られる。この期間の後、粒径およびモードは何カ月も安定である。
本発明のいくつかの実施形態は、薬剤粒子の粒子成長を安定化する方法であって、活性剤(そのガナキソロンが挙げられるが、これに限定されない)を、薬剤粒子について粉砕4週間後のD50と粉砕の終了時のD50との比が1.5:1以下になるのに十分な時間粉砕するステップを含む方法も提供する。
別の実施形態では、粒子は、養生4カ月後または長期粉砕滞在時間後のD50の比が約1.25:1以下;または約1.15:1以下である。
本発明の粉砕されたガナキソロン粒子が、100〜350nmの範囲(D50)のガナキソロン粒子と共に成長が安定したプロファイルをもたらすために、粒子は、好ましい粉砕滞在時間が、複合体形成剤を添加する場合少なくとも40分間、複合体形成剤を添加しない場合少なくとも100分間、または少なくとも120分間である。しかし、これらの時間は限定するものではない。成長が安定した製剤を得るのに必要とされる滞在時間を、当業者は、本開示に記載の指針を考慮して確認することができる。
本明細書に開示する粉砕プロセスの得られた粒子は、500nm未満、400nm未満、300nm未満、200nm未満、または100nm未満のD50を有することができる。得られた粒子は、1ミクロン未満、500nm未満、400nm未満、300nm未満、200nm未満のD90も有することができる。
本明細書に開示する安定粒子組成物では、粒子は、本明細書に開示する複合体形成剤を場合によっては含有することができる。複合体形成剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸/安息香酸ナトリウム、フェノール化合物、有機酸、有機酸塩、無機酸、無機塩、またはそれらの組合せなどの保存剤とすることができる。
安定粒子を得るために利用されるプロセスは、当業者に周知の任意の、小粒子を生成する手順、例えば本明細書のセクションIXAに記載のプロセスとすることができる。
成長が安定した粒子を得るための粉砕プロセスの最終生成物は、分散化剤に懸濁された活性剤粒子を含むことができる(すなわち、懸濁剤)。
Xb. 粒子成長安定剤としての複合体形成剤
粉砕中好ましくは粉砕後に複合体形成剤を添加すると、ガナキソロン粒子製剤(例えば、液体懸濁製剤)の物理的安定性が改善されることがわかった。物理的安定性の改善は、ガナキソロン粒子と複合体形成剤の複合体を形成し、ガナキソロン粒径の増加を引き起こした結果と考えられる。特定の理論に拘泥するものではないが、複合体形成剤含有製剤のガナキソロン粒径の増加は、粒子複合体生成プロセスによって実現されると仮定される。例えば、複合体形成剤は、ガナキソロン粒子用の凝集剤または結合剤として作用して、互いに固着し、または懸濁剤中で複合体形成剤および可能な他の材料と会合したガナキソロン-凝集物を生成することができる。これらの凝集物は、例えばメチルパラベン、またはメチルパラベンおよびプロピルパラベン、またはパラベンおよび安息香酸/安息香酸ナトリウムを添加する場合、複合体生成の初期段階中(最初の2〜3日)、相対的に弱い。これは明らかである。というのは、新たに生成された複合体は明らかに緩いため、この段階で製剤を超音波処理すると、複合体の粒径を低減することができるからである。所定の時間にわたって、凝集物は硬化または養生し、凝集物の粒径は超音波処理によって低減することはない。この時点で、養生プロセスは完了する。この複合体生成プロセスを図1に示す。
複合体形成剤によって、複合体生成への影響は異なる。図2に示すように、例えば、メチルパラベンガナキソロン複合体は、通常は養生に5〜7日要するが、安息香酸ナトリウムおよび/または安息香酸-ガナキソロン凝集物は、養生にはるかに長い時間を要する(最高3週間)。図2は、ガナキソロン粒子100〜200nmで、メチルパラベンとプロピルパラベン、および安息香酸ナトリウムの場合(pH4.0に調整)の粒径成長プロットを示す。両製剤は、5%のガナキソロン、5%のHPMC、1%のPVA、0.1%〜0.2%のSLSを含有する。パラベン製剤は、0.1%のメチルパラベン、0.02%のプロピルパラベン、および0.1%のシメチコンを含有し、安息香酸ナトリウム製剤は、0.17%の安息香酸ナトリウム、0.13%のクエン酸、および0.01%のクエン酸ナトリウムを含有した(pH4.0)。最近、アントラニル酸メチルの添加によって、超音波処理して1日後に変化しない複合体を形成できることがわかった。アントラニル酸メチルの場合は、約0.05%で、複合体形成していないガナキソロン粒子懸濁剤(180nm)に添加し、390nmのD50が72時間後に見られた。液体製剤の百分率は、重量%/重量(重量%/全製剤重量)で示されている。
養生されたガナキソロン-粒子は、複合体形成剤を含有していないガナキソロン粒子よりはるかによい物理的安定性を有しているようである。ガナキソロン粒子複合体が一旦形成されると、ガナキソロン粒径の実質的な増加はもはや観察されない。粉砕滞在時間2時間未満で粉砕された、複合体形成剤を含有しないガナキソロン粒子は、何カ月にもわたってサイズが徐々に増加し続ける(図3)。
複合体形成剤濃度も複合体養生プロセスに影響する。濃度が高くなれば、粒子が大きくなり、養生が速くなる。例えば、メチルパラベンを0.1%および0.2%含む、2つの同一ガナキソロン粒子製剤(140nmのD50)はそれぞれ、5〜7日のD50値が190および300nmであった。
粒子成長安定剤と接触させる前の粒径範囲も(粉砕滞在時間に加えて)、凝集物養生プロセスに影響する。いくつかの実施形態では、約140nmのガナキソロン粒子は、養生後約300nmに成長した。一方、約300nmのガナキソロン粒子は、養生後約350nmにしか成長しなかった。
いくつかの実施形態では、複合体形成剤は保存剤とすることができる。複合体形成剤は、有機酸、カルボン酸、アミノ酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性および脂溶性誘導体、スルフィット、ビスルフィットおよび水素スルフィット、アントラニル酸およびそのエステル、パラ-アミノ安息香酸およびエステル、2,6-ジ-t-ブチル-α-ジメチルアミノ-p-クレゾール、t-ブチルヒドロキノン、ジ-t-アミルヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびパラベン塩、ピロカテコール、ピロガロール、プロピル/ガラート、ならびにノルジヒドログアヤレト酸、リン酸、フェノール、ソルビン酸および安息香酸、安息香酸ナトリウム、エステル、誘導体、および異性体化合物、パルミチン酸アスコルビル、その薬剤として許容できる塩、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
パラベンは、パラ-ヒドロキシ安息香酸のエステルである。本発明で利用することができるパラベンとしては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンが挙げられる。本発明で利用することができる他のパラベンとしては、イソブチルパラベン、イソプロピルパラベン、ベンジルパラベンが挙げられる。薬剤として許容できる塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩も、本発明で利用することができる。本発明で使用するために特に好ましいパラベンとしては、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにそれらのナトリウム塩が挙げられる。パラベンのナトリウム塩を利用する場合、等モル量の有機酸、例えばクエン酸を添加するべきである。メチルおよびプロピルパラベンが複合体形成剤として作用している別の証拠は、0.1%〜0.3%のラウリル硫酸ナトリウムおよび2重量%〜5重量%のHPMC(Pharmacoat 603)を含有する25重量%のガナキソロンを、35分〜40分間の滞在時間で120nm〜170nmの粒径D50に粉砕し、0.1%のメチルパラベンおよび0.02%のプロピルパラベンを添加する好ましい実施形態では、粒径モード(最高分布粒径範囲)はおよそ2倍であり、組成物は肉眼で見えるほど厚くなり、5um以下のフィルターでろ過することができず、5日〜10日後、粒子は成長を止め、安定粒子が実現されることである。後で示すように、複合体形成および養生された粒子は、複合体形成していない製剤が有していない望ましい他の属性を示す。ガナキソロン粒子複合体の形成におけるメチルパラベンおよびプロピルパラベンの役割についてより説得力のある証拠は、USP条件下で抗菌効力試験を実施すると、最初の7日〜14日に典型的な保存剤効果が示されるが、その後なくなり、保存剤の作用をすることができるメチルパラベンおよびプロピルパラベンがほとんどないので、微生物増殖が盛り返す。実際、好ましいガナキソロン経口懸濁剤は、2つまたは3つの保存剤を使用して、米国および欧州の保存剤試験を通過するのに十分な抗菌効力を得る。
複合体形成剤は、粉砕されたスラリーの重量に対して、任意の適切な量、例えば約0.001%〜約5%、約0.01%〜約2.5%、約0.015%〜約1%、約0.1%〜約0.5%、または約0.02%〜約0.1%で存在することができる。
本発明のいくつかの実施形態は、ガナキソロン粒子と複合体形成剤の会合による初期の粒子成長を対象としている。これらの実施形態は、複合体形成剤と会合しているそのガナキソロンを含む薬剤粒子を対象とし、この粒子は、SGFまたはSIFにおいて36〜38℃で1時間〜3時間インキュベーションした後のD50と、SGFまたはSIFでのインキュベーションの前のD50との比が、約3:1未満、約2.7:1未満、約2.5:1未満、約2:1未満、または約1.5:1未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、複合体形成剤と凝集しているそのガナキソロンを含む薬剤粒子を対象とし、この粒子は、SGFまたはSIFにおいて36〜38℃で1時間〜3時間インキュベーションした後のD50と、インキュベーションの前のD50との比が、約1.5:1〜約3:1、約1.8:1〜約2.7:1、または約2:1〜約1.5:1である。
本発明のいくつかの実施形態は、超音波処理による粒径の低減によって明らかなように密接には結合されていない「未養生」ガナキソロン複合体を対象とする。これらの実施形態は、粒子成長安定剤と凝集しているそのガナキソロンを含む薬剤粒子を対象とし、この粒子は、SGFまたはSIFにおいて37℃で1時間インキュベーションし、1分間超音波処理した後のD50と、インキュベーションの前のD50との比が、約2:1未満、約1.7:1未満、約1.5:1未満、または約1.4:1未満である。他の実施形態は、SGFまたはSIFにおいて1時間インキュベーションし、1分間超音波処理した後のD50と、貯蔵する前のD50との比が、約1:2〜約2:1、約1.3:1〜約1.8:1、または約1.3:1〜約1.5:1未満である。
本発明のいくつかの実施形態は、安定粒径を示す「養生された」複合体を対象とする。これらの実施形態は、複合体形成剤で複合体形成されたそのガナキソロンを含む薬剤粒子を対象とし、この粒子は、養生後3日間にわたって測定して、D50が約5%を超えては変化しないような終点に到達するまで十分な時間養生されている。他の実施形態では、粒子は、養生期間後1カ月にわたって、D50が約12%、約10%、約8%、または5%を超えては変化しないような終点に到達するまで十分な時間養生されている。
別の実施形態では、粒子は、養生後20日、養生後40日、養生後60日、または養生後80日(貯蔵条件5℃〜25℃)のD50が(装置の可変性を超えて、計測粒径において)約5%変化しないような終点に到達するまで十分な時間養生されている。
安定粒子に到達するのに必要とされた終点は、当業者によって確認することができる。例えば、約5日〜約25日、約5日〜約7日、約7日〜約14日、約14日〜約21日、または約10日〜約15日で、終点に到達することができる。
いくつかの実施形態では、粒子は、貯蔵する前のD50が350nm未満、250nm未満、または150nm未満である。他の実施形態では、粒子は、貯蔵する前のD50が約50nm〜約350nm、約75nm〜約250nm、または約100nm〜約150nmである。
ガナキソロン複合体粒子を含む製剤は、分散化剤中に懸濁されている複合体を含むことができる(すなわち、懸濁剤)。
ガナキソロン懸濁製剤に複合体形成剤を添加することによって、適切な曝露を実現しながら、ガナキソロンの副作用が低減されることがわかった。特定の理論に拘泥するものではないが、ガナキソロン-保存剤複合体の粒径分布全体が大きくなることによって、より低い副作用が実現し、複合体の表面積/同じサイズの単一粒子の表面積が大きくなることによって、適切な曝露が実現すると考えられる。
いくつかの実施形態では、適切な量の複合体形成剤、HPMCおよび/またはPVAなどの親水性ポリマー、ならびに他の成分をガナキソロン懸濁製剤に使用して、最大バイオアベイラビリティと最小副作用の最適バランスを実現することによって、望ましい製剤を得ることができる。例示的なガナキソロン懸濁製剤は、最終懸濁製剤の全重量に対して約5重量%のガナキソロン、約5重量%のHPMC、約0.1重量%のSLS、約0.1重量%のメチルパラベン、約0.02重量%のプロピルパラベン、0.09%の安息香酸ナトリウム、0.12%のクエン酸、クエン酸ナトリウム、0.03%のシメチコンエマルジョン(水中30%)、および約1重量%のPVAを含む。矯味剤や甘味剤など、追加の材料を適切なレベルで添加して、これらの製剤をより美味にすることができる。別の例示的な製剤は、HPMCレベルを2.5%に低減し、PVAを排除した点以外は直前と同じ組成物を含む。
HPMC、SLS、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびPVAを含むガナキソロン懸濁剤は、動物試験で望ましい薬物動態結果をもたらすことがわかった。PVAを含まない組成物によって、より高い曝露(2倍)が得られるが、イヌにおいてより高い鎮静作用スコアも得られた。ヒトにおいてPVAが望ましいか否かは、相対的治療可能比に依存する。
養生されたガナキソロン粒子複合体がより望ましい。というのは、これらの組成物は、経時的な粒径変化が縮小し、熱安定性がよくなり、消化管における凝集が少なくなるため、より均一な結果をもたらす。
先に述べたように、ガナキソロンは水に対する溶解性が非常に低い。ガナキソロンのバイオアベイラビリティを改善する一方法は、より小さいガナキソロン粒子(例えば、約500nm未満)の使用によるものである。しかしながら、バイオアベイラビリティの上昇は、副作用(例えば、鎮静作用)の増大も引き起こすものと予想される。適切な粒径(例えば、200nm〜350nm)を有するガナキソロン複合体を含む養生された製剤は、適切な曝露を維持しながら、副作用を最小限に抑えることができる。他の技法、および鎮静副作用なしの薬物を用いて崩壊を制御することができるガナキソロン固体剤形の場合、最大の溶解性および最小の安定粒径が、通常は最も好ましい実施形態を包含する。後で示すように、養生期間が一旦完了すると、材料を、望むなら再粉砕して、より小さい安定粒子を得ることができる。
ガナキソロン複合体を含有する製剤では、摂食状態および空腹状態で投与されるガナキソロン間で薬物動態パラメータの可変性が低減されることもわかった。下記の実施例18は、ガナキソロン粒子中の保存剤のCmaxおよびAUC(0〜τ)に与える効果を示す。
メチルパラベンおよびプロピルパラベンがガナキソロン粒子のCmaxおよびAUC(0〜τ)に与える予想外の効果を考えると、本発明は、ガナキソロン複合体を含む組成物によってもたらされる空腹時のCmaxと、パラベン複合体を含まない組成物によってもたらされるCmaxとの比が、約1:2未満、約1.6未満、または約1:1.4未満である薬剤組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、複合体形成剤を含む組成物によってもたらされる空腹時のAUC(0〜τ)と、複合体形成剤を含まない組成物によってもたらされるAUC(0〜τ)との比は、1.4:1未満、約1.3:1未満、または約1.2:1未満である。他の実施形態では、複合体形成剤を含む安定組成物によってもたらされる摂食時のCmaxと、複合体形成剤を含まない組成物によってもたらされるCmaxとの比は、約1:1.4未満、約1:1.2未満、または約1:1未満である。本発明は、複合体形成剤を含む安定ガナキソロン組成物を含有する製剤も対象とし、ただし、組成物によってもたらされる摂食時のAUC(0〜τ)と空腹時のAUC(0〜τ)の比は、約1.5:1〜約5:1、約2:1〜約4:1、または約2.5:1〜約3:1である。他の態様では、組成物によってもたらされる摂食時のCmaxと空腹時のCmaxの比は、約2:1〜約7:1、約2.5:1〜約5:1、または約2.8:1〜約3.8:1である。
Xc. 薬物動態制御剤としてのビニル系ポリマー
ビニル系ポリマー(例えば、ポリビニルアルコール(PVA))を粉砕中またはその後に使用しても、粉砕後の粒径に、貯蔵条件下、周囲温度でほとんど影響を与えないようである。しかし、データから、ビニル系ポリマーは、人工胃液(SGF)および人工腸液(SIF)中でのガナキソロン粒子のフロキュレーションを妨げることが示唆されている。ビニル系ポリマーおよび複合体形成剤を含有するガナキソロン懸濁製剤では、SGFおよびSIF中でのガナキソロン粒子のフロキュレーションはより大きく低減される。養生期間が一旦終了すると、ガナキソロン複合体粒は安定であり、凝集/フロキュレーションを抑制するPVAのさらなる安定化は、観察されない。
ビニル系ポリマーの使用は、ガナキソロン曝露レベルを低減し、摂食状態と空腹状態間の曝露可変性を低減することがわかった。ガナキソロン製剤(例えば、懸濁剤)でビニル系ポリマーを使用すると、CmaxとAUC(0〜τ)の比が低減することがさらにわかった。PVAを例として、摂食状態と空腹状態間の曝露可変性の与えるビニル系ポリマーの影響、およびCmaxとAUC(0〜τ)の比を示すデータを実施例18の表7に示す。
本発明の好ましいビニル系ポリマーは、ポリビニルアルコールである。ビニル系ポリマーの量は、粒子の全重量に対して約0.01%〜約5%の量とすることができ、または粒子の全重量に対して約0.1%〜約2%の量とすることができ、または液体製剤の全重量に対して約0.5%〜約1.5%とすることができる。
ビニル系ポリマーがガナキソロンの薬物動態学に与える予想外の効果を考えると、本発明のいくつかの実施形態は、そのガナキソロン含有粒子およびビニル系ポリマーを含む薬剤組成物を対象とし、この粒子は、D50が約500nm未満である。いくつかの実施形態では、粒子は、D90が約500nm未満である。
ガナキソロンおよびビニル系ポリマーを含有する本発明の薬剤組成物は、ビニル系ポリマーを含む組成物によってもたらされる空腹時のCmaxと、ビニル系ポリマーを含まない組成物によってもたらされるCmaxとの比が、約0.75:1未満、約0.60:1未満、または約0.50:1未満とすることができる。
いくつかの実施形態では、ビニル系ポリマーを含む組成物によってもたらされる空腹時のCmaxと、ビニル系ポリマーを含まない組成物によってもたらされるCmaxとの比が、約0.20:1超、約0.30:1超、または約0.40:1超である。
