BR112012017800B1 - composição anestésica ou sedativa - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO HOSPEDEIRA/HÓSPEDE DE ENTREGA DE SEDATIVO OU ANESTÉSICO, COMPOSIÇÃO ANESTÉSICA OU SEDATIVA, COMPOSIÇÃO ANESTÉSICA OU DE SEDAÇÃO, MÉTODO DE INDUÇÃO OU MANUTENÇÃO POR ADMINISTRAÇÃO DE BOLO INTERMITENTE OU INFUSÃO, ANESTESIA OU SEDAÇÃO EM UM INDIVÍDUO, USO DE ANESTÉSICO ESTEROIDE NEUROATIVO E CICLODEXTRINA OU UMA FORMA MODIFICADA DOS MESMOS NA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA INDUZIR ANESTESIA EM UM INDIVÍDUO E MÉTODO DE INDUÇÃO OU MANUTENÇÃO POR ADMINISTRAÇÃO DE BOLO INTERMITENTE OU INFUSÃO, SEDAÇÃO EM UM INDIVÍDUO HUMANO A presente invenção refere-se, geralmente, ao campo de sistemas de entrega de fármaco para agentes anestésicos esteroides neuroativos. Mais particularmente, formulações anestésicas e sedativas são fornecidas na forma de preparações hospedeiras/hóspedes que compreendem um ou mais anestésicos esteroides neuroativos e uma ciclodextrina. Ciclodextrinas particulares contempladas incluem sulfoalquil éter ciclodextrinas e formas modificadas das mesmas.
Description
[001] Esse pedido é associado a, e reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório No U.S. 61/297.249, depositado em 21 de janeiro de 2010, intitulado "Formulação Anestésica" e Pedido de Patente Provisório No U.S. 61/385.318 depositado em 22 de setembro de 2010, intitulado "Formulação anestésica", em que os conteúdos dos mesmos estão incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[002] A presente invenção refere-se em geral ao campo de sistemas de entrega de fármaco para agentes anestésicos de esteroide neuroativo. Mais particularmente, composições sedativas e anestésicas são fornecidas na forma de preparações de hospedeiro/hóspede que compreendem um ou mais anestésicos de esteroide neuroativo e uma ciclodextrina ou uma forma modificada da mesma.
[003] Os detalhes bibliográficos de referências fornecidas no relatório descritivo em questão são listados no fim do relatório descritivo.
[004] Referência a qualquer técnica anterior não é e não deveria ser compreendida como um reconhecimento ou qualquer forma de sugestão de que essa técnica anterior forma parte do conhecimento geral comum em qualquer país.
[005] Os sistemas de entrega de fármaco almejam fornecer a quantidade requerida de fármaco sistematicamente ou para um sítio alvejado por um tempo e sob condições suficientes para ter o efeito desejado. Alguns sistemas de entrega de fármaco requerem materiais portadores para mitigar propriedades não desejáveis particulares dos fármacos. Um tipo de molécula portadora é uma ciclodextrina a qual age como um hospedeiro para uma molécula hóspede selecionada.
[006] As ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos com grupos hidroxila em sua superfície externa e uma cavidade central vazia a qual tem um caráter lipofílico. As ciclodextrinas são capazes de formar complexos de inclusão com moléculas hidrofóbicas. A estabilidade do complexo hospedeiro/hóspede resultante depende de como a molécula hóspede ocupa a cavidade central do hospedeiro.
[007] As ciclodextrinas mais comuns são α-, β- e Y- ciclodextrinas que consistem em 6, 7 e 8 unidades de glicose ligadas por α-1,4-, respectivamente. Ciclodextrinas tem solubilidade relativamente baixa em água e solventes orgânicos e isso limita seu uso em formulações farmacêuticas. Para uma descrição da química geral de ciclodextrina, referência pode ser feita a Fromming e Szejtlic (eds), Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer: Dordrecht, The Netherlands, 1994; Atwood, Davies, MacNicol e Vogtie (Eds), Comprehensive Supramolecular Chemistry Vol 4, Pergamon: Oxford UK, 1996; e Thomason, Crit Rev Ther Fármaco Carrier Syst 14:1, 1997.
[008] A alfaxalona [Alfaxalona ou 3-α-hidroxi- 5-α-,pregnan-11,20-diona] é um anestésico de esteroide neuroativo potente usado atualmente em medicina veterinária (Child et al., British Journal of Anaesthesia 43:2 a 13, 1971).
[009] A alfaxalona foi amplamente usada ao redor do mundo como um anestésico intravenoso junto com alfadolona [Altesina; Alfatesina] em pacientes humanos até 1983. Embora esses anestésicos tenham um alto índice terapêutico, eles foram, porém, retirados da prática clínica devido a reações anafilactoides ocasionais, não previsíveis e ainda graves para um excipiente de óleo de rícino polietoxilado (Cremophor EL [Marca Registrada]).
[0010] Atualmente, uma formulação de lipídio de di-isopropil fenol (propofol) é o agente anestésico mais altamente usado. Propofol, entretanto, pode ser contra- indicado em certos pacientes em risco devido ao seu efeito de redução na pressão sanguínea, o efeito que tem na redução de saída cardíaca e pode afetar adversamente o controle respiratório. Em particular, propofol é formulado em uma emulsão de lipídio a qual pode suportar crescimento microbiano se contaminado. A formulação não pode, na verdade, ser esterilizada. Existiram casos em que formulações de propofol contaminadas de forma microbiana resultaram em paciente se tornando infectados. Outro problema com a formulação de propofol atual é a dor induzida seguia ou durante injeção intravenosa. Tentativas para reformular em uma preparação baseada em água levaram a dor de injeção aumentada. Propofol também pode levar a depressão cardiovascular e respiratória tem um baixo índice terapêutico de 5, isto é, somente 5 vezes a dose anestésica normal pode levar a morte. Além disso, o anestésico é incompatível com receptáculos de armazenagem de plástico e seringas de plástico as quais complicam o equipamento de entrega de seringa o qual está, frequentemente, em um padrão para anestesia e sedação intravenosa. O fármaco também pode causar hiperlipidemia e pode induzir toxicidade quando usado em uma dose maior por infusão. Isto é particularmente problemático na configuração de cuidado intensivo.
[0011] Um anestésico de esteroide neuroativo tem o potencial de ser mais eficaz com menos efeitos colaterais do que propofol.
[0012] Portanto, existe uma necessidade para desenvolver uma formulação adequada para habilitar o uso de um agente anestésico de esteroide neuroativo em pacientes.
[0013] Ao longo desse relatório descritivo, a menos que o contexto exija em contrário, a palavra “compreende”, ou variações tal como “compreende” ou “que compreende”, serão entendidas para implicar a inclusão de um elemento indicado ou número inteiro ou etapa de método ou grupo de elementos ou números inteiros ou etapas de método mas não a exclusão de qualquer outro elemento ou número inteiro ou etapa de método ou grupo de elementos ou números inteiros ou etapas de método.
[0014] A presente invenção fornece uma formulação de complexo hospedeiro/hóspede que compreende um anestésico de esteroide neuroativo e uma ciclodextrina ou forma modificada dos mesmos para uso na indução de anestesia ou sedação em indivíduos mamíferos. Geralmente, o anestésico de esteroide neuroativo é pouco solúvel. A formulação de complexo hospedeiro/hóspede é, portanto, um sistema de entrega de fármaco para um anestésico de esteroide neuroativo. Em uma modalidade, a ciclodextrina é uma β- ciclodextrina polianiônica modificada e o anestésico de esteroide neuroativo é selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 e tetraidrodeoxicorticosterona e um sal, forma de pró-fármaco ou derivado farmacologicamente aceitável dos mesmos. Entretanto, todas as ciclodextrinas são contempladas no presente documento que inclui y e α ciclodextrinas ou suas formas modificadas bem como seus sais. O termo "derivado" inclui derivados deuterados do anestésico de esteroide neuroativo. Derivados deuterados são contemplados para uso como medicamentos aprimorados. Um ou mais átomos de hidrogênio pode ser substituídos por deutério. As formas modificadas de ciclodextrinas incluem ciclodextrinas aniônicas, aciladas, alquiladas, ramificadas, hidroxialquiladas e metiladas. Por "alquilada" inclui um derivado de alquil éter bem como uma alquil éter-alquil éter ciclodextrina. O agente "alfadolona" inclui seu sal, acetato de alfadolona. Referência a uma ciclodextrina ou uma forma modificada da mesma inclui seus sais (por exemplo, sal de sódio).
[0015] Consequentemente, um aspecto da presente invenção é direcionado a uma composição anestésica ou sedativa que compreende um anestésico de esteroide neuroativo formulado com uma ciclodextrina ou forma modificada da mesma.
[0016] O anestésico ou formulação sedativa da presente invenção exibe recursos tal como ser esterilizável, causa incidência reduzida de dor na injeção, tem um índice terapêutico maior em relação à propofol (que inclui um índice terapêutico maior que 5), é capaz de armazenagem em um receptáculo de plástico e induz uma indução rápida de anestesia para níveis cirúrgicos com tempo de despertar semelhante ou mais rápido que propofol ou Altesina (alfaxalona e alfadolona).
[0017] Por isso, outro aspecto da presente invenção fornece uma composição anestésica ou sedativa que compreende um anestésico de esteroide neuroativo e uma ciclodextrina ou forma modificada da mesma em que o anestésico e ciclodextrina são formulados para fornecer uma composição anestésica a qual exibe uma propriedade selecionada partir de ser esterilizável, exibir dor mínima em injeção intravenosa, ter um índice terapêutico maior que 5 e ser armazenável em um receptáculo de plástico. Em uma modalidade, a formulação tem um, dois, três ou todas as quatro dessas propriedades.
[0018] Em uma modalidade relacionada, a presente invenção fornece uma composição hospedeira/hóspede de entrega de sedativo ou anestésico que compreende um hospedeiro de ciclodextrina ou uma forma modificada do mesmo com um anestésico de hóspede de fármaco de esteroide neuroativo, a composição hospedeira/hóspede é formulada para ser esterilizável, administrável por injeção intravenosa com dor mínima e para exibir um índice terapêutico de mais que 5. A formulação também pode ser armazenável em um receptáculo de plástico.
[0019] Mais particularmente, a presente invenção fornece uma composição anestésica ou sedativa que compreende um anestésico de esteroide neuroativo selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 e tetraidrodeoxicorticosterona e sais, formas de pró-fármaco e derivados farmacologicamente aceitáveis dos mesmos formulados com uma ciclodextrina ou forma modificada da mesma.
[0020] Ainda mais particularmente, a presente invenção é direcionada a uma composição anestésica ou sedativa que compreende um anestésico de esteroide neuroativo selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 e tetraidrodeoxicorticosterona e sais, formas de pró-fármaco e derivados farmacologicamente aceitáveis dos mesmos formulados com uma ciclodextrina ou uma forma modificada da mesma em que a composição exibe uma propriedade selecionada a partir de ser esterilizável, exibir dor mínima em injeção intravenosa, ter um índice terapêutico maior que 5 e ser armazenável e um receptáculo de plástico.
