ES2646829T3 - Formulación anestésica - Google Patents

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ES2646829T3 ES11734245.1T ES11734245T ES2646829T3 ES 2646829 T3 ES2646829 T3 ES 2646829T3 ES 11734245 T ES11734245 T ES 11734245T ES 2646829 T3 ES2646829 T3 ES 2646829T3
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dose
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Juliet Marguerite Goodchild
Colin Stanley Goodchild
Benjamin James Boyd
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Drawbridge Pharmaceuticals Pty Ltd
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Abstract

Una composición anestésica o sedante que comprende un anestésico esteroide neuroactivo formulado con una ciclodextrina, donde el anestésico esteroide neuroactivo se selecciona de la lista que consiste en alfaxalona, alfadolona y acetato de alfadolona o su sal y donde la ciclodextrina es (7) sulfobutil éter-ß-ciclodextrina o su derivado de alquil éter y donde la proporción molar de anestésico esteroide neuroactivo con respecto a la ciclodextrina es de 1:1 a 1:6.

Description

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DESCRIPCION
Formulacion anestesica DATOS DE PRESENTACION
La presente solicitud esta asociada y reivindica la prioridad de la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No. 61/297,249, presentada el 21 de enero de 2010, denominada “Formulacion anestesica” y la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No. 61/385,318 presentada el 22 de setiembre de 2010, llamada “Formulacion anestesica”.
CAMPO
La presente invencion se refiere de forma general al campo de los sistemas de administracion de farmacos para agentes anestesicos esteroides neuroactivos. Mas particularmente, las composiciones anestesicas y sedantes se proporcionan en la forma de preparaciones hospedador/huesped que comprenden uno o mas anestesicos esteroides neuroactivos particulares y una ciclodextrina particular o su forma modificada.
ANTECEDENTES
Los detalles bibliograficos de las referencias proporcionadas en la memoria descriptiva de la materia se listan al final de la memoria descriptiva.
La referencia a cualquier tecnica anterior no es ni debe tomarse como un reconocimiento o ninguna forma de sugerencia de que esta tecnica anterior forma parte del conocimiento general comun en cualquier pafs.
Los sistemas de administracion de farmacos se dirigen a proporcionar la cantidad requerida de farmaco sistemicamente o a un sitio dirigido durante un tiempo y en condiciones suficientes para lograr el efecto deseado.
Algunos sistemas de administracion de farmacos requieren materiales vehnculo para mitigar las propiedades particulares indeseadas de los farmacos. Una molecula vetnculo de tal tipo es una ciclodextrina que actua como un hospedador para una molecula huesped seleccionada.
Las ciclodextrinas son oligosacaridos dclicos con grupos hidroxilo sobre su superficie externa y una cavidad central hueca que tiene un caracter lipofflico. Las ciclodextrinas son capaces de formar complejos de inclusion con moleculas hidrofobas. La estabilidad del complejo hospedador/ huesped resultante depende de cuan facilmente la molecula huesped ocupe la cavidad central del hospedador.
Las ciclodextrinas mas comunes son las ciclodextrinas a-, p- y y- que consisten en 6, 7 y 8 unidades de glucosa unidas por a-1,4 respectivamente. Las ciclodextrinas tienen una solubilidad relativamente baja en agua y solventes organicos y esto limita su uso en las formulaciones farmaceuticas. Para una descripcion de la qmmica general de las ciclodextrinas, puede hacerse referencia a Fromming y Szejtlic (eds), Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer: Dordrecht, The Netherlands, 1994; Atwood, Davies, MacNicol and Vogtie (Eds), Comprehensive Supramolecular Chemistry Vol 4, Pergamon: Oxford UK, 1996; y Thomason, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 14:1, 1997.
La alfaxalona [Alfaxalona o 3-a-hidroxi-5-a-,pregnan-11,20-diona] es un poderoso anestesico esteroide neuroactivo actualmente utilizado en la medicina veterinaria (Child et al., British Journal of Anaesthesia 43:2-13, 1971).
La alfaxalona fue utilizada ampliamente alrededor del mundo como un anestesico intravenoso junto con la alfadolona [Althesin; Alfathesin] en pacientes humanos hasta 1983. A pesar de que estos anestesicos tienen un alto mdice terapeutico, se retiraron, no obstante, de la practica clmica debido a las reacciones anafilactoides esporadicas, impredecibles aunque severas al aceite de ricino polietoxilado (Cremophor EL[Marca registrada]).
Actualmente, el agente anestesico mas utilizado es una formulacion lipfdica de di-isopropil fenol (propofol). No obstante, el propofol puede contraindicarse en ciertos pacientes de riesgo debido a su efecto de disminucion de la presion sangumea, el efecto que presenta sobre la reduccion del volumen minuto del corazon y a que puede afectar de forma adversa el control respiratorio. En particular, el propofol se formula en una emulsion lipfdica que puede soportar el crecimiento microbiano si estuviere contaminada. La formulacion no puede, de hecho, esterilizarse. Ha habido casos en los que las formulaciones de propofol contaminadas microbianamente han resultado en la infeccion de pacientes. Otro problema con la formulacion de propofol actual es el dolor inducido despues o durante la inyeccion intravenosa. Los intentos por reformular en una preparacion a base de agua han conducido a un aumento en el dolor por inyeccion. No obstante, el documento US2003/0073665 divulga una formulacion inyectable que comprende propofol y una sulfoalquil eter-ciclodextrina que estabiliza y compleja el excipiente que demuestra una incidencia reducida del dolor tras la inyeccion y que se puede esterilizar. Sin embargo, el propofol asimismo puede conducir a la depresion cardiovascular y respiratoria y tiene un mdice terapeutico bajo de 5, es decir, solamente 5 veces la dosis anestesica normal puede llevar a la muerte. Ademas, el anestesico es incompatible con los recipientes de almacenamiento de plastico y jeringas de plastico lo que complica los equipos de administracion por
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jeringas frecuentemente de uso estandar para la anestesia y sedacion intravenosa. El farmaco tambien puede causar hiperlipidemia y puede inducir toxicidad cuando se lo utiliza en una dosis mayor mediante infusion. Esto es particularmente problematico en el escenario de cuidados intensivos.
El anestesico esteroide neuroactivo tiene el potencial de ser mas eficaz con menos efectos secundarios que el propofol.
Por tanto, existe una necesidad de desarrollar una formulacion adecuada para permitir el uso de un agente anestesico esteroide neuroactivo en los sujetos.
SUMARIO
A lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que el contexto exija lo contrario, se comprendera que la palabra “comprenden” o sus variaciones, tales como “comprende” o “que comprende” implican la inclusion de un elemento indicado o numero entero o etapa del metodo o grupo de elementos o numeros enteros o etapas del metodo pero no la exclusion de ningun otro elemento o numero entero o etapa del metodo o grupo de elementos o numeros enteros o etapas del metodo.
La presente invencion pertenece al campo general de formulaciones complejas hospedador/huesped que comprenden un anestesico esteroide neuroactivo y una ciclodextrina o su forma modificada para el uso en la induccion de la anestesia o sedacion en sujetos mairnferos. Generalmente, el anestesico esteroide neuroactivo es moderadamente soluble. La formulacion compleja hospedador/huesped es, por consiguiente, un sistema de administracion de farmaco para un anestesico esteroide neuroactivo. Una ciclodextrina puede ser una p-ciclodextrina polianionica modificada y un anestesico esteroide neuroactivo puede ser alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 y tetrahidrodeoxicorticosterona y su derivado, forma de sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable. Otras ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas y y a o sus formas modificadas asf como sus sales. El termino “derivado” incluye derivados deuterados del anestesico esteroide neuroactivo. Los derivados deuterados se contemplan por su uso como medicamentos mejorados. Uno o mas atomos de hidrogeno pueden reemplazarse por deuterio. Las formas modificadas de las ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas metiladas, hidroxialquiladas, ramificadas, alquiladas, aciladas y anionicas. El termino “alquiladas” incluye un derivado de alquil eter asf como una ciclodextrina alquil eter-alquil eter. El agente “alfadolona” incluye su sal, acetato de alfadolona. Las referencias a la ciclodextrina o a su forma modificada incluye sus sales (por ejemplo, una sal de sodio).
Por consiguiente, un aspecto de la presente invencion se refiere a una composicion anestesica o sedante que comprende un anestesico esteroide neuroactivo con una ciclodextrina, donde el anestesico esteroide neuroactivo se selecciona de la lista que consiste en alfaxalona, alfadolona y acetato de alfadolona o su sal y donde la ciclodextrina es (7) sulfobutil eter-p-ciclodextrina o su derivado de alquil eter y donde la proporcion molar del anestesico esteroide neuroactivo con respecto a la ciclodextrina es de 1:1 a 1:6.
La formulacion anestesica o sedante de la presente invencion tal como se define en las reivindicaciones adjuntas muestra caractensticas tales como el hecho de ser esterilizable, de causar una incidencia reducida de dolor por inyeccion, de que presenta un mdice terapeutico mayor con relacion al propofol (incluido un mdice terapeutico mayor que 5), que puede almacenarse en un recipiente de plastico y que produce una rapida induccion de la anestesia a niveles quirurgicos con un tiempo de despertar similar o mas rapido que el propofol o Althesin (alfaxalona y alfadolona).
Por tanto, en la presente se describe una composicion anestesica o sedante que comprende un anestesico esteroide neuroactivo y una ciclodextrina o su forma modificada donde el anestesico y la ciclodextrina se formulan para proporcionar una composicion anestesica que muestra una propiedad que se selecciona de ser esterilizable, mostrar un dolor mmimo en la inyeccion intravenosa, tener un mdice terapeutico mayor que 5 y ser almacenable en recipientes de plastico. Una formulacion puede presentar una, dos, tres o todas estas cuatro propiedades.
Asimismo se describe en la presente una composicion hospedador/huesped de administracion anestesica o sedante que comprende un hospedador de ciclodextrina o su forma modificada con un huesped de farmaco anestesico esteroide neuroactivo, donde la composicion hospedador/ huesped se formula para ser esterilizable, administrarse mediante inyeccion intravenosa con un dolor mmimo y para mostrar un mdice terapeutico mayor que 5. La formulacion tambien puede almacenarse en un recipiente de plastico.
Los anestesicos esteroides neuroactivos incluyen alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 y tetrahidrodeoxicorticosterona y sus derivados, formas de sal o profarmaco farmaceuticamente aceptables y pueden ser formulados con una ciclodextrina o su forma modificada.
Una composicion anestesica o sedante adicional divulgada en la presente comprende un anestesico esteroide neuroactivo que se selecciona de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona),
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ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 y tetrahidrodeoxicorticosterona y sus derivados, formas de sal o profarmaco farmacologicamente aceptables formulados con una ciclodextrina o su forma modificada donde la composicion muestra una propiedad que se selecciona de ser esterilizable, mostrar un dolor mmimo en la inyeccion intravenosa, tener un mdice terapeutico mayor que 5 y poder almacenarse en recipientes de plastico.