いくつかの実施形態では、ビニル系ポリマーを含む組成物によってもたらされる空腹時のAUC(0〜τ)とビニル系ポリマーを含まない組成物によってもたらされるAUC(0〜τ)との比は、約0.8:1未満、約0.70:1未満、または約0.6:1未満である。
いくつかの実施形態では、ビニル系ポリマーを含む組成物によってもたらされる摂食時のCmaxと、ビニル系ポリマーを含まない組成物によってもたらされるCmaxとの比が、約0.95:1未満、約0.85:1未満、または約0.75:1未満である。
他の実施形態では、ビニル系ポリマーを含む組成物によってもたらされる摂食時のCmaxと、ビニル系ポリマーを含まない組成物によってもたらされるCmaxとの比が、約0.20:1超、約0.30:1超、または約0.40:1超である。
いくつかの実施形態では、ビニル系ポリマーを含む組成物によってもたらされる摂食時のAUC(0〜τ)とビニル系ポリマーを含まない組成物によってもたらされるAUC(0〜τ)との比は、約0.9:1未満、約0.80:1未満、または約0.7:1未満である。
いくつかの実施形態では、PVA組成物によってもたらされる摂食時のAUC(0〜τ)と空腹時のAUC(0〜τ)の比は、約1:1〜約5:1、約1.5:1〜約4:1、または約2:1〜約3:1である。
他の態様では、PVA組成物によってもたらされる摂食時のCmaxと空腹時のCmaxの比は、約1.5:1〜約2.5:1、約1.6:1〜約2.4:1、または約1.8:1〜約2.2:1である。
また、ビニル系ポリマーをガナキソロンと共に使用すると、粒子のフロキュレーションも低減させる。ビニル系ポリマーを含有するいくつかの実施形態では、SGFにおいて3時間後D50は、約25%、約20%、または約15%を超えては増加しない。他の実施形態では、SIFにおいて3時間後D50は、約25%、約20%、または約15%を超えては増加しない。
ガナキソロンおよびビニル系ポリマーを含有する実施形態では、ガナキソロンは、パラベン、有機酸、有機酸塩、芳香族酸および芳香族エステル、無機酸、無機塩、薬剤として許容できる塩、またはそれらの組合せなどの材料(上記を参照のこと)を含む複合体とすることができる。
ビニル系ポリマーと少なくとも1つの複合体形成剤の両方を含有するいくつかの実施形態では、SGFにおいて1時間後D50は、約15%、約12%、または約8%を超えては増加しない。他の実施形態では、SIFにおいて1時間後D50は、約15%、約10%、または約8%を超えては増加しない。
ガナキソロン含有粒子を含む薬剤組成物、粒子は、D50が500nm未満であり、組成物は、ビーグル犬において摂食時のAUC(0〜τ)と空腹時のAUC(0〜τ)の比が、約1:1〜約2.5:1、約1.2:1〜約1.9:1、または約1.4:1〜約1.8:1である。
特定の薬物動態パラメータをもたらすいくつかの製剤が例示されているが、本発明のいくつかの実施形態は、製剤で利用されている具体的な添加物に関わらず、特定の薬物動態プロファイルをもたらすガナキソロン製剤を対象とする。プロファイルには、(i)摂食時のCmaxと空腹時のCmaxの比:約1.5:1〜約4:1、約1.6:1〜約3:1、または約1.8:1〜約2.5:1、(ii)空腹状態のヒト成人にガナキソロン用量200mg〜500mgを投与した場合のAUC(0〜24):約100ng・h/mL〜約375ng・h/mL、または約150ng・h/mL〜約325ng・h/mL、(iii)空腹状態の成人対象者にガナキソロン用量200mg〜500mgを投与した後のCmax:約25ng/mL〜約85ng/mL、(iv)摂食状態における成人対象者にガナキソロン用量200mg〜500mgを投与した後のAUC(0〜24)時間:約250ng・h/mL〜約1200ng・h/mL、または約400ng・h/mL〜約1000ng・h/mL、(v)摂食状態における成人対象者にガナキソロン用量200mg〜500mgを投与した後のCmax:約60ng/mL〜約350ng/mL、または約80ng/mL〜約275ng/mLが含まれる。
XI. 消泡剤としてのシメチコンを含めた粉砕
薬剤生成物のナノサイジング中の発泡は、製剤問題を提起する可能性があり、粒径低減にマイナスの結果をもたらす可能性がある。例えば、ミル中にフォームまたは気泡が高レベルで存在すると、粘度の劇的増大を引き起こし、粉砕プロセスを実行不能にする可能性がある。非常に低レベルの空気しか存在しない場合でさえ、粉砕効率が劇的に低下し、所望の粒径を実現不可能にする可能性がある。これは、ミル中で生成した空気が粉砕ボールをクッションのように支え、中砕効率を限定するためであり得る。空気は粉砕された材料と共に、マイクロエマルジョンも生成する可能性があり、正確な用量の送達および嗜好性に関して多くの問題を提起する。
シメチコンは周知の消泡剤である。しかし、シメチコンは水溶性でなく、したがってレーザー/光散乱粒径測定に干渉するものと予想される。したがって、シメチコンは、薬剤の粒子低減で利用するのに適切な消泡剤であるものと予想されない。
この予想に関わらず、本発明は、シメチコンが粒子の測定に干渉しないので、薬剤生成物の粒径低減で消泡剤として使用するのに適しているという観察を対象とする。これは、シメチコンがタングステンおよびレーザー光を通すためであり得る。
シメチコンは例えばDow Corningによって販売されている30%のエマルジョン(Dow Corning 7-9245またはDow Corning Q7-2587)として、粉砕プロセスに添加することができるが、任意の適切な製剤中任意の適切な百分率のシメチコンを利用することができる。
本発明の粒子低減手順で利用される30%のシメチコンエマルジョンの量は、ガナキソロン粉砕スラリーのフォームをなくし、または実質的になくし、ミルからの空気の排除を容易にするために、任意の適切な量、例えば500ppm以下、または350ppm〜100ppm以下とすることができる。当業者は、様々な百分率のシメチコン製剤からシメチコンの量を確認することができる。
シメチコンが粒子低減で使用するのに適切な消泡剤であるという観察を考えると、本発明のいくつかの実施形態は、薬剤生成物を粉砕する方法であって、医薬品活性剤、適切な量のシメチコン、粉砕用ビーズ、および任意選択の薬剤として許容できる添加物をミルに組み込むステップと、ナノサイジング処理した粒子を得るのに適切な時間、混合物を粉砕するステップとを含む方法を対象とする。好ましい実施形態では、活性剤はそのガナキソロンである。任意選択の薬剤として許容できる添加物は、本明細書に開示する小粒子を調製する際に利用される添加物のいずれかとすることができる。
シメチコンは、本発明の粉砕プロセスに組み込む前に、その純粋な液体の形(100%)として添加することができ、または適切なビヒクルと混合することができる。例えば、シメチコンを希釈した液体の形で添加することができ、これらの液体の形としては、溶液、またはエマルジョン、または懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。液体中のシメチコンの濃度は、約1%〜約99%、約20%〜約80%、または約20%〜約50%とすることができる。好ましくは、シメチコンは30%のエマルジョンである。
粉砕スラリー中に存在するシメチコンの量は、上述する所期の利益をもたらす任意の適切な量とすることができる。良好な結果をもたらす典型的な使用量は50〜300ppmである。
いくつかの実施形態では、回収されたガナキソロン粒子は、最終生成物中に微量のシメチコンを含有する。ガナキソロン粒子を含む最終生成物は、組成物の全重量に対して約0.001%〜約0.1%のシメチコン、または約0.005%〜約0.05%のシメチコンを含むことができる。
シメチコンを利用する粉砕プロセスの最終生成物は、分散化剤に懸濁された活性剤粒子を含むことができる(すなわち、懸濁剤)。
XIb. ナノ粒子を含むガナキソロン分散剤を得るための微小沈殿
米国特許第5,560,932号および米国特許第5,665,331号(具体的に参照により組み込まれる)に記載されているように、ガナキソロン粒子は、湿潤化剤または分散化剤の存在下、均質核形成および沈殿によって調製することもできる。このようなガナキソロン粒子は安定であり、有効粒径の顕著な経時的増加を示さない。これは、1つまたは複数の分散剤または湿潤化剤および1つまたは複数のコロイド安定性向上界面活性剤の存在下で安定ガナキソロン分散液を調製する方法である。このような方法は、例えば:(1)ガナキソロンを適切な液体媒体に分散させるステップ;(2)ステップ(1)からの混合物を、少なくとも分散化剤または湿潤化剤を含む混合物に、適切な温度でガナキソロンが溶解するように添加するステップ;および(3)適切な逆溶剤(例えば、水)を使用して、ステップ(2)からの製剤を沈殿させるステップを含む。この方法では、続いて、生成した塩が存在する場合それを、通常の手段による分散液の透析またはろ過および濃縮によって除去することができる。一実施形態では、ガナキソロン粒子は質的に純粋な形で存在し、適切な液体分散媒中に分散している。好ましい液体分散媒は水である。しかし、例えば塩水溶液、油(例えば、サフラワー油、オリーブ油、またはクレメフォール(cremephor))、およびエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールなどの溶媒を含めて、他の液体媒体を使用することができる。水性分散媒体のpHを、当技術分野で知られている技法で調整することができる。この実施形態では、ガナキソロン粒子は、分散化剤または湿潤化剤と混和された別の相を含む。有用な分散化剤または湿潤化剤は実験的に決定されるが、媒体、湿潤化剤、およびガナキソロンの非共有結合で配置された複合体を誘導することによって、ガナキソロンおよび分散媒の親油性の差を効果的に最小限に抑制する。
XIc. ナノ粒子を含むガナキソロン分散剤を得るための均質化
さらに別の実施形態では、高圧均質化によって、本明細書に記載するガナキソロン粒子を生成する(一般に、米国特許第5,510,118号を参照のこと)。このような方法は、ガナキソロン粒子を液体分散媒に分散し、続いて分散液を繰返し均質化にかけて、ガナキソロンの粒径を所望の有効平均粒径に低減するステップを含む。少なくとも1つまたは複数の分散化剤または湿潤化剤の存在下で、ガナキソロン粒子のサイズを低減することができる。あるいは、ガナキソロン粒子を、摩擦の前または後に1つまたは複数の分散化剤または湿潤化剤と接触させることができる。サイズ低減プロセスの前、その間、またはその後に、ガナキソロン/分散化剤組成物に希釈剤などの他の化合物を添加することができる。一実施形態では、次いで未処理のガナキソロンを液体媒体に添加すると、ガナキソロンは本質的に不溶で、プレミックスを生成する。液体媒体中のガナキソロンの濃度は、約0.1%〜60%(w/w)とすることができ、好ましくは5%〜30%(w/w)である。分散化剤または湿潤化剤はプレミックスとして存在することが好ましいが、必須ではない。分散化剤または湿潤化剤の濃度は、ガナキソロンおよび分散化剤または湿潤化剤を合わせた全重量に対して約0.1重量%〜90重量%とすることができ、好ましくは1重量%〜75重量%、より好ましくは20重量%〜60重量%である。プレミックス/懸濁液の見掛け粘度は、好ましくは約1000センチポアズ未満である。次いで、プレミックスをマイクロ流動化装置に移し、最初は低圧、次いで流体圧力約3,000〜30,000psiの最大能力で、所望の粒径低減が実現されるまで連続的に循環する。粒子のサイズの低減は、薬物物質を大幅に分解せず、または可溶化によって大幅な粒径成長を引き起こさない温度で行わなければならない。次に、2つの方法の一方を使用して、スラリーを回収し、再度マイクロ流動化装置に通すことができる。「慎重な通過」方法は、マイクロ流動化装置に再導入される前にスラリーの全部が通過するまで、通過毎にマイクロ流動化装置を通して回収する。これは、あらゆる物質または粒子が相互作用チャンバを同じ回数「見る」ことを保証する。第2の方法は、スラリーを受け槽に回収し、混合物全体をランダムに混合し、相互作用チャンバを通過させることによってスラリーを再循環させる。
摩擦後、分散化剤、および/または湿潤化剤がプレミックス中に存在しない場合はそれを、上記にプレミックスについて述べたような量で、分散剤に添加することができる。その後、分散剤を、例えば激しく振盪することによって混合することができる。場合によっては、例えば超音波電源を使用して、分散剤を超音波処理ステップにかけることができる。例えば、分散剤を、約1秒〜120秒に1回、20kHz〜80kHzの周波数の超音波エネルギーにかけることができる。
ガナキソロンおよび分散化剤および/または湿潤化剤の相対量は、広範に変わり得る。分散化剤および/または湿潤化剤は、好ましくは約0.1mg〜10mg/ガナキソロンの表面積(m2)の量で存在する。分散化剤または潤化剤は、粒径低減中、乾燥ガナキソロン粒子の全重量に対して0.1重量%〜90重量%、好ましくは5重量%〜50重量%の量で存在することができる。
得られたガナキソロン分散剤は安定であり、液体分散媒、および上記の粒子からなる。ガナキソロン粒子の分散剤を、当技術分野で周知の技法で、糖球体もしくはビーズに、または流動床スプレーコーター中の医薬品添加物にスプレーコーティングすることができる。
XId. アモルファスなガナキソロン組成物を得るための流動床スプレー造粒
さらに別の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン粒子を、スプレーイング-ドライングによって、または流動床にスプレードライングすることによって生成する。このような方法は、1つもしくは複数の有機溶媒、または水と1つまたは複数のアルコールの混合物からなる溶媒中、ガナキソロン、および少なくとも1つの溶解性向上剤、および/または湿潤化剤、および/または粘稠化剤、および場合によっては結晶化阻害剤化合物の混合物を、流動床の場合はアモルファスもしくは半アモルファスな材料を担体ビーズに被着させ、または直接スプレードライングの場合は散剤を生成する添加物混合物に被着させるのに十分速く溶媒を前記混合物から除去させる条件下でスプレーするステップを含む。
一実施形態では、このプロセスは、一般に下記によって実施される:a)流動床が約40℃〜約200℃、好ましくは約50℃〜約100℃に維持されている流動床乾燥機に、乾燥粉末、スプレー顆粒、またはマイクロ顆粒の形の担体添加物を導入するステップ;b)添加物の流動床に、スプレードライング時にアモルファスになる可能性がある、ガナキソロン、および少なくとも1つの溶解性向上剤(例えば、コレステロール、ビタミンE TPGS、クレモフォール、および結晶阻害剤(例えば、Povidone K-12、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート(HPMCAS)、および結合剤(ラクトース、スクロース、デンプン)を含む、薬剤として許容できるアルコール(例えば、エタノール、n-ブタノール、メタノール、およびそれらの混合物)または有機溶媒(アセトン、酢酸エチル、トルエン)溶液を、ガナキソロン溶液の安定粒子が担体添加物との混合物として存在するようにスプレーするステップ、ここで、前記安定ガナキソロン粒子は、アモルファスであり、または200nm〜2ミクロンの広範な粒径範囲のアモルファスな材料と結晶質材料の組合せである。得られたガナキソロン粒子は安定であり、固体剤形について標準溶解方法(in vitro)で1年にわたって25℃で確定して、向上した速度論的溶解特性を維持する。ガナキソロン含有混合物をさらに固体剤形に処理し、または水性分散剤に再構築するために包装することもできる。
別の実施形態では、このプロセスは下記によって実施される:a)流動床が約50℃〜約200℃、好ましくは約50℃〜約100℃に維持されている流動床乾燥機に、乾燥粉末、スプレー顆粒、またはマイクロ顆粒の形の担体添加物を導入するステップ;b)添加物の流動床に、ガナキソロン、および少なくとも1つの溶解性向上剤、結晶阻害剤、および分散化剤の含水混合物を、ガナキソロンを含有する安定粒子が添加物との混合物として存在するようにスプレーするステップ、ここで前記安定ガナキソロン粒子の有効粒径が約500nm〜約1μmである。得られたガナキソロン粒子は安定であり、有効粒径は顕著な経時的増加を示さない。
担体添加物は、好ましくは高水溶性化合物またはポリマーである。糖や糖アルコールなどの水溶性担体添加物とガナキソロンの得られた混合物は有利である。というのは、担体添加物は水に分散することができ、それによってガナキソロン粒子の水性媒体に対する溶解速度が上昇するからである。
薬剤組成物用の流動床で使用することができる有用な担体添加物としては、糖および糖アルコール(例えば、ラクトースもしくはスクロース、マンニトール、またはソルビトール)などの糖類、デンプン、小麦粉、セルロース調製物、および/または炭酸塩、重炭酸塩、およびリン酸塩などの塩、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
担体添加物として使用される糖および糖アルコールとしては、分子量が500ダルトン未満であり、容易に水に分散および溶解でき、それによってガナキソロンの溶解速度が改善される糖または糖アルコールが挙げられる。本発明で使用できる糖および糖アルコールとしては例えば、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、スクロース、ラクトースなどが挙げられる。これらは、単独で、またはこれらの化合物の2つ以上の混合物として使用することができる。一実施形態では、糖はスクロースまたはマンニトールである。
薬剤組成物用の流動床で使用することができる有機溶媒以外の有用な溶解性向上剤としては、プロピレングリコール、400ダルトンを超える分子量のPEG、コレステロール、レチチン(letichin)、クレモフォール、ビタミンE TPGS、トリアセチン、オリーブ油、およびヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。
薬剤組成物用のスプレードライングで使用することができる有用な結晶阻害剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート、ポリビニルピロリドン(例えば、ポビドン K-12)、およびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載する方法のいずれかによって生成されるガナキソロン粒子は、放出制御製剤、パルス型剤形、多顆粒剤形、固体用量速溶製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、水性分散剤、またはエアロゾル製剤などの、固体または水性液体の剤形で利用することができる。
XII. 小粒子ガナキソロン製剤の作製方法
小粒子ガナキソロン製剤は、例えば米国特許第4,783,484号、第4,826,689号、第4,997,454号、第5,741,522号、および第5,776,496号(これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれる)に記載の方法を使用して製造することができる。