[0021] Uma ciclodextrina particular útil na prática da presente invenção é uma sulfoalquil éter ciclodextrina tal como (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina. Esse composto pode ser preparado conforme descrito na Patente sob No U.S. 5.376.645. Outra ciclodextrina útil é um derivado de alquil éter que inclui uma sulfoalquil éter-alquil éter ciclodextrina. Entretanto, a presente invenção se estende a outros derivados de ciclodextrina tal como formas aniônicas, aciladas, ramificadas, hidroxialquiladas e metiladas. A formulação anestésica da presente invenção habilita a administração injetável para indivíduos mamíferos e em particular pacientes humanos.
[0022] Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição anestésica ou sedativa que compreende um esteroide neuroativo selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 e tetraidrodeoxicorticosterona e um sal, forma de pró-fármaco ou derivado farmacologicamente aceitável dos mesmos formulados com um sulfoalquil éter ciclodextrina ou forma modificada da mesma para gerar uma composição esterilizável com um índice terapêutico de mais que 5.
[0023] Em uma modalidade, a composição também é armazenável em um receptáculo de plástico.
[0024] A formulação pode compreender um tampão para manter o pH dentro de uma faixa de cerca de pH 5,5 a pH 8. Alternativamente, a formulação não pode ser tamponada, em que o pH da formulação pode ser de cerca de pH3 para cerca de pH 9,5. A formulação também podem compreender um conservante, agente antimicrobiano e/ou um agente o qual reduz toxicidade. Adicionalmente, para aprimorar solubilidade e/ou estabilidade, um copolímero pode ser incluído. Exemplos de copolímeros adequados incluem hidroxil propil metil celulose (HPMC), polivinil pirrolidona (PVP), e carboximetil celulose (CMC).
[0025] A presente invenção contempla, adicionalmente, induzir ou manter por infusão ou administração de bolo intermitente, anestesia ou sedação em um indivíduo, o método que compreende a administração de uma quantidade anestésico-eficaz de um anestésico de esteroide neuroativo formulado com uma ciclodextrina, por um tempo e sob condições para induzir anestesia ou sedação.
[0026] Mais particularmente, a presente invenção fornece um método de indução ou preservação por infusão ou administração de bolo intermitente, anestesia ou sedação em um indivíduo, sendo que o método compreende a administração de uma quantidade anestésico-eficaz de um anestésico de esteroide neuroativo selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 e tetraidrodeoxicorticosterona e derivados farmacologicamente aceitáveis, sais ou formas de pró-fármaco dos mesmo formulados com uma ciclodextrina ou forma modificada da mesmas por um tempo ou sob condições suficientes para induzir anestesia ou sedação, em que o anestésico ou formulação sedativa exibem uma propriedade selecionada a partir de ser esterilizável, exibir dor mínima em injeção intravenosa e ter um índice terapêutico maior que 5.
[0027] Em uma modalidade, a formulação também é armazenável em um receptáculo de plástico.
[0028] Geralmente, a razão molar de anestésico de esteroide neuroativo para ciclodextrina é de cerca de 1:1 para cerca de 1:6, mais particularmente cerca de 1:1 para cerca de 1:4, ainda mais particularmente cerca de 1:1 para 1:3 e ainda mais particularmente cerca de 1:2.
[0029] Esses aspectos da presente invenção se estendem para induzir ou manter por infusão ou administração de bolo intermitente, anestesia ou sedação ou ambos em indivíduos.
[0030] A formulação pode ser empacotada para venda com um conjunto de instruções. As instruções podem incluir um protocolo de gerenciamento de paciente que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de anestésico de esteroide neuroativo tal como selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 e tetraidrodeoxicorticosterona e sais, formas de pró-fármaco e derivados farmacologicamente aceitáveis dos mesmos formulados com uma ciclodextrina por um tempo e sob condições suficientes para induzir anestesia. Conforme indicado acima, uma ciclodextrina adequada inclui uma sulfoalquil éter dextrina, tal como (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina bem como derivados de alquil éter tal como sulfoalquil-alquil éter ciclodextrinas. Outros derivados incluem ciclodextrinas aniônicas, aciladas, alquiladas, ramificadas, hidroxialquiladas e metiladas.
[0031] A presente invenção contempla adicionalmente o uso de um anestésico de esteroide neuroativo e a ciclodextrina ou forma modificada dos mesmos, na fabricação de um medicamento para induzir anestesia em um indivíduo. Em uma modalidade particular, o anestésico de esteroide neuroativo é selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 e tetraidrodeoxicorticosterona e sais, formas de pró-fármaco e derivados farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[0032] Os kits que compreendem, na forma de compartimento, formam um anestésico de esteroide neuroativo em um primeiro compartimento e uma ciclodextrina, tal como uma sulfoalquil éter ciclodextrina, em um segundo compartimento e opcionalmente excipientes e/ou copolímeros em um terceiro ou outro compartimento também são contemplados no presente documento. O kit pode estar na forma de uma seringa modificada.
[0033] Formas rotuladas do anestésico de esteroide neuroativo também são úteis na monitoração e rastreamento do anestésico durante sedação ou anestesia. Kits e aparelhos são, portanto, fornecidos no presente documento para auxiliar na monitoração de anestésicos de esteroide neuroativo rotulados. Derivados rotulados incluem deuterados, tritiados e outros agentes rotulados.
[0034] Algumas figuras contêm representações em cor ou entidades. Fotografias em cor são disponíveis da a partir da Patente mediante solicitação ou a partir de uma Repartição de Patente. Uma taxa pode ser imposta se obtida a partir de uma Repartição de Patente.
[0035] A Figura 1a até 1f são representações gráficas de experimentos em camundongos Wistar machos implantados com cateteres intravenosos de veia jugular interna residentes sob anestesia de halotano e então fornecidos com propofol (a,b), Altesina [alfaxalona e acetato de alfadolona] (c,d) ou PhaxanCD [alfaxalona em uma razão de complexação molar 1:2 com (7) sulfobutil éter β- ciclodextrina] (e,f).
[0036] A Figura 2 é uma representação gráfica de dosagem letal de duas preparações alfaxalona [PhaxanCD e Altesina em camundongos].
[0037] A Figura 3 é uma representação gráfica de uma plotagem de probit para dosagem de letalidade de uma Preparação de Altesina em camundongos.
[0038] A Figura 4 é uma representação gráfica de tempo de repouso em camundongos com o uso de doses repetidas de PhaxanCD (alfaxalona em uma razão de complexação molar de 1:2 com (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina).
[0039] A Figura 5 é uma representação gráfica de curvas de resposta de tempo de reflexo de endireitamento em camundongos com o uso de pregnanolona em uma (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina.
[0040] A Figura 6 é uma representação gráfica de curva de resposta de tempo de pinçamento da cauda em camundongos com o uso de pregnanolona em uma (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina.
[0041] A Figura 7 é uma representação gráfica de curva de resposta de teste de cilindro giratório em camundongos com o uso de pregnanolona em uma (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina.
[0042] A Figura 8 é uma representação gráfica de curvas de resposta de tempo de reflexo de endireitamento em camundongos com o uso de alfadolona em uma (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina.
[0043] A Figura 9 é uma representação gráfica de curvas de resposta de tempo de pinçamento da cauda em camundongos com o uso de alfadolona em uma (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina.
[0044] A Figura 10 é uma representação gráfica de curva de resposta de teste de cilindro giratórios em camundongos com o uso de alfadolona em uma (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina.
[0045] A Figura 11 é uma representação gráfica de mudança de porcentagem em pressão sanguínea cistólica de meio em camundongos após injeção com propofol, Altesina ou PhaxanCD.
[0046] A Figura 12 é uma representação gráfica de mudança de porcentagem em pressão sanguínea diastólica de meio em camundongos após injeção com propofol, Altesina ou PhaxanCD.
[0047] Referência a "PhaxanCD" significa uma preparação de alfaxalona com (7) sulfobutil éter β- ciclodextrina.
[0048] A presente invenção fornece um sistema de entrega de fármaco para um anestésico de esteroide neuroativo. Geralmente, o anestésico de esteroide neuroativo é pouco solúvel em água. O sistema de entrega de fármaco compreende um portador de hospedeiro na forma de uma ciclodextrina ou forma modificada da mesma. Referência a "ciclodextrina" inclui em uma modalidade uma a-, β- ou y- ciclodextrina ou uma modificada ou forma derivada das mesmas. Referência a "ciclodextrina" em outra modalidade inclui sulfoalquil éter dextrina tal como (7) sulfobutil éter β- ciclodextrina ou um derivado de alquil éter das mesmas tal como uma sulfobutil éter-alquil éter ciclodextrina. Derivados de ciclodextrinas incluem ciclodextrinas aniônicas, aciladas, alquiladas, ramificadas, hidroxialquiladas e metiladas. Por "alquilada" inclui um derivado de alquil éter tal como uma alquil éter-alquil éter ciclodextrina. Particular ciclodextrinas contempladas no presente documento são mostradas na Tabela 7 [Uekama et al., Chem. Rev. 98: 2.045 a 2.076, 1998] e incluem β-ciclodextrina sulfobutil éteres, etil éteres, β-ciclodextrina sulfobutil éteres (liso), Y- ciclodextrina sulfobutil éteres e α-ciclodextrina sulfobutil éteres e seus sais (por exemplo, sais de sódio).
[0049] O sistema de entrega de fármaco da presente invenção habilita um anestésico de esteroide neuroativo para ser administrado a um indivíduo em uma forma esterilizada. Além disso, a própria entrega é com menos dor comparada com a administração intravenosa de propofol. A formulação da presente invenção adicionalmente tem um índice terapêutico maior que 5 (o que significa que a administração de mais que 5 vezes a dose anestésica pode levar a morte em um animal de teste). Por "maior que 5" significa um índice terapêutico de entre 5 e 200 que inclui 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 e 200 bem como números inteiros ou frações entre eles. A formulação da presente invenção também é armazenável em um receptáculo de plástico e é compatível para uso em um aparelho de entrega de plástico.
[0050] Consequentemente, um aspecto da presente invenção fornece uma composição hospedeira/hóspede de entrega de sedativo ou anestésico que compreende um hospedeiro de ciclodextrina ou forma modificada do mesmo com um anestésico de hóspede de fármaco de esteroide neuroativo, a composição hospedeira/hóspede formulada para ser esterilizável, administrável por injeção intravenosa com dor mínima e para exibir um índice terapêutico de mais que 5. Em uma modalidade, a formulação também pode ser armazenável em um receptáculo de plástico. A formulação pode exibir uma, duas, três ou todas as quatro dessas propriedades.
