KR20120136347A - 마취 제제 - Google Patents

마취 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20120136347A
KR20120136347A KR1020127021761A KR20127021761A KR20120136347A KR 20120136347 A KR20120136347 A KR 20120136347A KR 1020127021761 A KR1020127021761 A KR 1020127021761A KR 20127021761 A KR20127021761 A KR 20127021761A KR 20120136347 A KR20120136347 A KR 20120136347A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyclodextrin
anesthetic
ether
beta
sulfobutyl ether
Prior art date
Application number
KR1020127021761A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101747476B1 (ko
Inventor
줄리엣 마궤라이트 굳차일드
콜린 스탠리 굳차일드
벤자민 제임스 보이드
Original Assignee
모나쉬 유니버시티
굿차일드 인베스트먼트 피티와이 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 모나쉬 유니버시티, 굿차일드 인베스트먼트 피티와이 엘티디 filed Critical 모나쉬 유니버시티
Publication of KR20120136347A publication Critical patent/KR20120136347A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101747476B1 publication Critical patent/KR101747476B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 일반적으로 신경자극성 스테로이드 마취제를 위한 약물 전달 시스템 분야에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 마취 및 진정 제제가 하나 이상의 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린을 포함하는 호스트/게스트 제제의 형태로 제공된다. 고려되는 특정 시클로덱스트린은 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 그의 개량형을 포함한다.

Description

마취 제제{ANAESTHETIC FORMULATION}
본 출원은 미국 가특허출원 제61/297,249호(2010년 1월 21일 출원, 발명의 명칭: Anaesthetic formulation) 및 미국 가특허출원 제61/385,318호(2010년 9월 22일 출원, 발명의 명칭: Anaesthetic formulation)와 관련이 있고 이들을 기초로 하여 우선권을 주장하며, 상기 출원의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 신경자극성 스테로이드 마취제의 약물 전달 시스템 분야에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 마취제 및 진정제 조성물이 하나 이상의 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린 또는 그의 개량형을 포함하는 호스트/게스트 제제 형태로 제공된다.
본 명세서에 제공된 참고문헌의 상세한 서지적 사항은 명세서 말단에 수록하였다.
선행기술에 관한 어떠한 언급도 본 선행기술이 어느 나라에서 흔한 일반 지식의 일부분을 형성함을 인정하거나 어떠한 형태로든 시사하지 않으며, 그러한 인정 또는 시사로 간주되어서는 안 된다.
약물 전달 시스템은 필요한 양의 약물을 전신으로, 또는 잠시 그리고 원하는 효과를 나타내기에 충분한 조건하에서 목적한 부위에 제공하는 것을 목표로 한다. 일부 약물 전달 시스템은 약물의 특별한 바람직하지 않은 성질을 완화하기 위해 담체 물질을 필요로 한다. 그러한 담체 분자의 한 유형이 바로 선택된 게스트 분자에 대해 호스트로 작용하는 시클로덱스트린이다.
시클로덱스트린은 외부 표면에 수산화 기가 있고, 중심에 친유성의 공동이 있는 고리형 올리고당이다. 시클로덱스트린은 소수성 분자와 포접 화합물을 형성할 수 있다. 그 결과로 생성되는 호스트/게스트 복합체의 안정성은 게스트 분자가 호스트의 중심 공동을 얼마나 쉽게 차지하느냐에 달려 있다.
가장 흔한 시클로덱스트린은 α-1,4-결합된 포도당 단위가 각각 6개, 7개, 8개로 이루어진 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린이다. 시클로덱스트린은 물과 유기용매에 대해 상대적으로 낮은 용해도를 나타내며, 이러한 성질은 시클로덱스트린의 약학적 제제로의 활용을 제한한다. 시클로덱스트린의 일반 화학에 관한 서술은 Fromming과 Szejtlic (Fromming and Szejtlic (eds), Cyclodextrins in Pharmacy , Kluwer: Dordrecht, The Netherlands, 1994), Atwood, Davies, MacNicol과 Vogtie (Atwood, Davies, MacNicol and Vogtie (Eds), Comprehensive Supramolecular Chemistry Vol 4, Pergamon: Oxford UK, 1996), 그리고 Thomason (Thomason, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 14:1, 1997)의 문헌을 참조할 수 있다.
알파크살론(Alphaxalone, Alfaxalone, 또는 3-알파-하이드록시-5-알파-프레그난-11,20-디온(3-α-hydroxy-5-α-pregnan-11,20-dione))은 현재 수의학에서 이용하는 강력한 신경자극성 스테로이드 마취제이다(Child et al ., British Journal of Anaesthesia 43:2-13, 1971).
알파크살론은 1983년까지 인간 환자에서 알파돌론[alphadolone, 알테신 Althesin; 알파테신 Alfathesin]과 함께 정맥 내 마취제로 전 세계에서 널리 이용되었다. 비록 이들 마취제는 높은 치료지수를 나타내지만, 그럼에도 폴리에톡실레이티드 캐스터오일(polyethoxylated castor oil) 부형제(크레모포어EL(Cremophor EL)[등록상표])에 대한 잦고 예측 불가능하지만, 심각한 아나필락시스 반응 때문에 치료 관행에서 철회되었다.
현재, 디이소프로필 페놀(프로포폴) 액체 제제는 가장 많이 이용되는 마취제이다. 그러나 프로포폴은 혈압을 낮추는 효과가 있어서 일부 위험이 있는 환자에게는 사용이 금지될 수 있고, 심박출량을 감소시키는 효과가 있어서 호흡 조절에 부작용을 일으킬 수 있다. 특히, 프로포폴은 오염 시 미생물이 생장하는 데 도움이 되는 액체 유화액으로 제형화된다. 이 제제는 사실상 멸균시킬 수 없다. 미생물로 오염된 프로포폴 제제가 환자를 감염시킨 사례가 있었다. 현재 프로포폴 제제의 또 다른 문제는 정맥 내 주사에 따르는, 또는 정맥 내 주사 시 유도되는 통증이다. 물을 기반으로 하는 제형으로 다시 제제화하려는 시도가 주사 통증을 더욱 증가시켰다. 또한, 프로포폴은 심혈관 및 호흡 억제를 초래할 수 있고, 치료지수가 5로 낮아서 일반 마취 용량의 겨우 5배로 사망에 이르게 할 수 있다. 나아가, 이 마취제는 플라스틱 저장용기와 플라스틱 주사기와는 맞지 않아서, 정맥 내 마취와 진정을 위해 자주 표준 용도로 사용하는 주사기 전달 장비를 복잡하게 만든다. 또한, 이 약물은 고지혈증을 유발할 수 있고, 주입으로 많은 용량을 사용할 때 독성을 유발할 수 있다. 이는 특히 집중치료 환경에서 문제가 된다.
신경자극성 스테로이드 마취제는 프로포폴보다 적은 부작용으로 훨씬 더 효과를 나타낼 잠재력이 있다.
따라서, 개체에 신경자극성 스테로이드 마취제를 사용할 수 있게 하는 적절한 제제를 개발할 필요가 있다.
Atwood, Davies, MacNicol and Vogtie (Eds), Comprehensive Supramolecular Chemistry Vol 4, Pergamon: Oxford UK, 1996 Child et al., British Journal of Anaesthesia 43:2-13, 1971 Davies and Morris, Pharmaceutical Research, 10(7):1093-95, 1993 Fromming and Szejtlic (eds), Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer: Dordrecht, The Netherlands, 1994 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eaton, USA, 1990 Rowe's Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009 Thomason, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 14:1, 1997 Uekama et al., Chem. Rev. 98: 2045-2076, 1998
본 명세서 전반에 걸쳐, 그 맥락이 다르게 요구하지 않는 한, "포함하다(comprise)"라는 단어 또는 "포함한다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 소정의 구성요소 또는 정수 또는 방법 단계, 또는 구성 요소군 또는 정수군 또는 방법 단계군을 포함함을 의미하지만, 다른 어떤 구성요소 또는 정수 또는 방법 단계, 또는 구성요소군 또는 정수군 또는 방법 단계군을 배제함을 의미하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 목적은 포유류 개체에 마취 또는 진정을 유도하는 용도의, 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린 또는 그의 개량형을 포함하는 호스트/게스트 복합체 제제를 제공하는 데 있다. 일반적으로, 신경자극성 스테로이드 마취제는 용해도가 낮다. 따라서, 호스트/게스트 복합체 제제는 신경자극성 스테로이드 마취제를 위한 약물 전달 시스템이다. 일실시예에서, 시클로덱스트린은 개량된 다음이온성(polyanionic) 베타-시클로덱스트린이고, 신경자극성 스테로이드 마취제는 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜(acebrochol), 알로프레그나놀론, 엘타놀론(eltanolone, 프레그나놀론), 가낙솔론(ganaxolone), 하이드록시디온, 미낙솔론(minaxolone), Org20599, Org21465, 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염 또는 전구약물의 형태에서 선택된다. 그러나 여기서 모든 시클로덱스트린은 감마 및 알파 시클로덱스트린 또는 그의 염뿐만 아니라, 그의 개량형을 포함하는 것으로 고려된다. "유도체"라는 용어는 신경자극성 스테로이드 마취제의 중수소 치환 유도체를 포함한다. 중수소 치환 유도체는 개선된 약제로서의 용도를 위하여 고려된다. 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환될 수 있다. 시클로덱스트린의 개량형은 메틸화, 하이드록시알킬화, 측쇄화, 알킬화, 아실화 및 음이온성 시클로덱스트린을 포함한다. "알킬화"는 알킬 에테르 유도체와 알킬 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린을 포함한다. "알파돌론"은 그 염인 알파돌론 아세테이트를 포함한다. 시클로덱스트린 또는 그의 개량형에 관한 언급은 그 염(예를 들어 나트륨 염)을 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 시클로덱스트린 또는 그의 개량형으로 제형화한 신경자극성 스테로이드 마취제를 포함하는 마취제 또는 진정제 조성물을 대상으로 한다.
본 발명의 마취 또는 진정 제제는 멸균가능성과 같은 속성을 나타내고, 주사 시 통증 발생 정도를 낮추며, 프로포폴보다 상대적으로 큰 치료지수(5를 초과하는 치료지수를 포함하는)를 나타내고, 플라스틱 용기에 저장할 수 있으며, 외과적 수준으로 빠르게 마취를 유도하고 프로포폴 또는 알테신(알파크살론 및 알파돌론)과 비슷하거나 더 빠르게 깨어나게 한다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 마취제와 시클로덱스트린이 멸균가능성, 정맥 내 주사 시 최소한의 통증 발생, 5를 초과하는 치료지수, 플라스틱 용기에 저장 가능성 가운데 선택되는 하나의 성질을 나타내는 마취제 조성물을 제공하고자 제형화한, 신경자극성 스테로이드 마취제 및 시클로덱스트린 또는 그의 개량형을 포함하는 마취제 또는 진정제 조성물을 제공한다. 일실시예에서, 제제는 이들 속성 가운데 하나, 둘, 셋 또는 네 가지 모두를 지닌다.
연관된 실시예에서, 본 발명은 시클로덱스트린 호스트 또는 그의 개량형과 신경자극성 스테로이드 마취제 게스트를 포함하는 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물로서, 상기 호스트/게스트 조성물은 멸균 가능하고, 최소한의 통증을 가져오는 정맥 내 주사로 투여 가능하며, 5를 초과하는 치료지수를 나타내도록 제형화한 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물을 제공한다. 또한, 상기 제제는 플라스틱 용기에 저장 가능할 수 있다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 시클로덱스트린 또는 그의 개량형과 함께 제형화한 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 전구약물 형태 중에서 선택되는 신경자극성 스테로이드 마취제를 포함하는 마취제 또는 진정제 조성물을 제공한다.
한층 더욱 상세하게는, 본 발명은 시클로덱스트린 또는 그의 개량형과 함께 제형화한 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 전구약물 형태 중에서 선택되는 신경자극성 스테로이드 마취제를 포함하는 마취제 또는 진정제 조성물로서, 상기 조성물은 멸균가능성, 정맥 내 주사 시 최소한의 통증 발생, 5를 초과하는 치료지수, 플라스틱 용기에 저장 가능성 가운데 선택되는 하나의 성질을 나타내는 마취제 또는 진정제 조성물을 대상으로 한다.
본 발명의 실행에 유용한 특정 시클로덱스트린은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린과 같은 설포알킬 에테르 시클로덱스트린이다. 이 화합물은 미국 특허 제5,376,645호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 다른 유용한 시클로덱스트린은 설포알킬 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린을 포함하는 알킬 에테르 유도체이다. 그러나 본 발명은 메틸화, 하이드록시알킬화, 측쇄화, 아실화 및 음이온 형태와 같은 다른 시클로덱스트린 유도체로 이어진다. 본 발명의 마취 제제는 포유류 개체에 주사 가능하게 투여할 수 있으며, 특히 사람 환자에 주사 가능하게 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 5를 초과하는 치료지수의 멸균 가능한 조성물을 생성하기 위해 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 또는 그의 개량형으로 제형화한 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 또는 전구약물 형태 중에서 선택되는 신경자극성 스테로이드를 포함하는 마취제 또는 진정제 조성물을 제공한다.