このような方法は下記を含む:(1)適切な有機溶媒中のガナキソロン溶液を生成するステップ。これは、溶解した固体としてガナキソロンを合成するときに起こる場合があり、または単にガナキソロンの粒子を選択した溶媒に溶解することによって行うことができる。水中で混和性である任意の溶媒で十分であり、この溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、およびジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられる。(2)ガナキソロンを沈殿させない非溶媒で溶液を希釈するステップ。非溶媒は、溶解しているガナキソロン分子の液相における分散を高める。溶液を希釈する非溶媒を多くすると、生成する粒子が大きくなり、溶液を希釈する非溶媒を少なくすると、生成する粒子が小さくなる。非溶媒は、ガナキソロンが溶液に添加されたときガナキソロンを沈殿させてはならない。化合物が水に対してよりわずかに可溶である非溶媒は好ましく、例えばエタノールなどの低級脂肪族アルコールが挙げられる。また、非溶媒と溶媒の割合が2以上の比であると、1〜3ミクロンのサイズの粒子を生成することができ(他のパラメータに依存)、2未満の比であると、少なくともエタノールで希釈されたDMSO溶液に適用した場合にサブミクロン粒子を生成する。(3)ガナキソロンを溶液から所望の粒径で沈殿させるために、ガナキソロンの完全な沈殿をもたらし、得られた粒子の懸濁剤を凝集に対して安定化させるのに十分な量の、界面活性剤、およびまたは可溶な結合剤、および分散化剤の水溶液を調製する。界面活性剤は、凝集に対して安定化をもたらし、水は沈殿剤である。液体中に懸濁している沈殿した粒子が、凝集し、不適切に大きいサイズの粒子を形成しないように安定化を確実にするには、余分な界面活性剤が存在していることが望ましい。界面活性剤は、化合物とのその相溶性およびガナキソロン粒子の懸濁剤を安定化するその能力で選択される。例えば、5%のC-30または0.1%のC-15のポリビニルピロリドン(PVP)の水溶液が好ましいが、5%のPluronic F-68、0.33%のゼラチン、0.33%のゼラチン+0.6%のHetastarch、0.33%のゼラチン+0.002%のプロピレングリコール、2%のポリビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー、および0.33%のゼラチン+2%のスクロースを使用することもできる。別の実施形態は、5%のHPMC(Pharmacoat 603)、0.3%のSLS、および1%のPVAを使用する。ガナキソロン粒子を所望のサイズで沈殿するために、水溶液および有機溶液を、温度、注入速度と撹拌速度の比、および分散溶液中の非溶媒と溶媒の比率の条件制御下で混ぜ合わせる。ガナキソロンの沈殿は発熱的に起こり、有機溶液および得られた懸濁剤を加熱する。溶液および得られた懸濁剤の温度を制御して、所望の沈殿物の粒径を実現する。沈殿中、溶液温度が高いほど、粒子が大きくなり、沈殿中、溶液温度が低いほど、粒子が小さくなる。また、有機溶液の撹拌速度が一定で注入速度が高速になるほど、粒子が小さくなり、注入速度が低速になるほど、粒子が大きくなる。(4)沈殿が完了すると、余分な水性界面活性剤溶液を添加して、凝集に対して懸濁ガナキソロン粒子を安定化することができる。現状ではガナキソロンはすべて、均一なサイズの粒子として沈殿するので、余分な溶液を高速で添加することができる。沈殿粒子を有機溶媒から迅速に分離して、再溶解、および望ましくないサイズの粒子再沈殿を防ぐ。これを行うには、遠心は好ましい方法である。粒子を有機液体から迅速に分離した後、粒子を生理食塩水で洗浄し、またはすすいで、溶媒および過剰の界面活性剤を除去する。
本明細書に記載する方法で生成されるガナキソロン粒子は、放出制御製剤、固体用量速溶製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、水性分散剤、またはエアロゾル製剤などの、固体または水性液体の剤形で利用することができる。
XIII. ガナキソロン小粒子を利用する他の製剤
いくつかの実施形態では、本発明は、(i)そのガナキソロン、(ii)セルロース系ポリマー、および(iii)ラウリル硫酸ナトリウムを含む粒子を含む薬剤組成物を対象とし、ここで粒子の90重量%は、有効粒径が約500nm未満である。別の実施形態は、(i)、(ii)、(iii)、および(iv)複合体形成剤を含む。他の実施形態では、上記の(i)、(ii)、および(iii)、ならびに(i)、(ii)、(iii)、および(iv)を含む粒子は、本明細書に開示する任意の有効粒径、範囲、または任意の他の特性(例えば、薬物動態プロファイル)を有することができる。さらに、イオン性分散モジュレーターおよび水溶性スペーサを添加することができる。これらの製剤は、ポリビニルピロリドン、多糖、ビニルアセタートとビニルピロリドンのコポリマー、ポリビニルアルコール、ビニルアセタートとビニルアルコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーも含有することができる。
いくつかの実施形態では、(ii)のセルロース系ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat 603)である。
いくつかの実施形態では、本発明は、(i)そのガナキソロン、(ii)ポリビニルピロリドン、多糖、ビニルアセタートとビニルピロリドンのコポリマー、ポリビニルアルコール、ビニルアセタートとビニルアルコールのコポリマー、カルボキシアルキルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー、ならびに(iii)ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムからなる群から選択される材料を含む粒子を含む薬剤組成物を対象とし、ここで粒子の90重量%は、有効粒径が約500nm未満である。他の実施形態では、上記の(i)、(ii)、および(iii)を含む粒子は、任意の有効粒径、範囲、または本明細書に開示する任意の他の特性(例えば、薬物動態プロファイル)を有することができる。これらの製剤は、セルロース系ポリマーも含有することができる。
いくつかの実施形態では、(ii)のポリマーは、ビニルアセタートとビニルピロリドンのコポリマーである。
いくつかの実施形態では、イオン性分散モジュレーターは、スルホン酸部分を有する炭素原子に結合している1つを超える飽和炭素原子を含むアルキル鎖の一端にスルホン酸またはスルホン酸/無機塩対イオン基をもたない有機塩または無機塩である。
いくつかの実施形態では、水溶性スペーサは、スルホン酸部分を有する炭素原子に結合している1つを超える飽和炭素原子を含むアルキル鎖の一端にスルホン酸またはスルホン酸/無機塩対イオン基をもたない糖類または無機塩である。
本発明の製剤は、複合体形成剤も含むことができる。この複合体形成剤としては、パラベン、有機酸、有機酸塩、芳香族酸および芳香族エステル、無機酸、無機塩、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。複合体形成剤は、スルホン酸部分を有する炭素原子に結合している1つを超える飽和炭素原子を含むアルキル鎖の一端にスルホン酸またはスルホン酸/無機塩対イオン基を含有しない。
本発明の製剤は、保存剤も含むことができる。この保存剤としては、パラベン、有機酸、有機酸塩、芳香族酸、芳香族エステル、無機酸、無機塩、薬剤として許容できる塩、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤化剤も、粉砕後の粒径に、貯蔵条件下、周囲温度でほとんど影響を与えないようである。しかし、粉砕プロセス中に湿潤化剤を添加すると、背圧の低減などの処理特性が改善され、粉砕スラリーの全粘度を低減することによって中砕がより有効になる。
消泡剤を添加して、粉砕プロセスを改善することもできる。例えば、粉砕プロセス中シメチコンが存在することによって(例えば、0.01%のレベル)、製剤の特徴付けが変更されず、粉砕プロセスの有効性および信頼性が大幅に改善された。シメチコンの添加によって、発泡が少なく患者への投与がより正確になる最終の水性製剤も生成される。いくつかの実施形態では、粉砕中および最終の懸濁製剤のガナキソロン、HPMC、PVA、SLS、パラベン、安息香酸/安息香酸ナトリウム、およびシメチコンの範囲を、それぞれの組成物の全重量に対する重量パーセント(重量%)として表1に示す。
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上記に開示する粒子は、本明細書に開示する方法のいずれかに従って、または米国特許第6,375,986号、第6,428,814号、第6,432,381号、第6,592,903号、第6,908,626号、もしくは第6,969,529号に記載の方法によって調製することができ、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、(i)そのガナキソロン、(ii)ポリビニルピロリドン、多糖、ビニルアセタートとビニルピロリドンのコポリマー、ポリビニルアルコール、ビニルアセタートとビニルアルコールのコポリマー、カルボキシアルキルセルロース、セルロース系ポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー、ならびに(iii)ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウム(DOSS)からなる群から選択される材料、ならびに(iv)イオン性分散モジュレーター、ならびに(v)水溶性スペーサを含む粒子を含む薬剤組成物を対象とし、ここで粒子の90重量%は、有効粒径が約500nm未満であり(または、本明細書に開示する任意の有効粒径、範囲、もしくは任意の他の特性)、組成物は、(a)粒子の第1部分を含み、ガナキソロンまたはその薬剤として許容できる塩の即時放出をもたらす即放性成分;および(b)粒子の第2部分を含み、ガナキソロンまたはその薬剤として許容できる塩の放出制御をもたらす放出制御性成分を含む。
いくつかの実施形態では、放出制御性成分は、徐放または遅延放出からなる群から選択される放出をもたらす。
いくつかの実施形態では、放出制御性成分は、粒子の第2部分にコーティングされた疎水性材料を含むコーティングを含む。
いくつかの実施形態では、放出制御性成分は、疎水性材料中に分散されている粒子の第2部分を含むマトリックスを含む。
いくつかの実施形態では、即放性成分および放出制御性成分は、錠剤、丸剤、多顆粒剤、散剤、カプセル剤、固体分散体、固溶体、ペレット剤、または顆粒剤からなる群から独立に選択される。
いくつかの実施形態では、疎水性材料は、アクリルポリマー、セルロース系ポリマー、シェラック、ゼイン、脂肪アルコール、水素添加脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、蝋、ステアリン酸、ステアリルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、疎水性材料は腸溶性ポリマーである。
いくつかの実施形態では、腸溶性ポリマーは、シェラック、アクリルポリマー、セルロース誘導体、ポリビニルアセタートフタラート、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、遅延放出成分は、投与後約2時間〜約12時間遅延された、ガナキソロンまたはその薬剤として許容できる塩の用量をもたらす。
いくつかの実施形態では、遅延放出成分は、投与後約2時間〜約8時間遅延された、ガナキソロンまたはその薬剤として許容できる塩の用量をもたらす。
いくつかの実施形態では、遅延放出成分は、投与後約3時間〜約7時間遅延された、ガナキソロンまたはその薬剤として許容できる塩の用量をもたらす。
いくつかの実施形態では、放出制御性成分は、投与後約2時間〜約6時間、ガナキソロンまたはその薬剤として許容できる塩の徐放をもたらす。
いくつかの実施形態では、放出制御性成分は、投与後約3時間〜約10時間、ガナキソロンまたはその薬剤として許容できる塩の徐放をもたらす。
いくつかの実施形態では、コーティングはさらに、可塑剤、着色剤、粘着性減少剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤、またはそれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態では、即放性成分および放出制御性成分は独立に、担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、矯味剤、甘味剤、崩壊剤、分散化剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤/液、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透増強剤、湿潤化剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、または1つもしくは複数のそれらの組合せからなる群から、1つまたは複数の薬剤として許容できる添加剤を含む。
本セクション(XIII)の即放性成分および放出制御性成分を含む本明細書に開示する薬剤剤形は、本明細書に開示する任意の薬物動態プロファイルをもたらすことができる。
剤形は、本明細書に開示する方法のいずれかに従って、または米国特許第5,209,746号、第5,213,808号、第5,221,278号、第5,260,068号、第5,260,069号、第5,308,348号、第5,312,390号、第5,318,588号、第5,340,590号、第5,391,381号、第5,456,679、第5,472,708号、第5,508,040号、第5,840,329号、第5,980,508号、第6,214,379号、第6,228,398、第6,248,363号、第6,514,518号、第6,569,463号、第6,607,751号、第6,627,223号、第6,730,325号、第6,793,936号、第6,902,742号、および第6,923,988号に記載の方法によって調製することができ、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
XIV. ガナキソロン製剤の使用方法
てんかん重積状態、てんかん性発作、またはスパズム(これらに限定されない)を含めて、痙攣状態の既往があり、またはその状態が予測される対象者の治療に、治療上有効量の本明細書に記載するガナキソロン製剤を投与することができる。特定のタイプのてんかん性発作としては、強直間代発作(大発作)、部分(焦点)発作、月経時に伴う発作、急性反復性発作、精神運動(複雑部分)発作、欠神発作(小発作)、およびミオクローヌス発作が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載するガナキソロン製剤を点頭てんかん(IS)の治療に使用することもできる。点頭てんかんは、乳児期および幼児期のてんかん症候群に見られる、ウエスト症候群として知られる特定のタイプの発作である。発症は、主に生後1年、通常は3〜6カ月である。ISの典型的なパターンは、胴体が弓なりになることもあるが、突発的前屈、ならびに全身、上肢および下肢の硬直である。スパズムは、睡眠から覚醒した直後に始まる傾向がある。個々のスパズムは、通常は1秒〜5秒持続し、1度にスパズム2回〜100回のクラスターとなって起こる。乳児は、数十個のクラスター、および1日スパズムが数百回である可能性がある。点頭てんかんは、通常5歳までに止むが、他のタイプの発作に変わる場合が多い。ウエスト症候群は、点頭てんかん、異常および無秩序な脳波パターン、ならびに精神遅滞を特徴とする。
本明細書に記載するガナキソロン小粒子製剤を使用して、治療することができる追加の病態としては、不安、緊張、パニック、うつ病およびうつ病関連障害(例えば、産後うつ病)、不眠、月経前症候群、外傷後ストレス障害(PTSD)、物質乱用離脱症状(例えば、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツラート、およびコカイン)、および高血圧が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載するガナキソロン製剤は、月経前期および月経周辺期に関連する疼痛、片頭痛、および頭痛(片頭痛を含む)の治療で使用することもできる。
本明細書に記載するガナキソロン製剤を使用して、治療することができる他の病態、疾患としては、ニーマン・ピック病C型(NPC)などのスフィンゴ脂質蓄積、およびムコリピドーシスIV型(ML-IV)脂質蓄積が挙げられる。
さらに、本明細書に記載するガナキソロン製剤は、神経変性疾患の治療にも使用することができる。この神経変性疾患には、AIDS関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、およびパーキンソン病が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載するガナキソロン製剤の実際の用量レベルは、特定の投与組成物および投与方法で所望の治療効果を得るのに有効な量の活性成分が得られるように変更することができる。したがって、選択された用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間、および他の要因に依存する。しかし、本明細書に記載する製剤および組成物の一態様は、定常状態において維持されているガナキソロン血漿中レベルが投与時に約10ng/mL〜約100ng/mL(Cmin)であるような治療上有効量のガナキソロンを含むガナキソロン製剤を提供することである。一実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤を、点頭てんかんまたはてんかん関連障害の治療に使用することができ、この製剤が治療上有効量のガナキソロン(Cmin)(定常状態における血漿中ガナキソロン約25ng/mL〜50ng/mL)をもたらす。別の実施形態では、本明細書に記載するガナキソロン製剤を、非てんかん性障害の治療に使用することができ、この製剤が治療上有効量のガナキソロン(Cmin)(定常状態における血漿中ガナキソロン約15ng/mL〜30ng/mL)をもたらす。
XV. 薬物動態解析