[0051] Por "dor reduzida" significa comparado com uma formulação que compreende propofol como uma referência.
[0052] A formulação é útil para induzir anestesia ou sedação em indivíduos mamíferos e, em particular, indivíduos humanos.
[0053] Em uma modalidade, o esteroide neuroativo é selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org 20599, Org 21465 e tetraidrodeoxicorticosterona e um sal, forma de pró-fármaco ou derivado farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0054] Um exemplo de um sal farmacologicamente aceitável é acetato de alfadolona, o qual é englobado pela presente invenção. Um exemplo de um derivado de um anestésico de esteroide neuroativo é um derivado deuterado. Uma ciclodextrina "modificada" inclui um derivado de uma ciclodextrina.
[0055] Consequentemente, outro aspecto da presente invenção é direcionado a uma composição hospedeira/hóspede de entrega de fármaco que compreende um hospedeiro de ciclodextrina ou forma modificada do mesmo com um anestésico de hóspede de fármaco de esteroide neuroativo selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org 20599, Org 21465 e tetraidrodeoxicorticosterona e um sal, forma de pró-fármaco ou derivado farmacologicamente aceitável do mesmo, sendo que a formulação exibe propriedades que incluem ser esterilizável, induzir dor reduzida em administração intravenosa e ter um índice terapêutico de mais que 5 e/ou ser armazenável em um receptáculo de plástico. A formulação também pode iniciar indução rápida de anestesia para níveis cirúrgicos com tempo de despertação semelhante ou mais rápido comparado a propofol. Conforme indicado acima, a formulação pode exibir uma, duas, três ou todas essas propriedades.
[0056] A composição da presente invenção pode ser referida como uma formulação, composição hospedeira/hóspede, sistema de entrega de fármaco, medicamento, anestésico ou sedativo bem como mais descritivamente tal como uma formulação anestésica ou formulação sedativa.
[0057] Outro aspecto da presente invenção fornece um anestésico ou formulação sedativa que compreende um anestésico de esteroide neuroativo e uma ciclodextrina ou forma modificada da mesma, sendo que a formulação exibe propriedades que incluem ser esterilizável, induzir dor reduzida em administração intravenosa e ter um índice terapêutico de mais que 5 e/ou ser armazenável em um receptáculo de plástico.
[0058] Mais particularmente, a presente invenção se refere a um anestésico ou formulação sedativa que compreende um anestésico de esteroide neuroativo selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org 20599, Org 21465 e tetraidrodeoxicorticosterona e um sal, forma de pró-fármaco ou derivado farmacologicamente aceitável do mesmo, sendo que a formulação exibe propriedades que incluem ser esterilizável, induzir dor reduzida em administração intravenosa e ter um índice terapêutico de mais que 5.
[0059] Em uma modalidade, a formulação também é armazenável em um receptáculo de plástico.
[0060] A presente invenção se estende a misturas de dois ou mais fármacos de anestésicos de esteroide neuroativo tal como uma composição que compreende alfaxalona e alfadolona e/ou acetato de alfadolona ou seus derivados farmacologicamente aceitáveis, sais ou formas de pró-fármaco.
[0061] Um "derivado farmacologicamente aceitável" é um derivado que ainda induz anestesia enquanto que não aumenta efeitos colaterais adversos. O termo "derivado" inclui derivados deuterados em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por deutério. Isto pode levar a eficácia aprimorada. Além disso, os agentes anestésicos podem ser sujeitos a alquilação, alcoxilação, acetilação e/ou fosforilação para gerar outros derivados. Outros tipos de derivados incluem deuterados ou tritiados ou outras formas rotuladas úteis para monitorar e rastrear o anestésico no corpo. Os termos "derivado" e "forma modificada" são usado de forma intercambiável no presente documento. Os sais de alfadolona incluem acetato de alfadolona. Referência a pró-fármacos inclui pró-fármacos transportados.
[0062] Em uma modalidade, a ciclodextrina é uma β-ciclodextrina ou uma forma modificada da mesma, tal como, mas não limitada a, uma sulfoalquil éter dextrina. Uma sulfoalquil éter dextrina particularmente útil é (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina. Os derivados de alquil éter também são contemplados tal como uma sulfoalquil éter-alquil éter ciclodextrina. Um exemplo de um derivado de alquil éter é uma sulfobutil éter-alquil éter ciclodextrina. Outras ciclodextrinas contempladas no presente documento são listadas na Tabela 7 e incluem derivados aniônicos, acilados, ramificados, alquilados, hidroxialquilados e metilados.
[0063] Consequentemente, um aspecto da presente invenção fornece uma composição hospedeira/hóspede de entrega de sedativo ou anestésico que compreende um hospedeiro de sulfoalquil éter dextrina ou forma modificada do mesmo com um anestésico de hóspede de fármaco de esteroide neuroativo, uma composição hospedeira/hóspede formulada para ser esterilizável, administrável por injeção intravenosa com dor mínima, exibe um índice terapêutico de mais que 5. Em uma modalidade, a formulação também pode ser armazenável em um receptáculo de plástico.
[0064] Outro aspecto da presente invenção é direcionada a uma composição hospedeira/hóspede de entrega de fármaco que compreende um hospedeiro de sulfoalquil éter dextrina ou forma modificada do mesmo com um anestésico de hóspede de fármaco de esteroide neuroativo selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org 20599, Org 21465 e tetraidrodeoxicorticosterona e um sal, forma de pró-fármaco ou derivado farmacologicamente aceitável dos mesmos, a composição hospedeira/hóspede a ser esterilizável, administrável por injeção intravenosa com dor mínima e que exibe um índice terapêutico de mais que 5.
[0065] Em uma modalidade, a composição também é armazenável em um receptáculo de plástico.
[0066] Outro aspecto da presente invenção fornece um anestésico ou formulação sedativa que compreende um anestésico de esteroide neuroativo e uma sulfoalquil éter dextrina ou forma modificada dos mesmos, sendo que a formulação exibe propriedades que incluem ser esterilizável, induz dor reduzida em administração intravenosa, sendo que tem um índice terapêutico de mais que 5 e/ou é armazenável em um receptáculo de plástico.
[0067] Conforme indicado acima, uma sulfoalquil éter dextrina particularmente útil é (7) sulfobutil éter β- ciclodextrina. Das propriedades exibidas, em uma modalidade particular, a formulação exibe duas ou mais, três ou mais ou todas as propriedades. Essas propriedades incluem imitação de indução rápida de anestesia para níveis cirúrgicos com tempo de despertação mais rápido ou semelhante ou tal como comparado a propofol.
[0068] A formulação entre o esteroide neuroativo e ciclodextrina é está geralmente em uma razão molar de a partir de 1:1 até 1:6 (esteroide neuroativo:ciclodextrina), mais particularmente de cerca de 1:1 até 1:4, ainda mais particularmente de cerca de 1:1 até 1:3 e ainda mais particularmente de cerca de 1:2. A faixa de 1:1 até 1:6 inclui 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9, 1:2, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,3, 1:2,4, 1:2,5, 1:2,6, 1:2,7, 1:2,8, 1:2,9, 1:3, 1:3,1, 1:3,2, 1:3,3, 1:3,4, 1:3,5, 1:3,6, 1:3,7, 1:3,8, 1:3,9, 1:4, 1:4,1, 1:4,2, 1:4,3; 1:4,4, 1:4,5, 1:4,6, 1:4,7, 1:4,8, 1:4,9, 1:5, 1:5,1, 1:5,2, 1:5,3, 1:5,4, 1:5,5, 1:5,6, 1:5,7, 1:5,8, 1:5,9 e 1:6.
[0069] Consequentemente, a presente invenção fornece uma composição hospedeira/hóspede de entrega de fármaco que compreende um hospedeiro de ciclodextrina ou forma modificada do mesmo com um hóspede de fármaco de esteroide neuroativo, em que a razão molar de esteroide neuroativo para ciclodextrina é de cerca de 1:1 para cerca de 1:6 e em que a composição é formulada para ser esterilizável, administrável por injeção intravenosa com dor mínima e que exibe um índice terapêutico de mais que 5. Em uma modalidade, a formulação também pode ser armazenável em um receptáculo de plástico.
[0070] Mais particularmente, a presente invenção é direcionada a uma composição hospedeira/hóspede de entrega de fármaco que compreende uma ciclodextrina selecionada a partir de uma α-, β- ou Y—ciclodextrina ou uma forma modificada dos mesmo que inclui uma sulfoalquil éter dextrina ou derivado de sulfoalquil éter-alquil éter ou outros derivados listados na Tabela 7 e um hóspede de fármaco de esteroide neuroativo selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org 20599, Org 21465 e tetraidrodeoxicorticosterona e um sal, forma de pró-fármaco ou derivado farmacologicamente aceitável dos mesmos, em que a razão molar de um esteroide neuroativo para ciclodextrina é de cerca de 1:1 para cerca de 1:6 e em que a composição é formulada para ser esterilizável, administrável por injeção intravenosa com dor mínima e para exibir um índice terapêutico de mais que 5. Em uma modalidade, a (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina compreende menos que 100ppm de um fosfato e tem uma absorção de menos que 0,5AU devido a uma enzima de degradação de fármaco, conforme determinado por UV/v é espectrofotometria em um comprimento de onda de 245nm a 270nm para uma solução aquosa que contém 300 mg da dextrina por ml de solução em uma célula que tem um comprimento de trajeto de 1 cm. Em uma modalidade, a formulação também pode ser armazenável em um receptáculo de plástico.
[0071] A composição anestésica da presente invenção pode, em uma modalidade, compreender um tampão tal como um fosfato ou tris ou tampão citrato-fosfato para manter o pH de cerca de 5,5 para cerca de pH 8. Isso inclui valores de pH de 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 e 8. Alternativamente, a composição não compreende um tampão e o pH é de cerca de pH 3 para cerca de pH 9,5 tal como pH 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9 ou 9,5.
[0072] Em um aspecto adicional, as formulações da presente invenção também incluem um ou mais agentes tal como excipientes e/ou conservantes, retardantes microbianos. Outros agentes também podem ser incluídos para reduzir toxicidade. Os agentes incluem, por exemplo, EDTA, álcool benzílico, bissulfitos, éster monoglicerílico de ácido láurico (Monolaurin), ácido cáprico e/ou seus sais alcalinos solúveis ou seu éster monoglicerílico (Monocaprin), edetato, e ácido cáprico e/ou seus sais alcalinos solúveis ou seu éster monoglicerílico (Monocaprin) e edentato. A formulação também pode conter um ou mais copolímeros para auxiliar na solubilidade ou estabilidade do agente anestésico. Os exemplos incluem hidróxi propil metil celulose (HPMC), polivinil pirrolidona (PVP) e/ou carboximetil celulose (CMC).