일실시예에서, 상기 조성물은 또한 플라스틱 용기에 저장 가능하다.
제제는 약 pH5.5 내지 pH8 범위 내의 pH를 유지하기 위해 완충용액을 포함할 수 있다. 대안적으로, 제제는 완충되지 않을 수 있으며, 이때 제제의 pH는 약 pH3 내지 pH9.5일 수 있다. 제제는 또한 보존제, 항미생물제 및/또는 독성감소제를 포함할 수 있다. 또한, 용해도 및/또는 안정성을 개선하기 위해 공중합체가 포함될 수 있다. 적절한 공중합체로는 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)가 있다.
또한, 본 발명은 잠시 그리고 마취 또는 진정을 유도하기 위한 조건하에서, 시클로덱스트린으로 제형화한 신경자극성 스테로이드 마취제를 마취 효과를 나타내는 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 주입 또는 간헐적 1회 투여(bolus administration)에 의한 개체에 마취 또는 진정 유도 또는 유지방법을 고려한다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의한 개체에 마취 또는 진정 유도 또는 유지방법으로, 상기 방법은 잠시 그리고 마취 또는 진정을 유도하기에 충분한 조건하에서, 시클로덱스트린 또는 그의 개량형으로 제형화한 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 또는 전구약물 형태 중에서 선택되는 신경자극성 스테로이드 마취제를 마취 효과를 나타내는 양으로 투여하는 단계를 포함하며, 마취 또는 진정 제제는 멸균가능성, 정맥 내 주사 시 최소한의 통증 발생 및 5를 초과하는 치료지수 가운데 선택되는 하나의 성질을 나타내는, 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의한 개체에 마취 또는 진정 유도 또는 유지방법을 제공한다.
일실시예에서, 제제는 또한 플라스틱 용기에 저장 가능하다.
일반적으로, 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린의 몰 비는 약 1:1 내지 약 1:6이고, 더욱 상세하게는 약 1:1 내지 약 1:4이며, 한층 더 상세하게는 약 1:1 내지 1:3, 더 더욱 상세하게는 약 1:2이다.
본 발명의 이러한 양태들은 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의한 개체에 마취 또는 진정 또는 둘 다를 유도 또는 유지하는 방법으로 이어진다.
제제는 일련의 설명서와 함께 판매용으로 포장될 수 있다. 설명서는 잠시 그리고 마취를 유도하기에 충분한 조건하에서, 시클로덱스트린으로 제형화한 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 또는 전구약물 형태 중에서 선택되는 신경자극성 스테로이드 마취제를 환자에게 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 환자 관리 계획서를 포함할 수 있다. 상술한 바와 같이, 적절한 시클로덱스트린은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린과 같은 설포알킬 에테르 시클로덱스트린과 설포알킬 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린과 같은 알킬 에테르 유도체를 포함한다. 다른 유도체는 메틸화, 하이드록시알킬화, 측쇄화, 알킬화, 아실화 및 음이온성 시클로덱스트린을 포함한다.
또한, 본 발명은 개체에 마취를 유도하는 약물 제조를 위한 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린 또는 그의 개량형의 용도를 고려한다. 특정 실시예에서, 신경자극성 스테로이드 마취제는 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 또는 전구약물 형태 중에서 선택된다.
또한, 제1구획에 신경자극성 스테로이드 마취제와 제2구획에 설포알킬 에테르 시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린, 그리고 선택적으로 제3 또는 다른 구획에 부형제 및/또는 공중합체를 포함하는 구획이 있는 형태의 키트가 여기에서 고려된다. 키트는 개량된 주사기의 형태일 수 있다.
또한, 표지를 붙인 형태의 신경자극성 스테로이드 마취제는 진정 또는 마취하는 동안 마취제를 모니터링하고 추적하는 데 유용하다. 따라서, 이때 표지를 붙인 신경자극성 스테로이드 마취제의 모니터링을 보조하기 위해 키트와 장비가 제공된다. 표지를 붙인 유도체는 중수소화된 물질, 삼중수소화된 물질 및 기타 표지를 붙인 물질을 포함한다.
일부 도면은 색채 표현 또는 엔티티를 함유한다. 컬러사진은 요청에 의해 특허권자로부터 또는 적절한 특허청으로부터 구할 수 있다. 특허청에서 얻을 경우, 수수료가 부과될 수 있다.
도 1a 내지 도 1f는 할로탄 마취하에서 내경정맥 정맥 내 유치도관을 이식한 다음, 프로포폴(a,b), 알테신[알파크살론 및 알파돌론 아세테이트](c,d) 또는 팩산CD(PhaxanCD)[알파크살론과 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린이 1:2 몰 비로 복합체를 형성한 것](e,f)를 제공한 수컷 위스타 쥐 대상 실험을 나타낸 그래프이다.
도 2는 두 가지 알파크살론 제제[팩산CD와 알테신, 쥐를 대상으로 함]의 치사 용량을 나타내는 그래프이다.
도 3은 쥐를 대상으로 한 알테신 제제의 치사 용량에 대한 프로빗 플롯(probit plot)을 나타내는 그래프이다.
도 4는 팩산CD(알파크살론과 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린이 1:2 몰 비로 복합체를 형성한 것)를 반복 투여한 쥐의 수면 시간을 나타낸 그래프이다.
도 5는 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 내 프레그나놀론을 이용하여 쥐의 정좌반사 시간 반응곡선을 나타낸 그래프이다.
도 6은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 내 프레그나놀론을 이용하여 쥐의 테일 핀치(tail pinch) 시간 반응곡선을 나타낸 그래프이다.
도 7은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 내 프레그나놀론을 이용하여 쥐의 로타로드 시험 시간 반응곡선을 나타낸 그래프이다.
도 8은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 내 알파돌론을 이용하여 쥐의 정좌반사 시간 반응곡선을 나타낸 그래프이다.
도 9는 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 내 알파돌론을 이용하여 쥐의 테일 핀치 시간 반응곡선을 나타낸 그래프이다.
도 10은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 내 알파돌론을 이용하여 쥐의 로타로드 시험 시간 반응곡선을 나타낸 그래프이다.
도 11은 프로포폴, 알테신 또는 팩산CD를 주사한 후, 쥐의 평균 수축기 혈압 변화 퍼센트를 나타낸 그래프이다.
도 12는 프로포폴, 알테신 또는 팩산CD를 주사한 후, 쥐의 평균 이완기 혈압 변화 퍼센트를 나타낸 그래프이다.
"팩산CD"에 관한 언급은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린과 알파크살론의 복합제제를 의미한다.
본 발명은 신경자극성 스테로이드 마취제를 위한 약물 전달 시스템을 제공한다. 일반적으로, 신경자극성 스테로이드 마취제는 물에 조금 녹는다. 약물 전달 시스템은 시클로덱스트린 또는 그의 개량형 형태의 호스트 담체를 포함한다. "시클로덱스트린"에 관한 언급은 일실시예에서 알파, 베타 또는 감마-시클로덱스트린 또는 그의 개량형 또는 유도체형을 포함한다. 다른 실시예에서 "시클로덱스트린"에 관한 언급은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린과 같은 설포알킬 에테르 덱스트린 또는 설포부틸 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린과 같은 그의 알킬 에테르 유도체를 포함한다. 시클로덱스트린 유도체는 메틸화, 하이드록시알킬화, 측쇄화, 알킬화, 아실화 및 음이온성 시클로덱스트린을 포함한다. "알킬화"는 알킬 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린과 같은 알킬 에테르 유도체를 포함한다. 여기서 고려된 특정 시클로덱스트린은 표 7 [Uekama et al ., Chem . Rev . 98: 2045-2076, 1998] 에 나타냈으며, 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르, 에틸 에테르, 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르(플랫), 감마-시클로덱스트린 설포부틸 에테르 및 알파-시클로덱스트린 설포부틸 에테르 및 그들의 염(예: 나트륨 염)을 포함한다.
본 발명의 약물 전달 시스템은 신경자극성 스테로이드 마취제를 멸균된 형태로 개체에 투여할 수 있게 한다. 또한, 전달 그 자체는 정맥 내 프로포폴 투여보다 적은 통증을 동반한다. 본 발명의 제제는 추가적으로 5를 초과하는 치료지수를 나타낸다(이는 마취 용량의 5배를 초과하여 투여 시 시험동물을 사망케 할 수 있음을 의미한다). "5를 초과하는"은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 및 200과 그 사이의 정수 또는 분수를 포함하는 5와 200 사이의 치료지수를 의미한다. 또한, 본 발명의 제제는 플라스틱 용기에 저장 가능하며, 플라스틱 전달 기구에 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 신경자극성 스테로이드 마취제 게스트와 함께 시클로덱스트린 호스트 또는 그의 개량형을 포함하는 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물로서, 상기 호스트/게스트 조성물은 멸균 가능성, 최소한의 통증으로 정맥 내 주사에 의한 투여 가능성, 5를 초과하는 치료지수를 나타내도록 제형화된 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물을 제공한다. 일실시예에서, 제제는 또한 플라스틱 용기에 저장 가능할 수 있다. 제제는 이들 속성 가운데 하나, 둘, 셋 또는 네 가지 모두를 나타낼 수 있다.
"감소된 통증"은 대조로서 프로포폴을 포함하는 제제와 비교한 경우를 의미한다.
제제는 포유류 개체에 특히 사람 개체에 마취 또는 진정을 유도하는 데 유용하다.
일실시예에서, 신경자극성 스테로이드는 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 또는 전구약물 형태 중에서 선택된다.
약학적으로 허용 가능한 염의 예는 알파돌론 아세테이트이며, 이는 본 발명에 포함된다. 신경자극성 스테로이드 마취제 유도체의 예는 중수소화 유도체이다. "개량된" 시클로덱스트린은 시클로덱스트린의 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 시클로덱스트린 호스트 또는 그의 개량형을 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 전구약물 형태 중에서 선택되는 신경자극성 스테로이드 마취제 게스트와 함께 포함하는 약물 전달 호스트/게스트 조성물로서, 상기 호스트/게스트 조성물은 멸균 가능성, 최소한의 통증으로 정맥 내 주사에 의한 투여 가능성, 5를 초과하는 치료지수 및/또는 플라스틱 용기에 저장 가능성이 있는 약물 전달 호스트/게스트 조성물을 대상으로 한다. 또한, 제제는 외과적 수준으로 빠르게 마취 유도를 개시하고, 프로포폴과 비슷하거나 훨씬 빨리 깨어나게 할 수 있다. 상술한 바와 같이, 제제는 이들 속성 가운데 하나, 둘, 셋 또는 이들 모두를 나타낼 수 있다.
본 발명의 조성물은 제제, 호스트/게스트 조성물, 약물 전달 시스템, 약제, 마취제 또는 진정제뿐만 아니라, 마취 제제 또는 진정 제제와 같이 더욱 서술적으로도 불릴 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린 또는 그의 개량형을 포함하는 마취 또는 진정 제제로서, 상기 제제는 멸균 가능성, 정맥 내 투여 시 감소된 통증 유도성, 5를 초과하는 치료지수 및/또는 플라스틱 용기에 저장 가능성을 포함하는 속성들을 나타내는 마취 또는 진정 제제를 제공한다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 전구약물 형태 중에서 선택되는 신경자극성 스테로이드 마취제를 포함하는 마취 또는 진정 제제로서, 상기 제제는 멸균 가능성, 정맥 내 투여 시 감소된 통증 유도성, 5를 초과하는 치료지수를 포함하는 속성들을 나타내는 마취 또는 진정 제제에 관한 것이다.
일실시예에서, 제제는 또한 플라스틱 용기에 저장 가능하다.
본 발명은 알파크살론과 알파돌론 및/또는 알파돌론 아세테이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염 또는 전구약물 형태를 포함하는 조성물과 같이 둘 이상의 신경자극성 스테로이드 마취제의 혼합물로 이어진다.
"약학적으로 허용 가능한 유도체"는 부작용을 증가시키지 않지만, 계속해서 마취를 유도하는 유도체이다. "유도체"라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환되는 중수소화 유도체를 포함한다. 이는 효능 향상으로 이어질 수 있다. 또한, 마취제는 다른 유도체를 생성하기 위해 알킬화, 알콕실화, 아세틸화 및/또는 인산화될 수 있다. 다른 유도체 유형으로는 중수소화된 형태 또는 삼중수소화된 형태 또는 기타 체내에서 마취제를 모니터링하고 추적하기에 유용하도록 표지를 붙인 형태를 포함한다. "유도체"와 "개량형"이라는 용어는 여기서 상호교환적으로 쓰인다. 알파돌론 염은 알파돌론 아세테이트를 포함한다. 전구약물에 관한 언급은 수송된 전구약물을 포함한다.