任意の標準薬物動態プロトコルを使用して、本明細書に記載するガナキソロン製剤の投与に続いてヒトにおける血漿中濃度プロファイルを決定し、それによってその製剤が本明細書に記載の薬物動態基準を満たすかどうかどうかを確立することができる。例えば、健常成人対象者の群を用いて、無作為化単回投与クロスオーバー試験を実施することができる。対象者の数は、統計分析におけるバラツキが十分に制御されるのに十分な程度とすべきであり、通常は約10名以上であるが、いくつかの目的には、より少数の群で十分であり得る。各対象者に、ガナキソロンの被検製剤の単回投与(例えば、300mg)を、通常は終夜絶食に続いてほぼ午前8時に行い、0時とする。対象者は絶食を継続し、ガナキソロン製剤の投与後約4時間、立位のままである。各対象者から、投与前(例えば、15分)および投与後数回間隔をあけて、血液試料を回収する。この場合、最初の1時間以内に複数の試料を採取し、その後は頻度を下げてサンプリングすることが好ましい。例示として、投与後15分、30分、60分、および120分、次いで投与後2時間〜10時間は1時間毎に血液試料の採取を行うことができる。追加の血液試料をその後、例えば投与後12時および24時に採取してもよい。同じ対象者で第2の被検製剤の試験が行われる場合、第2の製剤を投与する前に少なくとも7日間経過しなければならない。血漿を遠心によって血液試料から分離し、分離した血漿のガナキソロンについて、例えばRamu et al., Journal of Chromatography B, 751 (2001) 49-59)などの有効な高速液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(LC/APCI-MS/MS)手順で分析する。
本明細書に記載のガナキソロン血漿中濃度は、遊離ガナキソロンと結合ガナキソロンを両方含む全ガナキソロン濃度を意味するよう意図されている。所望の薬物動態プロファイルをもたらす製剤ならいずれも、本方法に従う投与に適している。このようなプロファイルをもたらす製剤の例示的タイプは、液体分散および固体剤形の本明細書に記載するガナキソロン製剤である。ガナキソロンの水性分散剤は、4℃から40℃までの温度で少なくとも3カ月安定である。
実施例
本発明を下記の実施例でさらに説明する。これらの実施例は、限定するものと解釈するべきでない。医薬品製剤製造業者は、本明細書に記述した実施例のある種の修正が、特に製剤バッチサイズの変更について必要になることを容易に認めるであろう。特に記述されていない方法、材料または添加物はいずれも、製剤設計およびアッセイおよび薬物動態解析の業者に一般的に知られ、入手可能なものである。粒径データ、例えばガナキソロンの粒径を報告したデータは、Horiba LA-910レーザー光分散粒度測定装置(Horiba Instruments、カリフォルニア州アーヴィン)を用いて得て、体積加重中央値(D50)として報告した。SGFおよびSIFにおける液剤、丸剤、散剤および即放性剤形のガナキソロン粒子の検討は、適切な量のガナキソロン製剤をバイアル中で20mLのSGFまたはSGIに分散してガナキソロン約0.5mg/mLの測定濃度を得て実施する。例えば、一実施形態では、測定用として、5wt%のガナキソロンおよび適切な濃度のHPMC、PVA、SLSおよび防腐剤を含有するガナキソロン懸濁剤200mgをバイアル中で20mLのSGFまたはSIFに分散した。バイアルは、36℃〜38℃に保った油浴中に3時間浸漬する。フロキュレーションの徴候について肉眼で試料を評価し、粒径をHoriba LA-910で測定してD50値を得る。
略語
下記の略語を下記の実施例で使用する。実施例で使用したその他の略語は医薬品製剤製造業者によって理解される。
GNX ガナキソロン
HDPE 高密度ポリエチレン
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース
PVA ポリビニルアルコール
SLS ラウリル硫酸ナトリウム
DOSS ドキュセートナトリウム
SGF 人工胃液
SIF 人工腸液
WT 重量
本実施例の目的は、500nm未満の有効粒径を有する粒子から成るガナキソロンの水性分散体の調製を記述することである。
結晶質ガナキソロンをポリビニルピロリジノン/酢酸ビニル(S-630)、およびラウリル硫酸ナトリウムと、脱イオン水中にそれぞれ、濃度30%、10%、および0.1%(重量/粉砕スラリー重量)として予め混合し、粒度範囲が0.4〜0.6mmであるZrO2から成る粉砕媒体を用いた水冷式の高エネルギー粉砕条件(Dyno(登録商標)-Mill(Willy Bachofen AG))下で粉砕する。結晶質ガナキソロンを粉砕媒体と共に合計1時間粉砕する。粉砕温度は50℃を超えてはならない。粉砕濃度は、粉砕媒質に対して重量比で約30%ガナキソロンである。粉砕媒質は、約10%重量/体積のPVP/VA(S-630)および0.1%のSLSを含有する。得られる配合ガナキソロン分散体を5ミクロンのフィルターを通してろ過することにより粉砕媒体から分離し、動物の薬物動態における性能を次に評価することが可能なガナキソロン分散体を得る。水性分散液剤は、粉砕した分散体を脱イオン水で希釈し、精製白糖、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびイチゴの人工香料(0.005%体積/体積)を加えて最終濃度50mg/mLに調製する。
本実施例の目的は、約150nmの有効粒径を有する粒子から成るガナキソロンの水性分散体の調製を記述することである。
結晶質ガナキソロンをポリビニルピロリジノン/酢酸ビニル(S-630)、およびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムと、脱イオン水中にそれぞれ、濃度30%、2.5%、および0.05%(重量/重量)として予め混合し、粒度範囲が0.1〜0.2mmである酸化ジルコニウムビーズから成る粉砕媒体を用いた水冷式の高エネルギー粉砕条件(Dyno(登録商標)-Mill(Willy Bachofen AG))下で粉砕する。結晶質ガナキソロンを粉砕媒体と共に合計1時間粉砕する。粉砕温度は50℃を超えてはならない。粉砕濃度は、粉砕媒質に対して重量比で約30%ガナキソロンである。粉砕媒質は、約10%重量/重量のPVP/VA(S-630)および0.05%のDOSS(重量/重量)および脱イオン水を含有する。得られる配合ガナキソロン分散体を5ミクロンのフィルターを通してろ過することにより粉砕媒体から分離し、動物の薬物動態における性能を次に評価することが可能なガナキソロン分散体を得る。水性分散液剤は、粉砕した分散体を脱イオン水で希釈し、精製白糖、メチルおよびプロピルパラベンおよびイチゴの人工香料(0.01%体積/体積)を加えて最終濃度50mg/mLに調製する。
本実施例の目的は、約150nmの有効粒径を有する粒子から成るガナキソロンの水性分散体の調製を記述することである。
結晶質ガナキソロンをヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびDOSSと、脱イオン水中にそれぞれ、濃度25%、10%、および0.3%(重量/重量)として(代替方法として、HPMCは約0.5%〜5%または1.5%〜3%の範囲とすることも可能である)予め混合し、粒度範囲が0.1〜0.2mmである酸化ジルコニウムビーズから成る粉砕媒体を用いた水冷式の高エネルギー粉砕条件(Dyno(登録商標)-Mill(Willy Bachofen AG))下で粉砕する。結晶質ガナキソロンを粉砕媒体と共に合計1時間粉砕する。粉砕温度は50℃を超えてはならない。粉砕濃度は、粉砕媒体に対して重量比で約25%ガナキソロンである。粉砕媒体は0.1〜0.2mmのZrO2ビーズから成り、粉砕容積の85%(体積/体積)充填する。得られる配合ガナキソロン分散体を5ミクロンのフィルターを通してろ過することにより粉砕媒体から分離し、動物の薬物動態における性能を次に評価することが可能なガナキソロン分散体を得る。水性分散液剤は、粉砕した分散体を2%HPMCおよび0.1%SLS(重量/重量)を含有する脱イオン水で希釈し、動物試験用として最終濃度20mg/mLに調製する。ヒト使用に適した分散体は、精製白糖、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびイチゴの人工香料(0.005%体積/体積)の添加が必要になるはずである。
本実施例の目的は、約100nmの有効粒径を有する粒子から成るガナキソロンの水性分散体の調製を記述することである。
結晶質ガナキソロンをヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびラウリル硫酸ナトリウムと、脱イオン水中にそれぞれ、濃度25%、2%、および0.1%(重量/重量)として(代替方法として、HPMCは約0.5%〜10%または1.5%〜3%の範囲とすることも可能である)予め混合し、粒度範囲が0.1〜0.2mmである酸化ジルコニウムビーズから成る粉砕媒体を用いた水冷式の高エネルギー粉砕条件(Dyno(登録商標)-Mill(Willy Bachofen AG))下で粉砕する。結晶質ガナキソロンを粉砕媒体と共に合計2時間、15メートル/秒の噴出速度で粉砕する。粉砕温度は50℃を超えてはならない。粉砕濃度は、粉砕媒質に対して重量比で約25%ガナキソロンである。粉砕媒質は、約2%重量/重量のHPMCおよび0.1%のSLS(w/w)を脱イオン水中に含有する。得られる配合ガナキソロン分散体を5ミクロンのフィルターを通してろ過することにより粉砕媒体から分離し、2%HPMCおよび2.5%精製白糖(w/w)を含有する脱イオン水で希釈して最終濃度20mg/mLにすることで動物の薬物動態における性能を次に評価することが可能なガナキソロン分散体を得る。
実施例5では、実施例1のパラメータを用いて30%ガナキソロン、10%ポリビニルピロリジノン/酢酸ビニル、0.3%DOSS、85%体積の0.1〜0.2mmのZrO2ビーズを用いて約30分の粉砕滞留時間で、500nm未満の有効粒径を有するガナキソロン粒子を得た。
実施例6では、実施例1のパラメータを用いて30%ガナキソロン、10%HPMC、0.3%DOSS、85%体積の0.1〜0.2mmのZrO2ビーズを用いて約30分の粉砕滞留時間で、500nm未満の有効粒径を有するガナキソロン粒子を得た。
実施例7では、実施例1のパラメータを用いて30%ガナキソロン、2%HPMC、0.1%SLS、80%体積の0.1〜0.2mmのZrO2ビーズを用いて約2時間の粉砕滞留時間で、200nm未満の有効粒径を有するガナキソロン粒子を得た。
実施例8では、実施例1のパラメータを用いて30%ガナキソロン、10%ポリビニルピロリジノン/酢酸ビニル、0.1%SLS、85%体積の0.4〜0.6mmのガラスビーズを用いて約1時間の粉砕滞留時間で、250nm未満の有効粒径を有するガナキソロン粒子を得た。
前出の実施例で得た、香料/甘味料/防腐剤を添加する前の分散体を、層温度80℃に維持した流動層造粒機(例えば、ワスターカラム)で直径約50μmの精製白糖球状ビーズの上にスプレーする。ガナキソロン混合物をビーズ重量に対して約30〜40%重量の濃度までスプレーし、乾燥する。これらのガナキソロンのマイクロ粒子ビーズは即放性製剤としてゼラチンカプセル中に充填することができ、またはビーズの一部を造粒機に再導入することもあり、Eudragit L30D55分散体を下向きに向けたスプレーガンを用いて0.5%のコーティング濃度(重量/重量)まで塗布する。次に、これらのコートしたビーズはコートしていないビーズと共に自動カプセル充填機中に40%/60%比(コート無し/コート有り)で用いて全重量約800mg中にガナキソロン300mg用量を提供することができる。
ガナキソロン製剤の溶出試験:
一般に、実験はすべて36℃〜38℃で実施する。溶媒は、望ましくは10%のラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含有するSGFまたはSIFである。溶媒量は900mLである。操作速度は、装置1(バスケット)について75rpmおよび装置2(パドル)について経口固体剤形に対して50rpmおよび懸濁液に対して25rpmである。ほぼすべてのバスケットに40メッシュのスクリーンを用いるが、支持データによって必要性が証明されている場合には他のメッシュサイズを使用することもある。
装置2は、一般に錠剤に対して望ましい。装置1は、一般に、カプセルに対しておよび浮く傾向がある製剤またはゆっくりと崩壊する製剤に対して望ましい。数回巻いた白金線などのシンカーを用いてカプセル剤が浮くことを防ぐこともある。
試験時間は、一般に30〜60分であり、薬局方の目的に対して1時点の規格を伴う。代表的な崩壊時間を考慮して、30分未満の試験時間は立証された必要性に基づくことになっている。溶出時間および規格は通常、溶出特性データの評価に基づいて確立される。溶出した有効成分量は表示量に対する百分率(Q)で表示され、その代表的な規格は70%〜80%Qの溶出範囲である。アッセイおよび内容物の均一性範囲を見込む必要があるため、80%を超えるQ値は一般に使用しない。
経口分散体に対して、20mLまたはガナキソロン1000mgに相当する容量を、10%SLSを含有するSGF500mLを含有して36〜38℃に保った75RPMのパドル速度の各2型容器に添加し、45分に5mLの試料をシリンジで得る。ろ過ディスクを取り付けたシリンジを用いて各容器から3mLをろ過してエッペンドルフ型の遠心分離チューブに入れ、10000RPMで30分間遠心分離する。注意深く上澄み液2mLをピペットでチューブから採取して10mL容量フラスコに入れる。メタノールで10mLに希釈し、栓をして少なくとも5回逆さにする。
各容量フラスコからの試料を下記の有効なHPLCアッセイを用いて2回分析する:
カラム:Waters、SunFire、250×4.6mm、5μm
移動相:ACN/MeOH/水=65/5/30(v/v)
流速:1.0mL/分
検出器:RI
試料濃度:MeOH中0.1〜0.4mg/mL
分析時間:45分
注入量:50μl
ガナキソロン:RT、約20分
メタノール中1mg/mLのガナキソロン標準溶液を作成してメタノール中0.5、0.25および0.125mg/mLに希釈し、各2回分析の前後に各濃度を50μl注入する。結果を標準線に対してプロットしてガナキソロン溶出率(%)を決定する。パルス型放出または遅延放出固体剤形に対して、一般的な方法は、溶媒を10%SLSを含有するSIFに置換して別の溶出期間を評価(3時間)することを除いて、同様である。pH6.8に調整したUSP腸液を用い、腸溶性コートしたガナキソロン粒子の重量の約70%が、75RPMのパドル速度で3時間以内に放出することになる。
ガナキソロン製剤の薬剤放出特性については、実施例29を参照のこと。
意図的に繁殖したビーグル犬を入手し、USDA承認施設においてAAALACガイドラインに従って飼育する。イヌの期待重量は評価開始時に8から12.0kgまでであり、各試験期間前に計量する。動物は無作為に3つの投与群に分ける。各試験はガナキソロン製剤(実施例1〜3に記述)を従来のガナキソロン-β-シクロデキストリン製剤(対照製剤)を投与する対照群と共に試験する。絶食動物は各試験日前に一晩食物を与えずに絶食させる。指名した食餌後動物には、全熱量の55%が脂肪であるAlpo「Chunky with Beef for Dogs」の缶(約400g)を投与約45分前に与える。水性分散体を投与する場合には、試験するガナキソロン水性分散体およびガナキソロン対照製剤を投与2時間以内に脱イオン水で希釈して2.0mL/kgの容量中約10mg/kgのガナキソロンを送達する。希釈なしで懸濁液剤を投与する場合には、5〜10mg/kgの用量は強制経口投与し、その後7.5〜10mL/kgの水を流し込む。ガナキソロンカプセル剤を投与する場合には、試験カプセル剤および対照カプセル剤はいずれも約10mg/kgの用量を与える。カプセル剤は典型的には経口投与する。標準実験室の食餌および水は投与後4時間に制約なしに与える。イヌ間の薬剤吸収の変動を除くために、試験はすべて無作為化交差試験計画で実施すべきである。約2ミリリットルの血液検体を21G針を用いて直接静脈穿刺によって投与前、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、24時間および48時間に採取する。血液は直ちにEDTAカリウム塩採血管(VACUTAINER、Becton Dickinson、米国ニュージャージー州フランクリンレイクス)に移し、検体を2500〜4000rpmで15分間遠心分離するまで氷上で保管する。血漿はポリプロピレン管に移し、液体クロマトグラフィー/タンデム質量スペクトル法(LC/MS/MS)で分析するまで検体を-70℃で保管する。
イヌ血漿中ガナキソロンを測定するための液体クロマトグラフィー/大気圧化学イオン化タンデム質量スペクトル法(LC/APCI-MS/MS)を用いる有効な方法を全検体の分析に使用する。本方法は既に公表された有効な方法(Ramu et al Journal of Chromatography B, 751 (2001) 49-59)に従って実施する。
PKデータプロセシング
WinNonlin v. 3.1 (Scientific Consulting, Inc.、ノースカロライナ州アペックス)をデータの非コンパートメント解析に使用する。血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC0-72h)を0〜72時間で観察された血漿中濃度から算出する。定量限界を下回る血漿中濃度はいずれも0とおく。AUC、観察された最高血漿中濃度(Cmax)、およびCmaxの時間(Tmax)の幾何および算術平均および平均値の幾何標準誤差(S.E.M.)は、Microsoft Excelを用いて算出できる。AUC値および観察されたCmaxに対する治療効果および動物効果は、SASの統計プログラム(SAS Institute, Inc.、米国ノースカロライナ州ケアリー)を用いて決定する。また、イヌ、製剤、食餌後/絶食状態との相互作用モデルを検討し、製剤との食餌の相互作用を確認する。AUC値およびCmax値を対数変換して分布を正規化する。Wilcoxon matched-pairs signed ranks testを用いてTmax値における群間差を評価する。差は、p≦0.05の場合にのみ有意と見なす。
ガナキソロンのサブミクロン粒子懸濁剤
安定剤としてHPMC、SLSおよびPVA含有するガナキソロンのサブミクロン粒子懸濁製剤は保管条件下で有用な安定性特性を示す。製剤の全重量に基づいて5wt%のガナキソロンならびに変動量のHPMC、SLSおよびPVAを含有するサブミクロン粒子製剤を周囲温度で7カ月間保存した。目視による評価をこれらの製剤の外観に関して実施した。結果を表2に示す。
Figure 0005334588
人工胃液および腸液における物理的安定性
人工胃液および人工腸液におけるガナキソロン粒子懸濁製剤の物理的安定性を特に規定がない限り36〜38℃で撹拌せずに試験した。
実施例39に記述したように調製したHPMCおよびSLSまたはドキュセートナトリウム(DOSS)などの界面活性剤を含有するガナキソロン粒子懸濁製剤は、SGF中およびSIF中でフロキュレーションした。2製剤、Ex-39F(15%GNX、7.5%HPMCおよび0.3%SLS)およびEx-39E(15%GNX、2.5%HPMCおよび0.1%DOSS)の試験結果を表3に示す。D50値は90分後にミクロンレベルに達しており(登録2および3、表3)、粒径増大はSGFまたはSIF処理後の主として最初の1〜1.5時間に生じた。これらの製剤は脱イオン水中で全く安定であること(登録1および5)が示されたのは興味深い。
Figure 0005334588
ポリビニルアルコール(PVA)を含有するガナキソロン懸濁製剤