La ciclodextrina util en la practica de la presente invencion es una (7) sulfobutil-eter-p-ciclodextrina. Este compuesto puede prepararse como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,376,645. Otra ciclodextrina util es un derivado de alquil eter que incluye sulfoalquil-eter-alquil-eter-ciclodextrina. Otros derivados de ciclodextrina pueden ser formas metiladas, hidroxialquiladas, ramificadas, aciladas y anionicas. La formulacion anestesica de la presente invencion permite la administracion inyectable a individuos mairuferos y en particular a pacientes humanos.
Otra composicion anestesica o sedante divulgada en la presente comprende un esteroide neuroactivo que se selecciona de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 y tetrahidrodeoxicorticosterona y sus derivados, formas de sal o profarmaco farmaceuticamente aceptables formulados con una sulfoalquil-eter-ciclodextrina o su forma modificada para generar una composicion esterilizable con un mdice terapeutico mayor que 5.
En una realizacion, la composicion descrita en las reivindicaciones adjuntas tambien es almacenable en un recipiente de plastico.
La formulacion puede comprender un tampon para mantener el pH dentro de un intervalo de aproximadamente pH 5,5 a pH 8. De forma alternativa, la formulacion puede no ser tamponada donde el pH de la formulacion puede ser de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 9,5. La formulacion puede comprender ademas un conservante, un agente antimicrobiano y/o un agente que reduce la toxicidad. Ademas, para mejorar la solubilidad y/o estabilidad puede incluirse un copolfmero. Los ejemplos de copolfmeros adecuados incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP) y carboximetilcelulosa (CMC).
La presente invencion contempla ademas una cantidad eficaz como anestesico de un anestesico esteroide neuroactivo formulado con una ciclodextrina tal como se define en las reivindicaciones adjuntas para el uso en la induccion o mantenimiento de la anestesia o sedacion en un sujeto, donde dicha composicion es para la administracion por infusion o bolo intermitente.
Asimismo se describe en la presente un metodo para inducir o mantener mediante la administracion por infusion o bolo intermitente, la anestesia o sedacion en un individuo, el metodo comprende administrar una cantidad anestesicamente eficaz de un anestesico esteroide neuroactivo que se selecciona de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 y tetrahidrodeoxicorticosterona y sus derivados, formas de sales o profarmacos farmacologicamente aceptables, formulados con una ciclodextrina o su forma modificada durante un tiempo y en condiciones suficientes para inducir la anestesia o sedacion, donde la formulacion anestesica o sedante muestra una propiedad que se selecciona de ser esterilizable, mostrar un dolor mmimo en la inyeccion intravenosa y tener un mdice terapeutico mayor que 5.
En una realizacion, la formulacion tambien es almacenable en un recipiente de plastico.
La proporcion molar del anestesico esteroide neuroactivo con respecto a la ciclodextrina es de 1:1 a 1:6, mas particularmente de 1:1 a 1:4, aun mas particularmente de 1:1 a 1:3 y aun mas particularmente 1:2.
Las composiciones de la presente invencion se pueden utilizar para inducir o mantener mediante administracion por infusion o bolo intermitente la anestesia o sedacion o ambas en los sujetos.
Una formulacion se puede envasar para la venta con un conjunto de instrucciones. Las instrucciones pueden incluir un protocolo de manejo del paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un anestesico esteroide neuroactivo formulado con la ciclodextrina durante un tiempo y en condiciones suficientes para inducir la anestesia.
El uso de un anestesico esteroide neuroactivo y una ciclodextrina o forma modificada.
Asimismo se describe en la presente el uso de un anestesico esteroide neuroactivo y una ciclodextrina o su forma modificada, en la fabricacion de un medicamento para inducir la anestesia en un individuo.
Asimismo se describen en la presente los kits que comprenden en forma compartimental el anestesico esteroide neuroactivo en un primer compartimiento y la ciclodextrina en un segundo compartimiento y opcionalmente excipientes y/o copolfmeros en un tercer u otro compartimiento. El kit puede encontrarse en la forma de una jeringa modificada.
Las formas marcadas de los anestesicos esteroides neuroactivos son tambien utiles para el control y seguimiento de los anestesicos durante la sedacion o anestesia. Por tanto, los kits y aparatos se describen en la presente para
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asistir en el control de los anestesicos esteroides neuroactivos marcados. Los derivados marcados incluyen los deuterados, tritiados y otros agentes marcados.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Las figuras 1a a 1f son representaciones graficas de los experimented en ratas Wistar a las que se les implanto cateteres intravenosos en la vena yugular interna con el anestesico halotano y a las que despues se les proporciono propofol (a,b), Althesin [alfaxalona y acetato de alfadolona] (c,d) o PhaxancD [alfaxalona en una proporcion de complejacion molar 1:2 con (7) sulfobutil-eter-p-ciclodextrina] (e,f).
La figura 2 es una representacion grafica de la dosis letal de las preparaciones de alfaxalona [PhaxancD y Althesin en ratas].
La figura 3 es una representacion grafica de una traza de regresion para la dosis letal de una preparacion de Althesin en ratas.
La figura 4 es una representacion grafica del tiempo de sueno de las ratas mediante el uso de dosis repetidas de PhaxancD (alfaxalona en una proporcion de complejacion molar 1:2 con (7) sulfobutil-eter-p-ciclodextrina).
La figura 5 es una representacion grafica de las curvas de respuesta/tiempo del reflejo de reacomodamiento en ratas con el uso de pregnanolona en una (7) sulfobutil-eter-p-ciclodextrina.
La figura 6 es una representacion grafica de las curvas de respuesta/tiempo a los pellizcos en la cola en ratas con el uso de pregnanolona en una (7) sulfobutil-eter-p-ciclodextrina.
La figura 7 es una representacion grafica de las curvas de respuesta/tiempo de la prueba Rotarod en ratas con el uso de pregnanolona en una (7) sulfobutil-eter-p-ciclodextrina.
La figura 8 es una representacion grafica de las curvas de respuesta/tiempo del reflejo de reacomodamiento en ratas con el uso de alfadolona en una (7) sulfobutil-eter-p-ciclodextrina.
La figura 9 es una representacion grafica de las curvas de respuesta/tiempo a los pellizcos en la cola en ratas con el uso de alfadolona en una (7) sulfobutil-eter-p-ciclodextrina.
La figura 10 es una representacion grafica de las curvas de respuesta/tiempo de la prueba Rotarod en ratas con el uso de alfadolona en una (7) sulfobutil-eter-p-ciclodextrina.
La figura 11 es una representacion grafica del cambio porcentual en la presion sangumea sistolica media en ratas despues de la inyeccion con propofol, Althesin o PhaxancD.
La figura 12 es una representacion grafica del cambio porcentual en la presion sangumea diastolica media en ratas despues de la inyeccion con propofol, Althesin o PhaxancD.
La referencia a "PhaxancD" significa una preparacion de alfaxalona con (7) sulfobutil-eter-p-ciclodextrina. DESCRIPCION DETALLADA
La presente invencion pertenece al campo general de los sistemas de administracion de farmacos para un anestesico esteroide neuroactivo. Generalmente, el anestesico esteroide neuroactivo es moderadamente soluble en agua. El sistema de administracion de farmaco comprende un vehteulo hospedador en la forma de una ciclodextrina o su forma modificada. La referencia a la “ciclodextrina” incluye una ciclodextrina a-, p- o y- o su forma modificada o derivada. La referencia a la “ciclodextrina” asimismo incluye una sulfoalquil-eter-dextrina, como (7) sulfobutil-eter-p- ciclodextrina o su derivado de alquil-eter como una sulfobutil-eter-alquil-eter-ciclodextrina. Los derivados de las ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas metiladas, hidroxialquiladas, ramificadas, alquiladas, aciladas y anionicas.
El termino “alquiladas” incluye un derivado de alquil eter tal como una alquil eter-alquil eter ciclodextrina. Las ciclodextrinas particulares se muestran en la tabla 7 [Uekama et al., Chem. Rev. 98: 2045-2076, 1998] e incluyen p- ciclodextrina sulfobutil eteres, etil eteres, p-ciclodextrina sulfobutil eteres (fijos), Y-ciclodextrina sulfobutil eteres y a- ciclodextrina sulfobutil eteres y sus sales (por ejemplo, sales de sodio).
El sistema de administracion de farmacos descrito en la presente permite administrar un anestesico esteroide neuroactivo a un individuo en una forma esterilizada. Ademas, la administracion en sf es con menos dolor en comparacion con la administracion intravenosa de propofol. La formulacion de la presente invencion ademas tiene un mdice terapeutico mayor que 5 (lo que significa que la administracion de mas de 5 veces de la dosis anestesica puede conducir a la muerte del animal de prueba). El termino “mayor que 5” significa que un mdice terapeutico entre 5 y 200 que incluye 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 y 200 asf
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como enteros o fracciones intermedias. La formulacion de la presente invencion tambien es almacenable en un recipiente de plastico y es compatible para su uso en aparatos de administracion de plastico.
Por consiguiente, se describe en la presente una composicion hospedador/huesped de administracion anestesica o sedante que comprende un hospedador de ciclodextrina o su forma modificada con un huesped de farmaco anestesico esteroide neuroactivo, donde la composicion hospedador/huesped se formula para ser esterilizable, administrarse mediante inyeccion intravenosa con un dolor mmimo y para mostrar un mdice terapeutico mayor que 5. La formulacion tambien puede almacenarse en un recipiente de plastico. La formulacion puede mostrar una, dos, tres o todas estas cuatro propiedades.
El termino “dolor reducido” significa en comparacion con una formulacion que comprende propofol como referencia.
La formulacion es util para inducir la anestesia o sedacion en individuos mairnferos y en individuos humanos particulares.
Los esteroides neuroactivos incluyen alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 y tetrahidrodeoxicorticosterona y sus derivados, formas de sal o profarmacos farmacologicamente aceptables.
Un ejemplo de una sal farmacologicamente aceptable es acetato de alfadolona. Un ejemplo de un derivado de un anestesico esteroide neuroactivo es un derivado deuterado. Una ciclodextrina “modificada” incluye un derivado de una ciclodextrina.
Puede hacerse referencia a la composicion de la presente invencion tal como se define en las reivindicaciones adjuntas como una formulacion, una composicion hospedador/huesped, un sistema de administracion de farmaco, un medicamento, un anestesico o sedante asf como mas descriptivamente como una formulacion anestesica o formulacion sedante.
La presente invencion se extiende a mezclas de dos o mas farmacos anestesicos esteroides neuroactivos como una composicion tal como se define en las reivindicaciones adjuntas que comprende alfaxalona y alfadolona y/o acetato de alfadolona o sus sales.