일실시예에서, 시클로덱스트린은 베타-시클로덱스트린 또는 설포알킬 에테르 덱스트린과 같은 그의 개량형이나, 설포알킬 에테르 덱스트린에 한정되지 않는다. 특별히 유용한 설포알킬 에테르 덱스트린은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린이다. 설포알킬 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린과 같은 알킬 에테르 유도체 또한 고려된다. 알킬 에테르 유도체의 한 예는 설포부틸 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린이다. 여기서 고려되는 기타 시클로덱스트린은 표 7에 나열하였으며, 메틸화, 하이드록시알킬화, 알킬화, 측쇄화, 아실화 및 음이온성 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 설포알킬 에테르 덱스트린 호스트 또는 그의 개량형을 신경자극성 스테로이드 마취제 게스트와 함께 포함하는 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물로서, 상기 호스트/게스트 조성물은 멸균 가능성, 최소한의 통증으로 정맥 내 주사에 의해 투여 가능성, 5를 초과하는 치료지수를 나타내도록 제형화된 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물을 제공한다. 일실시예에서, 제제는 또한 플라스틱 용기에 저장 가능할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 설포알킬 에테르 덱스트린 호스트 또는 그의 개량형을 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 전구약물 형태 중에서 선택되는 신경자극성 스테로이드 마취제와 함께 포함하는 약물 전달 호스트/게스트 조성물로서, 상기 호스트/게스트 조성물은 멸균 가능성, 최소한의 통증으로 정맥 내 주사에 의해 투여 가능성 및 5를 초과하는 치료지수를 나타내는 약물 전달 호스트/게스트 조성물을 대상으로 한다.
일실시예에서, 조성물은 또한 플라스틱 용기에도 저장 가능하다.
본 발명의 다른 양태는 신경자극성 스테로이드 마취제와 설포알킬 에테르 덱스트린 또는 그의 개량형을 포함하는 마취 또는 진정 제제로서, 상기 제제는 멸균 가능성, 정맥 내 투여 시 감소된 통증 유도성, 5를 초과하는 치료지수 및/또는 플라스틱 용기에 저장 가능성을 포함하는 속성들을 나타내는 마취 또는 진정 제제를 제공한다.
상술한 바와 같이, 특히 유용한 설포알킬 에테르 덱스트린은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린이다. 속성들 가운데, 특정 실시예에서 상기 제제는 둘 이상, 셋 이상 또는 모든 속성들을 나타낸다. 이들 속성들은 프로포폴과 비교될 때와 같이 비슷하거나 훨씬 빨리 깨어나는 시간을 가진 외과적 수준까지 빠르게 마취 유도를 모방하는 것을 포함한다.
제제의 신경자극성 스테로이드와 시클로덱스트린의 몰 비는 일반적으로 1:1 내지 1:6 (신경자극성 스테로이드:시클로덱스트린)이고, 더욱 상세하게는 약 1:1 내지 1:4이며, 한층 더 상세하게는 약 1:1 내지 1:3이고, 더 더욱 상세하게는 약 1:2이다. 1:1 내지 1:6의 범위는 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:2.6, 1:2.7, 1:2.8, 1:2.9, 1:3, 1:3.1, 1:3.2, 1:3.3, 1:3.4, 1:3.5, 1:3.6, 1:3.7, 1:3.8, 1:3.9, 1:4, 1:4.1, 1:4.2, 1:4.3; 1:4.4, 1:4.5, 1:4.6, 1:4.7, 1:4.8, 1:4.9, 1:5, 1:5.1, 1:5.2, 1:5.3, 1:5.4, 1:5.5, 1:5.6, 1:5.7, 1:5.8, 1:5.9 및 1:6을 포함한다.
따라서, 본 발명은 시클로덱스트린 호스트 또는 그의 개량형을 신경자극성 스테로이드 약물 게스트와 함께 포함하는 약물 전달 호스트/게스트 조성물로서, 신경자극성 스테로이드와 시클로덱스트린의 몰 비는 약 1:1 내지 약 1:6이고, 상기 조성물은 멸균 가능성, 최소한의 통증으로 정맥 내 주사에 의해 투여 가능성 및 5를 초과하는 치료지수를 나타내도록 제형화된 약물 전달 호스트/게스트 조성물을 제공한다. 일실시예에서, 제제는 또한 플라스틱 용기에 저장 가능할 수 있다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 알파, 베타 또는 감마-시클로덱스트린 또는 설포알킬 에테르 덱스트린 또는 설포알킬 에테르-알킬 에테르 유도체 또는 표 7에 나열된 기타 유도체를 포함하는 그의 개량형 중에서 선택된 시클로덱스트린, 및 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 전구약물 형태 중에서 선택된 신경자극성 스테로이드 약물 게스트를 포함하는 약물 전달 호스트/게스트 조성물로서, 신경자극성 스테로이드와 시클로덱스트린의 몰 비는 약 1:1 내지 약 1:6이고, 상기 조성물은 멸균 가능성, 최소한의 통증으로 정맥 내 주사에 의해 투여 가능성 및 5를 초과하는 치료지수를 나타내도록 제형화된 약물 전달 호스트/게스트 조성물을 대상으로 한다. 일실시예에서, (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린은 인산 100ppm 미만을 포함하고, 1㎝ 경로 길이의 셀에 용액 1mL당 300㎎의 덱스트린을 포함하는 수용액에 대하여 245㎚ 내지 270㎚의 파장에서 UV/v 분광광도측정법으로 측정 시, 약물 분해 효소 때문에 0.5AU 미만의 흡광도를 나타낸다. 일실시예에서, 제제는 또한 플라스틱 용기에 저장 가능할 수 있다.
본 발명의 마취제 조성물은 일실시예에서 pH를 약 5.5 내지 약 8로 유지하기 위하여 인산 또는 트리스 또는 인산 시트르산 완충용액과 같은 완충용액을 포함할 수 있다. 이것은 pH 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 및 8의 pH값을 포함한다. 대안적으로, 조성물은 완충용액을 포함하지 않고 pH는 pH3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9 또는 9.5와 같이 약 pH3 내지 약 pH9.5이다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 제제는 또한 부형제 및/또는 보존제, 미생물 억제제와 같은 하나 이상의 물질을 포함한다. 독성을 감소시키기 위해 다른 물질 또한 포함될 수 있다. 이러한 물질의 예로 EDTA, 벤질 알코올, 중아황산염, 라우린산의 모노글리세릴 에스터(모노라우린), 카프르산 및/또는 그의 용해성 있는 알칼리 염 또는 그의 모노글리세릴 에스터(모노카프린), 에데트산, 및 카프르산 및/또는 그의 용해성 있는 알칼리 염 또는 그의 모노글리세릴 에스터(모노카프린) 및 에데트산을 포함한다. 제제는 또한 마취제의 용해도 또는 안정성을 돕기 위하여 하나 이상의 공중합체를 포함할 수 있다. 예로 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및/또는 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 포함한다.
편리하게도, 신경자극성 스테로이드 마취제는 시클로덱스트린을 포함하는 식염수 현탁액 중 약 0.5 내지 100㎎/mL의 농도로 제공된다. 이러한 농도는 약물 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 및 100㎎/mL을 포함한다. 상술한 바와 같이, 조성물은 일반적으로 신경자극성 스테로이드 대 시클로덱스트린의 몰 비가 약 1:1 내지 약 1:6, 상세하게는 약 1:1 내지 1:4, 한층 더 상세하게는 약 1:1 내지 1:3, 그리고 가장 상세하게는 약 1:2가 되도록 제형화된다.
어느 특정 신경자극성 스테로이드 또는 그의 염에 관한 언급은 마취제의 단일 거울상 이성질체뿐만 아니라, 각 마취제의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다.
특정 실시예에서, 신경자극성 스테로이드는 알파크살론, 알파돌론 및/또는 알파돌론 아세테이트이다. 일실시예에서, 알파크살론은 제제 중에 1 내지 100㎎/mL, 예를 들어 10㎎/mL의 농도로 존재한다. 다른 실시예에서, 알파돌론 또는 알파돌론 아세테이트는 0.5 내지 50㎎/mL, 예를 들어 3㎎/mL의 농도로 존재한다.
여기서 제제는 생체 내 전달용으로, 이는 신경자극성 스테로이드 마취제가 정맥 내, 피하, 복강 내, 척추강 내, 근육 내, 안 내, 경피, 좌약(직장), 질 좌약(질), 흡입, 비강 내 등에 의해 전달됨을 의미한다. 가장 효과적으로는, 제제는 정맥 내 (iv) 제제이다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 멸균 가능성, 최소한의 통증으로 정맥 내 주사에 의한 투여 가능성, 5를 초과하는 치료지수 및 플라스틱 용기 내에 저장 가능성이 있도록 선택된 신경자극성 스테로이드 마취제를 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 알킬 에테르 유도체와 같은 시클로덱스트린과 제형화한 주사 가능한 제제를 제공한다.
신경자극성 스테로이드 마취제는 단독으로 또는 다른 마취제 또는 진정제 또는 기타 활성제와 조합하여 이용할 수 있다. 일실시예에서, 알파크살론은 알파돌론 또는 그 염인 알파돌론 아세테이트와 함께 이용된다. 따라서, "알파돌론"에 관한 언급은 알파돌론 아세테이트를 포함한다. 따라서, 조성물은 알파크살론 또는 알파돌론 단독으로, 또는 알파크살론과 알파돌론 또는 그들의 유도체, 염 또는 전구약물 형태 가운데 어느 것과의 조합을 포함할 수 있다.
따라서, 특정 실시예에서, 본 발명은 또한 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린과 같이 설포알킬 에테르 덱스트린과 함께 제형화한, 알파크살론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염 또는 전구약물 및/또는 알파돌론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염 또는 전구약물을 포함하는 조성물로서, 알파크살론 및/또는 알파돌론 대 덱스트린의 몰 비가 약 1:1 내지 1:6인 조성물을 제공한다. 제형화 방법과 시약에 관해서는 <Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eaton, USA, 1990>과 < Rowe's Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009>를 편리하게 참조할 수 있다.
본 발명은 잠시 그리고 마취를 유도하기 위한 조건하에서, 설포알킬 에테르 덱스트린과 같은 시클로덱스트린으로 제형화한 신경자극성 스테로이드 마취제를 마취 효과를 나타내는 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의해 개체에 마취를 유도하거나 유지하는 방법을 고려한다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 잠시 그리고 마취를 유도하기에 충분한 조건하에서, (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린으로 제형화한 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 또는 전구약물 형태 중에서 선택되는 신경자극성 스테로이드 마취제를 마취 효과를 나타내는 양으로 투여하는 단계를 포함하며, 마취 제제는 멸균 가능하고, 최소한의 통증으로 정맥 내 주사에 의한 투여 가능하며 5를 초과하는 치료지수를 나타내는, 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의한 개체에 마취를 유도하거나 유지하는 방법을 제공한다. 추가적으로, 제제는 빠른 마취를 개시할 수 있고, 프로포폴 또는 알테신(등록상표)과 비교하여 비슷하거나 더욱 빠르게 마취에서 깨어나게 할 수 있다. 제제는 또한 플라스틱 용기에 저장 가능할 수 있다.
본 발명은 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의해 개체에 진정을 유도하거나 유지하는 방법으로 이어진다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 잠시 그리고 진정을 유도하기에 충분한 조건하에서, (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 등 설포알킬 에테르 덱스트린과 같은 시클로덱스트린으로 제형화한 신경자극성 스테로이드 마취제를 진정 효과를 나타내는 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의해 개체에 진정을 유도하거나 유지하는 방법을 제공한다.
"(7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린"에 관한 언급은 설포부틸 에테르-알킬 에테르 베타-덱스트린과 같은 그의 메틸화, 하이드록시알킬화, 측쇄화, 알킬화, 아실화 및 음이온성 유도체를 포함한다. 다른 유도체는 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르, 에틸 에테르, 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르(플랫), 감마-시클로덱스트린 설포부틸 에테르 및 알파-시클로덱스트린 설포부틸 에테르 및 그들의 염(예: 나트륨 염)를 포함한다.
상술한 바와 같이, 특정 개체는 사람 개체이다.
마취 제제는 사용설명서와 함께 판매용으로 포장될 수 있다. 사용설명서는 잠시 그리고 마취를 유도하기에 충분한 조건하에서, (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 등 설포알킬 에테르 덱스트린과 같은 시클로덱스트린으로 제형화한 알파크살론, 알파돌론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 또는 전구약물 형태 중에서 선택되는 신경자극성 스테로이드 마취제를 환자에게 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 환자 관리 계획서를 포함한다.
또한, 본 발명은 사람 개체와 같은 개체에 마취를 유도하는 약물 제조를 위한 신경자극성 스테로이드 마취제와 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 등 설포알킬 에테르 덱스트린과 같은 시클로덱스트린의 용도를 고려한다. 특정 실시예에서, 신경자극성 스테로이드 마취제는 알파크살론, 알파돌론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염 및 전구약물 형태 중에서 선택된다. 다른 실시예에서, 마취제는 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 또는 전구약물 형태 중에서 선택된다.
마취 효과를 나타내는 양이란 일반적으로 약 0.25㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏ 체중을 의미한다. 진정 효과를 나타내는 양은 비슷하거나 더 적은 양으로 제공되며, 약 0.05㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏ 체중을 포함한다.