PVAの安定化効果を製剤Ex-40Aによって立証する。本製剤は、実施例40(Ex-40)に記述した最終粉砕スラリーを、脱イオン水中に適切な量のHPMC、PVAおよびSLS(表4、登録1および2)を含有する希釈液で希釈して調製した。3時間後、D50値は初期の142nmから約19nmのみ増大した。比較すると、PVAを含有しない粉砕スラリーEx-40は同条件下でフロキュレーションし、D50値は、同じく初期の142nmからSIF中で360nmおよびSGF中で699nmまで増大した(登録4〜5)。さらに、PVAを含まないことを除いて製剤Ex-40Aとほぼ同一の組成を有する製剤Ex-49Aでは、D50値は人工胃液中3時間後に300nmとなり、初期D50の124nmから176nm増大した(登録4)。
Figure 0005334588
SGFおよびSIFにおけるガナキソロン懸濁製剤の安定性に対するガナキソロン/HPMC比の効果
HPMCに対するガナキソロンの比はSGFおよびSIFにおけるガナキソロン懸濁剤の安定性に対して重要である。脱イオン水中に15wt%ガナキソロン、3wt%HPMC、1wt%PVA、0.1wt%メチルパラベン、0.02wt%プロピルパラベン、および0.05〜0.2wt%SLSを含有するガナキソロン懸濁製剤では、2時間後にSGF中でD50値が155〜261nm増大した(登録2〜3、表5)。D50の増大はSLS濃度と相関しない。これらの製剤をHPMCを添加して希釈し、5wt%ガナキソロンおよび5wt%HPMCとして他の成分は一定にすると、粒径増大は70分間で28nm未満にとどまった(登録5〜11および13、表5)。表3に示したように、粒径増大は処理の最初の1〜1.5時間に生じた。そのため、これらの製剤は、HPMCに対するガナキソロンの比がより高い製剤よりもSGF中で有意に安定であった。HPMC濃度を8.5%まで高めても安定性はほとんど高くならなかった。また、データによって、製剤中の正確なSLS濃度は胃腸における安定性に影響を与えないことが示された。
表5の登録14〜16の製剤は0.2%メチルパラベンを含有し、SGFおよびSIF中で類似の安定性を有していた。
Figure 0005334588
防腐剤として安息香酸ナトリウムを含有する製剤
防腐剤として安息香酸ナトリウムを含有し、緩衝剤としてクエン酸/クエン酸ナトリウム(pH4.0)を用いたガナキソロン懸濁製剤も評価した。0.17wt%安息香酸ナトリウムを含有し、0.13wt%クエン酸および0.01wt%クエン酸ナトリウムを添加した、脱イオン水中に5wt%ガナキソロン、5 wt%HPMC、1 wt%PVA、および0.1wt%SLSを含有する製剤で初期D50値がそれぞれ196および321nmである2製剤は、SGF中およびSIF中のいずれでもフロキュレーションに対して良好な安定性を示した(表6)。
Figure 0005334588
Cmaxに対するPVAの効果
PVAをガナキソロン懸濁剤に添加するとCmax値が低下する。Cmax値は、1:1GNX/HPMC(wt%)、SLS(SLS/GNX)を含有するガナキソロン懸濁製剤について、PVA(20%PVA/GNX)有りおよび無しで測定した。110nm、140nmおよび320nmの粒子を、ビーグル犬に食餌後状態下および絶食状態下で5mg/kg用量で経口投与した。薬物動態結果を表7に示す。PVA無しの製剤(Ex-18A)は、PVA有りの製剤(Ex-18BおよびEx-18C)よりも高い曝露量を達成した。しかし、PVAの添加は食餌後および絶食の状態の両方に対して変動を、特にAUC値について少なくした。AUCに対するCmaxの比もPVA添加の方が低かった。製剤Ex-18Cは防腐剤(0.1 wt%メチルパラベン、0.02wt%プロピルパラベンおよび0.09wt%安息香酸ナトリウム、pH4)を添加した以外はEx-18Bと同一であり、防腐剤が存在するために粒径はより大きい。Ex-18C製剤の粒径(D50)がEx-18Bの粒径の2倍よりも大きい(320nm対140nm)にもかかわらず、Ex-18C製剤でEx-18B製剤よりも高い曝露量を示すことが驚くべきことに認められる。より粒径の小さい製剤(Ex-18A)と比較すると、Ex-18C製剤は全曝露量が高いと共に変動が少ない。食餌の影響は、最適化された懸濁剤において、より粒径が大きいために薬剤吸収が延長するため、わずかに大きい。
Figure 0005334588
表8に示したデータは、PVA含有ガナキソロン製剤について食餌後および絶食の状態の両方で変動が低減することをさらに立証している。Ex-18D製剤は、上記のEx-18Aと極めて類似した120nmの粒径を有する。本製剤はPVAを添加した以外はEx-18Aと同一であった。本試験では、AUC0-72(絶食)に対して1.6〜1.7倍のAUC0-72(食餌後)という食餌後/絶食の影響が得られた。
Figure 0005334588
粉砕工程におけるシメチコンの使用
粉砕工程中のシメチコン(例えば、0.1wt%程度)の存在によって、ガナキソロン懸濁剤はより安定する(例えば、粉砕中にシメチコンを使用せずに製造した粒子と比較して粉砕後の粒径増大は少なかった)。シメチコン濃度以外はほぼ同一である2回の粉砕回の実験結果を表9に示す。
Figure 0005334588
粉砕滞留時間の調整による粒径の制御
脱イオン水中での粉砕回を、HPMC(3〜5wt%)およびSLS(0.05〜0.1wt%)に加えて1wt%PVAおよび適切な量の防腐剤を添加して0.1〜0.2mmの酸化ジルコニウムビーズを用いて実施する(登録1〜4、表10)。各wt%は粉砕混合物(酸化ジルコニウムビーズを除く)の全重量に基づく。登録1、3および4では、防腐剤は0.1wt%メチルパラベンおよび0.02wt%プロピルパラベンであり、登録5では、防腐剤は0.1wt%安息香酸ナトリウムで緩衝剤として0.12wt%クエン酸および0.0093wt%クエン酸ナトリウムを含む。有効粒径(D50)が150〜170nmに達したのち、第2回および第3回では停止し、第1回では継続させた。データは粉砕を継続しても粒径がこれ以上小さくならないことを示している。しかし、滞留時間が短い回と比較して、より安定粒子が生成していた。さらに、第3回を2日後(D50は303nm)に同条件下で追加の滞留時間69分で再粉砕すると(登録5)、粒子はさらにより安定になった。
粉砕回はHPMCおよびSLSのみでも実施した。PVAおよび防腐剤は粉砕後に添加した(登録5〜9、表10)。第1回の場合のように、滞留時間が長い方がより安定粒子が得られた。
Figure 0005334588
製薬に有用なガナキソロン懸濁製剤(50mg/mL)の粉砕スラリーからの調製
方法A(1段階希釈): 実施例37〜52に記述したように調製したガナキソロン濃度既知の粉砕スラリーを、適切な濃度の添加物ならびに防腐剤、香料、甘味料および消泡剤などのその他の必要な成分を含有する希釈剤の適切な量で希釈して薬剤濃度50mg/mLにする。
方法B(2段希釈):実施例37〜52に記述したように調製した粉砕スラリーを、最初に中間薬剤濃度(約80mg/mL)まで、適切な濃度の添加物ならびに防腐剤、香料、甘味料および消泡剤などのすべての必要な成分を含有する希釈剤の適切な量で希釈する。例えば、初期ガナキソロン濃度25wt%の粉砕スラリーを、粉砕スラリー1部を希釈剤2部と混合して希釈すると、80mg/mLに概算で相当する8wt%の中間濃度が得られる(スラリー密度は約1g/mLと仮定)。添加物およびその他の成分は、全成分が中間希釈後に望ましい濃度で存在するように、適切な濃度を希釈剤について選択する。次に、正確なガナキソロン濃度を適切なアッセイ(例えば、HPLC)で測定する。最終希釈は、添加物およびその他の成分すべてを正しい濃度で含有する希釈剤の適切な量で実施する。
パラベン含有ガナキソロン懸濁製剤に対するHPMC、SLSおよびPVAの濃度の効果
パラベン含有ガナキソロン粒子製剤の安定性に対するHPMC、SLSおよびPVAの濃度の効果を検討した。各水性懸濁製剤は、脱イオン水中に製剤の全重量に基づいてそれぞれ、5wt%ガナキソロン、0.1wt%メチルパラベン、0.02wt%プロピルパラベン、ならびにHPMC、SLSおよびPVAの変動量を含有する。周囲温度で7カ月間保管後に目視評価を実施して製剤の安定性を評価した。組成および安定性結果を表11に示す。
Figure 0005334588
表11のデータによって、5wt%HPMCおよび0.3wt%SLSのガナキソロン製剤はPVA量が1wt%〜3wt%の範囲で良好な安定性を示すこと(登録2〜6)がわかる。PVA濃度を3.5〜4wt%とさらに高めてその他の成分は一定とすると、製剤の底部に粒子が多少沈降して上部に透明液体が認められた(登録7および8)。
登録9〜11に列挙した製剤は、HPMC(3wt%)およびSLS(0.2wt%)の量は一定で、PVA量が1wt%〜2wt%の範囲で良好な安定性を示した。PVA濃度を2.5〜4wt%と高めてその他の成分は一定とすると、製剤の底部に粒子が多少沈降して上部に透明液体(登録12〜15)が認められた。
良好な製剤安定性を得るためには、最適な組成範囲があるようである。パラベン含有ガナキソロン製剤、特にHPMC濃度が5wt%(または3wt%)以下の製剤の良好な安定性を得るには、PVAは3.5wt%以下(または0.5〜2.5wt%)が望ましい。
SGFおよびSIF中におけるガナキソロン懸濁製剤の安定性に対する防腐剤の効果
SGFおよびSIF中におけるガナキソロン懸濁剤の安定性に対する防腐剤の効果を検討した。表12Aの登録1〜6に列挙した製剤は、製剤の全重量に基づいて、8〜9.5wt%のGNX、4〜4.8wt%のHPMC、0.24〜0.29wt%SLS、6〜7wt%の精製白糖を含有していた。表12Aに示したような種々の量のパラベンを分散直前に添加してSGFおよびSIF中に36〜38℃で保管した。
表12Aから、パラベンは、分散直前にSGFおよびSIF中に添加するとSGFおよびSIF中のガナキソロン粒子製剤を安定化することがわかる。中央粒径(D50)は初期値106nmから約200〜270nmに増大した。これらの結果は、表2に示したようにSGFまたはSIF中で90分後にD50が1ミクロンを越えた基本の製剤(パラベン無し)での結果と比較しても有利であった。さらに、1時間の保管後に製剤を1分間超音波処理すると粒径は約141〜147nmに減少する。
重要なことは、パラベンまたは安息香酸ナトリウムを複合体形成剤として粉砕後に添加し、ガナキソロン粒子を硬化させて粒子が安定する終点に到達させると、分散およびSGFおよびSIF中36〜38℃で3時間の保管によって実質的に粒径(D50)は増大しなかった。結果を表12Bに示す。
Figure 0005334588
Figure 0005334588
ガナキソロン懸濁製剤の物理的安定性に対する防腐剤とPVA併用の相乗効果
ガナキソロン懸濁製剤の物理的安定性に対する防腐剤とPVA併用の相乗効果を検討した。全製剤は、製剤の全重量に基づいて4.5〜8wt%GNX、2.2〜4wt%HPMC、0.09〜0.24wt%SLS、4.5〜9wt%の精製白糖、ならびに表13に示したパラベンおよびPVAの変動量を含有していた。
Figure 0005334588
表13の結果は、パラベンとPVAとを含有するガナキソロン懸濁製剤では人工胃液(SGF)中および人工腸液(SIF)中のいずれでもさらなる物理的安定性が認められたことを示している。パラベンのみを含有する製剤のガナキソロン粒径は胃液中および腸液中のいずれでも1時間で80nmを超えて増大したが(表13、登録1〜2)、パラベンに加えて約1%のPVAを含有する製剤ではわずか(30nm未満)しか増大しなかった(登録3〜4)。これらの結果は、腸液および胃液中でのガナキソロン粒子の安定性におけるパラベンとPVAとの相乗効果を示している。さらに、パラベンとPVAとを含有する製剤を1時間保管後に1分間超音波処理すると、粒径は約138〜139nmに減少する。
薬物動態(PK)に対する複数の防腐剤の影響
以下の実施例において、薬物動態に対するパラベンと安息香酸ナトリウムおよび/または安息香酸との併用の影響を、パラベンを併用しない安息香酸ナトリウムおよび/または安息香酸の効果と比較して検討した。両製剤の粒径は同様であった(Ex-18Cでは320nm、Ex-25Aでは360nm)。試験は絶食および食餌後のビーグル犬を用いて実施した。PK結果を表14に要約する。
表14の結果は、食餌の影響について、パラベン/安息香酸ナトリウム/安息香酸を併用して防腐したガナキソロン懸濁剤は5mg/kgにおいて安息香酸ナトリウム単独製剤(約4倍)よりも低い(約3倍)ことを示している。さらに、パラベン/安息香酸ナトリウム/安息香酸を併用して防腐した製剤では、安息香酸ナトリウムのみの製剤と比較して曝露量の変動が有意に改善されることが認められた。
Figure 0005334588
液体製剤について製剤成分の量は、特に指定がない限り、製剤全重量に対する重量百分率(w%/w)で示す。固体剤形について製剤成分は、ガナキソロンに対する百分率(w%/GNX)で示す。例えば、固体剤形において、100%HPMCは製剤中のHPMCの重量が製剤中のガナキソロン重量と等しいことを示す。
ガナキソロン懸濁液剤について粒径の測定は、Horiba LA 910粒度測定装置を用い、ガナキソロン懸濁液剤を5mLピペットでHoribaのチャンバーに加え(ブランクとして約125mLの蒸留水を含む)てタングステン光の透過率を75〜80%として実施する。その他の設定は、再循環設定4、撹拌設定1、および相対屈折率115〜010である。
スプレー積層したガナキソロン製剤
100gの球体(20〜35メッシュ)をワスターカラムインサート(4インチ)を備え、入口温度50〜60℃、空気温度30〜50℃(全空気体積約150〜200立方cm/時)としたGlatt GPCG-3流動層に添加する。ガナキソロン(197nm、固体含有量71%)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat 603、固体14.9%)、SLS(固体0.1%)、精製白糖(固体13.4%)、および30%シメチコンエマルジョン(DC7-9245、固体0.1%)を含有する全固体含有量17.6%のスラリーを、スプレーした懸濁剤の全重量を697g(水574mL)として、1.2mmノズルを通して10mL/分および1.5barの圧力で初期のビーズ重量と比較して層が123%に到達するまでスプレーする(ボトムスプレー)。
水中に36〜38℃で75RPMで撹拌して分散(300mLに1g)すると10分以内に完全に崩壊することが明らかになった。ガナキソロンをコートしたシュガービーズをSGFまたはSIFに0.5mg/mLで36〜38℃で1時間溶解すると、アグロメーション(容器中で沈降)して有効粒径が5μmを超えることがわかった。
乾燥したガナキソロン粒子固体製剤の調製
下記実施例37〜52で記述するように調製したガナキソロン粒子懸濁剤(1.0g)を、Buchiロータリーエバポレーターに取り付ける25mLガラスシンチレーションバイアルに入れる。バイアルを約150rpmで回転させ、水浴温度を70〜90℃の間に設定する。最初の2分間は徐々に減圧して突沸を抑える。突沸のおそれがなくなったのちに、完全に減圧し(約2〜4mbar)、粉末から水分がなくなるまで、または濃縮が目視で認められるまで減圧を続ける(約10分間)。次いで、バイアルをエバポレーター上でさらに10〜15分間乾燥する。
乾燥前にガナキソロン粒子懸濁剤に追加成分を添加する必要がある場合には、これらの成分を計量して最初にバイアル中に入れ、約0.5gの脱イオン水を添加して完全に溶解する。次いで、この溶液に1.0gのガナキソロン粒子懸濁剤を添加する。バイアル中の内容物は手で旋回させる。内容物を完全に混合させたのち、バイアルをBuchiロータリーエバポレーターに取り付け、上記のように内容物を乾燥させる。
人工胃液および人工腸液の調製
人工腸液(SIF)
一塩基リン酸カリウム(6.8g)および水酸化ナトリウム(0.616g)を1000mL容量フラスコ中の250mLの蒸留水に添加し、溶解するまで旋回する。700mLの蒸留水を加えてpHを確認する。0.2N水酸化ナトリウムまたは0.2N塩酸のいずれかを添加してpHをpH6.8+/-0.1に調整し、体積を1000mLにする。
人工胃液(SGF)
塩化ナトリウム(2g)、750mLの蒸留水および7.0mLの濃塩酸を1000mL容量フラスコに添加する。フラスコを旋回して混合し、蒸留水で体積を1000mLにする。pHは約1.2にすべきである。
人工胃液および人工腸液におけるガナキソロン粒子固体製剤の分散試験
ガナキソロン粒子固体製剤を人工胃液および人工腸液中で分散させ、フロキュレーションの目視評価およびHoriba-LA-910粒度測定装置を用いた粒径測定によって分散性をモニターする。詳細手順は以下に記述する。
工程内即放性配合または懸濁液剤
HDPEキャップを備えた25mL透明HDPEバイアル(満水容量)に適切な量のガナキソロン製剤(例えば、76%ガナキソロンおよび適切な濃度の添加物を含有する乾燥ガナキソロン粉末を9.8mg)を入れ、15mLの人工胃液または人工腸液で希釈して最終ガナキソロン濃度を約0.5mg/mLにする。分散剤を添加したのち、製剤が完全に分散するまでバイアルを手で振とうする。次いで、バイアルを、37℃に加熱した油浴中に特に規定がない限り撹拌せずに望ましい試験時間まで静置する。バイアルを油浴から取り出し、フロキュレーションの徴候について目視で検査する。次いで、振とうしてHoriba-LA-910粒度測定装置を用いて粒径を測定する。一般的に、試料は、ヒトの胃が空になる時間に近い3時間インキュベートする。
粒径測定
ビーズコアに不溶物質を含有するコートしたビーズを測定する場合には、SIFまたはSGFの実験においてビーズコアの重量を算出し、同重量のコアビーズを同容量のSIFまたはSGFに分散してHoriba LA-910チャンバー中の120gの蒸留水に全量を注ぐ。機器をブランク測定して排水する。120gの蒸留水を添加してインキュベートした製剤の全量(15mLのSGFまたはSIF中)をHoribaチャンバーに注ぐ。粒径を測定する。本工程はコアビーズからのいかなる粒径干渉も除く。不溶性のMCCコアの場合には、懸濁液剤に使用する方法を用いて粒径を測定する。再分散したガナキソロン製剤の初期粒径を測定したのち、特に規定がない限り、Horiba LA-910の低出力設定で1分間超音波処理し、再度粒径を測定する。懸濁または分散試験に関する限りでは、D50の差ならびに2つの軌跡の重なりはどの程度の量の製剤が緩やかなアグロメレーションを形成しているかを定性的に表示することができる。
-ガナキソロン懸濁剤、錠剤およびカプセル(即放性および遅延放出)の分散
ガナキソロン固体剤形を、即放性成分についてガナキソロン濃度が0.5〜1.0mg/mLになるようにSGFを入れて37℃にしたバスケットを備えた2型溶出装置に入れる。75RPMで撹拌し、1時間後に粒径用に試料を採取する。添加物がすべて水溶性である場合には直接測定法を用いて、あるいは5ミクロンフィルターを用いてたろ過によって、あるいは上記の即放性ガナキソロンをコートしたビーズとガナキソロン製剤を除いた他は同一配合を用いて同じ条件下でブランク測定することによって、上記に記述したように(15mL分取)粒径を測定する。遅放性またはパルス型放出の剤形であれば、SGFでインキュベーションしたのち、SGFをSIFに換える(遅延放出成分中のガナキソロンを0.5〜1mg/mLにする)。SGFと同じ条件を用いるが、撹拌を3時間にする。試料を採取し、試験のSGF部分について上記に記述したように粒径を測定する。