[0073] Convenientemente, o anestésico de esteroide neuroativo é fornecido em uma concentração de a partir de cerca de 0,5 até 100 mg/ml em uma suspensão salina que compreende a ciclodextrina. Tal concentração inclui 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 e 100 mg/ml de fármaco. Conforme indicado acima, a composição é geralmente formulada de modo que a razão molar de esteroide neuroativo para ciclodextrina seja de cerca de 1:1 para cerca de 1:6, particularmente de cerca de 1:1 a 1:4, ainda mais particularmente de cerca de 1:1 a 1:3 e com máxima particularidade 1:2.
[0074] Referência a qualquer esteroide neuroativo em particular ou seus sais inclui uma mistura racêmica de enantiômeros de cada anestésico bem como um único enantiômero do agente.
[0075] Em uma modalidade particular, o esteroide neuroativo é acetato de alfadolona, alfaxalona e/ou alfadolona. Em uma modalidade, alfaxalona está na formulação em uma concentração de a partir de 1 até 100 mg/ml tal como 10 mg/ml. Em outra modalidade, alfadolona ou acetato de alfadolona está presente em 0,5 a 50 mg/ml tal como 3 mg/ml.
[0076] As formulações no presente documento são para entrega in vivo, o que significa que o esteroide neuroativo anestésico é entregue por via intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intratecal, intramuscular, intravítrea, transdérmica, supositório (retal), pessária (vaginal), inalação, intranasal e similares. Mais efetivamente, a formulação é uma formulação intravenosa (iv).
[0077] Consequentemente, outro aspecto da presente invenção fornece uma formulação injetável de um esteroide neuroativo anestésico selecionado para ser esterilizável e administrável por injeção intravenosa com dor mínima, que exibe um índice terapêutico maior do que 5 e armazenável em um receptáculo plástico formulado com ciclodextrina, como (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina ou um derivado de alquil éter.
[0078] O esteroide neuroativo anestésico pode ser usado sozinho ou em combinação com outro anestésico ou sedativo ou outro agente ativo. Em uma modalidade, é usado com alfadolona ou seu sal, acetato de alfadolona. Portanto, em referência a "alfadolona" inclui acetato de alfadolona. A composição pode compreender então, alfaxalona ou alfadolona sozinho ou uma combinação de alfaxalona e alfadolona ou qualquer um de seus derivados, sais ou formas de pró- fármacos.
[0079] Portanto, em uma modalidade particular, a presente invenção ainda fornece uma composição que compreende alfaxalona ou um derivado, sal ou pró-fármaco farmacologicamente aceitável dos mesmos e/ou alfadolona ou um derivado, sal ou pró-fármaco farmacologicamente aceitável dos mesmos formulados com uma sulfoalquil éter dextrina, como (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina em que a razão molar de alfaxalona e/ou alfadolona para dextrina é de cerca de 1:1 a cerca de 1:6. Referência pode ser feita de maneira conveniente a Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eaton, EUA, 1990 e Rowe's Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009 para métodos e reagentes de formulação.
[0080] A presente invenção contempla induzir ou manter por infusão ou administração em bolo de forma intermitente, anestesia em um indivíduo humano, sendo que o método compreende administrar uma quantidade eficaz de anestésico de um esteroide neuroativo anestésico formulado com uma ciclodextrina, como sulfoalquil éter dextrina, por um tempo e sob condições de indução de anestesia.
[0081] Mais particularmente, a presente invenção fornece um método de induzir ou manter por infusão ou administração em bolo de forma intermitente, anestesia em um indivíduo humano, sendo que o método compreende administrar uma quantidade eficaz de anestésico de um esteroide neuroativo anestésico selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 e tetraidrodesoxicorticosterona e um derivado, sal ou forma de pró-fármaco farmacologicamente aceitável dos mesmos, formulada com uma ciclodextrina, como (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina, por um tempo e sob condições suficientes para induzir a anestesia, em que a formulação anestésica é esterilizável, administrável por injeção intravenosa com dor mínima e exibe um índice terapêutico maior do que 5. Adicionalmente, a formulação pode iniciar anestesia rápida com tempo de despertamento mais rápido ou semelhante em comparação com propofol ou Althesin (marca registrada). A formulação pode também ser armazenável em um receptáculo plástico.
[0082] A presente invenção se estende para induzir ou manter por infusão ou administração em bolo de forma intermitente, a sedação. Portanto, outro aspecto da presente invenção fornece um método de induzir ou manter por infusão ou administração em bolo de forma intermitente, sedação em um indivíduo, sendo que o método compreende administrar uma quantidade eficaz de sedação de um esteroide neuroativo anestésico formulado com uma ciclodextrina como sulfoalquil éter dextrina, por exemplo, (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina, por um tempo e sob condições suficientes para induzir a sedação.
[0083] A referência a "(7) sulfobutil éter β- ciclodextrina" inclui derivados metilados, hidroxialquilados, ramificados, alquilados, alcilados e aniônicos dos mesmos como a sulfobutil éter-alquil éter β-ciclodextrina. Outros derivados incluem β-ciclodextrina sulfobutil éteres, etil éteres, β-ciclodextrina sulfobutil éteres (plano), y- ciclodextrina sulfobutil éteres e α-ciclodextrina sulfobutil éteres e seus sais (por exemplo, sais de sódio).
[0084] Como indicado acima, um indivíduo particular é um indivíduo humano.
[0085] A formulação anestésica pode ser embalada para venda com instruções para uso. O uso inclui um protocolo de gerenciamento de paciente que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de esteroide neuroativo anestésico conforme selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona e sais, formas de pró-fármaco e derivados farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, formulada com uma ciclodextrina como uma sulfoalquil éter dextrina, por exemplo, (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina, por um tempo e sob condições suficientes para induzir a anestesia.
[0086] A presente invenção ainda contempla o uso de um esteroide neuroativo anestésico e uma ciclodextrina, como uma sulfoalquil éter dextrina, por exemplo, (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina, na fabricação de um medicamento para induzir anestesia em um indivíduo como um indivíduo humano. Em uma modalidade particular, o esteroide neuroativo anestésico é selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona e sais, formas de pró-fármaco e derivados farmacologicamente aceitáveis dos mesmos. Em outra modalidade, o anestésico é selecionado a partir de acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 e tetraidrodesoxicorticosterona e a sal, forma de pró-fármaco ou derivado farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[0087] Em termos de uma quantidade eficaz de anestésico, a mesma está geralmente em torno de 0,25 mg/kg a cerca de 100 mg/kg em peso corporal. Uma quantidade eficaz de sedativo é fornecida de maneira semelhante ou quantidades inferiores e inclui de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 10 mg/kg em peso corporal.
[0088] A presente invenção ainda fornece um kit. O kit pode estar em qualquer forma que inclui uma seringa ou seringa modificada. Um kit pode compreender alfaxalona e/ou alfadolona ou outro esteroide neuroativo anestésico ou seus derivados, sais ou formas de pró-fármacos em um ou mais compartimentos e uma sulfoalquil éter dextrina em um compartimento adicional bem como excipientes em compartimentos subsequentes. Os conteúdos dos compartimentos podem ser misturados por adição antes do uso.
[0089] Em uma modalidade particular, a presente invenção fornece uma formulação que compreende alfaxalona e/ou alfadolona e/ou derivados farmacologicamente aceitáveis, sais ou formas de pró-fármacos dos mesmos complexados com a sulfobutil éter ciclodextrina, para uso em induzir ou manter por infusão ou administração em bolo de forma intermitente, anestesia ou sedação em indivíduo humano.
[0090] As formas anestésicas podem ser identificadas como formas deuteradas ou tritiadas ou por outras identificações para facilitar monitoramento e rastreamento dos anestésicos no corpo. Kits e aparelho são fornecidos, então, para monitorar esteroides neuroativos anestésicos identificados.
[0091] Enquanto que a presente invenção é particularmente direcionada a formulações anestésicas para uso em humanos, sendo que as formulações podem também ser usadas em animais como para ensaios clínicos ou uso veterinário. Animais não humanos contemplados no presente documento incluem ratos, camundongos, cobaias, hamsters, ovelha, porcos, cães, gatos, cavalos, vacas, cabras, camelos e primatas não humanos.
[0092] Portanto, a presente invenção fornece uma composição anestésica ou sedativa que compreende um esteroide neuroativo anestésico e uma ciclodextrina ou forma modificada dos mesmos em que a composição tem as seguintes propriedades: (i) o esteroide neuroativo e ciclodextrina são formulados em uma razão molar de cerca de 1:1 a cerca de 1:6; (ii) o esteroide neuroativo é selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona, acebrocol, alopregnanolona, eltanolona (pregnanolona), ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, Org20599, Org21465 e tetraidrodesoxicorticosterona e um derivado, sal ou forma de pró-fármaco farmacologicamente aceitável dos mesmos formulada; (iii) a ciclodextrina é selecionada a partir de uma α-, β-, e Y—ciclodextrina ou uma forma modificada das mesmas; (iv) um tampão está opcionalmente presente e quando presente, o pH da formulação é de cerca de pH 5,5 a cerca de pH 8,0 e na falta de tampão, o pH é de cerca de pH 3 a cerca de pH 9.5; (v) a formulação é esterilizável; (vi) injeção intravenosa da formulação induz menos dor do que a partir de uma formulação de propofol; (vii) o índice terapêutico da formulação é maior do que 5; (viii) a formulação pode ser armazenada em um receptáculo plástico; e (ix) a formulação pode iniciar indução rápida de anestesia a níveis cirúrgicos com tempo de despertamento mais rápido ou semelhante em comparação com propofol.
[0093] Em uma modalidade particular, uma formulação anestésica ou sedativa é fornecida por compreender uma sulfoalquil éter ou sulfoalquil éter-alquil éter dextrina, um esteroide neuroativo anestésico como alfaxalona ou alfadolona e um ou mais copolímeros como HPMC, PVP e/ou CMC.
[0094] Em uma modalidade particular, o esteroide neuroativo anestésico é formulado com uma sulfoalquil éter dextrina como (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina.
[0095] A presente invenção ainda contempla um método para formular uma composição anestésica ou sedativa, sendo que o método que gera uma composição de hospedeiro/hóspede que compreende uma ciclodextrina e um esteroide neuroativo. Em uma modalidade, a ciclodextrina é uma sulfoalquil éter ou sulfoalquil éter-alquil éter dextrina como (7) sulfobutil ou β-ciclodextrina ou sulfobutil éter- alquil éter β-ciclodextrina. Outras ciclodextrinas incluem β- ciclodextrina sulfobutil éter-etil éter, β-ciclodextrina sulfobutil éter (plano), Y-ciclodextrina sulfobutil éter, α- ciclodextrina sulfobutil éter e seus sais de sódio.
[0096] A presente invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos não limitantes. Quando um esteroide neuroativo anestésico é formulado com uma ciclodextrina, o mesmo é referido como "esteroide neuroativo anestésicoCD". Um exemplo é PhaxanCD, que compreende alfaxalona formulado com uma ciclodextrina que nesse caso é (7) sulfobutil éter β- ciclodextrina. Outros exemplos incluem pregnanolonaCD e alfadolonaCD.
[0097] Efeitos anestésicos de alfaxalona em 30% em peso por volume de (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina
[0098] Alfaxalona foi formulado como 6 ml de líquido incolor límpido contendo: • Alfaxalona de 60 mg (10 mg/ml); • (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina de 1.800 mg; • Solução salina (0,9% em peso por volume) de 6ml.
[0099] Essa é uma razão de complexação molar de alfaxalona para (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina de 1:4,6. Ratos Wistar machos (peso [p] 270 a 315 g) com cateteres intravenosos de jugular residentes foram colocados em um limitador Perspex e foram obtidas as injeções com as observações anexas sob liberação do limitador mostrado na Tabela 1. TABELA 1
[00100] Os ratos que tinham 25 e 100 mg/kg em peso corporal se recuperaram em 60 minutos; eles não morreram ou sofreram qualquer efeito adverso nessas doses. Nesses experimentos, pode ser visto que a injeção intravenosa de alfaxalona 10 mg/ml dissolvida em (7) sulfobutil éter β- ciclodextrina causou perda de consciência nas doses acima de 10 mg/kg e houve um efeito anestésico relacionado à dose com uma ampla faixa de segurança; sendo que os ratos que receberam de 25 e 100 mg/kg em peso corporal (duas vezes e dez vezes a dose anestésica) não morreram, o que indica uma ampla faixa de segurança para a preparação. Isto é claramente diferente de uma formulação de alfaxalona em hidroxipropil β- ciclodextrina. Tal preparação (AlfaxanCD-RTU) feita por Jurox Pty, Newcastle NSW Austrália tem um LD50 publicado, a dose de alfaxalona que causa morte em 50% dos ratos quando obtida de maneira intravenosa, de 19 mg/kg em peso corporal de uma figura muito significantemente abaixo, mostrou aqui alfaxalona formulado em sulfobutil éter β-ciclodextrina [Alfaxan CD-RTU Material safety data Sheet; Jurox Pty, Newcastle NSW, Austrália].
[00101] Dois grupos de dez ratos com cateteres intravenosos de jugular interna e intra-arteriais da carótida implantados recebem injeção em bolo intravenosa via veia jugular de 10 mg/kg em peso corporal de (7) formulação de sulfobutil éter β-ciclodextrina de alfaxalona (n=10 ratos) ou uma mistura de alfaxalona e alfadolona em CremoforEL (um óleo de rícino polietoxilado), 1,1 ml/kg (n=10 ratos). O sangue obtido da artéria carótida ou cauda em um número de intervalos de vezes após essa injeção é analisado para níveis de sangue com alfaxalona. Os mesmos são ajustados a um modelo de farmacocinética de três compartimentos e o erro padrão da média (sem) para parâmetros chave é calculado para as duas preparações de anestésico de esteroide.
[00102] É esperado que não exista nenhuma diferença significante entre os parâmetros PK calculados para a (7) formulação de sulfobutil éter β-ciclodextrina e a formulação de Althesin (marca registrada). Isso deve indicar que é esperado que a nova formulação se comporte em um modo semelhante ao jeito em que Althesin (marca registrada) se comportou no passado, particularmente, em relação às doses necessárias para anestesia e sedação e também à velocidade de recuperação. Uma Tabela de amostra de níveis de sangue que podem ser esperados a partir de experimentos aparece na Tabela 2. TABELA 2
EXEMPLO 3 Efeitos anestésicos de Alfaxalona em (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina em comparação com alfaxalona como Althesin (marca registrada) e propofol
[00103] Ratos Wistar machos (peso de 150 a 220 g em peso) foram implantados com cateteres intravenosos de veia jugular interna residente sob anestesia de halotano. Vinte e quatro horas depois, cada rato recebeu uma injeção intravenosa de uma faixa de doses ou de: propofol (10 mg/ml em 10% em peso por volume de emulsão de Intralipid; Diprivan [marca registrada]); Althesin [marca registrada) (alfaxalona 9 mg/ml mais acetato de alfadolona de 3 mg/ml em 20% em peso por volume de CremoforEL); ou PhaxanCD (alfaxalona de 10 mg/ml em uma razão de complexação molar de 1:2 com Captisol (marca registrada) - (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina). Os seguintes foram avaliados em intervalos de vezes regulares após uma injeção intravenosa: 1. reflexo de endireitamento: classificado como: 1 normal; 2 lento; 3 alguma tentativa; 4 nenhum - essa foi uma medida de início e duração de inconsciência; 2. respostas ao pinçamento da cauda: classificado como: 1 normal; 2 fraco; 3 apenas presente; 4 nenhum - essa foi uma medida de início e duração de anestesia cirúrgica; e 3. tempo para quando o rato foi capaz de caminhar no cilindro giratório (um cilindro giratório) medido em segundos: o tempo de permanência normal máximo é de 120 segundos em ratos não sedados - para alcançar o valor, houve uma medida de tempo tomada para atingir a recuperação completa dos efeitos de sedação das injeções anestésicas.
[00104] Resultados de grupos de dez ratos tratados com o mesmo anestésico e dose foram combinados para propósitos estatísticos. Os ratos que atingiram uma pontuação de 4 para perda de reflexo de endireitamento foram considerados como tendo consciência perdida e aqueles que pontuaram 4 para perda de respostas ao pinçamento da cauda foram considerados como sendo cirurgicamente anestesiados. O número de ratos em cada grupo de 10 animais tratados de maneira semelhante que pontuaram 4 foram submetidos à análise de regressão probit com o uso de estatísticas SPSS 18 para produzir gráficos de log dose v de valor probit (plotagem probit) e também para calcular a dose estimada que causou anestesia em 50 e 95% de indivíduos (AD50 e AD95, respectivamente) para inconsciência (medicamentos de reflexo de endireitamento) e anestesia cirúrgica (respostas ao pinçamento da caudas). Os tempos de caminhada no cilindro giratório foram também plotados para cada dose e tratamento. O mesmo foi usado como um medicamento de recuperação completa. Os resultados são mostrados nas Figuras 1a a 1f, com desempenho de cilindro giratório para cada anestésico, n = 10 ratos por dose.
[00105] A Tabela 3 abaixo resume os resultados dessa série de experimentos. A mesma pode ser vista como o PhaxanCD sendo equipotente com Althesin (marca registrada), causando inconsciência e anestesia cirúrgica, e ambos são mais potentes do que propofol nesse aspecto. A recuperação de inconsciência causada por PhaxanCD é tão rápida quanto com propofol. Contudo, a recuperação de PhaxanCD é levemente mais lenta do que propofol, mas é mais rápida do que Althesin (marca registrada), se a profundidade de anestesia for tomada em um nível cirúrgico. Experimentos de controle revelaram que os veículos obtidos sozinhos, de maneira intravenosa, sendo 20% de CremoforEL, 10% de Intralipid e 13% de Captisol, não tiveram nenhuma sedação ou efeitos anestésicos. TABELA 3
[00106] Pode ser concluído a partir desse conjunto de experimentos que: • PhaxanCD é um anestésico intravenoso eficaz que causa rápido início de anestesia geral após injeção intravenosa. • É equipotente com Althesin e duas vezes mais potente que propofol. EXEMPLO 4 Dose letal revelada para preparações anestésicas para alfaxalona
[00107] Essa série de experimentos foi responsável por determinar as doses de LD50 e LD95 para alfaxalona formulado em CremoforEL [Althesin (marca registrada)] e (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina (PhaxanCD); ou seja, as doses de alfaxalona em Captisol (marca registrada) que causaram a morte de 50% e 95% dos indivíduos. Ratos Wistar machos (peso 150-220 g peso) foram implantados com cateteres intravenosos de veia jugular interna residente sob anestesia de halotano. Vinte e quatro horas depois, cada rato recebeu uma injeção intravenosa de uma faixa de doses ou de: Althesin (marca registrada) (alfaxalona de 9 mg/ml mais acetato de alfadolona de 3 mg/ml em 20% de CremoforEL); ou PhaxanCD (alfaxalona de 10 mg/ml em a 1:2 razão de complexação molar com Captisol (marca registrada) - (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina). O número de ratos que morreram foi gravado para cada grupo de 10 ratos que recebeu a mesma dose de fármaco. Resultados de grupos de dez ratos tratados com o mesmo anestésico e dose foram combinados para propósitos estatísticos. O gráfico dos dados brutos é mostrado na Figura 2 [% de ratos que morreram em cada dose do grupo v de dosagem].
[00108] Em doses de alfaxalona entre 50 e 60 mg/kg, todos os ratos nos grupos de Althesin (marca registrada) morreram, enquanto que, nos grupos de PhaxanCD que receberam as mesmas doses de alfaxalona, nenhum morreu. Os valores de letalidade para PhaxanCD mostraram um teto de 20%; sendo que não mais do que 20% dos ratos morreram mesmo se a dose de alfaxalona misturada por adição como PhaxanCD tiver sido aumentada. As porcentagens de ratos que morreram em todos os diferentes grupos de tratamento de dosagem foram submetidas a uma análise de regressão probit com o uso de estatísticas SPSS 18 e os valores de probit foram plotados em um gráfico contra a log dose de anestésico; o mesmo é chamado de uma plotagem probit. O mesmo é mostrado na Figura 3.
[00109] A plotagem probit para Althesin (marca registrada) foi usada para calcular a dose de alfaxalona nessa formulação que causou morte em 50% e 95% dos ratos; LD50 e LD95 respectivamente). Esses valores foram de 43,6 mg/kg [LD50] e 51,5 mg/kg [LD95]. Como a dose de alfaxalona foi aumentada, o número de ratos que morreram aumentou em proporção quando o alfaxalona foi obtido como Althesin (marca registrada). Em contraste, houve um efeito de teto da letalidade do alfaxalona na (7) formulação de sulfobutil éter β-ciclodextrina (PhaxanCD). O alfaxalona foi muito menos tóxico conforme avaliado pela letalidade em comparação com alfaxalona formulado com CremoforEL (Althesin [marca registrada]). Uma dose de 52 mg/kg de alfaxalona como Althesin (marca registrada) fez com que todos os 10 ratos no grupo morressem, mas 64 mg/kg de alfaxalona não causou nenhuma morte nos 10 ratos que receberam a dose de alfaxalona formulada com (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina (PhaxanCD). Além disso, ao contrário, a plotagem probit para Althesin (marca registrada), que mostrou um relacionamento proporcional direto de letalidade crescente com alfaxalona em dose crescente, formulada em (7) sulfobutil éter β- ciclodextrina (PhaxanCD), mostrou um efeito de teto para letalidade; quando a dose de alfaxalona nessa preparação foi aumentada a 71, 78 e então, 84 mg/kg, sendo que apenas 20% dos ratos morreram em cada grupo. Então, não foi possível encontrar a dose de alfaxalona nessa formulação que causou morte em 50% e 95% dos ratos (a LD50 e LD95, respectivamente). Em qualquer evento, os dois valores são maiores do que 84 mg/kg, ou seja, é mais do que o dobro dos valores equivalentes para Althesin (marca registrada) e quatro vezes o valor da LD50 para alfaxalona formulado em hidroxipropil β- ciclodextrina fabricado por Jurox [Alfaxan CD-RTU Material Safety Data Sheet. Jurox Pty, Newcastle NSW, Austrália].