또한, 본 발명은 키트를 제공한다. 키트는 주사기 또는 개량된 주사기를 포함하는 어떠한 형태일 수 있다. 키트는 하나 이상의 구획에 알파크살론 및/또는 알파돌론 또는 기타 신경자극성 스테로이드 마취제 또는 그들의 유도체, 염 또는 전구약물 형태를, 추가적인 구획에 설포알킬 에테르 덱스트린뿐만 아니라, 그 다음 구획에 부형제를 포함할 수 있다. 구획의 내용물은 사용 전에 혼합될 수 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의해 사람 개체에 마취 또는 진정을 유도 또는 유지하는 데 이용하기 위한, 설포부틸 에테르 시클로덱스트린과 복합체를 이룬 알파크살론 및/또는 알파돌론 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염 또는 전구약물 형태를 포함하는 제제를 제공한다.
마취제 형태는 체내 마취제의 모니터링 및 추적을 촉진하고자 중수소화 또는 삼중수소화된 형태와 같이 또는 기타 표지에 의해 표지를 붙일 수 있다. 따라서, 표지를 붙인 신경자극성 스테로이드 마취제를 모니터링 하기 위해 키트와 장비가 제공된다.
본 발명은 상세하게는 사람용 마취 제제를 대상으로 하지만, 제제는 또한 임상 시험 또는 수의과용과 같이 동물에도 사용될 수 있다. 여기서 고려되는 사람 이외의 동물은 쥐, 마우스, 기니피그, 햄스터, 양, 돼지, 개, 고양이, 말, 소, 염소, 낙타 및 사람 이외의 영장류를 포함한다.
따라서, 본 발명은 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린 또는 그의 개량형을 포함하는 마취제 또는 진정제 조성물로서, 상기 조성물은 아래의 속성이 있는 마취제 또는 진정제 조성물을 제공한다:
(i) 신경자극성 스테로이드와 시클로덱스트린이 약 1:1 내지 약 1:6의 몰 비로 제형화된다;
(ii) 신경자극성 스테로이드는 제형화된 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 또는 전구약물 형태 중에서 선택된다;
(iii) 시클로덱스트린은 알파, 베타, 감마-시클로덱스트린 또는 그의 개량형으로부터 선택된다;
(iv) 완충용액은 선택적으로 존재하며, 존재 시 제제의 pH는 약 pH5.5 내지 pH8.0이고, 부존재 시 pH는 약 pH3 내지 약 pH9.5이다;
(v) 제제는 멸균 가능하다;
(vi) 제제의 정맥 내 주사는 프로포폴 제제보다 적은 통증을 유도한다;
(vii) 제제의 치료지수는 5를 초과한다;
(viii) 제제는 플라스틱 용기에 저장될 수 있다; 및
(ix) 제제는 외과적 수준으로 마취의 빠른 유도를 개시할 수 있고, 프로포폴과 비슷하거나 더욱 빠르게 마취에서 깨어나게 할 수 있다.
특정 실시예에서, 설포알킬 에테르 또는 설포알킬 에테르-알킬 에테르 덱스트린, 알파크살론 또는 알파돌론과 같은 신경자극성 스테로이드 마취제, 및 HPMC, PVP 및/또는 CMC와 같은 하나 이상의 공중합체를 포함하는 마취 또는 진정 제제가 제공된다.
특정 실시예에서, 신경자극성 스테로이드 마취제는 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린과 같은 설포알킬 에테르 덱스트린으로 제형화된다.
또한, 본 발명은 시클로덱스트린 및 신경자극성 스테로이드를 포함하는 호스트/게스트 조성물을 생성하는, 마취제 또는 진정제 조성물을 제형화하는 방법을 고려한다. 일실시예에서, 시클로덱스트린은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 설포부틸 에테르-알킬 에테르 베타-시클로덱스트린과 같은 설포알킬 에테르 또는 설포알킬 에테르-알킬 에테르 덱스트린이다. 다른 시클로덱스트린은 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르-에틸 에테르, 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르(플랫), 감마-시클로덱스트린 설포부틸 에테르, 알파-시클로덱스트린 설포부틸 에테르 및 그들의 나트륨 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 아래의 비한정적 실시예에 의해 설명된다. 신경자극성 스테로이드 마취제가 시클로덱스트린과 제형화될 때, "신경자극성 스테로이드 마취제CD"라 한다. 한 예는 팩산CD로, 시클로덱스트린으로 제형화된 알파크살론을 포함하며, 이 경우 시클로덱스트린은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린이다. 다른 예는 프레그나놀론CD와 알파돌론CD를 포함한다.
실시예 1. 30% w/v (7) 설포부틸 에테르 베타- 시클로덱스트린 내 알파크살론의 마취 효과
알파크살론은
?알파크살론 60㎎ (10㎎/mL);
?(7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 1800㎎;
?식염수 (0.9% w/v) 6mL
을 포함하는 6mL의 투명한 무색 액체로 제형화하였다.
알파크살론 대 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린의 몰 복합체 형성 비는 1:4.6이다. 내경정맥 정맥 내 유치도관을 이식한 수컷 위스타 쥐(체중(wt)이 270-315g)를 퍼스펙스 보육기에 넣고, 주사제를 준 후, 보육기에서 풀어주면서 표 1에 나타낸 첨부된 내용을 관찰하였다.
Figure pct00001
25 및 100㎎/㎏ 체중을 주사한 쥐는 60분까지는 회복하였고, 이들 용량에서는 죽거나 어떠한 부작용도 겪지 않았다. 이러한 실험에서, (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린에 녹인 알파크살론 10㎎/mL의 정맥 내 주사는 10㎎/㎏ 을 넘는 용량에서 의식 상실을 가져왔으며, 용량과 관련 있는 마취 효과와 함께 광범위한 안전역을 나타냈다. 25 및 100㎎/㎏ 체중(마취 용량의 두 배와 10배)을 처리한 쥐는 죽지 않았으며, 이는 이 제제의 광범위한 안전역을 나타낸다. 이는 하이드록시프로필 베타-시클로덱스트린 내 알파크살론 제제와는 명백히 다르다. Jurox Pty(호주, 뉴사우스웨일스, 뉴캐슬)에서 제조한 이러한 제제(알팩산CD-RTU (AlfaxanCD-RTU))는 정맥 내 투여 시 쥐의 50%에서 사망을 유발하는 알파크살론 용량인 LD50을 19㎎/㎏ 체중으로 발표하였으며, 이 수치는 여기에 나타난 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린에 제형화한 알파크살론보다 매우 상당히 낮은 수치이다[알팩산 CD-RTU 재료 안전성 데이터 시트; Jurox Pty, 호주, 뉴사우스웨일스, 뉴캐슬].
실시예 2. 쥐에서의 약물동력학
내경정맥 정맥 내 유치도관과 경동맥 동맥 내 유치도관을 이식한 열 마리의 쥐로 이루어진 두 개의 집단에 10㎎/㎏ 체중의 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 알파크살론 제제(n=10 마리 쥐) 또는 크레모포어EL(CremophorEL, 폴리에톡실화 피마자유)에 알파크살론 및 알파돌론을 혼합한 혼합물 1.1mL/㎏(n=10마리 쥐)을 경정맥을 통해 한번에 정맥 내 주사(bolus intravenous injection)하였다. 주사 후 수 차례 시간 간격을 두고 경동맥 또는 꼬리에서 혈액을 채취하여 혈중 알파크살론 수준을 분석하였다. 이들은 삼구획 약물동력학 모형에 적합하였으며, 두 종류의 스테로이드 마취제 제제에 대하여 핵심 매개변수의 평균 ±표준오차를 계산하였다.
(7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 제제와 알테신(등록상표) 제제에 대해 계산한 약물동력학 매개변수 사이에는 의미 있는 차이가 없을 것으로 예상된다. 이는 새로운 제제가 알테신(등록상표)이 과거에 행동했던 방식과 비슷한 방식으로 특히, 마취와 진정에 필요한 용량 그리고 회복 속도에 대하여 비슷하게 행동할 것으로 기대된다는 점을 나타낸다. 이들 실험으로부터 기대할 수 있는 혈액 수준에 관한 샘플 표를 표 2에 나타냈다.
변수 단위
마취 지속 분 35.0 [9.0]
AUC 분*mg/L 58.6 [11.7]
t1 /2(elim) 분 38.2 [5.6]
ClT mL/min/kg 38.0 [8.2]
Vc L/kg 0.5 [0.3]
Vdss L/kg 1.8 [0.6]
실시예 3. 알테신(등록상표)과 프로포폴로서의 알파크살론과 비교한 (7) 설포부틸 에테르 베타- 시클로덱스트린 내 알파크살론의 마취 효과
수컷 위스타 쥐(체중(wt)이 150-220g)를 할로탄 마취하에서 내경정맥 정맥 내 유치도관을 이식하였다. 24시간 후, 각 쥐에 프로포폴(10% w/v 인트라리피드 유화액 중 10㎎/mL; 디프리반[Diprivan, 등록상표]); 알테신[등록상표](20% w/v 크레모포어EL 중 알파크살론 9㎎/mL과 알파돌론 아세테이트 3㎎/mL); 또는 팩산CD(알파크살론 10㎎/mL가 캡티솔(Captisol, 등록상표)-(7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린과 1:2 몰 복합체형성 비로 혼합)를 용량을 달리 하여 정맥 내 주사하였다. 정맥 내 주사 후 일정한 시간 간격으로 다음을 평가하였다.
1. 정좌반사: 점수: 1 정상; 2 느림; 3 약간 시도; 4 없음 - 이는 의식불명 상태의 시작과 지속의 척도이다.
2. 테일 핀치 반응: 점수: 1 정상; 2 약함; 3 존재만 있음; 4 없음 - 이는 외과적 마취의 시작과 지속의 척도이다.
3. 쥐가 로타로드(회전 원통)에서 걸을 수 있었던 때를 초 단위로 측정한 시간: 최대 정상 수행 소요시간은 비 진정 쥐에서 120초로, 이러한 수치는 마취제 주사의 진정 효과로부터 완전히 회복하는 데 소요된 시간의 척도이다.
같은 마취제와 용량을 처리한 열 마리의 쥐로 이루어진 집단에서 얻은 결과를 통계적 목적으로 취합하였다. 정좌반사 소실에 대해 4점을 얻은 쥐는 의식을 잃은 것으로 간주하였고, 테일 핀치 반사 소실에 대해 4점을 얻은 쥐는 외과적으로 마취된 것으로 간주하였다. 비슷하게 처리한 동물 10마리로 이루어진 각 집단에서 4점을 얻은 쥐의 수를 SPSS 통계분석 프로그램(SPSS Statistics 18)을 이용하여 프로빗 회귀분석을 하여 프로빗 값 대 대수 용량의 그래프(프로빗 플롯)를 작성하였고, 또한, 의식불명(정좌반사 측정) 및 외과적 마취(테일 핀치 반응)에 대하여 개체의 50% 및 95%에서 마취를 유발하는 예상 용량(각 AD50 과 AD95)을 계산하였다. 로타로드를 걷는 시간 또한 각 용량 및 처리에 대해 그래프로 나타냈다. 이것을 완전한 회복의 척도로 이용하였다. 결과는 도 1a 내지 1f에 나타냈으며, 각 마취에 대한 로타로드 수행은 용량당 10마리의 쥐를 대상으로 했다.
아래 표 3은 이러한 일련의 실험 결과를 요약한 것이다. 팩산CD는 의식불명과 외과적 마취를 유발하는 데 있어서 알테신(등록상표)과 효력이 동등하며, 둘은 이러한 양태에서 프로포폴보다 강력함을 알 수 있다. 팩산CD에 의한 의식불명으로부터 회복은 프로포폴에 의한 경우와 비슷한 정도로 빠르다. 그러나 마취 깊이가 외과적 수준으로 들어가면, 팩산CD로부터의 회복은 프로포폴보다는 약간 느리지만, 알테신(등록상표)보다 빠르다. 대조실험은 20% 크레모포어EL, 10% 인트라리피드 및 13% 캡티솔 용제만 정맥 내로 투여하면 아무런 진정 또는 마취 효과가 없음을 보여주었다.
Figure pct00002
이러한 일련의 실험으로부터 다음의 결론을 내릴 수 있다:
? 팩산CD는 정맥 내 주사 후 일반 마취의 빠른 개시를 유발하는 효과적인 정맥 마취제이다.
? 팩산CD는 알테신과 동등한 효력이 있고, 프로포폴보다 두 배 더 강력하다.