ガナキソロン分散試験結果
表15にガナキソロン粒子懸濁製剤(12.6%ガナキソロン、2.6%HPMC、0.026%SLS、0.018%シメチコンエマルジョン(30%シメチコン水溶液)および2.4%精製白糖)および2つの他の乾燥剤形(ロータリーエバポレーターで乾燥および精製白糖または微結晶セルロースのビーズにスプレー積層した)の試験結果を示す。スプレー積層した剤形は、シュガービーズ(Paulaur30/35メッシュ)の上に流動層を用いたコーティング工程で積層し、HPLC-屈折率による評価で、約35%ガナキソロン(%wtGNX/%全ビーズwt)が付加された積層スラリーを蒸発させて調製した。初期の液体製剤では、36〜38℃の胃液および腸液中で3時間後にD50値が343および361nmであったが、2つの乾燥製剤では、同試験においてD50値は11〜25ミクロンの範囲であった。さらに、1分間の超音波処理の実施は、D50値を当初の値に戻さなかった。
Figure 0005334588
複合体形成剤を含有しないガナキソロン粒子製剤に対する精製白糖、HPMC、SLSおよびPVAの影響(表16)
表16のデータが示すように、高濃度のSLSによって、複合体形成剤を含有しないガナキソロン粒子製剤について人工胃液および人工腸液中での分散において粒子増大が減少した(登録1〜2)。精製白糖濃度を2倍して46.6%から98.3%にし、SLS濃度を一定にすると、分散に対して正の影響が認められたが、影響はより小さかった(登録3)。約10%PVAを添加すると、SLS濃度を同じにして精製白糖濃度を2倍にした場合と同様な影響が認められた(登録4)。
Figure 0005334588
パラベン複合体形成剤を含有するガナキソロン粒子固体製剤の分散
実施例32a 6カ月経過した複合体形成剤含有懸濁製剤から調製した固体粒子
6カ月経過した、実施例45(Ex-45)に記述した52%HPMC、10.4%PVA、1.25%パラベンおよび1.0%SLSを含有する安定な懸濁製剤から調製したガナキソロン固体粒子は、人工胃液および人工腸液のいずれにも36〜38℃で良好に再分散した(登録5、表17)。54.8%の精製白糖の添加は、再分散性を、特に人工胃液でさらに改善した(登録3)。追加の2.3%のSLSをこの製剤への添加は、分散における粒径増大を、特に人工胃液でさらに減少させた(登録4)。精製白糖濃度を2倍にしても正の安定化効果が得られた(登録2)。
Figure 0005334588
実施例32b 1週間経過した複合体形成剤としてメチルパラベンを含有するガナキソロン懸濁製剤から調製した固体粒子
1週間経過した、24.4%HPMC、0.15%シメチコン(30%エマルジョン水溶液)、1.46%SLSに加えて0.98%メチルパラベンを含有するメチルパラベン懸濁製剤から調製したガナキソロン固体粒子を、人工胃液および人工腸液の両者における36〜38℃での分散について検討した(表18)。既出の観察と一致して、胃液および腸液のいずれでも高濃度のSLSによって分散における粒径増大が減少した(登録2)。上記の製剤に25%の精製白糖を添加すると分散での粒径増大がさらに減少した(登録3)。9.76%のPVAの添加は明白な利益が認められなかった。
Figure 0005334588
ガナキソロン固体粒子の人工胃液および人工腸液における再分散性の相対比較: 複合体形成剤(メチルパラベン)添加の有無
2つのガナキソロン粒子液体製剤を実施例51および52にそれぞれ記述したように調製した:1つは24.3%HPMCおよび1.46%SLSに加えて0.98%メチルパラベンを含有し(Ex-51)、他の1つは同濃度のHPMCおよびSLSのみを含有する(Ex-52)。これら2つの液体製剤を人工胃液および人工腸液において37℃で並行して検討したところ、複合体形成剤を含有する製剤Ex-51(登録1、表19)は、複合体形成剤を含有しない製剤Ex-52と比較して粒径増大が有意に少なかった(登録2、表19)。HPMCおよびSLSを追加添加すると(登録3〜4、表19)、同様な結果が得られた。これらの結果は先に議論した結果と一致している。表19の登録3〜4に列挙した懸濁剤から調製したガナキソロン固体粒子を人工胃液および人工腸液中で再分散したところ、パラベン含有製剤はパラベンを含有しない対照製剤よりも粒径増大が少なかった(登録3〜4、表20)。
Figure 0005334588
ガナキソロン固体粒子のパラベンの有無を比較した分散試験を、人工胃液および人工腸液においてさらに実施した。複合体形成剤として0.98%メチルパラベンを含有するガナキソロン粒子(1週間硬化させる)では、複合体形成剤を含有しない粒子よりも37℃での分散において粒子増大が有意に少なかった(登録2〜3、表20)。9.4〜9.8%PVAの存在は複合体形成剤を含有するまたは含有しないガナキソロン固体粒子の分散挙動を有意に変化させなかった(登録1および4、2および3、表20)。表19の登録4に列挙した製剤について、約52%の精製白糖の添加は、分散における粒径増大を有意に減少させた(登録8、表6.6)。しかし、精製白糖濃度を2倍にしても有意な付加利益は認められなかった(登録9、表20)。同様な傾向が複合体形成剤を含有しないガナキソロン固体製剤に認められた(登録6および7、10および11、表20)。表20の登録8に列挙した製剤と比較すると、精製白糖、HPMCおよびSLSの濃度を低くすると、特に人工腸液において、分散における粒径がより大きくなった(登録5、表20)。
Figure 0005334588
複合材形成剤を含有するおよび含有しない乾燥ガナキソロン粒子製剤の分散に対する塩の影響
塩化ナトリウムは、人工胃液および人工腸液の両者において、複合体形成剤と共に硬化させた乾燥ガナキソロン粒子製剤(実施例51に記述)の分散改善に極めて有効である。結果を表21に示す。1.5w%/GNX濃度で、塩化ナトリウムは、人工胃液中室温での分散においてD50を13.2μmから3.17μmに減少させた(登録1〜2)。塩化ナトリウム濃度をガナキソロン濃度に対して2.0%に高め、同条件下で、胃液においてD50を0.548μmまで減少させた。3.0%を超えると、塩化ナトリウムは胃液および腸液中での分散における粒径増大を本質的に妨げた(登録6〜9、11、表21)。塩化ナトリウム低濃度で、塩よりも可塑性の水溶性スペーサを添加することにより、さらに安定化効果を得ることができる。この点を説明するために使用した水溶性スペーサは精製白糖である。登録4に示したように、1.5%の塩化ナトリウム濃度で、2.5%の精製白糖(ガナキソロンに対して)の添加は、3.0%塩化ナトリウムと同程度までD50を減少させた。精製白糖濃度を5%まで高めても付加利益はほとんど認められなかった(登録3)。複合体形成剤としてメチルパラベンを含有し、7日を超えて硬化させた安定化したガナキソロン粒子固体製剤について、D50値の増大は分散における緩やかな凝集によって主に生じる。表21に示したように、低出力設定での1分間の超音波処理は、これらの緩やかな凝集を直ちに個々の小粒子に戻す。
複合体形成剤で安定化されていない通常のガナキソロン粒子製剤について、塩化ナトリウムをガナキソロンに対して23.5%の高濃度で添加すると、人工胃液中室温での分散においてD50は22.7μmになった。分散におけるこの有意なD50の増大は、1分間の低出力超音波処理後に部分的にしか元に戻らなかった(登録12、表21)。登録9(メチルパラベン有り)および12(メチルパラベン無し)について実際の粒子分布軌跡(1分間の低出力超音波処理後)を図5に示す。
Figure 0005334588
その他の塩も、人工胃液および人工腸液におけるガナキソロン固体粒子の再分散の改善に有効である。表22には、クエン酸ナトリウムの試験結果を示す。
Figure 0005334588
粉砕添加物に加えて精製白糖、塩化ナトリウムを含有するガナキソロン固体粒子の調製
以下を25mLガラスシンチレーションバイアルに入れた:5.13mgの精製白糖結晶および12.5mgの25wt%塩化ナトリウム溶液。次いで、脱イオン水(0.5g)を加えて精製白糖結晶を溶解し、均一な溶液を得た。
次いで、20.5%ガナキソロン、5.0%HPMC、0.3%ラウリル硫酸ナトリウム、0.2%メチルパラベン、0.03%シメチコン(30%エマルジョン水溶液)(すべて%w/w)を含有するガナキソロン水性懸濁剤(1g)をバイアルに加え、混合物を旋回して十分に混合した。次いで、バイアルの内容物を減圧下(ロータリー真空エバポレーター、2〜4mbar)、70〜85℃で乾燥粉末が得られるまで蒸発させた。
表23に列挙した実施例は、適切な量の各成分を用いて同様な方法で調製した。
Figure 0005334588
複合体形成剤を含有および含有しないガナキソロン製剤に対する煮沸の影響
実施例51および52それぞれに記述したように調製したEx-51およびEx-52の粉砕スラリー約2gを25mLガラスバイアルに入れ、バイアルを固く閉めた。バイアルを100℃の油浴で加熱した。複合体形成剤としてメチルパラベンを含有するEx-51の粒径は加熱後に変化しなかった。対照的に、複合体形成剤を含有しないEx-52ではD50が増大し、増大は時間に依存しているようであった。また、両製剤はより粘性になり、Ex-51は半固体になった(粒径測定のために水で希釈した)。
Figure 0005334588
 実施例３７
人工胃液および人工腸液における、硬化剤として安息香酸ナトリウムを含有するガナキソロン粒子固体製剤の分散試験結果
複合体形成剤として安息香酸ナトリウム/安息香酸を含有するガナキソロン粒子固体製剤を、21.25%ガナキソロン、5%HPMC、0.3%ラウリル硫酸ナトリウム、0.03%シメチコンエマルジョン(30%)を含有するガナキソロン粒子懸濁剤を用いて粉砕後に0.09%安息香酸ナトリウム、0.12%クエン酸および0.0093%クエン酸ナトリウムを添加する以外は複合体形成剤としてパラベンを含有する製剤の粉砕方法(実施例52に記述した方法を参照)に従って調製し(すべて%w/w)(Ex-52)、使用時に12日間硬化させた。
表25に示したように、23.5%HPMC、1.41%SLSおよび0.14%シメチコンエマルジョン(30%)を含有する粉砕スラリーEx-52から調製したガナキソロン固体粒子は、再分散性が低かった。粉砕後に安息香酸ナトリウム(0.42%)、クエン酸(0.56%)およびクエン酸ナトリウム(0.043%)をこの懸濁剤に添加すると、胃液および腸液における再分散性が改善した(登録3)。パラベン含有固体製剤の場合のように、塩化ナトリウム(23.5%)の添加は人工胃液および人工腸液中での分散におけるD50をさらに減少させた(登録4)。
Figure 0005334588
 実施例３８
複合体形成剤(メチルパラベン)を含有または含有しないガナキソロン粒子懸濁剤のろ過性
20.5%ガナキソロン、5%HPMC、0.3%ラウリル硫酸ナトリウム、0.2%メチルパラベンおよび0.03%シメチコンエマルジョン(30%)を含有するガナキソロン粒子懸濁剤(247mg、Ex-51)を脱イオン水(100mL)で希釈し、完全に混合して0.5mg/mLのガナキソロン濃度を得た。
21.25%ガナキソロン、5%HPMC、0.3%ラウリル硫酸ナトリウム、0.03%シメチコンエマルジョン(30%)を含有するガナキソロン粒子懸濁剤(235mg、Ex-52)を脱イオン水(100mL)で希釈し、完全に混合して0.5%mg/mLのガナキソロン濃度を得た。
希釈した懸濁剤のろ過性を透過率(ランプ)およびろ過前後の粒径変化によって評価した。ろ過前に約75%の透過率(ランプ)を得るために、Ex-51の希釈懸濁剤について、10gを120mLの脱イオン水とHoriba LA-910のサンプルチャンバー内で混合して粒径を測定した。チャンバーを排水して水ですすいだ。次いで、チャンバー内で1ミクロンガラス繊維シリンジフィルターでろ過した希釈懸濁剤10gおよび120mLの脱イオン水を混合して粒径を測定した。
Ex-52の希釈懸濁剤について、25gの懸濁剤および80mLの脱イオン水を使用した。透過率(%Tランプ)およびD50をろ過前後で比較して濾紙上に保持されたガナキソロン粒子量を測定した。高透過率は測定チャンバー内の粒子濃度が低いことを示す。さらに、ろ過後のD50の低下は、ろ過中の物理的性質の変性を伴う粒子の除去(凝集またはメンブランへの付着)を示す。表26のデータが示すように、メチルパラベンと複合体を形成したガナキソロン粒子の有意量が、サンプルチャンバー内に存在する粒子数を表すランプ透過率の損失によって叙述されるように、フィルターによって保持された(登録1)。このことはろ過中に遭遇する有意な戻り圧とも一致する。対照的に、複合体形成剤と結合していないガナキソロン粒子はフィルターによって保持されなかった(登録2)。この場合、実質的に、戻り圧に遭遇しなかった。
Figure 0005334588
 実施例３７
HPMCおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する水性媒質におけるガナキソロン粒子の粉砕(バッチ様式)
30wt%ガナキソロン(Marinus Pharmaceuticals Inc.、米国コネチカット州)、3wt%HPMC、および0.1%(w/w)ラウリル硫酸ナトリウムを含有したガナキソロン粒子脱イオン水溶液(180g)を、300mLガラスバッチチャンバーを備えたDYNO Mill KDL (Willy A. Bachofen A. G., Maschinenfabrik、スイス、バーゼル)で、0.1〜0.2mmの酸化ジルコニウムビーズ(チャンバー容積の85%)を用いて粉砕した。粉砕は、先端速度22.5m/sで120分間実施した。粉砕後の粒径(D50)は106nmであった。
実施例３８
HPMCを含有したガナキソロン水性分散体の粉砕(連続様式)
20wt%ガナキソロンおよび3wt%HPMCの混合物から成る粉末化したガナキソロン水性分散体(1200g)を、内側をSiCで覆った600mL連続チャンバーおよび0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(88%体積負荷)を備えたDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕スラリーは、ぜん動ポンプ(250mL/分)を介して、0〜12℃に冷却した被覆されたステンレス製保持タンクを通して再循環した。先端速度は10m/sであった。出口での生成物温度は45℃未満に保持した。粉砕回の進行に続いて粒径(D50)を種々の時点で測定した。粉砕2時間後、D50が330nmのスラリーを10μmカートリッジを通してろ過し、冷蔵保存した。
実施例３９
HPMCを含有したガナキソロン水性分散体の粉砕(連続様式)
15wt%ガナキソロンおよび2.5wt%HPMCの混合物から成る粉末化したガナキソロン水性分散体(1000g)を、DYNO Mill KDLで実施例38に記述したように粉砕した。70分の滞留時間後、D50は125nmであった。スラリーは6部に分け(Ex-39A-F)、異なる添加物を各部に添加した。各製剤の添加物最終量を表27に列挙する。
Figure 0005334588
 実施例４０
HPMCおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有した水性媒質におけるガナキソロン粒子の粉砕(連続様式)
15wt%ガナキソロン、3wt%HPMC、および0.05wt%ラウリル硫酸ナトリウムを含有したガナキソロン粒子脱イオン水溶液(1200g)を、内側をSiCで覆った600mL連続チャンバーおよび0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(90%体積負荷)を備えたDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕スラリーは、ぜん動ポンプ(250mL/分)を介して、0〜12℃に冷却した被覆されたステンレス製保持タンクを通して再循環した。先端速度は10m/sであった。出口での生成物温度は45℃未満に保持した。粉砕が約15分経過したところで、さらに0.05%SLSを濃厚液として添加した。粉砕回の進行に続いて粒径(D50)を種々の滞留時間の時点で測定した(プロットを図4に示す)。粉砕後、スラリーを10μmカートリッジを通してろ過し、冷蔵保存した。滞留時間が約30分以上で、D50が100nm〜150nmであるサブミクロンのガナキソロン粒子が生成した。
実施例４１
HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含有した水性媒質におけるガナキソロン粒子の粉砕(連続様式)
15wt%ガナキソロン、3wt%HPMC、1wt%ポリビニルアルコール、0.1wt%メチルパラベン、0.02wt%プロピルパラベンを含有したガナキソロン粒子脱イオン水溶液(1000g)を、内側をSiCで覆った600mL連続チャンバーおよび0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(90%体積ビーズ負荷)を備えたDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕は実施例38に記述した方法に従って実施した。粉砕中、0.025%(w/w)のラウリル硫酸ナトリウムの2部を高濃度溶液として添加した。滞留時間72.9分後、D50は153nmであった。粉砕スラリーは3つの容器に分割し、追加のラウリル硫酸ナトリウムを2つの容器に添加して全SLS濃度をそれぞれ0.1および0.2%w/wにした。スラリーは周囲温度で保管し、粒径は6日後に完全に安定した(D50値:それぞれ205、188および193)。
実施例４２
HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびシメチコンを含有した水性媒質におけるガナキソロン粒子の粉砕(連続様式)
25wt%ガナキソロン、5wt%HPMC、1wt%ポリビニルアルコール、0.1wt%ラウリル硫酸ナトリウム、0.1wt%メチルパラベン、0.02wt%プロピルパラベン、および0.1wt%シメチコン脱イオン水溶液を含有したガナキソロン粒子脱イオン水溶液(1200g)を、内側をSiCで覆った600mL連続チャンバーおよび0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(90%体積ビーズ負荷)を備えたDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕は実施例38に記述した方法に従って実施した。滞留時間27.5分後、D50は180nmであった。粉砕スラリーは10μmカートリッジでろ過し、5%(w/w)HMPC、1%(w/w)ポリビニルアルコール、0.1%(w/w)ラウリル硫酸ナトリウム、0.1%(w/w)メチルパラベン、0.02%(w/w)プロピルパラベンおよび0.1%(w/w)シメチコンの希釈液で希釈(2倍)し、粒径を安定化させるために周囲温度で保管した。粒子が完全に硬化したのち、D50は327nmになった。
実施例４３
HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含有した水性媒質におけるガナキソロン粒子の粉砕(連続様式)