Un “derivado farmacologicamente aceptable” es un derivado que aun induce la anestesia mientras que no aumenta los efectos secundarios adversos. El termino “derivado” incluye derivados deuterados donde uno o mas atomos de hidrogeno se reemplazan con deuterio. Esto puede llevar a una eficacia superior. Ademas, los agentes anestesicos pueden estar individuos a alquilacion, alcoxilacion, acetilacion y/o fosforilacion para generar otros derivados. Otros tipos de derivados incluyen deuterados o tritiados u otras formas marcadas utiles para controlar y seguir al anestesico en el cuerpo. Los terminos “derivado” y “forma modificada” se utilizan de forma intercambiable en la presente. Las sales de alfadolona incluyen acetato de alfadolona. La referencia a los profarmacos incluye profarmacos transportados.
Una ciclodextrina p o su forma modificada como, a modo no taxativo, una sulfoalquil-eter-dextrina, es una ciclodextrina. Una sulfoalquil-eter-dextrina es la (7) sulfobutil eter-p-ciclodextrina. Los derivados de alquil eter incluyen una sulfoalquil eter-alquil eter ciclodextrina. Un ejemplo de un derivado de alquil eter es una sulfoalquil-eter- alquil-eter-ciclodextrina. Otras ciclodextrinas se enumeran en la tabla 7 e incluyen los derivados metilados, hidroxialquilados, alquilados, ramificados, acilados y anionicos.
Un ejemplo de una sulfoalquil-eter-dextrina es la (7) sulfobutil eter-p-ciclodextrina. De las propiedades mostradas, en una realizacion particular, la formulacion de las reivindicaciones adjuntas muestra dos o mas, tres o mas o todas las propiedades. Estas propiedades incluyen imitar una rapida induccion de anestesia a niveles quirurgicos con un tiempo de despertar similar o mas rapido en comparacion con el propofol.
La formulacion entre el esteroide neuroactivo y la ciclodextrina tal como se define en las reivindicaciones adjuntas presenta una proporcion molar de 1:1 a 1:6 (esteroide neuroactivo:ciclodextrina), mas particularmente aproximadamente 1:1 a 1:4, aun mas particularmente aproximadamente 1:1 a 1:3 y aun mas particularmente
aproximadamente 1:2. El intervalo de 1:1 a 1:6 incluye 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9,
1:2, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,3, 1:2,4, 1:2,5, 1:2,6, 1:2,7, 1:2,8, 1:2,9, 1:3, 1:3,1, 1:3,2, 1:3,3, 1:3,4, 1:3,5, 1:3,6, 1:3,7, 1:3,8,
1:3,9, 1:4, 1:4,1, 1:4,2, 1:4,3; 1:4,4, 1:4,5, 1:4,6, 1:4,7, 1:4,8, 1:4,9, 1:5, 1:5,1, 1:5,2, 1:5,3, 1:5,4, 1:5,5, 1:5,6, 1:5,7,
1:5,8, 1:5,9 y 1:6.
La (7) sulfobutil eter-p-ciclodextrina puede comprender menos de 100ppm de un fosfato y tener una absorcion menor que 0,5AU debido a una enzima de degradacion de farmacos, como se determina por espectrofotometna UV/v a una longitud de onda de 245nm a 270nm para una solucion acuosa que contiene 300mg de la dextrina por ml de solucion en una celula que tiene 1cm de longitud de trayectoria.
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La composicion anestesica de la presente invencion puede en una realizacion comprender un tampon como un tampon de fosfato o tris o fosfato de citrato para mantener el pH de aproximadamente 5,5 a aproximadamente pH 8.
Esto incluye valores de pH de 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 y 8. De forma alternativa, la composicion no comprende un tampon y el pH es de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 9,5 tal como pH 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9 o 9,5.
En un aspecto adicional, las formulaciones de la presente invencion incluyen ademas uno o mas agentes como excipientes y/o conservantes, retardantes microbianos. Pueden incluirse otros agentes para reducir la toxicidad. Los agentes incluyen, por ejemplo, EDTA, alcohol bendlico, bisulfitos, monogliceril ester de acido laurico (Monolaurina), acido caprico y/o sus sales alcalinas solubles o su monogliceril ester (Monocaprina), edetato y acido caprico y/o sus sales alcalinas solubles o su monogliceril ester (Monocaprina) y edentato. La formulacion puede contener ademas uno o mas copolfmeros para ayudar en la solubilidad o estabilidad del agente anestesico. Los ejemplos de copolfmeros adecuados incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP) y carboximetilcelulosa (CMC).
Convenientemente, el anestesico esteroide neuroactivo se proporciona a una concentracion de aproximadamente 0,5 a 100 mg/ml en una suspension salina que comprende la ciclodextrina. Tal concentracion incluye 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 y 100mg/ml del farmaco. Como se indica anteriormente, la composicion se formula de forma tal que la proporcion molar de esteroide neuroactivo con respecto a la ciclodextrina sea de 1:1 a 1:6, particularmente de aproximadamente 1:1 a 1:4, aun mas particularmente de aproximadamente 1:1 a 1:3 y mas particularmente aproximadamente 1:2.
La referencia a cualquier esteroide neuroactivo o sus sales incluye una mezcla racemica de enantiomeros de cada anestesico asf como un unico enantiomero del agente.
El esteroide neuroactivo se selecciona de la lista que consiste en alfaxalona, alfadolona y acetato de alfadolona. En una realizacion, la alfaxalona se encuentra en la formulacion a una concentracion de 1 a 100mg/ml tal como 10mg/ml. En otra realizacion, la alfadolona o acetato de alfadolona se encuentra presente a 0,5 a 50mg/ml tal como 3 mg/ml.
Las formulaciones descritas en la presente son para la administracion in vivo, lo que significa que el anestesico esteroide neuroactivo es para la administracion de forma intravenosa, subcutanea, intraperitoneal, intratecal, intramuscular, intravitreal, transdermica, por supositorio (rectal), pesario (vaginal), inhalacion, de forma intranasal y similares. Mas eficazmente, la formulacion es una formulacion intravenosa (iv).
Un anestesico esteroide neuroactivo puede utilizarse solo o en combinacion con otro anestesico o sedante u otro agente activo. En una realizacion, la alfaxalona se utiliza con alfadolona o su sal, acetato de alfadolona. Por tanto, la referencia a “alfadolona” incluye acetato de alfadolona. La composicion puede comprender, por tanto, alfaxalona o alfadolona sola o una combinacion de alfaxalona y alfadolona o cualquiera de sus sales.
Por tanto, en una realizacion particular, la presente invencion proporciona una composicion que comprende alfaxalona o su sal y/o alfadolona o su sal formulada con (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina donde la proporcion molar de alfaxalona y/o alfadolona con respecto a la ciclodextrina es de 1:1 a 1:6. Puede hacerse referencia de forma conveniente a Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eaton, USA, 1990 y Rowe's Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009 para los metodos de formulacion y reactivos.
La referencia a "(7) sulfobutil eter p-ciclodextrina" incluye sus derivados metilados, hidroxialquilados, ramificados, alquilados, acilados y anionicos como una sulfobutil eter-alquil eter p-ciclodextrina. Otros derivados incluyen p- ciclodextrina sulfobutil eteres, eteres de etilo, p-ciclodextrina sulfobutil eteres (fijo), Y-ciclodextrina sulfobutil eteres y a-ciclodextrina sulfobutil eteres y sus sales (por ejemplo, sales de sodio).
Como se indica anteriormente, un individuo particular es un individuo humano.
La formulacion anestesica puede envasarse para la venta con un conjunto de instrucciones para su uso. El uso incluye un protocolo de manejo del paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un anestesico esteroide neuroactivo seleccionado de alfaxalona, alfadolona y sus sales formuladas con (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina, durante un tiempo y en condiciones suficientes para inducir la anestesia.
En terminos de una cantidad anestesicamente eficaz, esta generalmente es de aproximadamente 0,25mg/kg a aproximadamente mg/kg de peso corporal. La cantidad sedante eficaz se proporciona en forma similar o en cantidades inferiores e incluye de aproximadamente 0,05mg/kg a aproximadamente 10mg/kg de peso corporal.
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En la presente se divulga un kit que puede encontrarse en cualquier forma que incluye una jeringa o jeringa modificada. El kit puede comprender alfaxalona y/o alfadolona u otro anestesico esteroide neuroactivo o sus derivados, formas de sales o profarmacos en uno o mas compartimientos y una sulfoalquil eter dextrina en un compartimiento adicional asf como excipientes en compartimientos subsiguientes. Los contenidos de los compartimientos pueden mezclarse antes de su uso.
En una realizacion particular, la presente invencion proporciona una formulacion que comprende alfaxolona y/o alfadolona o sus sales en complejo con (7) sulfobutil eter-p-ciclodextrina, para el uso en la induccion o mantenimiento de la anestesia o sedacion en un sujeto humano, donde dicha formulacion es para la administracion por infusion o bolo intermitente.
Las formas anestesicas pueden marcarse como formas deuteradas o tritiadas o mediante otras marcas para facilitar el control y seguimiento de los anestesicos en el cuerpo. Se divulgan kits y aparatos que se pueden utilizar para controlar los anestesicos esteroides neuroactivos marcados.
Mientras que la presente invencion se refiere particularmente a formulaciones anestesicas para su uso en humanos, las formulaciones tambien pueden utilizarse en animales como para ensayos clmicos o uso veterinario. Los animales no humanos contemplados en la presente incluyen ratas, ratones, caballos, hamsters, ovejas, cerdos, perros, gatos, caballos, vacas, cabras, camellos y primates no humanos.
Por tanto, la presente invencion proporciona una composicion anestesica o sedante que comprende un anestesico esteroide neuroactivo y una ciclodextrina donde la composicion tiene las siguientes propiedades:
(i) el esteroide neuroactivo y la ciclodextrina se formulan en una proporcion molar de 1:1 a 1:6;
(ii) el esteroide neuroactivo se selecciona de alfaxalona, alfadolona y su sal;
(iii) la ciclodextrina se selecciona entre (7) sulfobutil eter-p-ciclodextrina o su derivado de alquil eter;
(iv) el tampon se encuentra presente de forma opcional y cuando se encuentra presente el pH de la formulacion es de aproximadamente pH 5,5 a aproximadamente pH 8,0 y en la ausencia de un tampon, el pH es de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 9,5;
(v) la formulacion es esterilizable;
(vi) la inyeccion intravenosa de la formulacion produce menos dolor que la de una formulacion de propofol;
(vii) el mdice terapeutico de la formulacion es mayor que 5;
(viii) la formulacion puede almacenarse en un recipiente de plastico; y
(ix) la formulacion puede ademas iniciar una rapida induccion de anestesia a niveles quirurgicos con tiempo de
despertar similar o mas rapido en comparacion con el propofol.