실시예 4. 알파크살론 마취 제제의 치사량 확인
크레모포어EL에 제형화한 알파크살론[알테신(등록상표)] 및 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린(팩산CD)에 제형화한 알파크살론에 대한 LD50 과 LD95 , 즉, 개체의 50%와 95%를 치사에 이르게 하는 캡티솔(등록상표) 중 알파크살론 용량을 확인하고자 이 일련의 실험에 착수하였다. 수컷 위스타 쥐(체중 150-220g) 를 할로탄 마취하에서 내경정맥 정맥 내 유치도관을 이식하였다. 24시간 후, 각 쥐에 알테신(등록상표)(20% 크레모포어EL 중 알파크살론 9㎎/mL과 알파돌론 아세테이트 3㎎/mL); 또는 팩산CD(알파크살론 10㎎/mL가 캡티솔(Captisol, 등록상표)-(7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린과 1:2 몰 복합체형성 비로 혼합)를 용량을 달리 하여 정맥 내 주사하였다. 같은 용량의 약물을 처리한 10마리 쥐로 이루어진 각 집단에 대해 사망한 쥐의 숫자를 기록하였다. 같은 마취제와 용량으로 처리한 10마리 쥐로 이루어진 집단으로부터 얻은 결과를 통계적 목적을 위해 취합하였다. 원자료의 그래프를 도 2에 나타내었다[각 용량 집단에서 사망한 쥐의 % 대 용량].
알파크살론 용량이 50 내지 60㎎/㎏일 때, 알테신(등록상표) 집단의 모든 쥐가 사망했지만, 같은 용량의 알파크살론을 투여한 팩산CD 집단에서는 한 마리도 사망하지 않았다. 팩산CD에 대한 치사율은 20%에서 상한을 나타냈다. 즉, 팩산CD로서 투여된 알파크살론 용량이 증가했어도 20%를 넘는 쥐가 사망하지는 않았다. 서로 다른 용량을 처리한 모든 집단에서 사망한 쥐의 퍼센트를 SPSS 통계 프로그램(SPSS Statistics 18)을 이용하여 프로빗 회귀 분석을 하였고, 프로빗 값을 마취제 대수 용량에 대하여 그래프 상에 나타냈다. 이를 프로빗 플롯이라 부른다. 도 3에 이를 나타내었다.
50%와 95% 쥐의 사망을 유발한 이 제제 중 알파크살론 용량(각각 LD50과 LD95)을 계산하기 위해 알테신(등록상표)에 대한 프로빗 플롯을 이용하였다. 이들 값은 43.6㎎/㎏[LD50]과 51.5㎎/㎏[LD95]였다. 알파크살론을 알테신(등록상표)으로 투여하였을 때, 알파크살론 용량 증가에 비례하여 사망한 쥐의 수가 증가하였다. 그와 대조적으로, (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린(팩산CD) 제제는 알파크살론 치사율의 천장 효과가 있었다. 치사율에 의해 평가하였을 때, 알파크살론은 크레모포어EL로 제형화한 알파크살론(알테신[등록상표])에 비해 훨씬 더 독성이 낮았다. 알테신(등록상표)으로서 알파크살론 52㎎/㎏의 용량은 집단 내 모든 10마리의 쥐를 사망에 이르게 했으나, (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린(팩산CD)으로 제형화한 알파크살론 64㎎/㎏은 이를 투여 받은 10마리의 쥐에서 전혀 사망을 유발하지 않았다. 또한, 용량 증가와 치사율 증가가 직접적인 비례 관계를 나타냈던 알테신(등록상표)에 대한 프로빗 플롯과는 달리, (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린(팩산CD)에 제형화한 알파크살론은 치사율에 대해 천장 효과를 나타냈다. 즉, 이 제제 내 알파크살론의 용량이 71, 78, 그리고 다음으로 84㎎/㎏으로 늘어났을 때, 각 집단에서 20%의 쥐만 사망했다. 따라서, 50%와 95% 쥐의 사망을 유발한 이 제제 내 알파크살론 용량(각각 LD50 및 LD95)을 확인하는 일이 불가능했다. 어떠한 경우에도, 이들 수치 모두는 84㎎/㎏보다 크다. 84㎎/㎏은 알테신(등록상표)에 대한 동등한 값의 두 배를 초과하며 Jurox에서 제조한 하이드록시프로필 베타-시클로덱스트린에 제형화한 알파크살론에 대한 LD50 값의 네 배를 초과한다[알팩산 CD-RTU 재료 안전성 데이터 시트; Jurox Pty, 호주, 뉴사우스웨일스, 뉴캐슬].
이들 결과로부터, 치료지수(개체의 50%에서 사망을 유발하는 용량(LD50)을 개체의 50%에서 마취를 유발하는 용량(AD50)으로 나눈 비율)가 알테신(등록상표)에 대해서는 14.8로, (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린(캡티솔[등록상표] 팩산CD)에 제형화한 알파크살론에 대해서는 >30.2으로 나타났다. 이러한 차이는 부형제의 독성 차 때문이 아니다. 아래 표 4는 내경정맥 정맥 내 유치도관을 이식한 10마리 쥐를 대상으로 한 실험 결과를 나타낸다. 쥐 다섯 마리는 크레모포어EL 20% 용액을 정맥 내 투여하였고, 다른 다섯 마리는 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 용액을 투여하였으며, 둘 다 상기 실험에서 투여했던 알파크살론의 최대 용량과 같은 용량과 부피로 투여하였다. 어떠한 부형제도 쥐에서 사망을 유발하지 않았으며, 이는 두 알파크살론 제제의 안전성/치사율 차이가 부형제의 용량 관련 독성 탓이 아님을 나타낸다.
n/10 사망 용제 용량=mL/㎏
0 13% 캡티솔 9.0
0 20% 크레모포어EL 4.6
실시예 5. 캡티솔[등록상표]( 설포부틸 에테르 베타- 시클로덱스트린 )에 의한 알파크살론 독성의 한계 증명
알파크살론이 20% 크레모포어EL(알테신[등록상표]) 내에서 주어졌든 또는 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린(팩산CD) 내에서 주어졌든, 알파크살론 1회 용량(bolus dose)에 대해 마취를 유발하는 효능은 같으므로, (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 제제 내 알파크살론을 고 용량으로 투여할 때, 독성에 대한 천장 효과는 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린과 분명 관련이 있을 것이다. 이전에는 정맥 마취제에 대해서 이러한 속성이 기술되어있지 않았었다. 또한, 이러한 속성은 다른 시클로덱스트린 내에 제형화된 알파크살론에 대해서는 이전에 기술된 바 없었다.
팩산CD의 낮은 독성이 캡티솔 부형제 때문인지를 시험하기 위해, 내경정맥 정맥 내 유치도관을 이식한 스무 마리의 쥐를 각각 10마리씩 두 집단으로 나누었다. 모든 쥐에게 실시예 4에서 보고한 이전 실험에서 모든 쥐를 사망하게 했던 용량으로 20% 크레모포어에 제형화한 알파크살론을 정맥 내 주사하였다(알테신[등록상표]; 알파크살론 용량 52.5㎎/㎏ 정맥 내 - 이는 알테신(등록상표)에 대한 AD95의 16배에 해당하며, 이 용량에서 매우 높은 비율 또는 모든 쥐가 사망하리라 예상된다). 알테신(등록상표)을 주사하기 60초 전에 예비 투약되는 약을 주사하였다:
? 1집단(10마리)은 52.5㎎/㎏ 알파크살론을 알테신(등록상표)으로 주사하기 60초 전에 5.3mL/㎏ 0.9% 염화나트륨 용액을 주사하였다;
? 2집단(10마리)은 52.5㎎/㎏ 알파크살론을 알테신(등록상표)으로 주사하기 60초 전에 0.9% 염화나트륨 용액 내 13% (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 용액을 5.3mL/㎏ 주사하였다.
각 집단에서 사망한 쥐의 수를 표 5에 나타내었다. 52.5㎎/㎏ 알파크살론을 알테신(등록상표)으로 주사하여 모든 스무 마리의 쥐를 마취시켰다. 그러나 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린의 존재는 알파크살론에 의한 사망률을 통계적으로 그리고 임상적으로 유의하게 감소시켰다.
살아 남은 모든 쥐는 1시간 이후 마취되었음
알테신 @ 16 x AD95 주사 60초 전 예비투여
예비투여량 = 5.25 mls/kg 사망쥐 수 생존쥐 수
식염수 예비투여 8 2
SBECD7 예비투여 2 8
알테신 사망률에 대한 캡티솔의 효과 연구
피셔(Fisher)의 정확 검정
양측검정 P값이 0.0230으로 유의하다고 여겨진다.
행렬관계는 통계적으로 유의하다.
이것은 전혀 예상하지 못한 결과이다.
실시예 6. 팩산 CD 로 반복 투여 시 수면시간에 미치는 영향
(7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린이 알파크살론 독성에 관하여 천장 효과를 유발하는 메커니즘은 알려져 있지 않다. 알파크살론이 물에 거의 잘 녹지 않아서, 알파크살론 분자들 중 대부분은 시클로덱스트린 분자와 1:2의 비(복합체형성 비율)로 복합체를 형성하고 있다고 알려져 있다. 팩산CD가 정맥 내로 주사될 때, 알파크살론 중 일부가 시클로덱스트린 복합체로부터 해리되리라는 사실도 알려져 있다. 독성에 대하여 천장 효과를 나타내는 알파크살론 설포부틸 에테르 시클로덱스트린 복합체의 독특한 속성에 의해 제기되는 문제는 바로 이것이 복합체로부터 유리된 알파크살론의 양을 제한하여 유발되는지, 아니면 간에서의 알파크살론 대사 덕분에 해방된, 과잉의 복합체 미형성 시클로덱스트린 분자로 인하여 뇌로 침투하여 독성을 유발할 수 있었을 알파크살론 분자의 "청소"가 일어나서 인지이다. 후자의 영향은 다음의 결과로 말미암아 복합체 미형성 설포부틸 에테르 시클로덱스트린의 농도가 증가함에 따라, 유리 알파크살론 수준의 점진적인 감소를 유발하리라고 예상할 수 있다:
? 알파크살론의 간 대사;
? 더 많은 용량의 팩산CD 투여로 복합체 미형성 시클로덱스트린의 이용가능성을 높이는 일.
만일 이것이 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 내 제형화된 알파크살론의 반복 투여에 대한 내성을 예상할 수 있는 경우라면, 팩산CD의 반복 주사는 진정 및 마취 효과를 점진적으로 더 적게 유발할 것이다.
이를 시험하기 위해, 내경정맥 정맥 내 유치도관을 이식한 쥐 다섯 마리에 정좌반사의 완전한 소실로 판정하였던 대로 10/10마리 쥐를 마취시켰던 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 내 알파크살론 최소 용량(5㎎/㎏ 팩산CD)을 반복 주사하였다. 각 쥐가 정좌반사 회복을 개시(상기 실시예 2에 기재한 바와 같이 정좌반사 4점에서 3점으로 진행)한 시간을 측정한 다음, 한번 더 5㎎/㎏ 팩산CD 을 투여하였다. 2차 마취제 투여 후 정좌반사 회복 개시시간을 측정하였고, 한번 더 5㎎/㎏ 팩산CD 을 정맥 내 투여하였으며, 이 과정을 8회 더 반복하였다. 1차 투여에서 10차 투여하는 동안 점진적인 회복 시간을 막대 그래프로 나타냈으며(도 4), 아래 표 6은 이들 다섯 마리 쥐의 평균(표준오차)를 나타낸다. 각각 처음 4회 투여 후의 회복시간에는 상당한 점진적인 증가가 있었음을 알 수 있다. 5-10차의 추가 투여는 더 이상 상당한 증가를 유발하지 않았으며, 더욱 중요하게도 수면시간 감소를 유발하지 않았다. 이들 결과는 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린에 의한 알파크살론 독성 천장 효과는 복합체가 얼마나 많이 주어졌던지 간에 아마도 마취를 유발하기에 충분한 속도로, 그러나 그보다 큰 속도는 아닌 속도로, 복합체로부터 알파크살론이 조절 방출되기 때문임을 의미한다. 이는 알파크살론과 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린의 화학적 관계 사이의 독특한 균형, 생체액(biological fluids)를 포함하는 물 환경에서 알파크살론의 낮은 용해도, 뇌를 침투하여 마취를 유발하는 데 필요한 알파크살론의 양, 그리고 알파크살론의 약물동력학이다. 결과는 도 4와 표 6에 나타내었다. 이 중 아무 것도 예상된 바 없었고, 선행기술로부터 예측할 수도 없었다.
수면시간 (분)
투여회수 평균 표준오차
1차 0.8 0.14
2차 2.5 0.35
3차 2.9 0.41
4차 3.2 0.45
5차 3.7 0.38
6차 4.1 0.21
7차 4.1 0.21
8차 4.2 0.14
9차 4.3 0.34
10차 4.2 0.14
다섯 마리 쥐에게 팩산CD 5㎎/㎏을 10회 반복 투여한 후, 수면시간 데이터에 일원분산분석[Tukey Kramer 사후 검정]을 적용한 결과, 1차에서 2차, 2차에서 3차, 그리고 3차에서 4차까지는 수면시간에 통계적으로 유의미한 점진적인 증가가 있었지만, 그 이후 수면시간에는 증가가 없는 것으로 나타났다. 또한, 팩산CD의 낮은 독성 메커니즘과 천장 효과가 복합체 미형성 "유리" 설포부틸 에테르 시클로덱스트린[캡티솔(등록상표)]이 혈액으로부터 알파크살론을 청소하기 때문이라면 예측할 수 있었을 수면시간의 점진적인 감소가 없었다는 사실을 주목하는 것이 중요하다. 만일 그러한 경우라면, 반복된 노출 실험을 진행하면서 더 많은 투여가 이루어지고, 알파크살론이 간에서 대사되어 유리 복합체 미형성 캡티솔의 점진적인 증가로 이어짐에 따라, 유리 복합체 미형성 캡티솔의 양이 증가할 것이다. 알파크살론이 이렇게 하여 청소된다면, 각각의 잇따른 투여로 점점 더 적은 수면시간을 기대할 수 있을 것이다. 이와 대조적으로, 수면시간은 처음 각 4회 투여에 의해 증가한 후, 후속 투여 각각에 대해서는 그 후 일정하게 유지되었다.