[00110] Esses resultados tornam o índice terapêutico (razão de dose que causa morte em 50% dos indivíduos (LD50) dividida pela dose que causa anestesia em 50% dos indivíduos (a AD50)) como sendo 14,8 para Althesin (marca registrada) e > 30,2 para alfaxalona formulado em (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina (Captisol [marca registrada] PhaxanCD). Essa diferença não acontece em razão das diferenças em toxicidade dos excipientes. A Tabela 4 abaixo mostra os resultados de experimentos em 10 ratos com cateteres intravenosos de jugular residentes. Cindo ratos receberam uma solução de 20% de Cremofor EL de maneira intravenosa e outros cinco ratos receberam uma solução de (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina, ambos sendo administrados em uma dose e volume iguais à misturada por adição nos experimentos acima na dose mais elevada de alfaxalona. Nenhum excipiente causou morte em qualquer rato, o que indica que a diferença na segurança/letalidade das duas formulações de alfaxalona não aconteceu em razão da toxicidade relacionada à dose dos excipientes.
[00111] Visto que a potência em causar anestesia é a mesma para uma dose em bolo de alfaxalona se obtida em 20% de CremoforEL (Althesin [Marca registrada]) ou em (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina (PhaxanCD), então o efeito de teto para toxicidade deve ser relacionado à (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina quando doses mais altas de alfaxalona na (7) formulação de sulfobutil éter β-ciclodextrina são misturadas por adição. Tal propriedade não foi descrita para anestésicos intravenosos antes. Além disso, essa propriedade não foi descrita antes para alfaxalona formulado em outras ciclodextrinas.
[00112] Para testar se a baixa toxicidade de PhaxanCD aconteceu em razão do excipiente Captisol, vinte ratos com cateteres intravenosos de jugular residentes foram divididos em dois grupos de 10 ratos cada. Eles todos receberam injeções intravenosas de alfaxalona formulado em 20% de Cremophor em uma dose que, em experimentos anteriores que foram reportados no exemplo 4, causou a morte de todos os ratos (Althesin [marca registrada]; dose de alfaxalona iv 52,5 mg/kg - isso equivale a 16 vezes a AD95 para Althesin (marca registrada) em que a mesma é esperada em uma proporção muito alta ou todos os ratos morrerão). Sessenta segundos antes da injeção de Althesin (marca registrada), uma injeção de pré-medicação foi obtida: • O grupo 1 (10 ratos) recebeu 5,3 ml/kg de 0,9% da solução de cloreto de sódio 60 segundos antes de 52,5 mg/kg de alfaxalona como Althesin (marca registrada); • O grupo 2 (10 ratos) recebeu 5,3 ml/kg de 13% da solução de (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina em 0,9% da solução de cloreto de sódio 60 segundos antes de 52,5 mg/kg de alfaxalona como Althesin (marca registrada).
[00113] O número de ratos que morreram em cada grupo foi gravado como mostrado na Tabela 5. Todos os 20 ratos foram anestesiados pela injeção de 52,5 mg/kg de alfaxalona como Althesin (marca registrada). Contudo, a presença de (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina causou uma redução estatisticamente e clinicamente significante na mortalidade causada pelo alfaxalona. TABELA 5 TODOS OS RATOS QUE SOBREVIVERAM FORAM ANESTESIADOS < 1 HORA
[00114] Pré-medicamento obtido 60 segundos antes de Althesin@ 16x AD95
[00115] Estudo do efeito de Captisol na taxa de
[00116] Teste Exato de Fisher
[00117] P valor P de dois lados é 0,0230, considerado significante.
[00118] A associação de linha/coluna é estatisticamente significante.
[00119] Esse é um resultado mais inesperado. EXEMPLO 6 O efeito em tempos de adormecimento de dosagem repetida com PhaxanCD
[00120] O mecanismo responsável pelo fato da (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina causar o efeito de teto em toxicidade de alfaxalona é desconhecido. É conhecido que o alfaxalona é muito insuficientemente solúvel em água e então a vasta maioria de moléculas de alfaxalona é complexada com as moléculas de ciclodextrina na razão de 1:2 (a relação de complexação). É conhecido que alguns dos alfaxalonas serão dissociados do complexo de ciclodextrina quando o PhaxanCD é injetado de maneira intravenosa. A questão colocada pela propriedade única do complexo de alfaxalona sulfobutil éter ciclodextrina que exibe um efeito de teto para toxicidade é se a mesma é causada por limitar a quantidade de alfaxalona liberada a partir do complexo ou se ocorre uma “limpeza” das moléculas de alfaxalona que poderiam penetrar de outra maneira no cérebro para causar toxicidade, por excesso de moléculas de ciclodextrina não complexadas liberadas por metabolismo de alfaxalona pelo fígado. O efeito do último deve ser previsto para causar uma diminuição progressiva no nível de alfaxalona livre como a concentração de sulfobutil éter ciclodextrina não complexada aumentada como um resultado de: • metabolismo do fígado do alfaxalona; • mais doses de PhaxanCD que são misturadas por adição, que criam então, mais ciclodextrina não complexada disponível.
[00121] Se fosse o caso de alguém prever a tolerância a doses repetidas de alfaxalona formulado em (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina, ou seja, injeções repetidas de PhaxanCD causariam sedação e efeito anestésico de forma menos progressiva.
[00122] Para testar, esses cinco ratos com cateteres intravenosos de jugular residentes receberam injeções repetidas da dose mínima de alfaxalona em (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina (5 mg/kg de PhaxanCD) que fez com que 10/10 ratos fossem anestesiados, como julgado, pela perda completa de reflexo de endireitamento. O tempo foi medido para cada rato iniciar a recuperação de reflexo de endireitamento (progresso de uma pontuação de 4 a uma pontuação de 3 no reflexo de endireitamento, como descrito no exemplo 2 acima) e então outra dose de 5 mg/kg de PhaxanCD foi obtida. O tempo para o início da recuperação do reflexo de endireitamento após a segunda dose de anestésico foi medido e então outra dose de 5 mg/kg de PhaxanCD foi misturada por adição iv e o processo foi repetido mais oito vezes. Os tempos de recuperação progressiva da primeira à décima dose são mostrados no histograma (Figura 4) e na Tabela 6 abaixo como a média (sem) para aqueles cinco ratos. Pode ser visto que houve um aumento progressivo significante em tempos de recuperação após cada uma das primeiras quatro doses. Além disso, as doses de 5 a 10 não causaram nenhum aumento significante adicional e, de maneira mais importante, nenhuma diminuição no tempo de adormecimento. Esses resultados indicam que o efeito de teto de toxicidade de alfaxalona causado pela (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina aconteceu provavelmente em razão da liberação controlada do alfaxalona a partir do complexo em uma taxa suficiente para causar a anestesia, mas não mais do que a mesma, visto que não importa quanto do complexo é obtido. Esse é um equilíbrio único entre o relacionamento químico do alfaxalona e a (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina, a baixa solubilidade do alfaxalona em ambientes com água, incluindo fluidos biológicos, a quantidade de alfaxalona necessária para penetrar o cérebro causando anestesia e as farmacocinética de alfaxalona. Os resultados são mostrados na Figura 4 e Tabela 6. Nenhum dos mesmos foi esperado, nem poderiam ser previstos a partir da técnica anterior. TABELA 6
[00123] A análise de Variância simples ANOVA [Post hoc de Tukey Kramer] aplicada aos dados de tempos de adormecimento após X, 10 dosagens repetidas de 5 ratos com PhaxanCD 5 mg/kg revelaram que houve um aumento estatisticamente significante progressivo em tempo de adormecimento do primeiro ao segundo, do segundo ao terceiro e do terceiro ao quarto, mas nenhum aumento em tempos de adormecimento depois disso. Além disso, é importante notar que não houve uma diminuição progressiva em tempos de adormecimento que seriam previstos se o mecanismo para baixa toxicidade e o efeito de teto de PhaxanCD acontecesse em razão da sulfobutil éter ciclodextrina “livre” não complexada [Captisol (marca registrada)], limpando o alfaxalona do sangue. Se fosse o caso então, a quantidade de Captisol livre não complexada aumentaria à medida que mais doses fossem obtidas e na medida em que o alfaxalona fosse metabolizado pelo fígado levando então, a um aumento progressivo em Captisol livre não complexado na medida em que o experimento de exposição repetida progrediu. Se o alfaxalona fosse limpo pelo mesmo, então seria esperado menos tempo de adormecimento com cada dose sucessiva. Ao contrário, o tempo de adormecimento aumentou com cada uma das primeiras quatro doses e então se manteve constante de maneira subsequente com cada dose subsequente.
[00124] A seguinte suposição é feita: A. Tal injeção intravenosa de Althesin (marca registrada) leva a uma dispersão instantânea de alfaxalona no plasma, mas, visto que anestesia é causada por injeção de fármaco em uma circulação e também o alfaxalona é apurado a partir do sangue pelo fígado no primeiro passo, o nível alcançado pela mistura no plasma irá apenas alcançar 30% do máximo teórico que assume a mistura instantânea.
[00125] O seguinte é considerado: 1. alfaxalona é solúvel em água em 0,03 mg/ml; 2. alfaxalona é 35% de proteína ligada em plasma; 3. volume de plasma é de 31 ml/kg em rato (Davies e Morris, Pharmaceutical Research, 10(7):1093 a 95, 1993); 4. tanto Althesin (marca registrada) quanto PhaxanCD tem concentrações de alfaxalona de 10 mg/ml; 5. para indução de anestesia, Althesin (marca registrada) e PhaxanCD são equipotentes; um mínimo de 4,3 mg/kg de alfaxalona também por preparação causa adormecimento na maioria (95%) dos ratos; 6. após uma injeção em bolo inicial, uma preparação de fármaco será equilibrada com o volume de plasma durante o primeiro ciclo de adormecimento, mas depois o fármaco será disperso no fluido extracelular [ECF] que é = 297 ml/kg (Davies e Morris, 1993 supra); 7. Captisol é distribuído a ECF e é restrito a esse espaço; e 8. Alfaxalona é apenas liberado a partir do Captisol em um ambiente aquoso se o nível de alfaxalona livre no ambiente aquoso for menor do que a saturação, ou seja, < 0,3 mg/ml [fato 1].
[00126] É proposto, no presente documento, que: I. De A e 5 acima, o nível de plasma de fármaco necessário para causar adormecimento = dose misturada por adição como volume de Althesin/plasma = 4,3/31 = 0,14 mg/ml. II. Aplicar A, sendo que a concentração de plasma é esperada como sendo 30% da mesma quando o sangue tiver circulado para misturar o fármaco de maneira eficiente = 0,046 mg/ml. III. A partir disso, o nível de alfaxalona não ligado livre no plasma associado com indução de anestesia após uma única injeção em bolo iv = 65% do total (do fato 2) = 0,045 x 0,65 = 0,03 mg/ml. IV. A proposição III acima é exatamente a solubilidade conhecida de alfaxalona em água. V. Por combinar os pontos 5 e 8 com a proposição IV, é proposto no presente documento, que a primeira dose de indução de PhaxanCD causou anestesia por liberar todo o alfaxalona a partir do complexo alcançando apenas o nível anestésico e nível de saturação de alfaxalona livre. VI. Quando a segunda dose de anestésico foi misturada por adição no Exemplo 9, o rato começou a se recuperar do anestésico porque algum alfaxalona livre foi metabolizado pelo fígado, algum alfaxalona livre foi redistribuído ao ECF e algum do Captisol contendo alfaxalona também foi redistribuído ao ECF. Assim, o nível de alfaxalona livre caiu e o alfaxalona deixou o cérebro, causando então, o despertamento. Assim, uma dose adicional foi obtida. Ao contrário da primeira dose, ainda existia alfaxalona no sangue, então, apenas algum do alfaxalona foi liberado a partir do complexo para trazer o nível de alfaxalona livre de volta a 0,03 mg/ml; dessa forma, o cérebro é recarregado e o adormecimento continua. VII. Contudo, o adormecimento continua por um tempo mais longo após a segunda dose e a terceira e também a quarta, e até o ECF ser carregado com 0,03 mg/ml de alfaxalona e complexo de alfaxalona/Captisol [pontos 6 e 7]. Posteriormente, as doses adicionais de Captisol simplesmente enchem o nível sanguíneo de alfaxalona livre e os mantêm até o metabolismo hepático apurar a dose de alfaxalona. VIII. Uma vez que o nível de alfaxalona livre alcança 0,03 mg/ml, o cérebro é anestesiado. O cérebro irá apenas absorver mais alfaxalona se o nível de alfaxalona livre aumentar. Isso é possível com Althesin (marca registrada) e a morte acontece quando a dose anestésica do fármaco é 15 vezes misturada por adição como em bolo, levando a um nível de alfaxalona livre teórico de 0,45 mg/ml. Em contraste, quando a dose de alfaxalona é obtida como PhaxanCD, em um complexo com Captisol (marca registrada), o alfaxalona não é liberado a partir do complexo, uma vez que o nível de alfaxalona livre alcança 0,03 mg/ml [ponto 1]. Isso explica o efeito de teto em letalidade com alfaxalona quando formulado em 13% de sulfobutil-7-éter β-ciclodextrina. IX. Visto que nenhum aumento adicional no tempo de adormecimento ocorre após a quinta dose de 5 mg/kg de PhaxanCD e doses subsequentes da mesma magnitude, então a folga de alfaxalona deve estar em equilíbrio com a taxa de administração da dose. A folga de equilíbrio de alfaxalona é então de 5 mg/kg/4,2 min. Visto que a concentração em plasma é de aproximadamente 0,04 mg/ml, então a taxa de folga de plasma em equilíbrio = ((5^4,2) -r 0,04) = 30 mls/kg/min. O mesmo está inserido nos valores conhecidos de fluxo de sangue hepático (Davies e Morris, 1993 supra). É bem conhecido que o alfaxalona é primeiramente apurado a partir do plasma pelo metabolismo de primeira passagem hepática. X. O ultimo significa que essa formulação de alfaxalona particular em sulfobutil éter β-ciclodextrina controla o nível de anestésico não ligado livre que penetra no cérebro até, mas não acima de um nível que causa anestesia; o Captisol não poder liberar qualquer composto adicional acima do nível em que a água de plasma é saturada com alfaxalona e então, níveis mais altos de sangue que causariam toxicidade não são alcançados.
[00127] Essa propriedade não foi descrita para anestésicos intravenosos ou ciclodextrinas intravenosa anteriormente. Isso acontece a partir de um conjunto único de circunstâncias não descritas ou previamente reveladas: 1. Uma interação hospedeiro/hóspede única. A evidência para isso é o fato de que o mesmo hóspede [alfaxalona] formulado em outra ciclodextrina hospedeira (AlfaxanCD-RTU; hidroxipropil β-ciclodextrina - a preparação Jurox) não tem um teto em toxicidade com uma LD50 citada de 19 mg/kg iv em ratos, sendo que uma dose que é 75% menor do que a dose de alfaxalona na (7) sulfobutil éter β- ciclodextrina causa apenas 20% de letalidade; 2. O hóspede é um composto que causa anestesia em um nível de fármaco livre que é igual a sua solubilidade aquosa; e 3. O hóspede é um composto que tem um índice terapêutico alto de forma que o nível de fármaco livre esteja bem abaixo do nível tóxico.
[00128] O pregnanolona anestésico esteroide neuroativo foi misturado com 13% em p/v de sulfobutil éter β- ciclodextrina (Captisol [Marca Registrada]) em 0,9% de solução salina para formar pregnanolonaCD. O pregnanolona dissolvido de maneira incompleta em uma concentração de 10 mg/ml, e diferentemente do alfaxalona, apenas foi para a solução após 4 horas de agitação contínua. A solução era opalescente. Essa observação indica que nenhum esteroide neuroativo interage com (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina da mesma maneira. Quinze ratos Wistar machos (peso de 150 a 200) com cateteres intravenosos de jugular interna cirurgicamente implantados foram usados para esses experimentos em que os mesmos receberam injeções de pregnanolonaCD intravenosas: 2,5 mg/kg (n=5); 5 mg/kg (n=5); e 10 mg/kg (n=5).
[00129] Os mesmos foram avaliados para anestesia pelo reflexo de endireitamento que foi pontuado: 1 normal; 2 lento; 3 alguma tentativa; 4 nenhum. Uma pontuação de 4 significa que um estado de inconsciência (anestesia) foi alcançado. A Figura 5 abaixo mostra os resultados desse teste para os ratos nos três grupos que receberam 2,5, 5 e 10 mg/kg de pregnanolona. Os resultados mostrados são os significados das leituras de todos os 5 ratos em cada ponto de tempo após a injeção intravenosa de pregnanolona.
[00130] Os ratos também foram avaliados para anestesia cirúrgica com o uso de respostas ao pinçamento da cauda pontuadas: 1 normal; 2 fraca; 3 apenas presente; 4 nenhuma. Uma pontuação de 4 indica que a anestesia cirúrgica foi alcançada. A Figura 6 mostra os resultados desse teste para os ratos nos três grupos que receberam 2,5, 5 e 10 mg/kg de pregnanolonaCD. Os resultados mostrados são os significados das leituras de todos os 5 ratos em cada ponto de tempo após a injeção intravenosa de pregnanolonaCD.
[00131] O tempo para concluir a recuperação a partir dos efeitos sedativos do pregnanolonaCD foi avaliado com o tempo de permanência no cilindro giratório - os ratos normais não sedados permaneceram no tambor giratório acelerado por 120 segundos; os ratos estão totalmente recuperados quando podem andar na esteira do cilindro giratório por 120 segundos. A Figura 7 abaixo mostra os resultados desse teste para os ratos nos três grupos que receberam 2,5, 5 e 10 mg/kg de pregnanolonaCD. Os resultados mostrados são os significados das leituras de todos os 5 ratos em cada ponto de tempo após a injeção intravenosa de pregnanolonaCD.
[00132] O pregnanolonaCD é um anestésico intravenoso, mas de longa duração. A mesma causa indução de anestesia imediatamente após a injeção intravenosa. Esse efeito é relacionado à dose e é possível causar depressão do SNC suficiente para levar à anestesia cirúrgica.
[00133] O alfadolona anestésico esteroide neuroativo foi misturado com 13% em p/v de sulfobutil éter β- ciclodextrina (Captisol) em 0,9% em p/v de solução salina para formar alfadolonaCD. O alfadolona dissolvido completamente em uma concentração de 10 mg/ml, mas diferentemente do alfaxalona, apenas foi para a solução após 4 horas de agitação contínua. Essa observação indica que nenhum esteroide neuroativo interage com (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina da mesma maneira. Quinze ratos Wistar machos (peso de 150 a 200) com cateteres intravenosos de jugular interna cirurgicamente implantados foram usados para esses experimentos em que os mesmos receberam injeções dealfadolonaCD intravenosas: 10 mg/kg (n=5); 20 mg/kg (n=5); e 40 mg/kg (n=5).
[00134] Os mesmos foram avaliados para anestesia pelo reflexo de endireitamento que foi pontuado: 1 normal; 2 lento; 3 alguma tentativa; 4 nenhum. Uma pontuação de 4 significa que um estado de inconsciência (anestesia) foi alcançado. A Figura 8 mostra os resultados desse teste para os ratos nos três grupos que receberam 10, 20 e 40 mg/kg de alfadolonaCD. Os resultados mostrados são os significados das leituras a partir de todos os cinco ratos em cada ponto de tempo após a injeção intravenosa de alfadolona.
[00135] Os ratos também foram avaliados para anestesia cirúrgica com o uso de respostas ao pinçamento da cauda pontuadas: 1 normal; 2 fraca; 3 apenas presente; 4 nenhuma. Uma pontuação de 4 indica que a anestesia cirúrgica foi alcançada. A Figura 9 mostra os resultados desse teste para os ratos nos três grupos que receberam 10, 20 e 40 mg/kg de alfadolonaCD. Os resultados mostrados são os significados das leituras a partir de todos os cinco ratos em cada ponto de tempo após a injeção intravenosa de alfadolonaCD.
[00136] O tempo para concluir a recuperação a partir dos efeitos sedativos do alfadolonaCD foi avaliado com o tempo de permanência no cilindro giratório - os ratos normais não sedados permaneceram no tambor giratório acelerado por 120 segundos; os ratos estão totalmente recuperados quando podem andar na esteira do cilindro giratório por 120 segundos. A Figura 10 mostra os resultados desse teste para os ratos nos três grupos que receberam 10, 20 e 40 mg/kg alfadolonaCD. Os resultados mostrados são os significados das leituras de todos os 5 ratos em cada ponto de tempo após a injeção intravenosa de alfadolonaCD.
[00137] O alfadolonaCD é um anestésico intravenoso de curta duração. O mesmo causa indução da anestesia imediatamente após a injeção intravenosa. Esse efeito é relacionado à dose e é possível causar depressão do SNC suficiente para levar à anestesia cirúrgica.
[00138] Quinze ratos Wistar machos (peso de 150 a 200) com cateteres intravenosos de jugular interna cirurgicamente implantados foram usados para esses experimentos em que os ratos em três grupos receberam injeções intravenosas de doses anestésicas de AD95 equipotentes de propofol (6,6 mg/kg; Diprivan 10 mg/ml de propofol em 10% de emulsão de Intralipid), Althesin (3,28 mg/kg de alfaxalona; Althesin 9 mg/ml de alfaxalona mais 3 mg/ml de alfadolona dissolvidos em 20% de Cremofor EL), ou PhaxanCD (3,23 mg/kg de alfaxalona; 10 mg/ml de alfaxalona dissolvida em Captisol [(7) sulfobutil éter β-ciclodextrina] 13%); n = 5 ratos por grupo. As pressões sanguíneas sistólica e diastólica foram medidas antes e após essas injeções. Cada medição foi calculada como uma mudança de porcentagem a partir dos níveis pré-anestésicos para aquele rato. As Figuras 11 e 12 mostram as mudanças de porcentagem contra o tempo para cada um dos parâmetros cardiovasculares em cada grupo de tratamento.
[00139] As duas formulações de alfaxalona (Althesin/20% de Cremofor EL; PhaxanCD/sulfobutil éter β- ciclodextrina (Captisol [Marca Registrada])) causaram menos distúrbio cardiovascular do que uma dose equianestésica de propofol e em uma medição (pressão sanguínea diastólica) a formulação de sulfobutil éter β-ciclodextrina de alfaxalona (PhaxanCD) causou menos distúrbio cardiovascular em comparação com a preparação de Cremofor EL (Althesin [Marca Registrada]).
[00140] Nesses experimentos em voluntários humanos, o propofol e (7) formulação de sulfobutil éter β- ciclodextrina/alfaxalona são comparados em um modo duplo cego. Cada voluntário é preparado em uma sala de anestesia totalmente equipada. A dosagem com propofol ou alfaxalona é determinada por uma programação de aleatorização para propofol ou alfaxalona. Um anestesista designado para proporcionar o anestésico abre um envelope para verificar qual fármaco deve ser proporcionado a esse paciente. A dose de fármaco é determinada a partir de uma programação de cálculo (consulte abaixo) que se baseia na resposta do paciente prévio à última dose daquele fármaco usado - anestesia alcançada ou não com base em uma medição de 50 para o índice bispectral do eletroencefalograma (valor de BIS). O paciente tem uma cânula intravenosa na mão direita para administração do fármaco e outra para retirada de sangue para amostras para medições dos níveis sanguíneos de fármaco. O braço e o anestesista que administra o anestésico não têm comunicação com o indivíduo do teste ou um segundo anestesista que está em contato com o indivíduo e que é responsável pelos cuidados gerais do indivíduo, bem como monitoramento fisiológico. O braço e o anestesista que administra o fármaco são separados por uma cortina entre o anestesista responsável do indivíduo, bem como entre o indivíduo e a enfermeira anestesista presente. O primeiro, anestesista que administra o fármaco, apenas comunica que a injeção de anestésico vai se iniciar tocando uma campainha e o anestesista responsável apenas se comunica com o anestesista que administra o fármaco para dizer se um valor de BIS de 50 ou menor foi alcançado após isso o indivíduo deixa a sala no final do experimento. Medições e avaliações feitas: • Peso do indivíduo em kg. Isso é escrito no registro do caso antes de passar para o anestesista que administra. • O anestesista responsável pede ao paciente é para relatar dor durante a injeção e um relato positivo ou negativo é anotado. • A presença ou ausência de movimentos anormais é anotada pelo anestesista responsável.4 • O tempo a partir do toque da campainha que indica a injeção de anestésico ao indivíduo que deixa cair uma seringa com 20 ml de água mantida entre o indicador e o polegar no braço esquerdo esticado. • O tempo a partir do toque da campainha que indica a injeção de anestésico até a perda de contato verbal com o paciente e tempo para o retorno desse contato. • O tempo a partir do toque da campainha que indica a injeção de anestésico ao o indivíduo que perde o reflexo dos cílios e o tempo para o retorno desse reflexo. • O valor de BIS e se um valor de 50 ou abaixo é alcançado, quando e por quanto tempo após a injeção intravenosa. • A pressão sanguínea, sistólica e diastólica, e a taxa de pulso com o uso de métodos não invasivos medidos a cada 1 minuto por 5 minutos, a cada 2,5 minutos por mais 10 minutos e a cada 5 minutos depois disso. • A saturação de oxigênio do sangue medido com uma sonda de oxímetro de pulso colocado no lobo da orelha esquerda. O indivíduo respira ar a menos que os níveis de saturação de oxigênio caiam para abaixo 93% nesse tempo de oxigênio é proporcionado por máscara facial e circuito anestésico. A respiração é assistida se apneia ocorrer e persistir por mais de 30 segundos. A ocorrência de baixas saturações de oxigênio e apneia are anotadas. • O tempo de recuperação total indicado por desempenho normal em um teste de substituição digital • O sangue retirado para análise dos níveis sanguíneos de alfaxalona em 0,5, 1,0, 1,5, 2, 5 10, 15, 30 e 60 minutos após a injeção de anestésico. • O sangue retirado antes do experimento, uma hora após o experimento e 24 horas e uma semana depois para:
[00141] Análise hematológica completa.
[00142] Testes de função hepática.
[00143] Testes de função renal.
[00144] Programação de dose
[00145] Quando o envelope é aberto pelo anestesista que administra a instrução aleatorizada será para proporcionar propofol ou alfaxalona. Se esse é o primeiro indivíduo a receber o fármaco, proporciona-se ao mesmo: propofol 2 mg/kg; alfaxalona 0,5 mg/kg. • A dosagem para o próximo paciente receber aquele fármaco é determinada pela resposta do primeiro indivíduo que recebeu fármaco.
[00146] Se o primeiro indivíduo não alcançou um BIS de 50 ou menor, então para o propofol a dose seria 3 mg/kg e para o alfaxalona 0,75 mg/kg.
[00147] Se o primeiro indivíduo não alcançou um BIS de 50 ou menor, então para o propofol a dose seria 1 mg/kg e para o alfaxalona 0,25 mg/kg. • Depois disso, a dosagem é: uma diminuição da dose de 25% se todos os indivíduos até então tratados com aquele fármaco alcançarem um BIS de 50 ou, um aumento da dose de 25% se todos os indivíduos até então tratados com aquele fármaco não tiverem, todos, alcançado um BIS de 50 ou,
[00148] No caso de ter havido alguns indivíduos tratados com esse fármaco que alcançaram os valores de BIS de 50 ou menor e outros com os valores de BIS que não tiverem caído para 50 ou menor então:
[00149] No caso de a última resposta ser um BIS de 50 ou menor, então a dose de fármaco para o próximo indivíduo que recebe esse fármaco estará na metade do caminho entre a dose a dose para o último indivíduo que recebeu o fármaco e a dose proporcionada ao indivíduo prévio mais recente que recebeu aquele fármaco e que não alcançou um BIS de 50 ou abaixo.
[00150] No caso de a última resposta ser um BIS maior do que 50, então a dose de fármaco para o próximo indivíduo que recebe esse fármaco estará na metade do caminho entre a dose a dose para o último indivíduo que recebeu o fármaco e a dose proporcionada ao indivíduo prévio mais recente que recebeu aquele fármaco que alcançou um BIS de 50 ou abaixo.
[00151] O último caso é repetido para cada série de fármaco até que as variações de faixa de dose tenham se tornado pequenas e seis indivíduos tenham alcançado um valor de BIS de 50 ou menor tendo recebido a mesma dose de ± 10% de fármaco. Essas 6 doses que alcançam níveis anestésicos de BIS são combinadas para calcular o erro padrão da média de dose de indução.
[00152] Os resultados a seguir são esperados: • Alfaxalona causa anestesia geral com os valores de BIS <50 alcançáveis no tempo de circulação de um braço/cérebro. • A qualidade da indução é pelo menos tão boa quanto com propofol, mas com a vantagem adicional de não haver dor durante a injeção. • Na “dose de indução”, propofol causa quedas maiores na pressão sanguínea, uma incidência aumentada de apneia e saturação de oxigênio diminuída do que o alfaxalona. • Após a administração da “dose de indução” a velocidade e qualidade da recuperação são mais rápidas para o alfaxalona. • A farmacocinética do alfaxalona após a administração intravenosa é a mesma para as Figuras de alfaxalona na literatura após a administração de Althesin (Marca Registrada).
[00153] Aqueles versados na técnica verificarão que a invenção descrita no presente documento é suscetível a variações e modificações diferentes daquelas especificamente descritas. Deve-se entender que a invenção inclui todas essas variações e modificações. A invenção também inclui todas as etapas, recursos, composições e compostos referidos, ou indicados neste relatório descritivo, individual ou coletivamente, e quaisquer e todas as combinações de quaisquer duas ou mais dentre as ditas etapas ou recursos.
[00154] A partir de Uekama et al., 1998 supra. BIBLIOGRAFIA
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Claims (14)
1. COMPOSIÇÃO ANESTÉSICA OU SEDATIVA, caracterizada por compreender uma anestésico esteroide neuroativo formulado com uma ciclodextrina, em que o anestésico esteroide neuroativo é selecionado a partir de alfaxalona, alfadolona e acetato de alfadolona ou um sal do mesmo, e em que a ciclodextrina é (7) sulfobutil éter β-ciclodextrina ou um derivado de alquil éter da mesma, e em que a razão molar de anestésico esteroide neuroativo para ciclodextrina é de 1:1 a 1:6.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela razão molar de anestésico esteroide neuroativo para ciclodextrina ser de 1:1 a 1:4.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pela razão molar de anestésico esteroide neuroativo para ciclodextrina ser de 1:1 a 1:3.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3, caracterizada pela razão molar de anestésico esteroide neuroativo para ciclodextrina ser de 1:2.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por compreender ainda um ou mais dentre um agente antimicrobiano, um conservante, um tampão e/ou um copolímero.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo copolímero ser selecionado a partir de hidróxi propil metil celulose, polivinil pirrolidona e carboximetil celulose.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por, se um tampão está presente, o pH é de pH 5,5 a pH 8.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo derivado ser sulfobutil éter-alquil éter β-ciclodextrina.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pela ciclodextrina ser sulfobutil éter-etil éter β-ciclodextrina ou sal de sódio da mesma.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por compreender alfaxalona e alfadolona ou acetato de alfadolona ou sais do mesmo.
11. COMPOSIÇÃO ANESTÉSICA OU SEDATIVA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizada por ser para uso na indução ou manutenção da anestesia ou sedação em um indivíduo, em que a dita composição é para administração por infusão ou bolo intermitente.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo alfaxalona ser usado em uma concentração anestésica de 0,25 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo alfaxalona ser usado em uma concentração sedativa de 0,05 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo indivíduo ser um humano.
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