En una realizacion particular, se proporciona una formulacion anestesica o sedante que comprende (7) sulfobutil eter-p-ciclodextrina o su derivado de alquil eter, tal como un derivado de sulfoalquil eter o sulfoalquil eter-alquil eter, un anestesico esteroide neuroactivo seleccionado entre alfaxalona y alfadolona y uno o mas copolfmeros tales como HPMC, PVP y/o CMC.
En una realizacion particular, el anestesico esteroide neuroactivo es alfaxalona o alfadolona y se formula con (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina.
En la presente se divulga un metodo para formular una composicion anestesica o sedante, el metodo genera una composicion hospedador/huesped que comprende una ciclodextrina y un esteroide neuroactivo. Un ejemplo de una ciclodextrina es sulfoalquil eter o sulfoalquil eter-alquil eter dextrina como (7) sulfobutil ya sea p-ciclodextrina o sulfobutil eter-alquil eter p-ciclodextrina. Otras ciclodextrinas incluyen p-ciclodextrina sulfobutil eter-etil eter, p- ciclodextrina sulfobutil eteres (fijo), Y-ciclodextrina sulfobutil eter, a-ciclodextrina sulfobutil eter y sus sales de sodio.
Las composiciones, metodos y usos descritos en la presente se describen adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Cuando se formula un anestesico esteroide neuroactivo con una ciclodextrina, se hace referencia a este como un “anestesico esteroide neuroactivocD". Un ejemplo es PhaxancD, que comprende alfaxalona formulada con una ciclodextrina que en este caso es (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina. Otros ejemplos incluyen pregnanolonacD y alfadolonacD.
EJEMPLO 1
Efectos anestesicos de la alfaxalona en (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina al 30% en p/v 5 La alfaxalona se formulo como 6ml de un lfquido incoloro claro que contiene:
• Alfaxalona 60mg (10mg/ml);
• (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina 1800mg;
• Solucion salina (0,9% p/v) 6ml.
10
Esta es una proporcion de complejacion molar de alfaxalona con respecto a la (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina de 1:4.6. Las ratas Wistar macho (peso [p] 270 a 315g) con cateteres intravenosos en la vena yugular interna se colocaron en un retardador Perspex y se les dio las inyecciones con las observaciones adjuntas tras la liberacion del retardador mostrado en la tabla 1.
15
TABLA 1
Efectos de la formulacion de alfaxalona en las ratas Wistar
TIEMPO
MINUTOS
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PRC447 C 5
PRC 446 C 10
PRC 468 C 15
PRC 461 C 20
PRC 448 C 20
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s
s
s
REC
s
s
RR-
RR-
RR-
RR+
s
s
s
s
s
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S
S
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RR+
S
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TP+
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TP-
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TP-
TP-
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TP-
TP+
RR-
RR-
S
PRC 469
C 25 S S
RR-
RR-
RR-
RR-
RR-
RR-
RR-
RR-
RR-
RR+
RR+
RR+
RR+
PRC 455 C 100
I
TP-
20 EXPLICACION DE LOS SIGNOS S sedado
RR+ reflejo de reacomodamiento recuperado RR- reflejo de reacomodamiento perdido
TP+ respuesta al pellizco en la cola normal
TP - respuesta al pellizco en la cola minima o nula
REC recuperado sin sedacion
C = formulacion de ciclodextrina [5, 10, 15, 20, 25 y 100 mg/kg]
Las ratas a las que se les proporciono 25 y 100 mg/kg de peso corporal se recuperaron a los 60 minutos; no murieron o sufrieron ningun efecto adverso con estas dosis. En estos experimentos puede observarse que la inyeccion intravenosa de alfaxalona 10mg/ml disuelta en (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina causo la perdida de la 25 consciencia a dosis superiores a los 10mg/kg y hubo un efecto anestesico relacionado con la dosis con un amplio margen de seguridad; las ratas que recibieron 25 y 100 mg/kg de peso corporal (dos veces y diez veces la dosis anestesica) no fallecieron lo que indico un amplio margen de seguridad para la preparacion. Esto es claramente diferente de una formulacion de alfaxalona en hidroxipropil p-ciclodextrina. Tal preparacion (AlfaxanCD-RTU)
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preparada por Jurox Pty, Newcastle NSW, Australia tiene una LD50 publicada, la dosis de alfaxalona que causa la muerte en el 50% de las ratas cuando se administra intravenosamente, es de 19mg/kg de peso corporal, una cifra muy significativamente por debajo de la mostrada aqu para la alfaxalona formulada en sulfobutil eter p-ciclodextrina [Alfaxan CD-RTU Material safety Data Sheet; Jurox Pty, Newcastle NSW Australia],
EJEMPLO 2
Farmacocinetica en ratas
Dos grupos de diez ratas con cateter intravenoso en la vena yugular interna y cateter intraarterial carotfdeo implantados recibieron inyecciones intravenosas en bolo mediante la vena yugular de 10mg/kg de peso corporal de una formulacion de (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina de alfaxalona (n=l0 ratas) o una mezcla de alfaxalona y alfadolona en CremophorEL (un aceite de ricino polietoxilado), 1,1 ml/kg (n=10 ratas), La sangre extrafda de la arteria carotida o de la cola en varios intervalos de tiempo despues de esta inyeccion se analizo para detectar los niveles en sangre de alfaxalona, Estos se adecuan a un modelo farmacocinetico de tres compartimientos y se calcula la media ± sem para los parametros clave para ambas preparaciones de anestesicos esteroides,
Se espera que no haya una diferencia significativa entre los parametros farmacocineticos calculados para la formulacion de (7) sulfobutil eter-p-ciclodextrina y la formulacion Althesin (marca registrada), Esto indicana que se espera que la nueva formulacion se comporte en una forma similar a la forma en la que Althesin (marca registrada) se ha comportado en el pasado, particularmente con respecto a las dosis necesarias para la anestesia y la sedacion y tambien la velocidad de recuperacion, La tabla de muestra de los niveles sangumeos que pueden esperarse de estos experimentos aparece en la tabla 2,
TABLA 2
Variable
Unidades
Duracion de la anestesia
Minutos 35,0 [9,0]
AUC
Min*mg/L 58,6 [11,7]
t^(elim)
Min 38,2 [5,6]
ClT
mL/min/kg 38,0 [8,2]
Vc
L/kg 0,5 [0,3]
Vdss
L/kg 1,8 [0,6]
EJEMPLO 3
Efectos anestesicos de la alfaxalona en (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina en comparacion con la alfaxalona como Althesin (marca registrada) y propofol
A las ratas Wistar macho (peso 150 a 220 g) se les implanto cateteres intravenosos en la vena yugular interna con anestesia de halotano, Veinte horas despues cada rata recibio una inyeccion intravenosa en un intervalo de dosis de: propofol (10 mg/ml en emulsion Intralipid al 10% p/v; Diprivan [marca registrada]); Althesin [marca registrada] (9mg/ml de alfaxalona mas acetato de alfadolona 3 mg/ml en CremophorEL al 20% p/v); o PhaxancD (10mg/ml de alfaxalona en una proporcion de complejacion molar 1:2 con Captisol (marca registrada) - (7) sulfobutil eter p- ciclodextrina), Se evaluo lo siguiente en intervalos de tiempo regulares despues de la inyeccion intravenosa:
1, reflejo de reacomodamiento: valor: 1 normal; 2 lento; 3 algun intento; 4 ninguno; esta fue una medida del comienzo y duracion de la inconsciencia;
2, respuesta a pellizcos en la cola: valor: 1 normal; 2 debil; 3 solo presente; 4 ninguna; esta fue una medida del comienzo y duracion de la anestesia quirurgica; y
3, tiempo en que la rata fue capaz de caminar en el rotarod (cilindro giratorio) medido en segundos: el tiempo de ejecucion normal maximo es de 120 segundos en las ratas sin sedar, llegar a este valor fue una medida del tiempo que tomo lograr la recuperacion total de los efectos de sedacion de las inyecciones anestesicas,
Los resultados de los grupos de las diez ratas tratadas con el mismo anestesico y la misma dosis se combinaron a los efectos estadfsticos, Se considero que las ratas que alcanzaron un valor de 4 para la perdida del reflejo de reacomodamiento habfan perdido la consciencia y se considero que aquellas que tuvieron un valor de 4 para la perdida de la respuesta al pellizco en la cola habfan sido anestesiadas quirurgicamente, La cantidad de ratas en cada grupo de 10 animales tratados de forma similar que tuvieron un valor de 4 se sometieron a un analisis de regresion mediante el uso de SPSS Statistics 18 para producir las graficas del valor de regresion contra la dosis logantmica (traza de regresion) y tambien para calcular la dosis estimada que causo la anestesia en un 50 y un 95% de los individuos (AD50 y AD95, respectivamente) para la inconsciencia (medidas del reflejo de reacomodamiento) y anestesia quirurgica (respuestas a pellizcos en la cola), El numero de caminatas en el rotarod tambien se grafico para cada dosis y tratamiento, Esto se utilizo como una medida de recuperacion completa, Los resultados se muestran en las figuras 1a a 1f, desempeno en el rotarod para cada anestesico, n = 10 ratas por dosis,
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La tabla 3 a continuacion resume los resultados de esta serie de experimentos. Puede observarse que PhaxancD es equipotente con Althesin (marca registrada) en la provocacion de la inconsciencia y la anestesia quirurgica y ambos son mas poderosos que el propofol a este respecto. La recuperacion de la inconsciencia causada por PhaxancD es tan rapida como con el propofol. No obstante, la recuperacion de PhaxancD es un poco mas lenta que el propofol pero mas rapida que Althesin (marca registrada) si la profundidad de la anestesia se toma a un nivel quirurgico. Los experimentos de control revelaron que los vehuculos proporcionados solos intravenosamente, CremophorEL al 20%, Intralipid al 10% y Captisol al 13% no produjeron efectos sedantes o anestesicos.