실시예 7. 천장 독성효과
다음과 같은 가정을 하였다:
A. 알테신(등록상표) 정맥 내 주사는 혈장 내 알파크살론의 즉각적인 분산으로 이어지지만, 마취는 일 순환에 약물을 주입하여 일어나고 또한, 알파크살론은 간을 처음 통과하자마자 혈액에서 제거되므로, 혼합에 의해 혈장 내에 달성되는 수준은 즉각적인 혼합을 가정하는 이론적인 최대치의 겨우 30%에 도달할 것이다.
다음을 고려하였다:
1. 알파크살론은 물에 0.03㎎/mL까지 용해될 수 있다;
2. 알파크살론은 혈장 내에서 35%가 단백질에 결합되어 있다;
3. 쥐의 혈장 부피는 31mL/㎏이다(Davies and Morris, Pharmaceutical Research, 10(7):1093-95, 1993);
4. 알테신(등록상표)과 팩산CD 모두 알파크살론을 10㎎/mL 농도로 함유한다;
5. 마취 유도에 대한 알테신(등록상표)과 팩산CD의 효능은 동등하다; 각 제제에 의한 최소 4.3㎎/㎏ 알파크살론은 대부분(95%) 쥐에 수면을 유발한다;
6. 초기 1회 주사(bolus injection) 후, 최초 수면주기 동안 약물 제제는 혈장과 평형을 이룰 것이나, 나중에 약물은 297mL/㎏인 세포외액[ECF](Davies and Morris, 1993supra)으로 확산할 것이다;
7. 캡티솔이 ECF로 분포되어, 이 공간을 제한한다; 그리고
8. 수상 환경 내 유리 알파크살론 수준이 포화 수준 이하 즉, < 0.03㎎/mL이면 알파크살론이 캡티솔로부터 수상 환경으로 유리되기만 한다[사실 1].
여기서 다음과 같은 제안이 있었다:
I. A와 상기 항목 5로부터, 수면을 유발하는 데 필요한 약물의 혈장 수준 = 알테신으로 투여되는 용량/혈장 부피 = 4.3/31 = 0.14㎎/mL.
II. A를 적용하면, 혈액이 약물을 효과적으로 혼합하고자 순환했을 때 혈장 농도는 이의 30%로 기대된다 = 0.046㎎/mL.
III. 이것으로부터, 단일의 정맥 내 1회(bolus) 주사 후 마취 유도와 연관된 혈장 내 자유로운 미결합 알파크살론의 수준 = (사실 2로부터) 전체의 65% = 0.045 × 0.65 = 0.03㎎/mL.
IV. 상기 제안 III은 물에 대한 알파크살론의 용해도가 알려진 바와 정확하게 일치한다.
V. 여기서 항목 5와 8을 제안 IV와 결합하여, 팩산CD 1회 유도 투여로 복합체로부터 모든 알파크살론을 방출시켜 마취 수준과 유리 알파크살론 포화 수준을 달성함으로써 마취를 일으켰다고 제안할 수 있다.
VI. 일부 유리 알파크살론은 간에서 대사되고, 일부 자유 알파크살론은 ECF로 재분배되었으며, 알파크살론을 포함하는 캡티솔 일부 또한 ECF로 재분배되었으므로, 마취제 2차 용량을 실시예 9에 투여했을 때, 쥐가 마취상태로부터 회복하기 시작했다. 따라서, 유리 알파크살론 수준이 낮아졌고, 알파크살론이 뇌를 떠나 자각을 일으켰다. 따라서, 추가적인 용량을 투여했다. 1차 투여와는 달리, 혈액 내에는 알파크살론이 여전히 있으므로, 알파크살론 중 일부만이 복합체로부터 유리되어 유리 알파크살론 수준을 다시 0.03㎎/mL로 돌려놓는다. 즉, 뇌는 다시 채워져서 수면이 일어난다.
VII. 그러나 ECF가 0.03㎎/mL의 알파크살론 및 알파크살론/캡티솔 복합체로 채워질 때까지 [항목 6과 7] 2차, 3차 그리고 4차 투여 후에는 더 오랫동안 수면이 일어난다. 추가적인 캡티솔 용량이 유리 알파크살론의 혈액 수준을 가득 채운 후에야 상태를 유지한다. 그 때까지 간 대사가 그러한 용량의 알파크살론을 제거했었다.
VIII. 유리 알파크살론의 수준이 0.03㎎/mL에 이르면, 뇌는 마취된다. 유리 알파크살론의 수준이 증가하면, 뇌는 더 많은 알파크살론을 흡수만 할 것이다. 이는 알테신(등록상표)으로 가능하고, 그 약물의 마취 용량의 15배를 한꺼번에 투여하여 이론적인 유리 알파크살론 수준이 0.45㎎/mL으로 되었을 때 사망이 뒤따른다. 그에 반해서, 알파크살론 용량이 캡티솔(등록상표)과의 복합체 내의 팩산CD로 주어질 때는 일단 유리 알파크살론의 수준이 0.03㎎/mL에 이르면 알파크살론이 복합체로부터 방출되지 않는다(항목 1). 이는 13% 설포부틸 7-에테르 베타-시클로덱스트린에 제형화되었을 때 알파크살론의 치사율에 대한 천장 효과를 설명한다.
IX. 5㎎/㎏ 팩산CD 5차 투여 및 같은 규모의 후속 투여 후에는 수면시간 증가가 더는 일어나지 않으므로, 알파크살론 제거 속도는 틀림없이 용량 투여 속도와 평형을 이루고 있을 것이다. 따라서 알파크살론의 평형 제거 속도는 5㎎/㎏/4.2분이다. 혈장 내 농도는 대략 0.04㎎/mL이므로, 평형 상태에서 혈장 제거 속도 = ((5÷4.2)÷0.04) = 30mls/kg/분이다. 이는 간 혈류에 관해 알려진 값 범위 내이다(Davies and Morris, 1993 supra). 알파크살론이 주로 간 초회 통과 대사에 의해 혈장으로부터 제거된다는 사실은 잘 알려져 있다.
X. 후자는 이러한 특별한 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 내 알파크살론 제제가 뇌를 침투하는 유리 상태의 미결합 마취제의 수준을 마취를 유발하는 수준까지, 그러나 그것을 초과하는 수준까지는 말고, 조절함을 의미한다. 즉, 캡티솔은 혈장의 물이 알파크살론으로 포화되는 수준을 넘어서 화합물을 더는 방출할 수 없으며, 따라서 독성을 일으킬 더 높은 혈액 수준은 달성되지 않는다.
이러한 속성은 이전에는 정맥 마취제 또는 정맥 시클로덱스트린에 대해 설명된 바 없었다. 그것은 설명되지 않거나 이전에는 발견되지 않았던 일련의 독특한 상황으로부터 발생한다:
1. 독특한 호스트:게스트 상호작용. 이에 대한 증거는 다른 호스트 시클로덱스트린(알팩산CD-RTU; 하이드록시프로필 베타-시클로덱스트린 - Jurox 제제)에 제형화된 같은 게스트[알파크살론]가 제시된 LD50인 19㎎/㎏을 쥐에 정맥 내 투여했을 때 독성에 관해 천장 효과를 나타내지 않는다는 사실이다. 이 용량은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 내 알파크살론 용량보다 75% 적은 용량으로, 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 내 알파크살론은 겨우 20% 치사율을 가져온다;
2. 게스트는 수성 용해도와 같은 유리 약물 수준에서 마취를 유발하는 화합물이다;
3. 게스트는 높은 치료지수를 나타내, 유리 약물 수준이 독성 수준보다 훨씬 낮은 화합물이다.
실시예 8. 프레그나놀론 제제
신경자극성 스테로이드 마취제인 프레그나놀론을 0.9% 식염수 내의 13% w/v 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린(캡티솔[등록상표])과 혼합하여 프레그나놀론CD를 제조하였다. 프레그나놀론은 10㎎/mL 농도에서 불완전하게 용해되어, 알파크살론과는 달리 4시간 동안 계속적으로 저어준 후에야 용액이 되었다. 용액은 유백색이었다. 이러한 관찰 결과는 모든 신경자극성 스테로이드가 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린과 같은 방식으로 상호작용하지는 않음을 나타낸다. 내경정맥 정맥 내 유치도관을 외과적으로 이식한 15마리의 수컷 위스타 쥐(체중 150-200g)를 실험에 사용하였고, 각각 2.5㎎/㎏ (n=5), 5㎎/㎏ (n=5), 10㎎/㎏ (n=5)의 프레그나놀론CD 주사를 정맥 내로 투여하였다.
정좌반사(점수: 1 정상; 2 느림; 3 약간 시도; 4 없음)를 통해 마취를 평가하였다. 4점은 의식불명 상태(마취)에 이르렀음을 의미한다. 아래 도 5는 2.5, 5, 그리고 10㎎/㎏의 프레그나놀론을 투여한 세 집단의 쥐에 대한 정좌반사 시험결과를 나타낸다. 제시된 결과는 프레그나놀론 정맥 내 주사 후 각 시점에서 모든 다섯 마리 쥐에 대한 측정값의 평균이다.
또한, 쥐를 대상으로 테일 핀치 반응(점수: 1 정상; 2약함; 3 존재만 있음; 4 없음)을 이용하여 외과적 마취를 평가하였다. 4점은 외과적 마취가 달성되었음을 의미한다. 도 6은 2.5, 5, 그리고 10㎎/㎏의 프레그나놀론CD를 투여한 세 집단의 쥐에 대한 테일 핀치 반응 시험결과를 나타낸다. 제시된 결과는 프레그나놀론CD 정맥 내 주사 후 각 시점에서 모든 다섯 마리 쥐에 대한 측정값의 평균이다.
프레그나놀론CD의 진정 효과로부터 완전히 회복한 시기는 로타로드 수행시간으로 평가했다. 정상적인 비진정상태의 쥐가 가속 중인 회전 원통을 달리는 시간은 120초이므로, 쥐가 로타로드 트레드밀 위를 120초 동안 걸을 수 있을 때, 완전히 회복한 것이다. 아래 도 7은 2.5, 5, 그리고 10㎎/㎏의 프레그나놀론CD를 투여한 세 집단의 쥐에 대한 로타로드 시험결과를 나타낸다. 제시된 결과는 프레그나놀론CD 정맥 내 주사 후 각 시점에서 모든 다섯 마리 쥐에 대한 측정값의 평균이다.
결론
프레그나놀론CD는 정맥 마취제이지만, 오랜 지속성을 나타낸다. 그것은 정맥 내 주사 후 즉시 마취 유도를 일으킨다. 이러한 효과는 용량과 관련이 있으며, 외과적 마취로 이어지기에 충분한 중추신경계(CNS) 우울증을 유발할 수 있다.
실시예 9. 알파돌론 제제
신경자극성 스테로이드 마취제인 알파돌론을 0.9% 식염수 내의 13% w/v 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린(캡티솔)과 혼합하여 알파돌론CD를 제조하였다. 알파돌론은 10㎎/mL 농도에서 완전히 용해되나, 알파크살론과는 달리 4시간 동안 계속적으로 저어준 후에야 용액이 되었다. 이러한 관찰 결과는 모든 신경자극성 스테로이드가 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린과 같은 방식으로 상호작용하지는 않음을 나타낸다. 내경정맥 정맥 내 유치도관을 외과적으로 이식한 15마리의 수컷 위스타 쥐(체중 150-200g)를 실험에 사용하였고, 각각 10㎎/㎏ (n=5), 20㎎/㎏ (n=5), 40㎎/㎏ (n=5)의 알파돌론CD 주사를 정맥 내로 투여하였다.
쥐를 대상으로 정좌반사(점수: 1 정상; 2 느림; 3 약간 시도; 4 없음)를 통해 마취를 평가하였다. 4점은 의식불명 상태(마취)에 이르렀음을 의미한다. 도 8은10, 20, 그리고 40㎎/㎏의 알파돌론CD를 투여한 세 집단의 쥐에 대한 정좌반사 시험결과를 나타낸다. 제시된 결과는 알파돌론 정맥 내 주사 후 각 시점에서 모든 다섯 마리 쥐에 대한 측정값의 평균이다.