25wt%ガナキソロン、5wt%HPMC、1wt%ポリビニルアルコール、0.1wt%安息香酸ナトリウム、0.12wt%クエン酸、0.1wt%ラウリル硫酸ナトリウム、0.0093wt%クエン酸ナトリウムおよび0.025wt%シメチコンを含有したガナキソロン粒子脱イオン水溶液(1200g)を、内側をSiCで覆った600mL連続チャンバー0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(90%体積ビーズ負荷)を備えたDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕は実施例38に記述した方法に従って実施した。滞留時間25.0分後、D50は160nmであった。粉砕スラリーは10μmカートリッジでろ過し、周囲温度で保管した。粒径(D50)は4週間後に361nmになった。
実施例４４
HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含有した水性媒質におけるガナキソロン粒子の粉砕(連続様式)
25wt%ガナキソロン、3wt%HPMC、1wt%ポリビニルアルコール、0.1wt%ラウリル硫酸ナトリウム、0.1wt%メチルパラベンおよび0.02wt%プロピルパラベンを含有したガナキソロン粒子脱イオン水溶液(1200g)を、内側をSiCで覆った600mL連続チャンバーおよび0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(90%体積ビーズ負荷)を備えたDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕は実施例43に記述した方法に従って実施した。滞留時間25.4分後、D50は162nmであった。粉砕スラリーは10μmカートリッジでろ過し、水中に7.5%(w/w)HMPC、1%(w/w)ポリビニルアルコール、0.1%9w/w)ラウリル硫酸ナトリウム、0.1%(w/w)メチルパラベンおよび0.02%(w/w)プロピルパラベンを含有する希釈液で希釈(2倍)して分散液剤を得た。分散体は、粒径を安定化させるために周囲温度で保管した。D50は、2日後で306nm、4週間で380nmであった。追加の添加物、例えば、香料および甘味料などは硬化前または硬化後のいずれでも分散液剤に添加して、最終的なガナキソロン粒子製剤を得ることができる。
実施例４５
HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含有したガナキソロン水性スラリーの再粉砕(連続様式)
実施例44で得た最終粉砕スラリーを2日後に、実施例44に記述した方法に従って滞留時間69分で再粉砕した。D50は164nmであった。7〜10日で200nmになり、6カ月後に試験したところ、同じままであった。
実施例４６
HPMCを含有したガナキソロン水性分散体の粉砕(連続様式)
15wt%ガナキソロンおよび3wt%HPMCの混合物から成る、粉末化ガナキソロン水性分散体(1200g)を、実施例38について記述したようにDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕中、0.05%w/wラウリル硫酸ナトリウムを2部添加して粉砕スラリーの流動性を保った。滞留時間50.8分後、D50は116nmであった。
実施例４７
HPMC、ラウリル硫酸ナトリウムおよびシメチコンを含有したガナキソロン水性分散体の粉砕(連続様式)
30wt%ガナキソロンおよび5wt%HPMC、0.2wt%ラウリル硫酸ナトリウムおよび100ppmシメチコンの混合物から成る、粉末化ガナキソロン水性分散体(1200g)を、実施例38について記述したようにDYNO Mill KDLで粉砕した。滞留時間24.0分後、D50は163nmであった。
実施例４８
HPMC、ラウリル硫酸ナトリウムおよびシメチコンを含有したガナキソロン水性分散体の粉砕(連続様式)
25wt%ガナキソロンおよび5wt%HPMC、0.3wt%ラウリル硫酸ナトリウムおよび100ppmシメチコンの混合物から成る、粉末化ガナキソロン水性分散体(1200g)を、実施例38について記述したようにDYNO Mill KDLで粉砕した。滞留時間67.7分後、D50は145nmであった。
実施例４９
HPMC、ラウリル硫酸ナトリウムおよびシメチコンを含有したガナキソロン水性分散体の粉砕(連続様式)
25wt%ガナキソロンおよび5wt%HPMC、0.1wt%ラウリル硫酸ナトリウムおよび0.028%シメチコン30%エマルジョンの混合物から成る、粉末化ガナキソロン水性分散体(1500g)を、先端速度が15m/秒であることを除いて、実施例38に記述したようにDYNO Mill KDLで粉砕した。滞留時間39分後、D50は113nmであった。
実施例５０
HPMC、ラウリル硫酸ナトリウムおよびシメチコンを含有したガナキソロン水性分散体の粉砕(連続様式)
追加3回の粉砕を、大規模にしたことを除いて実施例46について記述した様式と同じ様式で実施した。滞留時間はそれぞれ33、35、および34分とし、粉砕終了時に、D50はそれぞれ143、139、および155nm(1分間超音波処理後)であった。これらの回で粉砕したスラリーは、実施例21に記述した2段階法で、HPMC、PVAおよびSLSなどの添加物および防腐剤、甘味料および人工香料などのその他望ましい成分を適切濃度で含有するガナキソロン50mg/mL製剤に希釈した。50mg/mL製剤のD50値はそれぞれ320、295、および315nmであった。
実施例５１
固体剤形用の複合体形成剤を含有するガナキソロン水性分散体の粉砕
ガナキソロンを、64mmポリウレタン撹拌板4枚を備えたDYNO-Mill KDLを用いて600mLチャンバー内で湿式粉砕した。粉砕機を3000RPMまたは先端速度10m/秒で操作した。粉砕機は、88vol%の0.4mmイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズで負荷した。粉砕スラリー(1200g)は25wt%ガナキソロン、5wt%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat 603)、0.0333wt%の30%シメチコンエマルジョン、0.3wt%ラウリル硫酸ナトリウムおよび0.2wt%メチルパラベンを含有していた。このスラリーを、ぜん動ポンプを介して粉砕機内で循環させ、冷却した貯蔵器に戻して粉砕機内に再循環させた。粉砕機は、この再循環様式で、スラリー温度を35〜40℃に保って、合計410分間操作した。粉砕機中の自由体積または空隙体積の262mLを用いて、滞留時間90分を算出した。生成スラリーを20ミクロンポリプロピレンカートリッジフィルターを通してろ過し、1185gの粉砕したガナキソロンスラリーを得た。Horiba LA 910で測定した粒径(D50)は、超音波処理なしで164nm/低出力超音波処理1分間で153nmであった。7日後に粒径は320nm/超音波処理309nmに増大した。この硬化期間後、本製剤について実施したその他すべての試験の期間中に、D50は変化しなかった。
実施例５２
固体剤形用の複合体形成剤を含有しないガナキソロン水性分散体の粉砕
ガナキソロンを、64mmポリウレタン撹拌板4枚を備えたDYNO-Mill KDLを用いて600mLチャンバー内で湿式粉砕した。粉砕機を4000RPMまたは先端速度15m/秒で操作した。粉砕機は、88vol%の0.4mmイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズで負荷した。粉砕スラリー(1200g)は25wt%ガナキソロン、5wt%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat 603)、0.3wt%ラウリル硫酸ナトリウムおよび0.033wt%シメチコンエマルジョン(30%水溶液、Dow Corning Q7-2587)を含有していた。このスラリーを、ぜん動ポンプを介して粉砕機内で循環させ、冷却した貯蔵器に戻して粉砕機内に再循環させた。粉砕機は、この再循環様式で、スラリー温度を40〜50℃に保って、合計340分間操作した。粉砕機中の自由体積または空隙体積の262mLを用いて、滞留時間75分を算出した。生成スラリーを20ミクロンポリプロピレンカートリッジフィルターを通してろ過し、1271gの粉砕したガナキソロンスラリーを得た。Horiba LA 910で測定した粒径(D50)は、103nm/超音波処理102nmであった。7日後に粒径は136nm/超音波処理112nmにやや増大した。
実施例５３
複合体形成剤を含有および含有しない即放性ガナキソロン300mgカプセル剤
25wt%ガナキソロン、5.0wt%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat 603)、0.0333wt%の30%シメチコンエマルジョン、および0.2wt%ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、0.05wt%メチルパラベンを含有する(カプセル剤Ex.1)またはメチルパラベンを含有しない(カプセル剤Ex.2、5wt%に替えて5.2wt%HPMC)のいずれかである水中分散体(1200g)を調製する。各wt%は分散体の全重量に基づく。
ガナキソロン粒子を実施例51に記述した条件を用いて粉砕する。複合体形成剤を含有する製剤(カプセル剤形1)について、Horiba LA 910粒度測定装置によって測定した粒径(D50)が約120nmであるガナキソロンのナノ粒子は粉砕直後に得られる。この体積加重中央粒径は周囲温度での7日間の硬化後に約220nmに増大し、これはガナキソロン複合体が生成することを示す。D50はこの硬化期間後の試験期間に変化しない。カプセル剤形2(複合体形成剤を含有しない)について、同じ粒径(D50)(約120nm)のガナキソロンのナノ粒子が粉砕直後に得られる。
精製白糖(48.5g)およびNaCl(6.5g)(合わせて約13wt%の固体)および水(800mL)をカプセル剤形1および2の各ガナキソロン懸濁液に添加し、得られる混合物をスプレー乾燥用に約20分間均質化する。スプレー乾燥する混合物の組成を表28に示す。
Figure 0005334588
各カプセル剤形1および2について、100gの微結晶セルロース(MCC)ビーズ(例えば、Celsphere、30/35メッシュ)を、ワスターカラムインサート(4インチ)を備え、入口温度約55℃および空気温度約40℃(総空気体積約175立方cm/時)としたGlatt GPCG-3流動層に添加する。約2000gの各スプレー混合物を1.2mmノズルを通して11マイル/分、1.5barの圧力で、初期ビーズ重量と比較して約400wt%積層するまでスプレーする(ボトムスプレー)。スプレー積層したガナキソロン複合体粒子(カプセル剤形1)およびガナキソロン粒子(カプセル剤形2)の理論組成を表Bに示す。スプレー積層の収率は剤形1および2の両者で理論値の90%を越えている。
Figure 0005334588
次いで、スプレー積層したガナキソロン複合体粒子(カプセル剤形1)またはガナキソロン粒子(カプセル剤形2)を、コートしたビーズの充填重量を518〜520mgとしてゼラチンカプセルに充填して300mg用量を得る。
実施例５４
遅延放出ガナキソロン300mgカプセル剤(複合体形成剤を含有および含有しない)
実施例53に記述したように調製し、表29に示した、即放性ビーズを含有するガナキソロン(500g、カプセル剤形1)またはガナキソロン多微粒子(500g、カプセル剤形2)を、腸溶性コーティングのために回転造粒機/コーター(Freund CF-360造粒機)に直接入れる。回転する粒子床を、50wt%Eudragit(登録商標)L30-D55、2.5wt%タルク、1.5wt%ジブチルセベケート、20wt%エタノール、23.5wt%イソプロピルアルコール、および2.5wt%水を含有するコーティング溶液でスプレーする。約8wt%のコーティング濃度を得る。各コートしたビーズ中のガナキソロン含有量は、コートしたビーズの全重量に基づいて約53.4wt%である。
約295mgのコートしていないカプセル剤形1または2、およびカプセル剤形1または2からこのようにして得たコートしたビーズ240mgを、ゼラチンカプセルシェルに手でそれぞれ充填して、放出調節ガナキソロン複合体300mgカプセル剤(カプセル剤形3)またはメチルパラベンを含有しないガナキソロン300mg放出調節カプセル剤(カプセル剤形4)を形成する。これらの微粒子は、腸溶性コーティングのために胃内でほとんど溶解しないが、腸内でかなり溶解する。カプセル剤の全充填重量は565mgである。
実施例５５
パルス型放出ガナキソロン300mgカプセル剤(複合体形成剤を含有および含有しない)
カプセル剤形5について、カプセル剤形1用に得られ、表29に記述したコートしていないガナキソロンビーズを、カプセル剤形3用に得られたコートしたガナキソロン(実施例54)と60wt%対40wt%の比率で混合して混合物を得る。約540mgの配合混合物をハードゼラチンカプセルに手で充填してパルス型放出ガナキソロン複合体300mgカプセル剤を得る。
同様に、カプセル剤形6について、カプセル剤形2用に得られ、表29に記述したコートしていないガナキソロン多微粒子を、カプセル剤形4用に得られたコートしたガナキソロン多微粒子と40wt%対60wt%の比率で混合して混合物を得る。混合物中のガナキソロン含有量は約55.5wt%である。約540mgの配合混合物をゼラチンカプセルに充填してパルス型放出ガナキソロン300mgカプセル剤(複合体形成剤を含有しない)を得る。
実施例５６
膨潤栓デバイス中のガナキソロン300mgカプセル剤(複合体形成剤を含有または含有しない)
上記の実施例53、カプセル剤形1および2で得たビーズ約520mgを、先に記述したように膨潤栓デバイスに手で充填する。ハーフカプセルシェルは、胃内で溶解しないポリ(メタクリル酸メチル)材料で作られている。カプセルシェルの開口端を、不飽和環状エーテル基との反応で架橋した酸化アルキレンコポリマーで形成された円柱状の栓で栓をする。栓をしたハーフカプセルは水溶性のゼラチンで最終的に密封してガナキソロン複合体300mgカプセル剤(カプセル剤形7)およびガナキソロン300mgカプセル剤(メチルパラベンを含有しない)(カプセル剤形8)を得る。
実施例５７
膨潤栓デバイス中の遅延放出ガナキソロン300mgカプセル剤(複合体形成剤を含有または含有しない)
複合体形成剤を含有および含有しない、実施例56で得た密封したデバイスを、さらに腸溶性コーティングでコートして遅延放出ガナキソロン複合体300mgデバイス(カプセル剤形9)およびガナキソロン300mgデバイス(メチルパラベンを含有しない)(カプセル剤形10)を得る。例えば、密封したデバイスはHi-Coater(Vector Corp.、米国アイオワ州マリオン)中で50wt%Eudragit(登録商標)L 30-D55、2.5wt%タルク、1.5wt%ジブチルセベケート、20wt%エタノール、23.5wt%イソプロピルアルコール、および2.5wt%水を含有するコーティング溶液でコートする。約10wt%のコーティング濃度を得る。コートしたデバイスは胃内でほとんど溶解しないが、腸内ですべてのガナキソロンをかなり放出する。
実施例５８
放出調節内部コアおよび即放性コーティングを含有するパルス型放出ガナキソロン錠剤
以下は、発明に従ってパルス型放出ガナキソロン錠剤を調製する工程である。本製剤において、被包ペレットの第2コート中の水溶性フィルム形成物質(ポリビニルピロリドン)および水不溶性フィルム形成物質(エチルセルロース)の相対量は1:20の比率である。
ガナキソロン粒子懸濁製剤(12.6%ガナキソロン、2.6%HPMC、0.026%SLS、0.018%シメチコンエマルジョン(30%シメチコン水溶液)、0.3%塩化ナトリウムおよび2.4%精製白糖)をロータリーエバポレーターで乾燥し、精製白糖ビーズの上にスプレー積層する。スプレー積層剤形は、積層スラリーを流動層コーティング工程を通してシュガービーズ(Paulaur 30/35メッシュ)の上に蒸発させて調製し、約60%のガナキソロンを積層する(%wtGNX/%ビーズ全重量)。
得られたスプレー積層したビーズを乾燥(40℃、5〜10時間)し、最初に12メッシュのふるいを通して凝集体を取り除き、次いで、20メッシュのふるいの上で細かい粒子を取り除く。
ビーズを含有するガナキソロン(25kg)をコーティングパンで転がし、同時に、青色染料(FD & C Blue No. 1 Lake Dye、0.0129kg)を含有したタルク(USP、1.28kg)を散布し、ポリビニルピロリドン(0.0570kg)およびエチルセルロース(50c.p.s.、1.14kg)にエタノール(アルコール、95%、27.3kg)溶液をスプレーする。このように続けた第2コートは、2%の水溶性フィルム形成物質、46%の水不溶性フィルム形成物質および52%の散布粉末から成る。得られた被包ビーズを乾燥(40℃)して水分量を0.6%〜1.0%とし、12メッシュおよび20メッシュのふるいで連続的にふるいにかける。被包ビーズは、このように、シュガービーズ、第1コートとしてガナキソロン粒子およびPVP、エチルセルロースの第2コートで構成された。
無水乳糖(4kg)、微結晶セルロース(5.14kg)、エチルセルロース(50c.p.s.、2.8kg)および水添野菜油(1.19kg)の混合物を粉砕し、被包ガナキソロンビーズ25kgと配合する。得られた配合を錠剤に圧縮する。各錠剤は重量700mgおよびガナキソロン300mgを含有する。このように構成された打錠混合物は17.5%希釈剤、22.7%希釈結合剤、12%結合剤および5.22%疎水性滑沢剤および42.5%ガナキソロンから成る。このように構成された錠剤は被包ビーズおよび打錠する混合物から成る。
実施例５９
腸溶性コートガナキソロン錠剤
0.05%メチルパラベンを添加して7日間硬化後のガナキソロン粒子懸濁製剤Ex-52を、精製白糖(3%)および塩化ナトリウム(1.5%)を含有するスプレー顆粒として調製する。得られた顆粒を乾燥(40℃、5〜10時間)し、最初に12メッシュのふるいを通して凝集体を取り除き、次いで、20メッシュのふるいの上で細かい粒子を取り除く。
Prosolv 90、ガナキソロンスプレー顆粒およびリン酸二カリウム粉末をBohle Bin Blender(BL07C、米国ペンシルバニア州ウォーミンスター)に逐次添加し、11±1rpmで10±0.1分間配合する。追加のProsolv 90、およびデンプングリコール酸ナトリウムを添加し、11±1rpmで10±0.1分間配合する。次に、材料を粉砕して、次いで0.5mmふるい(35メッシュ)に通す。
Figure 0005334588
ガナキソロン配合を、Fette 1200 B Tool Tablet Press (TP06)または同等機などの錠剤圧縮機に入れ、楕円形の上部および下部ポンチを用いて錠剤を生成する。コア錠剤の平均重量750.0mg(ガナキソロン約300mg含有)、錠剤重量の上限および下限が±5.0%の錠剤を得る。
摩損度は、各圧縮回の開始時および終了時に現行のUSP<1216>によって測定し、NMT0.5%である。崩壊時間は、各圧縮バッチの開始時および終了時に現行USP<701>を用いて測定し、NMT5分である。
腸溶性コートを錠剤コアに次のように塗布する:Colorcon(登録商標)のOpadry(登録商標) Entericからなる腸溶性コーティングおよびOpadry(登録商標) clearからなるオーバーコートをコーティングパンを用いて水性コーティング懸濁液として逐次塗布する。錠剤コアを46℃(排気温度)で予備加熱する。パン速度を調整して適切な錠剤フローを得て、コーティング懸濁液を、スプレー空気圧18〜30psi; 入口空気温度、オーバーコートに対して60〜70℃、腸溶性コートに対して42〜50℃;排気温度、オーバーコートに対して40〜50℃、腸溶性コートに対して30〜35℃;スプレー速度15〜50mL/分;入口空気流速175〜300CFMで錠剤上にスプレーする。製造技術者はコーティングの工程パラメータがコートするバッチサイズに一部依存することを理解し、それに応じて調整することができる。腸溶性コーティングは、錠剤コアの重量増加が8〜15%/w%錠剤コア重量になるように塗布すべきである。セルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、シェラック、セルロースアセタートトリメリタート、または1つ以上の前記の腸溶性ポリマーからなる組合せをOpadry Entericコーティングの替わりに使用することもある。
実施例６０
ガナキソロン即放性錠剤
ガナキソロン錠剤コアを上記実施例59に記述したように調製する。Opadry(登録商標) clearからなるオーバーコートをコーティングパンを用いて水性コーティング懸濁液として塗布する。錠剤コアを46℃(排気温度)で予備加熱する。パン速度を調整して適切な錠剤フローを得て、コーティング懸濁液を、スプレー空気圧18〜30psi;入口空気温度60〜70℃;排気温度40〜50℃;スプレー速度15〜50mL/分;入口空気流速175〜300CFMで錠剤上にスプレーする。Colorcon OpasprayまたはOpaluxなどの着色コーティングをOpadry clearの最終塗布前に塗布して着色錠を得ることもある。
実施例６２
シュガービーズを含有する腸溶性コートしたガナキソロン錠剤
複合体形成剤を含有または含有しないガナキソロン粒子懸濁製剤を実施例52(Ex-52A、0.05%メチルパラベンを含有して7日間硬化した)および52(Ex-52、複合材形成剤を含有しない)に記述したように調製する。これらの各組成に精製白糖(3%)および塩化ナトリウム(1.5%)を加える。実施例53のように、十分な量の水を加えて約18%固体含有量の分散体を生成する。
各粒子懸濁液について、100gのシュガービーズ(例えば、Paulaur 30/35メッシュ)をワスターカラムインサート(4インチ)を備え、入口温度約55℃および空気温度約40℃(総空気体積約175立方cm/時)としたGlatt GPCG-3流動層に添加する。約2000gの各スプレー混合物を1.2mmノズルを通して10マイル/分、1.5barの圧力で、初期ビーズ重量と比較して約400wt%積層するまでスプレーする。全ビーズ重量に対して60%のガナキソロン粒子またはガナキソロン複合体粒子を含有する、シュガービーズ上にスプレー積層したガナキソロン粒子の組成を得る。乳糖一水和物、ガナキソロンビーズ、およびリン酸二カリウム粉末をBohle Bin Blender(BL07C、米国ペンシルバニア州ウォーミンスター)に逐次添加し、11±1rpmで10±0.1分間配合する。追加のProsolv 90、およびデンプングリコール酸ナトリウムを添加し、11±1rpmで10±0.1分間配合する。次に、材料を粉砕して、次いで0.5mmふるい(35メッシュ)に通す。
Figure 0005334588
ガナキソロン配合を、Fette 1200 B Tool Tablet Press (TP06)または同等機などの錠剤圧縮機に入れ、楕円形の上部および下部ポンチを用いて錠剤を生成する。コア錠剤の平均重量790mg(ガナキソロン300mg含有)、錠剤重量の許容範囲の上限および下限が±5.0%の錠剤を得る。
摩損度および崩壊時間は、実施例59に記述したようにして決定される。
腸溶性コートを錠剤コアに次のように塗布する:Colorcon(登録商標)のOpadry(登録商標) Entericからなる腸溶性コーティングおよびOpadry(登録商標) clearからなるオーバーコートをコーティングパンを用いて水性コーティング懸濁液として逐次塗布する。錠剤コアを46℃(排気温度)で予備加熱する。パン速度を調整して適切な錠剤フローを得て、コーティング懸濁液を、スプレー空気圧18〜30psi; 入口空気温度、オーバーコートに対して60〜70℃、腸溶性コートに対して42〜50℃;排気温度、オーバーコートに対して40〜50℃、腸溶性コートに対して30〜35℃;スプレー速度15〜50mL/分;入口空気流速175〜300CFMで錠剤上にスプレーする。製造技術者はコーティングの工程パラメータがコートするバッチサイズに一部依存することを理解し、それに応じて調整することができる。腸溶性コーティングは、錠剤コアの重量増加が8〜15%w%/錠剤コア重量になるように塗布すべきである。酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ポリ酢酸ビニルフタル酸エステル、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸エステル、シェラック、酢酸トリメリット酸セルロース、または1つ以上の前記の腸溶性ポリマーからなる組合せをOpadry Entericコーティングの替わりに使用することもある。
実施例６３
PVAを含有するガナキソロン複合体懸濁剤(50mg/mL)200Mgを健康志願者6名に絶食状態で投与した場合の薬物動態解析
少なくとも10時間の夜間絶食後に、6名の健康被験者にガナキソロン(ガナキソロン複合体組成として実施例50で製造した50mg/mL懸濁剤4mL)を水240mL(8液体オンス)と共に投与した。投与後少なくとも4時間は食べないこととした。薬剤投与の前後1時間を除いて、水を飲むことは要望通りに許可した。その他の経口液体(ジュース、コーヒー、炭酸飲料など)は投与4時間前から投与4時間後まで許可しなかった。グレープフルーツまたはグレープフルーツジュースの摂取は全試験期間で禁止した。標準食を投与4時間後に与えた。
PK解析用の血液検体(4mL)を、投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、および12時間にEDTA二カリウムを抗凝固剤として用いて採取した。血漿を約4〜8kRPMで15分間、0℃で遠心分離によって生成し、保存および輸送用に-20℃以下で冷凍し、LOQが1ng/mLの有効なHPLC/MS/MS/MS法を用いて分析した。結果は、平均Cmaxが37±25ng/mLおよびAUC(0-24)が184±104ng・h/mLであった。
実施例６４
複合体形成剤を含有または含有しないガナキソロン製剤の安定性に対する冷凍/解凍サイクルの影響
ガナキソロン製剤Ex-51およびEx-52(実施例51および52にそれぞれ記述したように複合体形成剤を含有または含有しない)を、冷凍解凍安定性について以下のように試験した。
各製剤10mgをHDPE栓を備えた25mLHDPEシンチレーションバイアルに入れた。これらを約1インチのスタイロフォームパッキング(冷凍工程を遅くするため)を含む500mLガラスビーカーに入れ、砕いたドライアイスを含む断熱ボール箱に入れた。バイアルを1晩保管し、次いで、室温で1時間解凍した。この工程を同バイアルに対して2回繰り返し、冷凍/解凍サイクルを3回行った。各製剤の粒径を概述した方法によって測定し、同じ容器の密封システム中に室温で保存した対照物質と比較した。
Figure 0005334588
パラベン保存剤および安息香酸ナトリウム保存剤を含有するガナキソロン粒子の養生を示す図である。養生プロセスの初期段階で超音波処理(低出力設定)を1分間行うことによって、粒径成長を部分逆行させた。 パラベン保存剤および安息香酸ナトリウム保存剤を含有するガナキソロン粒子の養生を示す図である。パラベンを含有する粒子は、5〜7日以内に完全養生したが、安息香酸ナトリウム保存剤を含有する粒子は、約3週間かかって安定になった。 複合体形成剤を含有しないガナキソロン粒子の安定性(D50対時間)を示す図である。2時間未満の粉砕滞在時間で粉砕された、複合体形成剤を含有しないガナキソロン粒子は、サイズが何カ月にわたって徐々に増加し続けたが、2時間を越える滞在時間で粉砕された粒子は、6カ月にわたって変化しなかった。 64mmのポリウレタン撹拌ディスク4枚を装備したDYNO-Mill KDLを使用した粉砕実施の進行と、その後の滞在時間の関数としての粒径測定(D50)を示す図である。 塩化ナトリウムを含有する再懸濁固体剤形の粒径分布(1分間の低出力超音波処理を行った後)を示す図である。複合体形成剤(メチルパラベン)を含有する場合と含有しない場合。

Claims (56)

  1. ガナキソロン、親水性ポリマー、湿潤化剤、ならびに初期の粒子成長および終点に到達した後の粒子成長を安定化させる有効量の複合体形成剤を含む固体安定粒子を含んでなる組成物であって、前記安定粒子の体積加重中央直径(D50)が50nm〜500nmであり、前記複合体形成剤が、パラベン、安息香酸、パラベン及び安息香酸の薬剤として許容できる塩、アントラニル酸メチル、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、前記組成物。
  2. 複合体形成剤が、固体粒子の重量に対して、0.05w/w%〜5w/w%の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  3. 親水性ポリマーの量が、固体粒子の重量に対して、3w/w%〜50w/w%である、請求項１に記載の組成物。
  4. 湿潤化剤の量が、固体粒子の重量に対して、0.01w/w%〜10w/w%である、請求項１に記載の組成物。
  5. 安定粒子をガナキソロン0.5mg/mL〜1mg/mLの濃度で15mlのSGFまたはSIFに分散した場合の安定粒子の体積加重中央直径(D50)が、安定粒子を同じ条件下で蒸留水に分散した場合の安定粒子のD50に比べて、150%以下の増加を示し、ここでSGFまたはSIFに分散した安定粒子の体積加重中央直径(D50)が750nm未満である、請求項１に記載の組成物。
  6. ガナキソロンの量が、安定粒子の重量に対して、10%〜80%である、請求項４に記載の組成物。
  7. 複合体形成剤が、安定粒子の重量に対して、0.1%〜5%の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  8. 粉末の形態である、請求項４に記載の組成物。
  9. 粒子が、錠剤およびカプセル剤からなる群から選択される剤形に組み込まれている、請求項４に記載の組成物。
  10. 蒸留水に分散した安定粒子の体積加重中央直径(D50)が100nm〜350nmである、請求項４に記載の組成物。
  11. 水性分散剤を含む剤形に組み込まれている、請求項１に記載の組成物。
  12. 複合体形成剤が、アントラニル酸メチルである、請求項１、９、または１１に記載の組成物。
  13. ガナキソロンの量が、安定粒子の重量に対して、50%〜75%である、請求項４に記載の組成物。
  14. 複合体形成剤が、パラベン、安息香酸、その薬剤として許容できる塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または１３に記載の組成物。
  15. パラベンが、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、その薬剤として許容できる塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
  16. 親水性ポリマーが、セルロース系ポリマー、ビニル系ポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１又は１３に記載の組成物。
  17. セルロース系ポリマーがセルロースエーテルである、請求項１６に記載の組成物。
  18. セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１７に記載の組成物。
  19. ビニル系ポリマーがポリビニルアルコールである、請求項１８に記載の組成物。
  20. 湿潤化剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートの薬剤として許容できる塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１又は１３に記載の組成物。
  21. 少なくとも１種の薬剤として許容できる添加物を更に含む、請求項１に記載の組成物。
  22. 薬剤として許容できる添加物が、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサ、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、およびそれらの任意の組み合わせまたは混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。
  23. 薬剤として許容できる添加物が、固体粒子の重量に対して1w/w%〜50w/w%の量のイオン性分散モジュレーターを含む、請求項２２に記載の組成物。
  24. イオン性分散モジュレーターが、マグネシウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される無機塩である、請求項２３に記載の組成物。
  25. 塩が塩化ナトリウムである、請求項２４に記載の組成物。
  26. イオン性分散モジュレーターが、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される有機塩である、請求項２５に記載の組成物。
  27. 薬剤として許容できる添加物が、固体粒子の重量に対して2w/w%〜60w/w%の量の水溶性スペーサを含む、請求項２２に記載の組成物。
  28. 水溶性スペーサが、糖またはアンモニウム塩である、請求項２７に記載の組成物。
  29. 糖が、フルクトース、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２８に記載の組成物。
  30. 界面活性剤がポリソルベートである、請求項２２に記載の組成物。
  31. 可塑剤がポリエチレングリコールである、請求項２２に記載の組成物。
  32. 剤形が、1:1〜4:1の平均血漿摂食時AUC(0〜τ)と空腹時AUC(0〜τ)の比を与える、請求項１、９、または１１に記載の組成物。
  33. 剤形が、1.5:1〜7:1の平均血漿摂食時Cmaxと空腹時Cmaxの比を与える、請求項１、９、または１１に記載の組成物。
  34. 粒子の体積加重中央直径(D50)が50nm〜1000nmであり、200mg〜500mgの用量のガナキソロンを空腹状態の成人対象者に経口投与した場合に、剤形が100〜375ng*h/mLの平均血漿AUC(0時間〜24時間)を与える、請求項１、９、または１１に記載の組成物。
  35. 200mg〜500mgの用量のガナキソロンを空腹状態の成人対象者に経口投与した場合に、剤形が25〜70ng/mLの平均血漿Cmaxを与える、請求項１、９、または１１に記載の組成物。
  36. 200mg〜500mgの用量のガナキソロンを摂食状態の成人対象者に経口投与した場合に、剤形が400〜1200ng*h/mLの平均血漿AUC(0時間〜48時間)を与える、請求項１、９、または１１に記載の組成物。
  37. 200mg〜500mgの用量のガナキソロンを摂食状態の成人対象者に経口投与した場合に、剤形が60〜250ng/mLの平均血漿Cmaxを与える、請求項１、９、または１１に記載の組成物。
  38. 200mg〜500mgの用量のガナキソロンを摂食または空腹状態の成人対象者に投与した場合に、剤形が定常状態において4:1以下の平均血漿Cmax/Cminの比を与える、請求項１、９、または１１に記載の組成物。
  39. 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、室温で10日間、20日間、40日間、60日間、または80日間貯蔵した後に15%を超えて変化しない、請求項１１に記載の水性分散剤。
  40. 安定ガナキソロン粒子の体積加重中央直径(D50)が、ガラスバイアルに入れ100℃の油浴中で20分間加熱したときに、15%を超えて変化しない、請求項１１に記載の水性分散剤。
  41. 甘味剤を更に含む、請求項１１に記載の水性分散剤。
  42. 甘味剤がスクラロースである、請求項４１に記載の水性分散剤。
  43. スクラロースの量が、液体剤形の全重量に対して、0.005%〜0.04%である、請求項４２に記載の水性分散剤。
  44. 終点が1日〜20日である、請求項１１に記載の水性分散剤。
  45. 脱イオン水、イオン性分散モジュレーター、保存剤、香料、甘味剤、消泡剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される追加の少なくとも１種の薬剤として許容できる添加物を更に含み、分散剤中のガナキソロンの濃度が20mg/mL〜150mg/mLである、請求項１１に記載の水性分散剤。
  46. シメチコン、スクラロース、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および矯味剤を更に含み、pHが3.8〜4.2である、請求項１１に記載の水性分散剤。
  47. 抗菌有効量の少なくとも１種の保存剤を含む、請求項１１に記載の水性分散剤。
  48. 固体剤形が即時放出剤形である、請求項１、９、または１１に記載の組成物。
  49. 剤形が、投与後８〜２４時間治療効果を与える、請求項１または９に記載の組成物。
  50. 複合体形成剤が、メチルパラベンまたはその塩を含む、請求項１に記載の組成物。
  51. 50mg〜800mgのガナキソロンが固体剤形に組み込まれている、請求項２２に記載の組成物。
  52. 200mg〜500mgのガナキソロンが固体剤形に組み込まれている、請求項１、９、または１１に記載の組成物。
  53. 固体安定粒子中のガナキソロンの濃度が少なくとも50重量%である、請求項１に記載の組成物。
  54. 錠剤またはカプセル剤がガナキソロン粒子の徐放または遅延放出をもたらす、請求項９に記載の組成物。
  55. (i)ガナキソロンを含む固体安定粒子の第１部分および放出制御性材料を含む制御放出成分、ならびに(ii)ガナキソロンを含む固体安定粒子の第２部分を含む即時放出成分、を含む経口固体剤形に組み込まれている、請求項１に記載の組成物。
  56. 制御放出ガナキソロンと即時放出ガナキソロンの比が4:1〜1:4である、請求項５５に記載の経口固体剤形。
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