TABLA 3
Althesin PhaxanC propofol
(marca registrada ) D
dosis minima que hizo que la totalidad de las
10 ratas perdiera el reflejo de
10
reacomodamiento mg/kg
5 5
Dosis ED50 para la perdida del reflejo de
2,95 2,79 4,63
reacomodamiento mg/kg
Dosis ED95 para la perdida del reflejo de
4,39 4,26 8,4
reacomodamiento mg/kg
dosis minima que hizo que la totalidad de las 10 ratas perdiera el reflejo de respuesta a los
15 15 15
pellizcos en la cola mg/kg
Dosis ED50 para la perdida del reflejo de respuesta a los pellizcos en la cola mg/kg
6,46 6,56 8,4
Dosis ED95 para la perdida del reflejo de respuesta a los pellizcos en la cola mg/kg
14,09 8,56 14,46
ANOVA con Tukey post hoc
duracion de la perdida del reflejo de reacomodamiento a dosis que hicieron que la totalidad de las 10 ratas perdiera el reflejo de reacomodamiento (minutos) media =
3,6 1,9 2,5 ANOVA no significativo, p = 0,0527
SD =
2,18 0,84 1,15
duracion de la perdida de la respuesta a pellizcos en la cola a dosis que hicieron que la totalidad de las 10 ratas perdiera la respuesta a pellizcos en la cola (minutos) media =
13,45 4,65 4,05 Althesin contra PhaxanCD *** P<0,001; Althesin contra propofol *** P<0,001;
SD =
3,9 2,55 1,28 PhaxanCD contra propofol ns P>0,05
Tiempo (minutos) para la recuperacion total (completa) de la actuacion en el rotarod despues de la dosis anestesica minima(perdido RR) media =
19,9 17 16 Althesin contra PhaxanCD *** P<0,001; Althesin contra propofol *** P<0,001; PhaxanCD contra propofol ns P>0,05
SD =
3,93 2,16 1,89
Tiempo (minutos) para la recuperacion total (completa) de la actuacion en el rotarod after minimum surgical anaesthetic dose (lost tail pinch) mean =
39 32,5 23,1 Althesin contra PhaxanCD *** P<0.001; Althesin vs propofol *** P<0.001; PhaxanCD vs propofol *** P<0.001
SD =
3.16 3.54 3.25
De este conjunto de experimentos puede concluirse que:
• El PhaxancD es un anestesico intravenoso eficaz que provoca un comienzo rapido de la anestesia general despues de la inyeccion intravenosa.
• Es equipotente con Althesin y dos veces mas poderoso que el propofol.
EJEMPLO 4
Descubrimiento de dosis letal para las preparaciones anestesicas de alfaxalona
Esta serie de experimentos se llevo a cabo para determinar las dosis LD50 y LD95 para la alfaxalona formulada en CremophorEL [Althesin (marca registrada)] y (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina (PhaxancD); es decir, las dosis de alfaxalona en Captisol (marca registrada) que provocaron la muerte de un 50% y un 95% de los sujetos. A las ratas Wistar macho (peso 150 a 220 g) se les implanto cateteres intravenosos en la vena yugular interna con anestesia de halotano. Veinticuatro horas despues cada rata recibio una inyeccion intravenosa en un intervalo de dosis de: Althesin (marca registrada) (9mg/ml de alfaxalona mas 3 mg/ml de acetato de alfadolona en CremophorEL al 20%);
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o PhaxancD (10mg/ml de alfaxalona en una proporcion de complejacion molar 1:2 molar con Captisol (marca registrada) - (7)sulfobutil eter p-ciclodextrina). Se registro el numero de ratas que murio para cada grupo de 10 ratas a las que se les administro la misma dosis de farmaco. Los resultados de los grupos de las diez ratas tratadas con el mismo anestesico y la misma dosis se combinaron a los efectos estadfsticos. La grafica de los datos sin procesar se muestra en la figura 2 [% de ratas que murio en cada grupo de dosis contra la dosis].
En las dosis de alfaxalona entre 50 y 60mg/kg todas las ratas en los grupos de Althesin (marca registrada) murieron mientras que ninguna murio en los grupos de PhaxancD que recibieron las mismas dosis de alfaxalona. Los valores de letalidad para PhaxancD mostraron un techo al 20%; no mas de un 20% de las ratas murio aun si la dosis de alfaxalona administrada como PhaxancD se hubiere aumentado. Los porcentajes de ratas que murieron en todos los diferentes grupos de tratamiento se sometieron a un analisis de regresion mediante el uso de SPSS Statistics 18 y los valores de regresion se graficaron en una grafica contra la dosis logantmica de anestesico; a esto se le llama traza de regresion. Esto se muestra en la figura 3.
La traza de regresion para Althesin (marca registrada) se utilizo para calcular la dosis de alfaxalona en esta formulacion que causo la muerte en un 50% y en un 95% de las ratas; la LD50 y LD95 respectivamente. Estos valores fueron 43,6 mg/kg [LD50] y 51,5 mg/kg [LD95]. A medida que aumento la dosis de alfaxalona, el numero de ratas que murio aumento en proporcion a cuando la alfaxalona se proporciono como Althesin (marca registrada). Por el contrario, hubo un efecto techo de la letalidad de la alfaxalona en la formulacion de (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina (PhaxancD). La alfaxalona fue mucho menos toxica en su evaluacion de letalidad en comparacion con la alfaxalona formulada con CremophorEL (Althesin [marca registrada]). Una dosis de 52mg/kg de alfaxalona como Althesin (marca registrada) provoco la muerte de la totalidad de las 10 ratas en dicho grupo pero 64mg/kg de alfaxalona no provoco ninguna muerte en las 10 ratas que recibieron esa dosis de alfaxalona formulada con (7) sulfobutil eter-p- ciclodextrina (PhaxancD). Ademas, a diferencia de la traza de regresion para Althesin (marca registrada), que mostro una relacion directamente proporcional con el aumento de la letalidad con una dosis superior, la alfaxalona formulada en (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina (PhaxancD) mostro un efecto techo para la letalidad; cuando la dosis de alfaxalona en esta preparacion se aumento a 71, 78 y despues a 84 mg/kg unicamente un 20% de las ratas murio en cada grupo. Por tanto, no fue posible hallar la dosis de alfaxalona en esta formulacion que causara la muerte en un 50% y un 95% de las ratas (la LD50 y LD95, respectivamente). En cualquier caso, ambos valores son mayores que 84mg/kg que es mas del doble de los valores equivalentes para Althesin (marca registrada) y cuatro veces el valor de la LD50 para alfaxalona formulada en hidroxipropil p-ciclodextrina fabricada por Jurox [Alfaxan CD-RTU Material Safety Data Sheet. Jurox Pty, Newcastle NSW Australia].
Estos resultados hacen que el mdice terapeutico (proporcion de dosis que provoca la muerte en un 50% de los individuos (LD50) dividida entre la dosis que provoca la anestesia en un 50% de los individuos (la AD50) sea 14,8 para Althesin (marca registrada) y >30,2 para alfaxalona formulada en (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina (captisol [marca registrada] PhaxancD). Esta diferencia no es debido a las diferencias en la toxicidad de los excipientes. La tabla 4 a continuacion muestra los resultados de los experimentos en 10 ratas con cateteres intravenosos en la vena yugular interna. A cinco ratas se les administro una solucion al 20% de cremophor EL intravenosamente y a otras cinco ratas se administro una solucion de (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina, ambos administrados a una dosis y un volumen igual al administrado en los experimentos anteriores en la dosis mas alta de alfaxalona. Ningun excipiente provoco la muerte en ninguna rata lo que indico que la diferencia en la seguridad/letalidad de las dos formulaciones de alfaxalona no fue debido a una toxicidad relacionada con la dosis de los excipientes.
TABLA 4
n/10 murieron
vehuculo dosis=ml/kg
0
captisol al 13% 9,0
0
cremophor EL al 20% 4,6
EJEMPLO 5
Demostracion de la limitacion de la toxicidad de alfaxalona por captisol [marca registrada] (sulfobutil eter p- ciclodextrina)
Debido a que la eficacia en la provocacion de la anestesia es la misma para una dosis en bolo de aflaxalona administrada en cremophorEL al 20% (Althesin [marca registrada]) o en (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina (PhaxancD), entonces el efecto techo para la toxicidad debe estar relacionado con la (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina cuando se administran dosis mas altas de alfaxalona en la formulacion de (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina. Tal propiedad no ha sido descrita para anestesicos intravenosos anteriormente. Ademas, esta propiedad no se ha descrito anteriormente para la alfaxalona formulada en otras ciclodextrinas.
Para probar si la baja toxicidad de PhaxancD fue debido al excipiente captisol, veinte ratas con cateteres intravenosos en la vena yugular interna se dividieron en dos grupos de 10 ratas cada uno. A todas se les administro
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inyecciones de alfaxalona formulada en Cremophor al 20% a una dosis que, en experimented anteriores expuestos en el ejemplo 4, ha^a provocado la muerte de todas las ratas (Althesin [marca registrada]; dosis de 52,5mg/kg de alfaxalona intravenosa, esto iguala 16 veces la AD95 para Althesin (marca registrada) en la cual se espero que una gran proporcion o la totalidad de las ratas muriera). Sesenta segundos antes de la inyeccion de Althesin (marca registrada) se proporciono una inyeccion de premedicacion:
• el grupo 1 (10 ratas) recibio 5,3ml/kg de una solucion de cloruro de sodio al 0,9%, 60 segundos antes de los 52,5mg/kg de alfaxalona como Althesin (marca registrada);
• el grupo 2 (10 ratas) recibio 5,3ml/kg de una solucion de (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina al 13% en una solucion de cloruro de sodio al 0,9%, 60 segundos antes de los 52,5mg/kg de alfaxalona como Althesin (marca registrada).
La cantidad de ratas que murieron en cada grupo se registro como se muestra en la tabla 5. La totalidad de las 20 ratas se anestesio mediante inyeccion de 52,5mg/kg de alfaxalona como Althesin (marca registrada). No obstante, la presencia de (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina provoco una reduccion estadfsticamente y clmicamente significativa en la mortalidad causada por la alfaxalona.
TABLA 5
TODAS LAS RATAS QUE SOBREVIVIERON FUERON ANESTESIADAS DURANTE > 1 HORA
premedicacion
administrada 60 seg. antes de Althesin @ 16 x AD95
volumen premeditado = 5,25 ml/kg
n que murio n que no murio
solucion salina premedicada
8 2
sbecd7 premedicada
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Estudio del efecto del captisol sobre la tasa de muerte de Althesin. Prueba exacta de Fisher. El valor P bilateral es 0,0230, considerado significativo. La asociacion fila/columna es estadfsticamente significativa
Este es un resultado muy inesperado.
EJEMPLO 6
Efecto de la dosificacion repetida con Phaxanm sobre los tiempos de sueno
El mecanismo responsable de que la (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina provoque el efecto techo sobre la toxicidad de la alfaxalona es desconocido. Se sabe que la alfaxalona es muy poco soluble en el agua por lo que la gran mayona de las moleculas de alfaxalona forman un complejo con las moleculas de ciclodextrina en una proporcion 1:2 (la proporcion de complejacion). Se sabe que algo de la alfaxalona se disociara del complejo de ciclodextrina cuando se inyecta PhaxancD intravenosamente. La pregunta planteada por la unica propiedad del complejo alfaxalona sulfobutil eter ciclodextrina que muestra un efecto techo para la toxicidad es si esto es provocado por la limitacion de la cantidad de alfaxalona liberada del complejo o si ocurre un “barrido” de las moleculas de alfaxalona que de otra forma penetranan el cerebro para causar la toxicidad, por exceso de las moleculas de ciclodextrina sin complejar liberadas por el metabolismo de la alfaxalona por el tngado. El efecto de este ultimo se predecina para causar una disminucion progresiva en el nivel de la alfaxalona libre a medida que la concentracion de sulfobutil eter ciclodextrina no complejada aumenta como resultado de:
• el metabolismo del tngado de la alfaxalona;
• se administran mas dosis de PhaxancD, lo que hace que haya mas ciclodextrina no complejada disponible.
Si este fuera el caso, se podna predecir la tolerancia a dosis repetidas de alfaxalona formulada en (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina, es decir, inyecciones repetidas de PhaxancD provocanan una sedacion y un efecto anestesico progresivamente menor.
Para analizar estas cinco ratas con cateteres intravenosos en la vena yugular interna se les administro inyecciones repetidas de la dosis minima de alfaxalona en (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina (5mg/kg de PhaxancD) que habfa provocado la anestesia de 10/10 ratas a juzgar por la perdida completa del reflejo de reacomodamiento. Se midio el tiempo para cada rata que comenzaba a recuperar el reflejo de reacomodamiento (avance de un valor 4 a un valor 3 en el reflejo de reacomodamiento como se describe en el ejemplo 2 que antecede) y despues se administro otra dosis de 5mg/kg de PhaxancD. Se midio el tiempo que tomo el comienzo de la recuperacion del reflejo de reacomodamiento despues de la segunda dosis de anestesico y despues se administro intravenosamente otra dosis de 5mg/kg de PhaxancD y el proceso se repitio ocho veces mas. Los tiempos de recuperacion progresiva para la primera a la decima dosis se muestran en el histograma (figura 4) y en la tabla 6 a continuacion como medias (sem)
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para esas cinco ratas. Puede observarse que hubo un aumento progresivo significativo en los tiempos de recuperacion despues de cada una las primeras cuatro dosis. Las demas 5 a 10 dosis no provocaron ningun aumento significativo adicional y mas importante, ninguna disminucion en el tiempo de sueno. Estos resultados indican que probablemente el efecto techo de la toxicidad de la alfaxalona causado por la (7) sulfobutil eter p- ciclodextrina sea debido a la liberacion controlada de la alfaxalona del complejo a una velocidad suficiente para causar la anestesia pero no mas que eso, sin importar la cantidad que se proporcione de complejo. Este es un equilibrio unico entre la relacion qmmica de la alfaxalona y la (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina, la baja solubilidad de la alfaxalona en ambientes acuosos, incluidos los fluidos biologicos, la cantidad de alfaxalona necesaria para penetrar el cerebro para causar la anestesia y la farmacocinetica de la alfaxalona. Los resultados se muestran en la figura 4 y en la tabla 6. Ninguno de estos se esperaba ni podnan haberse predicho de la tecnica anterior.
TABLA 6
Numero de dosis
Tiempo de sueno (minutos)
media
sem
primera
0,8 0,14
segunda
2,5 0,35
tercera
2,9 0,41
cuarta
3,2 0,45
quinta
3,7 0,38
sexta
4,1 0,21
septima
4,1 0,21
octava
4,2 0,14
novena
4,3 0,34
decima
4,2 0,14
El analisis ANOVA [Tukey Kramer post hoc] de una via aplicado a los datos de los tiempos de sueno despues de 10 veces de repeticion de dosis en 5 ratas con 5mg/kg de PhaxancD revelo que hubo un aumento progresivo estadfsticamente significativo en el tiempo de sueno de la primera a la segunda, de la segunda a la tercera y de la tercera a la cuarta pero no hubo aumento en los tiempos de sueno de alli en adelante. Ademas es importante destacar que no hubo una disminucion progresiva en los tiempos de sueno que se predecinan si el mecanismo para la baja toxicidad y el efecto techo del PhaxancD fuera debido a la sulfobutil eter ciclodextrina “libre” no complejada [Captisol (marca registrada)] que barre a la alfaxalona de la sangre. Si ese fuese el caso entonces la cantidad de Captisol no complejado libre aumentana a medida que se administran mas dosis y a medida que la alfaxalona se metaboliza por el hngado lo que conduce a un aumento progresivo en el Captisol no complejado libre a medida que el experimento de exposicion repetida continua. Si la alfaxalona fuera barrida por este entonces podna esperarse un tiempo de sueno menor con cada dosis sucesiva. Por el contrario, el tiempo de sueno aumento en cada una de la primera a la cuarta dosis y despues permanecio constante a partir de entonces con cada dosis subsiguiente.
EJEMPLO 7
Techo de toxicidad
Se realiza la siguiente suposicion:
A. que una inyeccion intravenosa de Althesin (marca registrada) conduce a una dispersion instantanea de la alfaxalona en el plasma, pero, debido a que la anestesia es causada por la inyeccion del farmaco en una circulacion y ademas la alfaxalona es eliminada de la sangre por el tngado en un primer paso, el nivel alcanzado mediante la mezcla en el plasma alcanzara unicamente el 30% del maximo teorico en la suposicion de una mezcla instantanea.
Se considera lo siguiente:
1. la alfaxalona es soluble en agua a 0,03mg/ml;
2. la alfaxalona esta unida en un 35% a las protemas en el plasma;
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3. el volumen en plasma es de 31ml/kg en ratas (Davies and Morris, Pharmaceutical Research, 10(7):1093-95, 1993);
4. tanto el Althesin (marca registrada) como el PhaxanoD tienen concentraciones de alfaxalona de 10mg/ml;
5. para la induccion de la anestesia Althesin (marca registrada) y PhaxancD son equipotentes; un mmimo de 4,3mg/kg de alfaxalona mediante cualquier preparacion provocan el sueno en la mayona de las ratas (95%);
6. despues de una inyeccion en bolo inicial, una preparacion de farmaco se equilibrara con el volumen de plasma durante el primer ciclo de sueno pero despues el farmaco se dispersara en el fluido extracelular [ECF] que es = 297 ml/kg (Davies y Morris, 1993supra);
7. El Captisol se distribuye al ECF y se restringe a su espacio; y
8. La alfaxalona solamente es liberada del Captisol en un ambiente acuoso si el nivel de alfaxalona libre en el ambiente acuoso es menor que la saturacion, es decir, < 0,03mg/ml [hecho 1].
Se propone en la presente que:
I. De A y 5 que anteceden, el nivel en plasma del farmaco necesario para provocar el sueno = dosis administrada como Althesin/ volumen en plasma = 4,3/31 = 0,14mg/ml.
II. Con respecto a A, se espera que la concentracion en plasma sea un 30% de esta cuando la sangre circulo para mezclar el farmaco de forma eficaz = 0,046mg/ml.
III. De este, el nivel de alfaxalona sin unir libre en el plasma asociada con la induccion de la anestesia despues de una unica inyeccion en bolo intravenosa = 65% del total (del hecho 2) = 0,045 x 0,65 = 0,03mg/ml.
IV. La proposicion III anterior es exactamente la solubilidad conocida de la alfaxalona en agua.
V. Al combinar los puntos 5 y 8 con la proposicion IV, se propone en la presente que la primera dosis de induccion de PhaxanCD causo la anestesia mediante la liberacion de toda la alfaxalona del complejo solamente alcanzando el nivel anestesico y el nivel de saturacion de alfaxalona libre.
VI. Cuando se administro la segunda dosis de anestesico en el ejemplo 9 la rata comenzo a recuperarse del anestesico debido a que algo de alfaxalona libre habfa sido metabolizada por el tngado, algo de alfaxalona habfa sido redistribuida al ECF y algo de la alfaxalona que contema Captisol habfa sido redistribuida al ECF. Por tanto, el nivel de alfaxalona libre cayo y la alfaxalona dejo el cerebro lo que provoco el despertar. Por consiguiente, se administro otra dosis. A diferencia de la primera dosis, aun habfa alfaxalona presente en la sangre por lo que solamente algo de la alfaxalona se libero del complejo para llevar el nivel de alfaxalona libre nuevamente a 0,03mg/ml; el cerebro se recargo y el sueno continuo.
VII. No obstante, el sueno continuo por un tiempo mas prolongado despues de la segunda dosis y la tercera dosis y tambien la cuarta dosis hasta que el ECF se cargo con 0,03mg/ml de alfaxalona y complejo alfaxalona/Captisol [puntos 6 y 7]. Despues de dichas dosis adicionales de Captisol el nivel en sangre de alfaxalona libre simplemente se equilibro y se mantuvo hasta que el metabolismo hepatico elimino dicha dosis de alfaxalona.
VIII. Una vez que el nivel de alfaxalona libre alcanzo los 0,03mg/ml el cerebro se anestesio. El cerebro unicamente absorbera mas alfaxalona si el nivel de alfaxalona libre aumenta. Esto es posible con Althesin (marca registrada) y resulta en la muerte cuando se administra 15 veces la dosis anestesica de dicho farmaco como un bolo lo que conduce a un nivel teorico de alfaxalona libre de 0,45mg/ml. En cambio, cuando dicha dosis de alfaxalona se administra como PhaxanCD, en un complejo con Captisol (marca registrada), la alfaxalona no se libera del complejo una vez que el nivel de alfaxalona libre alcanza los 0,03mg/ml [punto 1]. Esto explica el efecto techo sobre la letalidad con la alfaxalona cuando se formula en sulfobutil-7-eter p-ciclodextrina al 13%.
IX. Debido a que no ocurre ningun otro aumento en el tiempo de sueno despues de la quinta dosis de 5mg/kg de PhaxanCD y dosis subsiguientes de la misma magnitud, entonces la eliminacion de la alfaxalona debe ser en equilibrio con la velocidad de administracion de dosis. Por tanto, la eliminacion equilibrada de la alfaxalona es de 5mg/kg/4,2min. Como la concentracion en plasma es de aproximadamente 0,04mg/ml entonces la velocidad de eliminacion en plasma en el equilibrio = ((5-4,2) - 0,04) = 30ml/kg/min. Esto se encuentra dentro de los valores conocidos del flujo sangumeo hepatico (Davies y Morris, 1993 supra). Es bien conocido que la alfaxalona se elimina principalmente del plasma por metabolismo hepatico de primer paso.
X. Esto ultimo implica que esta formulacion particular de alfaxalona en sulfobutil eter p-ciclodextrina controla el nivel de anestesico sin unir libre que penetra el cerebro hasta pero no por encima de un nivel que causa la anestesia; el Captisol no puede liberar mas compuesto por encima del nivel en el cual el agua del plasma esta saturada con alfaxalona y por tanto no se alcanzan niveles en sangre mas altos que provocanan la toxicidad.
Esta propiedad no ha sido descrita para anestesicos intravenosos o ciclodextrinas intravenosas anteriormente.
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Surge de un conjunto de circunstancias unicas no descritas o descubiertas anteriormente:
1. Una interaccion unica hospedador: huesped. La prueba de esto es el hecho de que el mismo huesped [alfaxalona] formulado en otro hospedador, la ciclodextrina (AlfaxanCD-RTU; hidroxipropil p-ciclodextrina; la preparacion Jurox) no tiene un techo sobre la toxicidad con una LD50 indicada de 19mg/kg intravenosa en ratas, a una dosis que es un 75% menor que la dosis de alfaxalona en la (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina que solamente causa un 20% de letalidad;
2. El huesped es un compuesto que provoca la anestesia en un nivel de farmaco libre que es igual a su solubilidad acuosa; y
3. El huesped es un compuesto que tiene un mdice terapeutico elevado de forma tal que el nivel de farmaco es muy inferior al nivel toxico.
EJEMPLO 8
Formulacion de pregnalona
La pregnalona anestesica esteroide neuroactiva se mezclo con sulfobutil eter p-ciclodextrina al 13% p/v (Captisol [marca registrada]) en solucion salina al 0,9% para formar pregnanolonacD. La pregnalona se disolvio incompletamente a una concentracion de 10mg/ml y a diferencia de la alfaxalona, solamente se convirtio en una solucion despues de las 4 horas de agitacion continua. La solucion fue opalescente. Esta observacion indica que no todos los esteroides neuroactivos interactuan con la (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina de la misma forma. Se utilizaron quince ratas Wistar macho (150 a 200g peso) con cateteres intravenosos en la vena yugular interna implantados quirurgicamente para estos experimentos y estas recibieron inyecciones intravenosas de pregnanolonacD: 2,5 mg/kg (n=5); 5 mg/kg (n=5); y 10mg/kg (n=5).
La anestesia se evaluo mediante el reflejo de reacomodamiento con los siguientes valores: 1 normal; 2 lento; 3 algun intento; 4 ninguno. Un valor de 4 significa que se alcanzo un estado de inconsciencia (anestesia). La figura 5 a continuacion muestra los resultados de esta prueba para las ratas en los tres grupos que recibieron 2,5, 5 y 10 mg/kg de pregnanolona. Los resultados mostrados son medias de las lecturas de la totalidad de las 5 ratas en cada intervalo de tiempo despues de la inyeccion intravenosa de pregnanolona.
Tambien se evaluo la anestesia quirurgica en las ratas mediante el uso de las respuestas a los pellizcos en la cola cuyos valores fueron: 1 normal; 2 debil; 3 solo presente; 4 ninguno. Un valor de 4 indica que se alcanzo la anestesia quirurgica. La figura 6 muestra los resultados de esta prueba para las ratas en los tres grupos que recibieron 2,5, 5 y 10 mg/kg de pregnanolonacD. Los resultados mostrados son medias de las lecturas de la totalidad de las 5 ratas en cada intervalo de tiempo despues de la inyeccion intravenosa de pregnanolonacD.
El tiempo para la recuperacion completa de los efectos de sedacion de la pregnanolonacD se evaluo con el tiempo de ejecucion del rotarod; la pasada de las ratas no sedadas normales en el tambor giratorio de aceleracion es de 120 segundos; las ratas estan completamente recuperadas cuando pueden caminar en la rueda de andar del rotarod durante 120 segundos. La figura 7 a continuacion muestra los resultados de esta prueba para las ratas en los tres grupos que recibieron 2,5, 5 y 10 mg/kg de pregnanolonacD. Los resultados mostrados son medias de las lecturas de la totalidad de las 5 ratas en cada intervalo de tiempo despues de la inyeccion intravenosa de pregnanolonacD.
conclusiones
La pregnanolonacD es un anestesico intravenoso pero de larga duracion. Provoca la anestesia inmediatamente despues de la inyeccion intravenosa. Este efecto esta relacionado con la dosis y es posible que cause suficiente depresion del cNS para conducir a la anestesia quirurgica.
EJEMPLO 9
Formulacion de alfadolona
La alfadolona anestesica esteroide neuroactiva se mezclo con sulfobutil eter p-ciclodextrina al 13% p/v (captisol) en solucion salina al 0,9% p/v para formar alfadolonacD. La alfadolona se disolvio completamente a una concentracion de 10mg/ml y a diferencia de la alfaxalona, solamente se convirtio en una solucion despues de las 4 horas de agitacion continua. Esta observacion indica que no todos los esteroides neuroactivos interactuan con la (7) sulfobutil eter p-ciclodextrina de la misma forma. Se utilizaron quince ratas Wistar macho (150 a 200g de peso) con cateteres intravenosos en la vena yugular interna implantados quirurgicamente para estos experimentos y estas recibieron inyecciones intravenosas de alfadolonacD: 10 mg/kg (n=5); 20 mg/kg (n=5); y 40mg/kg (n=5).
La anestesia se evaluo mediante el reflejo de reacomodamiento con los siguientes valores: 1 normal; 2 lento; 3 algun intento; 4 ninguno. Un valor de 4 significa que se alcanzo un estado de inconsciencia (anestesia). La figura 8 muestra los resultados de esta prueba para las ratas en los tres grupos que recibieron 10, 20 y 40 mg/kg de
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alfadolonacD. Los resultados mostrados son medias de las lecturas de la totalidad de las 5 ratas en cada intervalo de tiempo despues de la inyeccion intravenosa de alfadolona.
Tambien se evaluo la anestesia quirurgica en las ratas mediante el uso de las respuestas a los pellizcos en la cola cuyos valores fueron: 1 normal; 2 debil; 3 solo presente; 4 ninguno. Un valor de 4 indica que se alcanzo la anestesia quirurgica. La figura 9 muestra los resultados de esta prueba para las ratas en los tres grupos que recibieron 10, 20 y 40 mg/kg de alfadolonacD. Los resultados mostrados son medias de las lecturas de la totalidad de las 5 ratas en cada intervalo de tiempo despues de la inyeccion intravenosa de alfadolonacD.
El tiempo para la recuperacion completa de los efectos de sedacion de la alfadolonacD se evaluo con el tiempo de ejecucion del rotarod; la pasada de las ratas no sedadas normales en el tambor giratorio de aceleracion es de 120 segundos; las ratas estan completamente recuperadas cuando pueden caminar en la rueda de andar del rotarod durante 120 segundos. La figura 10 muestra los resultados de esta prueba para las ratas en los tres grupos que recibieron 10, 20 y 40 mg/kg de alfadolonacD. Los resultados mostrados son medias de las lecturas de la totalidad de las 5 ratas en cada intervalo de tiempo despues de la inyeccion intravenosa de alfadolonacD.
Oonclusiones
La alfadolonacD es un anestesico intravenoso de corta duracion. Provoca la anestesia inmediatamente despues de la inyeccion intravenosa. Este efecto esta relacionado con la dosis y es posible que cause suficiente depresion del cNS para conducir a la anestesia quirurgica.
EJEMPLO 10
Efectos cardiovasculares de Phaxancn en comparacion con Althesin y Propofol
Se utilizaron quince ratas Wistar macho (150 a 200g de peso) con cateteres intravenosos en la vena yugular interna implantados quirurgicamente para estos experimentos en los cuales las ratas en los tres grupos recibieron inyecciones intravenosas de dosis anestesicas ADgs equipotentes de propofol (6,6mg/kg; Diprivan 10mg/ml propofol en emulsion Intralipid al 10%), Althesin (3,28 mg/kg de alfaxalona; Althesin 9mg/ml de alfaxalona mas 3mg/ml de alfadolona disuelta en cremophorEL al 20%), o PhaxancD (3,23 mg/kg de alfaxalona; 10mg/ml de alfaxalona disuelta en captisol [(7) sulfobutil eter p-ciclodextrina] 13%); n = 5 ratas por grupo. Las presiones sangumeas sistolicas y diastolicas se midieron antes y despues de estas inyecciones. cada medicion se calculo como un cambio porcentual de los niveles preanestesicos para esa rata. Las figuras 11 y 12 muestran los cambios porcentuales contra el tiempo para cada uno de los parametros cardiovasculares en cada grupo de tratamiento.
conclusion
Ambas formulaciones de alfaxalona (Althesin/cremophorEL al 20%; PhaxancD/sulfobutil eter p-ciclodextrina (captisol [marca registrada])) provocaron menos trastorno cardiovascular que una dosis equianestesica de propofol y en una medida (presion sangumea diastolica) la formulacion de sulfobutil eter p-ciclodextrina de alfaxalona (PhaxancD) provoco menos trastorno cardiovascular en comparacion con la preparacion de cremophorEL (Althesin [marca registrada]).
EJEMPLO 11
Ensayo clinico de fase 1/2a
En estos experimentos en voluntarios humanos, el propofol y la formulacion de sulfobutil eter p- ciclodextrina/alfaxalona se compararon en una forma de estudio doble ciego. cada voluntario se preparo en una habitacion anestesica completamente equipada. La dosificacion con propofol o alfaxalona se determino mediante un programa de aleatorizacion para propofol o alfaxalona. Un anestesista designado para administrar el anestesico abre el sobre para hallar que farmaco se le debe administrar a este paciente. La dosis de farmaco se determina por un programa de calculo (ver a continuacion) que depende de la respuesta del paciente anterior a la ultima dosis de dicho farmaco utilizada; anestesia alcanzada o no basada en una medida de 50 para el mdice biespectral del electroencefalograma (valor BIS). El paciente tiene una canula intravenosa en la mano derecha para la administracion del farmaco y otra para la extraccion de sangre para obtener muestras para las mediciones de los niveles en sangre del farmaco. Dicho brazo y el anestesista que administra el anestesico no tienen comunicacion con el sujeto de prueba o un segundo anestesista que se encuentra en contacto con el sujeto y que es responsable por el cuidado general del sujeto asf como el control fisiologico. El brazo y el anestesista que administra el farmaco se encuentran separados por una cortina del anestesista que cuida del sujeto asf como el sujeto y enfermero anestesista presente. El primer anestesista que administra el farmaco, solamente comunica que la inyeccion anestesica esta por comenzar al tocar un timbre y el anestesista que cuida del sujeto solamente se comunica con el anestesista que administra el farmaco para comunicarle si se alcanzo un valor BlS de 50 o menor despues de que el sujeto dejo la habitacion al final del experimento. Mediciones y evaluaciones realizadas:
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• Peso del sujeto en kg. Esto se escribe en el registro del caso antes de pasar al anestesista que administra el anestesico.
• El anestesista que cuida del paciente le pide a este ultimo que le informe si presenta dolor en la inyeccion y se anota un informe positivo o negativo.
• El anestesista que cuida del sujeto registra la presencia o ausencia de movimientos anormales.
• Tiempo transcurrido desde el toque del timbre que indica la inyeccion del anestesico hasta que el sujeto deja caer una jeringa de 20 ml cargada con agua que se encuentra entre su dedo y el pulgar del brazo izquierdo extendido.
• Tiempo transcurrido desde el toque del timbre que indica la inyeccion del anestesico hasta la perdida del contacto verbal con el paciente y tiempo en que se recupera dicho contacto.
• Tiempo transcurrido desde el toque del timbre que indica la inyeccion del anestesico hasta que el sujeto pierde el reflejo de las pestanas y tiempo en que se recupera dicho reflejo.
• Valor BIS y si se alcanza un valor de 50 o menor y cuando y cuanto tiempo despues de la inyeccion intravenosa.
• Presion sangumea, sistolica y diastolica y frecuencia cardiaca mediante el uso de metodos no invasivos medidas cada 1 minuto durante 5 minutos, cada 2,5 minutos durante 10 minutos adicionales y cada 5 minutos de allf en adelante.
• Saturacion de oxfgeno de la sangre medida con una sonda de pulso oximetrico colocada en el lobulo de la oreja de la oreja izquierda. El sujeto respira aire a menos que los niveles de saturacion de oxfgeno caigan por debajo del 93% en cuyo momento se proporciona oxfgeno mediante mascara facial y circuito anestesico. La respiracion es asistida si ocurre apnea y persiste por mas de 30 segundos. Se anota la ocurrencia de saturaciones de oxfgeno bajas y apnea.
• Tiempo para la recuperacion total indicado por una actuacion normal en una prueba de sustitucion digital.
• Sangre extrafda para el analisis de los niveles en sangre de alfaxalona a los 0,5, 1,0, 1.5, 2, 5 10, 15, 30 y 60 minutos despues de la inyeccion anestesica.
• Sangre extrafda antes del experimento, una hora despues del experimento y 24 horas y una semana despues para:
Analisis hematologico completo.
Pruebas de funcion hepatica.
Pruebas de funcion renal.
Programa de dosis
Cuando el anestesista que administra la anestesia abre el sobre la instruccion aleatoria consistira en administrar propofol o alfaxalona. Si este es el primer sujeto que recibe el farmaco se administra: 2 mg/kg propofol; 0,5 mg/kg de alfaxalona.
• La dosificacion para el siguiente paciente que recibira el farmaco se determina por la respuesta del primer sujeto al que se le administro dicho farmaco.
Si el primer sujeto no alcanzo un BIS de 50 o menor, entonces para el propofol la dosis sena de 3 mg/kg y para alfaxalona de 0,75 mg/kg.
Si el primer sujeto sf alcanzo un BIS de 50 o menor, entonces para el propofol la dosis sena de 1 mg/kg y para la alfaxalona de 0,25 mg/kg.
• A partir de entonces la dosis es:
una disminucion de la dosis del 25% si todos los individuos tratados hasta el momento con dicho farmaco alcanzaron un BIS de 50 o,
un aumento de la dosis del 25% si ninguno de los individuos tratados hasta el momento con dicho farmaco alcanzo un BIS de 50 o,
En el caso en que haya habido algunos individuos tratados con este farmaco que alcanzaron valores BIS de 50 o menores y otros con valores BIS que no descendieron a 50 o menores entonces:
5
10
15
20
25
30
En el caso de que la ultima respuesta haya sido un BIS de 50, entonces la dosis del farmaco para el siguiente sujeto que recibira este farmaco sera un termino medio entre la dosis para el ultimo sujeto al que se le administro dicho farmaco y la dosis administrada al sujeto anterior mas reciente al que se le administro dicho farmaco y que no alcanzo un valor BIS de 50 o menor.
En el caso de que la ultima respuesta haya sido un BIS mayor que 50, entonces la dosis del farmaco para el siguiente sujeto que recibira este farmaco sera un termino medio entre la dosis para el ultimo sujeto al que se le administro dicho farmaco y la dosis administrada al sujeto anterior mas reciente al que se le administro dicho farmaco y que sf alcanzo un valor BIS de 50 o menor.
Esto ultimo se repitio para cada serie de farmaco hasta que las variaciones de intervalo de dosis se hayan vuelto menores y que los seis individuos hayan alcanzado un valor BIS de 50 o menor habiendo recibido la misma dosis ± 10% del farmaco. Estas 6 dosis que alcanzaron niveles anestesicos de BIS se combinan para calcular la media ± sem de dosis de induccion.
Se esperan los siguientes resultados:
• La alfaxalona provoca la anestesia general con valores BIS <50 alcanzables en un tiempo de circulacion de brazo/cerebro.
• La calidad de la induccion es al menos tan buena como con el propofol pero con la ventaja adicional de ningun dolor en la inyeccion.
• En la “dosis de induccion”, el propofol provoca mayores descensos en la presion sangumea, una incidencia superior de la apnea y una saturacion de oxfgeno menor que la alfaxalona.
• Despues de la administracion de la “dosis de induccion” la velocidad y calidad de recuperacion es mas rapida para la alfaxalona.
• La farmacocinetica de la alfaxalona despues de la administracion intravenosa es la misma que para las cifras de alfaxalona en la bibliograffa despues de la administracion de Althesin (marca registrada).
Los expertos en la tecnica apreciaran que la invencion descrita en la presente es pasible de variaciones y modificaciones diferentes a aquellas descritas espedficamente. Se sobreentendera que la invencion incluye todas estas variaciones y modificaciones que estan comprendidas en el alcance de las reivindicaciones adjuntas. La invencion incluye ademas todas las etapas, caractensticas, composiciones y compuestos a los que se hace referencia o indicados en esta memoria descriptiva, de manera individual o colectiva, y todas y cada una de las combinaciones de dos o mas de dichas etapas o caractensticas cualesquiera que estan comprendidas en el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
TABLA7
Estructuras de ciclodextrina
/°z° Vtf\
:H,y r0H HQ/
HOCH^y HO ^^^H2OH
H0>/
imagen1
....*
CHjOH /^CHjOH
Cara hidroxilo primaria
imagen2
Cara hidroxilo secundaria
H CH2OR3
imagen3
compuesto
R. r2 R3
ciclodextrinas metiladas 3-mono-O-metilciclodextrinas 2.6- di-O-metilciclodextrinas 2.3.6- tri-O-metilciclodextrinas ciclodextrinas metiladas aleatoriamente
Derivados hidrofilicos H ch3 ch3 ch3 H ch3 H CHj ch3
ciclodextrinas hidroxialquiladas 2-hidroxietilciclodextrinas
2- hidroxipropilciclodextrinas
3- hidroxipropilciclodextrinas 2,3-dihidroxipropilciclodextrinas ciclodextrinas ramificadas
R1, R2, R3 = H oCH3
R1, R2, Rs = H o CH2CH2OH R1, R2, R3 = H 0 CH2CH(OH)CH3 R1, R2, Rs = H o CH2CH2CH2OH R1, R2, Rs = H o CH2CH(OH)CH2OH
6-O-glucosilciclodextrinas 6-O-maltosilciclodextrinas
H H H 0 glucosa
6-O-dimaltosilciclodextrinas
H H H 0 maltosa
H H H 0 (maltosa)2
ciclodextrinas alquiladas 2,6-di-O-etilciclodextrinas
Derivados hidrofobos c2hs H C2H5
2,3,6-tri-O-etilciclodextrinas
c2h5 C2H5 C2Hs
ciclodextrinas aciladas 2,3-di-O-hexanoilciclodextrinas
COC5H11 COCsH,, H
2,3,6-tri-O-acetilciclodextrinas
COCH3 COCH3 coch3
2,3,6-tri-O-propanoilciclodextrinas
COC2H5 COC2H5 COC2H5
2,3,6-tri-O-butanoilciclodextrinas
coc3h7 COC3H7 COC3H7
2,3,6-tri-O-valerilciclodextrinas
coc4h9 COC4H9 COC4H9
2,3,6-tri-O-hexanoilciclodextrinas
COC5H11 COCsH 11 COCsHu
2,3,6-tri-O-octanoilciclodextrinas
COC7H15 COC7Hu COCtHis
ciclodextrinas anionicas
Derivados ionizables H 0 CH2COONa H, C2H5 0 CH2COONa
6-0-(carboximetil)ciclodextrinas 6-0-(carboximentil)-0-etilciclodextrinas
H H
sulfatos de ciclodextrina sulfobutilciclodextrinas
c2hs R1, R2, R3 = H 0 S03Na CH2COONa
sulfobutylcyclodextrins >N= 6, a-CDs; N= 7, ,6-CDs; N= 8, y-CDs; N
= 9, 6-CDs. R1, R2, R3 = H 0 (CH2)4S03Na
De Uekama et al., 1998 supra.
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Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion anestesica o sedante que comprende un anestesico esteroide neuroactivo formulado con una ciclodextrina, donde el anestesico esteroide neuroactivo se selecciona de la lista que consiste en alfaxalona, alfadolona y acetato de alfadolona o su sal y donde la ciclodextrina es (7) sulfobutil eter-p-ciclodextrina o su derivado de alquil eter y donde la proporcion molar de anestesico esteroide neuroactivo con respecto a la ciclodextrina es de 1:1 a 1:6.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1 donde la proporcion molar de anestesico esteroide neuroactivo con respecto a la ciclodextrina es de 1:1 a 1:4.
  3. 3. La composicion de la reivindicacion 1 o 2 donde la proporcion molar de anestesico esteroide neuroactivo con respecto a la ciclodextrina es de 1:1 a 1:3.
  4. 4. La composicion de la reivindicacion 2 o 3 donde la proporcion molar de anestesico esteroide neuroactivo con respecto a la ciclodextrina es 1:2.
  5. 5. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende ademas uno o mas de un agente antimicrobiano, un conservante, un tampon y/o un copolfmero.
  6. 6. La composicion de la reivindicacion 5 donde el copolfmero se selecciona de hidroxipropil metil celulosa, polivinil pirrolidona y carboximetil celulosa.
  7. 7. La composicion de la reivindicacion 5 donde si el tampon se encuentra presente, el pH es de pH 5,5 a pH 8.
  8. 8. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el derivado es sulfobutil eter-alquil eter-p- ciclodextrina.
  9. 9. La composicion de la reivindicacion 8, donde la ciclodextrina es sulfobutil eter-etil eter-p-ciclodextrina o su sal de sodio.
  10. 10. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la composicion comprende alfaxalona y alfadolona o acetato de alfadolona o su sal.
  11. 11. Una composicion anestesica o sedante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el uso en la induccion o mantenimiento de la anestesia o sedacion en un sujeto, donde dicha composicion es para la administracion mediante infusion o bolo intermitente.
  12. 12. La composicion de la reivindicacion 11 donde la alfaxalona es para el uso como una concentracion anestesica de 0,25mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal.
  13. 13. La composicion de la reivindicacion 11 donde la alfaxalona es para el uso como una concentracion sedante de 0,05 mg/kg a 10mg/kg de peso corporal.
  14. 14. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 11a 13, donde el sujeto es un humano.
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