또한, 쥐를 대상으로 테일 핀치 반응(점수: 1 정상; 2약함; 3 존재만 있음; 4 없음)을 이용하여 외과적 마취를 평가하였다. 4점은 외과적 마취가 달성되었음을 의미한다. 도 9는 10, 20, 그리고 40㎎/㎏의 알파돌론CD를 투여한 세 집단의 쥐에 대한 테일 핀치 반응 시험결과를 나타낸다. 제시된 결과는 알파돌론CD 정맥 내 주사 후 각 시점에서 모든 다섯 마리 쥐에 대한 측정값의 평균이다.
알파돌론CD의 진정 효과로부터 완전히 회복한 시기는 로타로드 수행시간으로 평가했다. 정상적인 비진정상태의 쥐가 가속 중인 회전 원통을 달리는 시간은 120초이므로, 쥐가 로타로드 트레드밀 위를 120초 동안 걸을 수 있을 때, 완전히 회복한 것이다. 도 10은 10, 20, 그리고 40㎎/㎏의 알파돌론CD를 투여한 세 집단의 쥐에 대한 로타로드 시험결과를 나타낸다. 제시된 결과는 알파돌론CD 정맥 내 주사 후 각 시점에서 모든 다섯 마리 쥐에 대한 측정값의 평균이다.
결론
알파돌론CD 는 정맥 마취제이지만, 짧은 지속성을 나타낸다. 그것은 정맥 내 주사 후 즉시 마취 유도를 일으킨다. 이러한 효과는 용량과 관련이 있으며, 외과적 마취로 이어지기에 충분한 중추신경계(CNS) 우울증을 유발할 수 있다.
실시예 10. 알테신 및 프로포폴과 비교한 팩산 CD 의 심혈관계에 미치는 영향
내경정맥 정맥 내 유치도관을 외과적으로 이식한 15마리의 수컷 위스타 쥐(체중 150-200g)를 실험에 사용하였고, 실험에서 세 집단의 쥐(각 집단 별 다섯 마리)에 프로포폴(6.6㎎/㎏; 10% 인트라리피드 유화액 내 디프리반 10㎎/mL 프로포폴), 알테신(3.28㎎/㎏ 알파크살론; 20% 크레모포어EL에 알테신 9㎎/mL 알파크살론과 3㎎/mL 알파돌론을 용해시킴), 또는 팩산CD(3.23㎎/㎏ 알파크살론; 캡티솔[(7) 설포부틸 에테르-시클로덱스트린] 13%에 알파크살론 10㎎/mL을 용해시킴)를 같은 효능을 나타내는 AD95 마취 용량으로 정맥 내 투여하였다. 주사 전과 후에 수축기 혈압과 이완기 혈압을 측정하였다. 각 측정치는 쥐의 마취 전 수준으로부터 퍼센트 변화로 계산하였다. 도 11과 12는 각 처리군에서 각 심혈관계 매개변수에 대한 시간 별 퍼센트 변화를 나타낸다.
결론
두 알파크살론 제제(알테신/20% 크레모포어EL; 팩산CD/설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린(캡티솔[등록상표]))는 같은 마취 용량의 프로포폴보다 적은 심혈관 장애를 발생시켰고, 하나의 척도(이완기 혈압)에서 알파크살론의 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 제제(팩산CD)는 크레모포어EL 제제(알테신[등록상표])와 비교할 때 더 적은 심혈관 장애를 발생시켰다.
실시예 11. 제1/2a상 임상시험
지원자를 대상으로 한 이 실험에서는 프로포폴과 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린/알파크살론 제제를 이중맹검 방식으로 비교하였다. 각 지원자는 완비된 마취실에서 준비하도록 하였다. 프로포폴 또는 알파크살론 투여는 프로포폴 또는 알파크살론에 대한 임의적인 일정에 의해 결정된다. 어떠한 약물을 이 환자에게 주어야 하는지를 알기 위해 마취제를 주도록 지정된 한 명의 마취사는 봉투를 연다. 약물의 용량은 사용된 약물의 최종 용량에 대한 이전 환자의 반응(뇌전도의 바이스펙트럴 지수(bispectral index, BIS)에 대한 측정치 50을 기초로 하여 마취가 이뤄졌거나 그렇지 않은)에 의존하는 계산표(아래)로부터 결정된다. 환자의 오른손에 약물 투여를 위한 정맥 캐뉼라와 약물의 혈액 수준 측정을 위한 시료용 혈액 채취를 위한 또 다른 정맥 캐뉼라를 삽입한다. 그 팔과 마취제를 투여하는 마취사는 시험 대상자 또는 대상자와 접촉하며, 대상자의 일반적인 보살핌과 생리적인 모니터링을 담당하는 제2 마취사와는 서로 연락하지 않도록 한다. 팔과 약물 투여 마취사는 시험 대상자와 마취 간호사뿐만 아니라 시험 대상자를 보살피는 마취사로부터 커튼으로 격리된다. 제1 약물 주사 마취사는 종을 울림으로써 마취제 주사를 시작하려고 한다는 의사만을 전달하고, 보살핌 마취사는 대상자가 실험 말미에 마취실을 떠난 후, 50 이하의 BIS 수치가 달성되었는지 만을 말하기 위해 약물 투여 마취사와 소통한다. 측정 및 평가 항목은 다음과 같다:
? 대상자 체중(㎏). 이는 약물 투여 마취사에게 전달되기 전에 사례기록에 기재된다.
? 환자는 주사 시 보살핌 마취사에게 통증을 보고하도록 요청 받으며, 양성 보고서가 작성되거나 또는 아무런 보고서가 작성되지 않는다.
? 비정상적인 움직임의 존재 또는 부존재가 보살핌 마취사에 의해 작성된다.
? 마취제 주사를 알리는 종소리가 울릴 때부터 대상자가 죽 뻗은 왼팔의 손가락과 다른 손가락으로 쥔 물을 채운 20mL 주사기를 떨어뜨리기까지의 시간
? 마취제 주사를 알리는 종소리가 울릴 때부터 환자와의 구두 접촉 소실기까지의 시간과 구두 접촉이 되돌아온 시간
? 마취제 주사를 알리는 종소리가 울릴 때부터 대상자가 안검반사를 소실할 때까지의 시간과 안검반사가 되돌아온 시간
? BIS 값과 50 이하의 BIS 값이 달성되는지 여부와 언제, 그리고 정맥 주사 후 얼마나 오랫동안인지
? 비침습적 방법을 이용하여 5분 동안 매 1분마다 측정하고, 추가 10분 동안 매 2.5분간 측정하고, 그 후 매 5분마다 측정한 수축기와 이완기 혈압, 그리고 맥박수
? 왼쪽 귀 귓불에 장착한 펄스옥시미터로 측정한 혈액의 산소 포화도. 산소 포화도 수준이 93% 밑으로 떨어지지 않는 한, 대상자는 숨을 쉰다. 수면 중 무호흡증이 발생하여 30초보다 오래 지속된다면, 호흡을 보조한다. 저산소 포화상태의 발생과 수면 주 무호흡증을 기록한다.
? 디지털 대체시험에서의 정상 수행으로 나타난 완전 회복 시간
? 마취제 주사 후 0.5, 1.0, 1.5, 2, 5 10, 15, 30, 60분에 알파크살론 혈액 수준 분석을 위해 채취한 혈액
? 실험 전, 실험 후 1시간, 24시간 및 1주일 경과 후 다음을 위해 채취한 혈액:
전체 혈액 분석.
간기능 검사.
신장기능검사.
투여 일정
투여 마취사가 봉투를 개봉할 때, 무작위의 설명서가 프로포폴 또는 알파크살론을 제공하도록 지시할 것이다. 이것이 약물을 투여 받는 최초의 대상자라면 프로포폴 2㎎/㎏ 또는 알파크살론 0.5㎎/㎏을 받게 된다.
? 그 약물을 투여 받을 다음 환자를 위한 투여는 그 약물을 제공받은 최초의 대상자의 반응에 의해 결정된다.
최초의 대상자가 50 이하의 BIS를 달성하지 못했다면, 프로포폴 용량은 3㎎/㎏, 알파크살론 용량은 0.75㎎/㎏이 된다.
최초의 대상자가 50 이하의 BIS를 달성했다면, 프로포폴 용량은 1㎎/㎏, 알파크살론 용량은 0.25㎎/㎏이 된다.
? 그 이후 용량은 다음과 같다:
여태까지 그 약물로 처리했던 모든 대상자가 BIS 50을 달성했다면 용량의 25% 감소 또는,
여태까지 그 약물로 처리했던 모든 대상자가 BIS 50을 모두 달성하지 못했다면 용량의 25% 증가 또는,
이 약물로 처리한 몇몇 대상자는 50 이하의 BIS를 달성했거나, 50 이하로 떨어진 적이 없었던 BIS 값을 나타냈던 다른 몇몇 대상자가 있었던 경우에는:
마지막 반응이 50 이하의 BIS인 경우, 이 약물을 받을 다음 대상자를 위한 약물의 용량은 그 약물을 받았던 마지막 대상자를 위한 용량과 그 약물을 받았으나 50 이하의 BIS를 달성하지 못했던 가장 최근의 이전 대상자에게 주었던 용량 사이의 중간이 된다.
마지막 반응이 50 초과의 BIS인 경우, 이 약물을 받을 다음 대상자를 위한 약물의 용량은 그 약물을 받았던 마지막 대상자를 위한 용량과 그 약물을 받고 50 이하의 BIS를 달성했던 가장 최근의 이전 대상자에게 주었던 용량 사이의 중간이 된다.
용량 범위 변화가 작아지고 같은 용량 ± 10%의 약물을 받고 여섯 명의 대상자가 50 이하의 BIS 값을 달성할 때까지 후자는 각 약물 시리즈를 위해 반복된다. BIS 마취 수준을 달성하는 이들 여섯 용량을 합계하여 평균 ± 표준오차 유도 용량 계산을 한다.
다음과 같은 결과가 예상된다:
? 알파크살론은 팔에서 뇌까지 1회 혈액이 순환하는 시간에 BIS 값 <50을 달성할 수 있는 일반적인 마취를 유발한다.
? 유도 품질은 적어도 프로포폴 정도로 우수하지만, 주사 시 통증이 없다는 추가적인 장점이 있다.
? "유도 용량"에서 프로포폴은 알파크살론보다 혈압이 더 크게 떨어지고, 수면 중 무호흡증 발생 정도를 증가시키며, 산소 포화를 감소시킨다.
? "유도 용량" 투여 후, 회복 속도와 품질은 알파크살론이 더 빠르다.
? 정맥 투여 후 알파크살론의 약물동력학은 알테신(등록상표) 투여 후 문헌 상 알파크살론 수치와 같다.
당업자는 여기서 기술한 본 발명이 특별히 기술한 사항들 이외에도 변경 및 수정될 수 있다는 점을 인정할 것이다. 본 발명은 그러한 모든 변경 및 수정을 포함한다는 점을 이해해야 한다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 언급 또는 지시한 단계와 특징, 조성물, 화합물 모두를 개별적으로 또는 집합적으로 포함하며, 상기 단계 또는 특징들 가운데 둘 이상의 모든 조합을 포함한다.
Figure pct00003

Claims (35)

  1. 신경자극성 스테로이드 마취제 게스트와 함께 시클로덱스트린 호스트 또는 그의 개량형을 포함하는 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물로서, 상기 호스트/게스트 조성물은 멸균 가능성, 최소한의 통증으로 정맥 내 주사에 의한 투여 가능성, 그리고 5를 초과하는 치료지수를 나타내도록 제형화된 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    신경자극성 스테로이드 마취제는 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 또는 전구약물 형태 중에서 선택되는 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린의 몰 비는 약 1:1 내지 1:6인 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린의 몰 비는 약 1:1 내지 1:4인 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린의 몰 비는 약 1:2인 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    항미생물제, 보존제, 완충용액 및/또는 공중합체 중 하나 이상을 더 포함하는 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    공중합체는 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 카르복시메틸 셀룰로오스에서 선택되는 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    완충용액이 존재할 경우, pH가 약 5.5 내지 8인 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    시클로덱스트린은 베타-시클로덱스트린 또는 그의 개량형인 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    베타-시클로덱스트린의 개량형은 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 또는 그의 메틸화, 하이드록시 알킬화, 측쇄화, 알킬화, 아실화 또는 음이온성 유도체인 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    설포알킬 에테르 베타-시클로덱스트린은(7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린인 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    알킬화 유도체는 설포알킬 에테르-알킬 에테르 유도체인 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    시클로덱스트린은 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르-에틸 에테르, 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르(플랫), 감마-시클로덱스트린 설포부틸 에테르, 알파-시클로덱스트린 설포부틸 에테르 및 그들의 나트륨 염에서 선택되는 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 빠른 마취 유도를 개시하고 프로포폴에 비해 비슷하거나 더욱 빠르게 마취에서 깨어나게 하는 마취제 또는 진정제 전달 호스트/게스트 조성물.
  15. 5를 초과하는 치료지수를 나타내는 멸균 가능한 조성물을 생성하기 위해 설포알킬 에테르 덱스트린 또는 그의 개량형으로 제형화한 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 또는 전구약물 형태 중에서 선택되는 신경자극성 스테로이드를 포함하는 마취제 또는 진정제 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    신경자극성 스테로이드 마취제는 알파크살론 및/또는 알파돌론 또는 그의 중수소화 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 그리고 전구약물 형태인 마취제 또는 진정제 조성물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    설포알킬 에테르 덱스트린은 (7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 그의 알킬 에테르 유도체인 마취제 또는 진정제 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    덱스트린은 설포부틸 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린인 마취제 또는 진정제 조성물.
  19. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    시클로덱스트린은 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르-에틸 에테르, 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르(플랫), 감마-시클로덱스트린 설포부틸 에테르, 알파-시클로덱스트린 설포부틸 에테르 및 그들의 나트륨 염에서 선택되는 마취제 또는 진정제 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 조성물을 마취 효과 또는 진정 효과를 나타내는 양으로 투여하는 단계를 포함하는 주입 또는 간헐적 1회 투여(bolus administration)에 의한 개체에 마취 또는 진정 유도 또는 유지방법.
  21. 제20항에 있어서,
    신경자극성 스테로이드 마취제는 알파크살론, 알파돌론 및/또는 알파돌론 아세테이트인 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의한 개체에 마취 또는 진정 유도 또는 유지방법.
  22. 제21항에 있어서,
    알파크살론 및/또는 알파돌론은 0.25㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏ 체중의 마취 농도로 이용되는 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의한 개체에 마취 또는 진정 유도 또는 유지방법.
  23. 제21항에 있어서,
    알파크살론은 0.05㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏ 체중의 진정 농도로 이용되는 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의한 개체에 마취 또는 진정 유도 또는 유지방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    개체는 사람인 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의한 개체에 마취 또는 진정 유도 또는 유지방법.
  25. 개체에 마취를 유도하는 약물 제조를 위한 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린 또는 그의 개량형의 용도로서, 상기 약물은 멸균 가능하고 5를 초과하는 치료지수를 나타내는 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린 또는 그의 개량형의 용도.
  26. 제25항에 있어서,
    신경자극성 스테로이드 마취제는 알파크살론, 알파돌론, 아세브로콜, 알로프레그나놀론, 엘타놀론(프레그나놀론), 가낙솔론, 하이드록시디온, 미낙솔론, Org20599, Org21465 및 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염, 또는 전구약물 형태 중에서 선택되는 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린 또는 그의 개량형의 용도.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    시클로덱스트린은 설포알킬 에테르 덱스트린인 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린 또는 그의 개량형의 용도.
  28. 제27항에 있어서,
    설포알킬 에테르 덱스트린은(7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 그의 알킬 에테르 유도체인 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린 또는 그의 개량형의 용도.
  29. 제28항에 있어서,
    덱스트린은 설포부틸 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린인 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린 또는 그의 개량형의 용도.
  30. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    시클로덱스트린은 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르-에틸 에테르, 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르(플랫), 감마-시클로덱스트린 설포부틸 에테르, 알파-시클로덱스트린 설포부틸 에테르 및 그들의 나트륨 염에서 선택되는 신경자극성 스테로이드 마취제와 시클로덱스트린 또는 그의 개량형의 용도.
  31. 주입 또는 간헐적 1회 투여(bolus administration)에 의한 사람 개체에 진정 유도 또는 유지방법으로, 상기 방법은 설포알킬 에테르 덱스트린 또는 그의 개량형으로 제형화한, 알파크살론, 알파돌론 및 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 염 그리고 전구약물 형태에서 선택되는 신경자극성 스테로이드 마취제를 진정 효과를 나타내는 양으로 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    설포알킬 에테르 덱스트린은(7) 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린 또는 그의 알킬 에테르 유도체인 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의한 사람 개체에 진정 유도 또는 유지방법.
  33. 제32항에 있어서,
    덱스트린은 설포부틸 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린인 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의한 사람 개체에 진정 유도 또는 유지방법.
  34. 제31항에 있어서,
    설포알킬 에테르 덱스트린은 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르-에틸 에테르, 베타-시클로덱스트린 설포부틸 에테르(플랫), 감마-시클로덱스트린 설포부틸 에테르, 알파-시클로덱스트린 설포부틸 에테르 및 그들의 나트륨 염에서 선택되는 주입 또는 간헐적 1회 투여에 의한 사람 개체에 진정 유도 또는 유지방법.
  35. 제25항의 용도 또는 제31항의 방법에 있어서,
    개체는 사람인 용도 또는 방법.
KR1020127021761A 2010-01-21 2011-01-19 마취 제제 KR101747476B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29724910P 2010-01-21 2010-01-21
US61/297,249 2010-01-21
US38531810P 2010-09-22 2010-09-22
US61/385,318 2010-09-22
PCT/AU2011/000050 WO2011088503A1 (en) 2010-01-21 2011-01-19 Anaesthetic formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120136347A true KR20120136347A (ko) 2012-12-18
KR101747476B1 KR101747476B1 (ko) 2017-06-14

Family

ID=44306295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127021761A KR101747476B1 (ko) 2010-01-21 2011-01-19 마취 제제

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8697678B2 (ko)
EP (1) EP2525798B1 (ko)
JP (1) JP5930311B2 (ko)
KR (1) KR101747476B1 (ko)
CN (1) CN102802635B (ko)
AU (1) AU2011207103B2 (ko)
BR (1) BR112012017800B1 (ko)
CA (1) CA2786762C (ko)
CL (1) CL2012002032A1 (ko)
CY (1) CY1119947T1 (ko)
DK (1) DK2525798T3 (ko)
ES (1) ES2646829T3 (ko)
GB (2) GB2484244B (ko)
HK (1) HK1169031A1 (ko)
HR (1) HRP20171699T1 (ko)
HU (1) HUE035441T2 (ko)
LT (1) LT2525798T (ko)
NO (1) NO2525798T3 (ko)
NZ (1) NZ601255A (ko)
PL (1) PL2525798T3 (ko)
PT (1) PT2525798T (ko)
RS (1) RS56576B1 (ko)
RU (1) RU2574022C2 (ko)
SG (1) SG181997A1 (ko)
SI (1) SI2525798T1 (ko)
WO (1) WO2011088503A1 (ko)
ZA (1) ZA201205370B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200140862A (ko) 2018-04-16 2020-12-16 카와사키 주코교 카부시키 카이샤 벨트 컨베이어 및 벨트 컨베이어의 진동 억제 방법

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101405545B1 (ko) 2005-11-28 2014-07-03 마리누스 파마슈티컬스 ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도
US10478505B2 (en) 2011-09-23 2019-11-19 The Regents Of The University Of California Edible oils to enhance delivery of orally administered steroids
CA2852716C (en) * 2011-11-29 2015-11-17 Jurox Pty Ltd Methods of preserving injectable pharmaceutical compositions comprising a cyclodextrin and a hydrophobic drug
LT2806877T (lt) * 2012-01-23 2019-12-10 Sage Therapeutics Inc Neuroaktyvios steroidų kompozicijos, apimančios alopregnanolono ir sulfobutilo eterio beta-ciklodekstrino kompleksą
WO2014028398A2 (en) 2012-08-13 2014-02-20 The Regents Of The University Of California Mitigation of epileptic seizures by combination therapy using benzodiazepines and neurosteroids
IL275725B (en) * 2012-08-21 2022-08-01 Sage Therapeutics Inc Treatment methods for epilepsy and status epilepticus
EP2916846A4 (en) * 2012-11-09 2016-08-10 Goodchild Invest Pty Ltd NEUROACTIVE STEROIDS AND THEIR USE TO FACILITATE NEUROPROTECTION
EP2925327B1 (en) * 2012-11-30 2024-01-10 The Regents of The University of California Allopregnanolone for treating, reducing or mitigating symptoms of post-partum depression
WO2015134670A1 (en) * 2014-03-05 2015-09-11 Mingbao Zhang Deuterated ganaxolone derivatives
EP3253418A1 (en) * 2015-02-06 2017-12-13 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Intravenous ganaxolone formulations and their use in treating status epilepticus and other seizure disorders
MA45276A (fr) * 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
JP2018530585A (ja) 2015-10-16 2018-10-18 マリナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナノ粒子を含む注射可能な神経ステロイド製剤
WO2017156103A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
KR102518846B1 (ko) 2016-08-11 2023-04-05 오비드 테라퓨틱스 인크. 간질 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
JP7443358B2 (ja) * 2018-07-03 2024-03-05 ドローブリッジ ファーマシューティカルズ ピーティーワイ リミテッド 神経活性ステロイドおよび調製の方法
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
JP2022514991A (ja) * 2018-12-10 2022-02-16 ハロー・サイエンス・エル・エル・シー 安定な麻酔薬製剤および関連する剤形
MX2022001553A (es) 2019-08-05 2022-04-18 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico.
MX2022006014A (es) 2019-12-06 2022-06-22 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para uso en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa.
US11969434B1 (en) 2022-08-29 2024-04-30 Lipocine Inc. Oral allopregnanolone compositions and methods of use

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2062359T3 (es) * 1989-05-24 1994-12-16 Innovet Inc Un procedimiento de preparacion de una composicion anestesica o hipnotica esteroidal hipoalergenica.
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
WO1993017711A1 (en) * 1992-03-11 1993-09-16 Australian Commercial Research & Development Limited New cyclodextrins and new formulated drugs
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
JP4227675B2 (ja) * 1996-10-25 2009-02-18 康武 日地 神経毒軽減麻酔剤
AUPQ633900A0 (en) * 2000-03-20 2000-04-15 Jurox Pty Ltd Anaesthetic composition
RU2288921C2 (ru) * 2000-12-19 2006-12-10 Калифорниа Инститьют оф Текнолоджи Композиции, содержащие комплексы включения
US7034013B2 (en) 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
AU2002254309B2 (en) * 2001-03-20 2006-02-02 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
IL152575A (en) * 2002-10-31 2008-12-29 Transpharma Medical Ltd A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs
KR101405545B1 (ko) * 2005-11-28 2014-07-03 마리누스 파마슈티컬스 ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200140862A (ko) 2018-04-16 2020-12-16 카와사키 주코교 카부시키 카이샤 벨트 컨베이어 및 벨트 컨베이어의 진동 억제 방법
KR20200140861A (ko) 2018-04-16 2020-12-16 카와사키 주코교 카부시키 카이샤 벨트 컨베이어

Also Published As

Publication number Publication date
EP2525798A1 (en) 2012-11-28
GB201201842D0 (en) 2012-03-21
GB201210657D0 (en) 2012-08-01
HRP20171699T1 (hr) 2018-01-26
BR112012017800A2 (pt) 2018-07-10
GB2484244B (en) 2012-10-31
CN102802635A (zh) 2012-11-28
CA2786762A1 (en) 2011-07-28
BR112012017800A8 (pt) 2018-08-14
WO2011088503A1 (en) 2011-07-28
CY1119947T1 (el) 2018-12-12
RU2574022C2 (ru) 2016-01-27
ES2646829T3 (es) 2017-12-18
SI2525798T1 (en) 2018-01-31
NZ601255A (en) 2013-09-27
GB2491491A (en) 2012-12-05
HUE035441T2 (en) 2018-05-02
KR101747476B1 (ko) 2017-06-14
HK1169031A1 (en) 2013-01-18
RS56576B1 (sr) 2018-02-28
GB2491491B (en) 2014-07-30
RU2012134321A (ru) 2014-02-27
US8697678B2 (en) 2014-04-15
AU2011207103B2 (en) 2013-03-21
CL2012002032A1 (es) 2012-12-21
US20120316146A1 (en) 2012-12-13
EP2525798B1 (en) 2017-08-09
AU2011207103A1 (en) 2012-07-26
US20140066417A1 (en) 2014-03-06
SG181997A1 (en) 2012-08-30
ZA201205370B (en) 2013-09-25
GB2484244A (en) 2012-04-04
LT2525798T (lt) 2018-01-10
JP5930311B2 (ja) 2016-06-08
BR112012017800B1 (pt) 2020-12-08
DK2525798T3 (da) 2017-11-20
JP2013517299A (ja) 2013-05-16
EP2525798A4 (en) 2014-02-19
NO2525798T3 (ko) 2018-01-06
PL2525798T3 (pl) 2018-05-30
US8975245B2 (en) 2015-03-10
PT2525798T (pt) 2017-11-15
CA2786762C (en) 2017-12-05
CN102802635B (zh) 2014-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101747476B1 (ko) 마취 제제
CN107261152A (zh) 包含环糊精和疏水性药物的可注射药物组合物的防腐方法
JP2013534244A5 (ko)
Fechner et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GPI 15715 or fospropofol (Aquavan injection)—a water-soluble propofol prodrug
EP3556349B1 (en) Parenteral liquid preparation comprising carbamate compound
CN1946400B (zh) N-哌啶衍生物用于治疗神经变性疾病的应用
JP5462797B2 (ja) 注射可能なメクリジン製剤および方法
AU2013200895B2 (en) Anaesthetic formulation
AU2014200491A1 (en) Anaesthetic formulation
TR201802128T4 (tr) İntratekal veya epidural yolla 3-[(1s,2s)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol uygulaması.
CZ20001636A3 (cs) Farmaceutické přípravky obsahující cyklodextriny a taxoidy

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant