CN102802635A - 麻醉药制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及用于神经活性甾体麻醉剂的药物递送系统领域。更具体地，提供了处于包含一种或多种神经活性甾体麻醉剂和环糊精的主体/客体制剂的形式的麻醉药和镇静剂制剂。所考虑的具体环糊精包括磺基烷基醚环糊精和其修饰形式。

Description

麻醉药制剂
提交数据
本申请与2010年1月21日提交的名称为“麻醉药制剂”的美国临时专利申请号61/297,249和2010年9月22日提交的名称为“麻醉药制剂”的美国临时专利申请号61/385,318相关并且要求来自它们的优先权，它们的全部内容通过引用结合在此。
技术领域
本发明总体上涉及用于神经活性甾体麻醉剂的药物递送系统领域。更具体地，以包含一种或多种神经活性甾体麻醉剂和环糊精或其修饰形式的主体/客体制剂的形式提供了麻醉剂与镇静剂组合物。
背景技术
本主题说明书中提供的参考文献著录细节列于本说明书末尾。
对任何现有技术的引用不是并且不应当视为承认或任何形式暗示这种现有技术形成在任何国家中公知常识的部分。
药物递送系统旨在全身性地提供所需要量的药物或以足以产生所希望的效果的时间和在这样的条件下提供至靶向部位。一些药物递送系统需要载体材料以缓和药物的特殊不良特性。一种这样类型的载体分子是环糊精，它充当所选择客体分子的主体。
环糊精是具有在它们外表面上的羟基和具有亲脂性的中央空腔的环状低聚糖。环糊精能够与疏水分子形成包合络合物。所得到的主体/客体复合物的稳定性取决于客体分子怎样容易地占据主体的中央腔。
最常见的环糊精是分别由6、7和8个α-1，4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精。环糊精在水和有机溶剂中具有相对低的溶解度并且这限制了它们在药物制剂中的用途。对于环糊精的普通化学的描述，可以参考从Fromming和Szejtlic(编著)，Cyclodextrins in Pharmacy(药学中的环糊精)，Kluwer：Dordrecht，The Netherlands，1994；Atwood，Davies，MacNicol和Vogtie(编著)，Comprehensive Supramolecular Chemistry第4卷，Pergamon：Oxford UK，1996；和Thomason，rit Rev Ther Drug Carrier Syst 14：1，1997。
阿法沙龙[Alfaxalone或3-α-羟基-5-α-孕烷-11，20-二酮]是一种目前在兽医医学中使用的强效神经活性甾体麻醉剂(Child等，British Journal of Anaesthesia43：2-13，1971)。
直到1983在世界各地将阿法沙龙与阿法多龙[阿法双酮(Althesin)；Alfathesin]一起广泛用作人类患者中的静脉内麻醉药。虽然这些麻醉药具有高治疗指数，然而它们从临床实践撤出，原因在于针对聚氧乙烯蓖麻油赋形剂(CremophorEL[注册商标])的偶然的、不可预测的、然而严重的过敏样反应。
目前，二异丙基苯酚(丙泊酚)的脂质制剂是最常使用的麻醉剂。然而，由于它降低血压的作用、它减少心输出量的作用、以及它可以不利地影响呼吸控制，丙泊酚可能在某种程度在风险患者中是禁忌的。具体而言，丙泊酚配制在脂质乳液中，这种脂质乳液如果被污染可能支持微生物生长。实际上，这种制剂不能进行消毒。已经存在其中微生物污染的丙泊酚制剂已经导致患者感染的情况。伴随当前的丙泊酚制剂的另一个问题是在静脉注射后或在其过程中引起的疼痛。再配制成水基制剂的尝试已经导致增加的注射疼痛。丙泊酚还可以导致心血管及呼吸抑制并且具有低治疗指数5，即，仅5倍于正常麻醉剂量可能导致死亡。而且，这种麻醉药与塑料储存容器和塑料注射器不相容，这使得在静脉内麻醉和镇静的标准用途中频繁使用的注射器递送设备复杂化。这种药物也可以引起高脂血症并且在通过输注以更大剂量使用时可以诱导中毒。在重症监护环境下，这尤其成问题。
一种神经活性甾体麻醉剂具有比丙泊酚更有效同时副作用更少的潜力。
因此对于开发适合的能够在受试者中使用神经活性甾体麻醉剂的制剂存在着需要。
发明内容
贯穿本说明书，除非上下文另外需要，词语“包括”(“comprise”)或其变异形式如包括”(“comprises”)或包括”(“comprising”)应当理解为意指包含所述的要素或整体或方法步骤或这些要素或整体或方法步骤的组，但不排除任何其他要素或整体或方法步骤或这些要素或整体或方法步骤的组。
本发明提供了一种用于在哺乳动物受试者中诱导麻醉或镇静的主体/客体复合物制剂，其包含一种神经活性甾体麻醉剂和一种环糊精或其修饰形式。通常，这种神经活性甾体麻醉剂是略溶的。因此，这种主体/客体复合物制剂是一种用于神经活性甾体麻醉剂的药物递送系统。在一个实施方案中，这种环糊精是一种修饰的多阴离子β-环糊精，并且这种神经活性甾体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式。然而，在此考虑了所有的环糊精，包括γ和α环糊精或它们修饰形式以及它们的盐。术语“衍生物”包括神经活性甾体麻醉剂的氘化衍生物。考虑了作为改良药剂使用的氘化衍生物。一个或多个氢原子可以由氘替换。环糊精的修饰形式包括甲基化、羟烷基化、支化、烷基化、酰化和阴离子环糊精。对于“烷基化”，包括烷基醚衍生物以及烷基醚-烷基醚环糊精。药物“阿法多龙”包括它的盐，醋酸阿法多龙。提及的环糊精或其修饰形式包括它的盐(例如，一种钠盐)。
因此，本发明的一个方面涉及一种麻醉药或镇静剂组合物，它包含与环糊精或其修饰形式一起配制的神经活性甾体麻醉剂。
本发明的麻醉药或镇静剂制剂显示多个特征，如是可消毒的，引起注射时疼痛发生率降低、相对于丙泊酚具有较大的治疗指数(包括大于5的治疗指数)、能够在塑料容器中储存并且引起麻醉快速诱导至手术水平，与丙泊酚或Althesin(阿法沙龙和阿法多龙)相比，具有相似或更快的唤醒时间。
因此，本发明的另一个方面提供了包含一种神经活性甾体麻醉剂和一种环糊精或其修饰形式的麻醉药或镇静剂组合物，其中将这种麻醉药和环糊精配制成提供一种显示选自以下特性的麻醉组合物：可消毒、静脉注射时显示最低限度的疼痛、具有大于5的治疗指数以及可储存在塑料容器中。在一个实施方案中，这种制剂具有这些特性中的一种、两种、三种或所有四种。
在一个相关的实施方案中，本发明提供了一种麻醉药或镇静剂递送主体/客体组合物，其包含一种环糊精主体或其修饰形式连同神经活性甾体麻醉剂物客体，该主体/客体组合物配制成是可消毒的、在具有在最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的和显示大于5的治疗指数。这种制剂也可以是在塑料容器中可储存的。
更具体地，本发明提供了一种麻醉药或镇静剂组合物，它包含与环糊精或其修饰形式一起配制的选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐和前药形式的神经活性甾体麻醉剂。
甚至更具体地，本发明是针对一种麻醉药或镇静剂组合物，它包含与环糊精或其修饰形式一起配制的选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐和前药形式的神经活性甾体麻醉剂，其中这种组合物显示选自以下的特性：可消毒、静脉注射时显示最低限度的疼痛、具有大于5的治疗指数和可储存在塑料容器中。
在实施本发明中有用的具体环糊精是磺基烷基醚环糊精，如(7)磺丁基醚β-环糊精。这种化合物可以如美国专利号5,376,645中所述进行制备。另一种有用的环糊精是烷基醚衍生物，包括磺基烷基醚-烷基醚环糊精。然而，本发明扩展至其他环糊精衍生物，如甲基化、羟烷基化、支化、酰化和阴离子形式。本发明的麻醉药制剂使可注射用施用至哺乳动物受试者并且尤其是人类患者成为可能。
本发明的另一个方面提供了一种麻醉药或镇静剂组合物，它包含选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式的神经活性甾体麻醉剂，所述神经活性甾体麻醉剂与磺基烷基醚环糊精或其修饰形式一起配制以产生治疗指数大于5的可消毒组合物。
在一个实施方案中，该组合物也可储存在塑料容器中。
该制剂可以包含一种缓冲剂以维持pH在大约pH 5.5至pH 8范围内。可替代地，该制剂可以不是缓冲的，其中该制剂的pH可以是大约pH 3至大约pH 9.5。该制剂也可以包含防腐剂、抗微生物剂和/或降低毒性的物质。另外，为了改进溶解度和/或稳定性，可以包括共聚物。适合的共聚物的实例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羧甲基纤维素(CMC)。
本发明进一步考虑了通过输注或间断推注给药在受试者中诱导或维持麻醉或镇静，该方法包括以诱导麻醉或镇静的时间和在这样的条件下给予麻醉有效量的与环糊精一起配制的神经活性甾体麻醉剂。
更具体地，本发明提供了一种通过输注或间断推注给药在受试者中诱导或维持麻醉或镇静的方法，该方法包括以足以诱导麻醉或镇静的时间和在这样的条件下给予麻醉有效量的与环糊精或其修饰形式一起配制的神经活性甾体麻醉剂，该神经活性甾体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式，其中该麻醉药或镇静剂制剂显示选自以下的特性：可消毒、静脉注射时显示最低限度的疼痛和具有大于5的治疗指数。
在一个实施方案中，该制剂还也可储存在塑料容器中。
通常，神经活性甾体麻醉剂与环糊精的摩尔比是大约1∶1至大约1∶6、更具体地是大约1∶1至大约1∶4，甚至更具体地是大约1∶1至1∶3和仍更具体地是大约1∶2。
本发明的这些方面扩展至通过输注或间断推注给药在受试者中诱导或维持麻醉或镇静。
该制剂可以连同一套说明书一起包装销售。说明书可以包括病人管理协议(patient management protocol)，它包括以足以诱导麻醉的时间和在这样的条件下向患者施用有效量的与环糊精一起配制的神经活性甾体麻醉剂，该神经活性甾体麻醉剂例如选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐以及前药形式。如上文所示，适合的环糊精包括磺基烷基醚糊精如(7)磺丁基醚β-环糊精以及烷基醚衍生物如磺基烷基-烷基醚环糊精。其他衍生物包括甲基化、羟烷基化、支化、烷基化、酰化和阴离子环糊精。
本发明进一步考虑了一种神经活性甾体麻醉剂和一种环糊精或其修饰形式在制造在受试者中诱导麻醉的药剂中的用途。在一个具体的实施方案中，该神经活性甾体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐以及前药形式。
在此还考虑了试剂盒，这些试剂盒包含处于区室形式的在第一区室中的一种神经活性甾体麻醉剂和在第二区室中的环糊精(如磺基烷基醚环糊精)以及任选地在第三或其他区室中的赋形剂和/或共聚物。该试剂盒可以处于改良注射器的形式。
该神经活性甾体麻醉剂的标记形式在镇静或麻醉过程中监测和追踪该麻醉药中是有用的。因此在此供了辅助监测标记的神经活性甾体麻醉剂的试剂盒和装置。标记的衍生物包括氘化、氚化和其他标记的药物。
附图说明
一些图形含有彩色显示或实体。彩色照片在要求时可以获自专利权人或获自适当的专利局。如果从专利局获得，则可能需要费用。
图1a至1f是对雄性Wistar大鼠的实验的图示，这些大鼠在氟烷麻醉下植入颈内静脉留置静脉内导管并且随后提供以丙泊酚(a，b)、Althesin[阿法沙龙和醋酸阿法多龙](c，d)或PhaxanCD[与(7)磺丁基醚β-环糊精处于1∶2摩尔复合比的阿法沙龙](e，f)。
图2是两种阿法沙龙制剂[在大鼠中PhaxanCD和Althesin]的致死剂量的图示。
图3是大鼠中Althesin制剂的致死剂量的概率单位图的图示。
图4是使用反复剂量的PhaxanCD(与(7)磺丁基醚β-环糊精处于1∶2摩尔复合比的阿法沙龙)的大鼠中的睡眠时间的图示。
图5是使用(7)磺丁基醚β-环糊精中的孕烷醇酮的大鼠中翻正反射时间反应曲线的图示。
图6是使用在(7)磺丁基醚β-环糊精中的孕烷醇酮的大鼠中的夹尾(tailpinch)时间反应曲线的图示。
图7是使用在(7)磺丁基醚β-环糊精中的孕烷醇酮的大鼠中的转棒试验时间反应曲线的图示。
图8是使用在(7)磺丁基醚β-环糊精中的阿法多龙的大鼠中的翻正反射时间反应曲线的图示。
图9是使用在(7)磺丁基醚β-环糊精中的阿法多龙的大鼠中的夹尾时间反应曲线的图示。
图10是使用在(7)磺丁基醚β-环糊精中的阿法多龙的大鼠中的转棒试验时间反应曲线的图示。
图11是用丙泊酚、Althesin或PhaxanCD注射之后的大鼠中的平均收缩压的变化百分比图示。
图12是用丙泊酚、Althesin或PhaxanCD注射之后的大鼠中的平均舒张压的变化百分比图示。
提及的“PhaxanCD”表示具有(7)磺丁基醚β-环糊精的阿法沙龙制剂。
具体实施方式
本发明提供了一种用于神经活性甾体麻醉剂的药物递送系统。通常，该神经活性甾体麻醉剂略溶于水中。该药物递送系统包含处于环糊精形式或其修饰形式的主体载体。在一个实施方案中，提及的“环糊精”包括α-、β-或γ-环糊精或其修饰或衍生化形式。在另一个实施方案中，提及的“环糊精”包括磺基烷基醚糊精如(7)磺丁基醚β-环糊精或其烷基醚衍生物，如磺丁基醚-烷基醚环糊精。环糊精的衍生物包括甲基化、羟烷基化、支化、烷基化、酰化和阴离子环糊精。对于“烷基化”，包括烷基醚衍生物，如烷基醚-烷基醚环糊精。在此考虑的具体环糊精显示于表7中[Uekama等，Chem.Rev.98：2045-2076，1998]并且包括β-环糊精磺丁基醚-乙醚、β-环糊精磺丁基醚(无味的)、γ-环糊精磺丁基醚和α-环糊精磺丁基醚和它们的盐(例如，钠盐)。
本发明的药物递送系统使神经活性甾体麻醉剂能够以消毒的形式施用至受试者。此外，与静脉内施用丙泊酚相比，递送本身具有较少疼痛。本发明的制剂另外地具有大于5的治疗指数(表示施用大于5倍的麻醉剂量可以在试验动物中导致死亡)。对于“大于5”，表示在5与200之间的，包括10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190和200的治疗指数，以及整数或其间的分数。本发明的制剂也可储存在塑料容器中并且对于在塑料递送装置中使用是相容的。
因此，本发明的一个方面提供了一种麻醉药或镇静剂递送主体/客体组合物，其包含一种环糊精主体或其修饰形式连同神经活性甾体麻醉剂物客体，该主体/客体组合物配制成是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的和显示大于5的治疗指数。在一个实施方案中，这种制剂也可以是可储存在塑料容器中的。这种制剂可以显示这些特性中的一种、两种、三种或所有四种。
对于“减少的疼痛”，表示与包含丙泊酚的制剂作为参考进行比较。
该制剂用于在哺乳动物受试者并且尤其是人类受试者中诱导麻醉或镇静。
在一个实施方案中，该神经活性甾体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org 20599、Org 21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式。
药理学可接受的盐的实例是醋酸阿法多龙，它由本发明涵盖。一种神经活性甾体麻醉剂的衍生物的实例是氘化衍生物。一种“修饰”的环糊精包括环糊精的衍生物。
因此，本发明的一个方面涉及一种药物递送主体/客体组合物，包含一种环糊精主体或其修饰形式连同一种选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org 21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式的神经活性甾体麻醉剂客体，该主体/客体组合物是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的、显示大于5的治疗指数和/或可储存在塑料容器中。该制剂也可以启动麻醉快速诱导至手术水平，与丙泊酚相比，具有相似或更快速的唤醒时间。如上文所示，该制剂可以显示这些特性中的一种、两种、三种或全部。
本发明的组合物可以称为制剂、主体/客体组合物、药物递送系统、药剂、麻醉药或镇静剂以及更有描述性地称为如麻醉药制剂或镇静剂制剂。
本发明的另一个方面提供一种包含一种神经活性甾体麻醉剂和一种环糊精或其修饰形式的麻醉药或镇静剂制剂，这种制剂显示多个特性，包括可消毒、静脉注射时诱导减轻的疼痛、具有大于5的治疗指数和/或可储存在塑料容器中。
更具体地，本发明涉及一种包含神经活性甾体麻醉剂的麻醉药或镇静剂制剂，该神经活性甾体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org 20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式，该制剂显示多个特性，包括可消毒、静脉注射时诱导减轻的疼痛和具有大于5的治疗指数。
在一个实施方案中，该制剂还也可储存在塑料容器中。
本发明扩展至两种或更多种神经活性甾体麻醉剂的混合物，如包含阿法沙龙和阿法多龙和/或醋酸阿法多龙或它们的药理学可接受的衍生物、盐或前药形式的组合物。
“药理学可接受的衍生物”是仍然诱导麻醉同时不增加不良副作用的衍生物。术语“衍生物”包括氘化衍生物，其中一个或多个氢原子被氘替换。这可以导致改进的功效。而且，麻醉剂可以经受烷基化、烷氧基化、乙酰化和/或磷酸化以产生其他衍生物。其他类型的衍生物包括用于在身体内监测和追踪麻醉药的氘化或氚化或其他标记形式。术语“衍生物“和“修饰形式”在此可互换地使用。阿法多龙的盐包括醋酸阿法多龙。提及的前药包括转运的前药。
在一个实施方案中，环糊精是β-环糊精或其修饰形式例如但不限于磺基烷基醚糊精。特别有用的磺基烷基醚糊精是(7)磺丁基醚β-环糊精。也考虑了烷基醚衍生物，如磺基烷基醚-烷基醚环糊精。烷基醚衍生物的实例是磺丁基醚-烷基醚环糊精。在此考虑的其他环糊精在表7中列出并且包括甲基化、羟烷基化、烷基化、支化、酰化和阴离子衍生物。
因此，本发明的一个方面提供了一种麻醉药或镇静剂递送主体/客体组合物，其包含一种磺基烷基醚糊精主体或其修饰形式连同神经活性甾体麻醉剂物客体，该主体/客体组合物配制成是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的、显示大于5的治疗指数。在一个实施方案中，该制剂也可以是可储存在塑料容器中的。
本发明的一个方面是针对一种药物递送主体/客体组合物，它包含一种磺基烷基醚糊精主体或其修饰形式连同一种选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org 20599、Org 21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受衍生物、盐或前药形式的神经活性甾体麻醉剂客体，该主体/客体组合物是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的并且显示大于5的治疗指数。
在一个实施方案中，该组合物还也可储存在塑料容器中。
本发明的另一个方面提供了一种包含神经活性甾体麻醉剂和磺基烷基醚糊精或其修饰形式的麻醉药或镇静剂制剂，该制剂显示多个特性，包括可消毒、静脉注射时诱导减轻的疼痛、具有大于5的治疗指数和/或可储存在塑料容器中。
如上文所示，一种特别有用的磺基烷基醚糊精是(7)磺丁基醚β-环糊精。在一个具体的实施方案中，对于所显示的特性，该制剂显示两种或更多种、三种或更多种或所有特性。这些特性包括启动麻醉快速诱导至手术水平，与丙泊酚相比具有相似或更快速的唤醒时间。
神经活性甾体和环糊精之间的配方通常处于1∶1至1∶6的摩尔比(神经活性甾体∶环糊精)，更具体地是大约1∶1至1∶4，甚至更具体地是大约1∶1至1∶3并且仍更具体地是大约1∶2。范围1∶1至1∶6包括1∶1、1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.1、1∶2.2、1∶2.3、1∶2.4、1∶2.5、1∶2.6、1∶2.7、1∶2.8、1∶2.9、1∶3、1∶3.1、1∶3.2、1∶3.3、1∶3.4、1∶3.5、1∶3.6、1∶3.7、1∶3.8、1∶3.9、1∶4、1∶4.1、1∶4.2、1∶4.3；1∶4.4、1∶4.5、1∶4.6、1∶4.7、1∶4.8、1∶4.9、1∶5、1∶5.1、1∶5.2、1∶5.3、1∶5.4、1∶5.5、1∶5.6、1∶5.7、1∶5.8、1∶5.9和1∶6。
因此，本发明提供了一种药物递送主体/客体组合物，它包含一种环糊精主体或其修饰形式连同神经活性甾体药物客体，其中神经活性甾体对环糊精的摩尔比是大约1∶1至大约1∶6并且其中该组合物配制成是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的和显示大于5的治疗指数。在一个实施方案中，这种制剂也可以是可储存在塑料容器中的。
更具体地，本发明涉及一种药物递送主体/客体组合物，它包含一种环糊精和一种神经活性甾体药物客体，该环糊精选自α-、β-或γ-环糊精或其修饰形式，包括在表7中所列出的磺基烷基醚糊精或磺基烷基醚-烷基醚衍生物或其他衍生物，该神经活性甾体药物客体选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org 21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式，其中神经活性甾体对环糊精的摩尔比是大约1∶1至大约1∶6并且其中该组合物配制成是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的和显示大于5的治疗指数。在一个实施方案中，(7)磺丁基醚β-环糊精包含小于100ppm的磷酸酯并且因药物降解酶而具有小于0.5AU的吸收，如通过UV/v分光光度法在245nm至270nm波长处对具有1cm径长的比色皿中含有300mg糊精/ml溶液的水溶液所测定的。在一个实施方案中，该制剂也可以是可储存在塑料容器中的。
在一个实施方案中，本发明的麻醉药组合物可以包含缓冲剂，如磷酸盐或tris或柠檬酸盐磷酸盐缓冲剂以维持大约5.5至大约pH 8的pH。这包括5.5、6、6.5、7、7.5和8的pH值。可选替代地，这种组合物不包含缓冲剂；并且pH是大约pH 3至大约pH 9.5，如pH 3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9或9.5。
在另外一个方面，本发明的制剂也包括一种或多种物质，如赋形剂和/或防腐剂、微生物阻滞剂(microbial retardant)。也可以包括降低毒性的其他物质。这些物质包括例如EDTA、苄醇、亚硫酸氢盐、月桂酸单甘油酯(Monolaurin)、癸酸和/或其可溶性碱式盐或其单甘油酯(Monocaprin)、依地酸盐及癸酸和/或其可溶性碱式盐或其单甘油酯(Monocaprin)和依地酸盐(edentate)。该制剂也可以含有一种或多种共聚物以辅助麻醉剂的溶解度或稳定性。实例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和/或羧甲基纤维素(CMC)。
合宜地，在包含环糊精的盐水悬浮液中以大约0.5至100mg/ml的浓度提供神经活性甾体麻醉剂。这种浓度包括0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99和100mg/ml的药物。如上文所示，通常这样配制该组合物，使得神经活性甾体对环糊精的摩尔比是大约1∶1至大约1∶6，具体地是大约1∶1至大约1∶4，甚至更具体地是大约1∶1至1∶3并且最具体地是大约1∶2。
提及的任何具体的神经活性甾体或其盐包括每种麻醉药的对映异构体以及这种物质的单一对映异构体的外消旋混合物。
在一个具体的实施方案中，神经活性甾体是阿法沙龙、阿法多龙和/或醋酸阿法多龙。在一个实施方案中，阿法沙龙在制剂中处于1至100mg/ml如10mg/ml的浓度。在另一个实施方案中，阿法多龙或醋酸阿法多龙以0.5至50mg/ml如3mg/ml存在。
在此的制剂用于体内递送，这表示神经活性甾体麻醉剂通过静脉内、皮下、腹膜内、鞘内、肌内、玻璃体内、经皮、栓剂(直肠的)、阴道栓(阴道的)、吸入、鼻内等递送。最有效地，该制剂是静脉内(iv)制剂。
因此，本发明的一个方面提供了与环糊精如(7)磺丁基醚β-环糊精或烷基醚衍生物一起配制的神经活性甾体麻醉剂的可注射制剂，该神经活性甾体麻醉剂经选择是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的、显示大于5的治疗指数和可储存在塑料容器中。
该神经活性甾体麻醉剂可以单独或与另一种麻醉药或镇静剂或其他活性剂组合使用。在一个实施方案中，阿法沙龙与阿法多龙或其盐(醋酸阿法多龙)一起使用。因此，提及的“阿法多龙”包括醋酸阿法多龙。该组合物可以因此包含单独的阿法沙龙或阿法多龙或阿法沙龙和阿法多龙或它们的任何衍生物、盐或前药形式的组合。
因而，在一个具体的实施方案中，本发明进一步提供了一种组合物，它包含与磺基烷基醚糊精如(7)磺丁基醚β-环糊精一起配制的阿法沙龙或其药理学可接受的衍生物、盐或前药和/或阿法多龙或其药理学可接受的衍生物、盐或前药，其中阿法沙龙和/或阿法多龙对糊精的摩尔比是大约1∶1至大约1∶6。对于配制方法和试剂，可以合宜地参考Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Eaton，USA，1990和Rowe′s Handbook ofPharmaceutical Excipients，2009。
本发明考虑了通过输注或间断推注给药在人类受试者中诱导或维持麻醉，该方法包括以诱导麻醉的时间和在这样的条件下施用麻醉有效量的与环糊精(如磺基烷基醚糊精)一起配制的神经活性甾体麻醉剂。
更具体地，本发明提供了一种通过输注或间断推注给药在人类受试者中诱导或维持麻醉的方法，该方法包括以足以诱导麻醉的时间和在这样的条件下施用麻醉有效量的与环糊精(如(7)磺丁基醚β-环糊精)一起配制的神经活性甾体麻醉剂，该神经活性甾体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式，其中该麻醉药制剂显示选自以下的特性：可消毒、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用和显示大于5的治疗指数，其中该麻醉药制剂显示选自以下的特性：可消毒、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用和具有大于5的治疗指数。另外，与丙泊酚或Althesin(注册商标)相比，该制剂可以启动具有相似或更快唤醒时间的快速麻醉。该制剂也可以是可储存在塑料容器中的。
本发明扩展至通过输注或间断推注给药诱导或维持镇静。因而，本发明的另一个方面提供了一种通过输注或间断推注给药在受试者中诱导或维持镇静的方法，该方法包括以足以诱导镇静的时间和在这样的条件下施用镇静有效量的与环糊精(如磺丁基醚糊精，例如(7)磺丁基醚β-环糊精)一起配制的神经活性甾体麻醉剂。
提及的“(7)磺丁基醚β-环糊精”包括其甲基化、羟烷基化、支化、烷基化、酰化和阴离子衍生物，如磺丁基醚-烷基醚β-环糊精。其他衍生物包括β-环糊精磺丁基醚-乙醚、β-环糊精磺丁基醚(无味的)、γ-环糊精磺丁基醚和α-环糊精磺丁基醚和它们的盐(例如，钠盐)。
如上文所示，具体的受试者是人类受试者。
这种麻醉药制剂可以连同用途说明书一起包装销售。用途可以包括病人管理协议，它包含以足以诱导麻醉的时间和在这样的条件下向患者施用有效量的与环糊精(如磺丁基醚糊精，例如(7)磺丁基醚β-环糊精)一起配制的神经活性甾体麻醉剂，该神经活性甾体麻醉剂例如选自阿法沙龙、阿法多龙、及其药理学可接受的衍生物、盐以及前药形式。
本发明进一步考虑了一种神经活性甾体麻醉剂和一种环糊精(如磺基烷基醚糊精，例如(7)磺丁基醚β-环糊精)在制造在受试者(如人类受试者)体内诱导麻醉的药剂中的用途。在一个具体的实施方案中，该神经活性甾体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙及其药理学可接受的衍生物、盐以及前药形式。在另一个实施方案中，这种麻醉药选自醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式。
就麻醉有效量而言，这通常是大约0.25mg/kg至大约100mg/kg体重。镇静有效量以相似或较低的量提供并且包括大约0.05mg/kg至大约10mg/kg体重。
本发明进一步提供一种试剂盒。该试剂盒可以处于任何形式，包括注射器或改良的注射器。试剂盒可以包含在一个或多个区室中的阿法沙龙和/或阿法多龙或其他神经活性甾体麻醉剂或它们的衍生物、盐或前药形式和在另一个区室中的磺基烷基醚糊精以及在后续区室中的赋形剂。这些区室的内容物可以在使用之前混合。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了一种用于通过输注或间断推注给药在人类受试者中诱导或维持麻醉或镇静的制剂，它包含与磺丁基醚环糊精复合的阿法沙龙和/或阿法多龙和/或其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式。
麻醉药形式可以是标记的，如氘化或氚化形式或由其他标记物标记以促进监测和追踪身体内的麻醉药。因此提供了试剂盒和装置以监测标记的神经活性甾体麻醉剂。
尽管本发明特别针对用于人类中的麻醉药制剂，但是这些制剂也可以用于动物中，如用于临床试验或兽医用途。本文考虑的非人动物包括大鼠、小鼠、豚鼠、仓鼠、羊、猪、犬、猫、马、牛、山羊、骆驼和非人灵长类。
因而，本发明提供了一种包含神经活性甾体麻醉剂和环糊精或其修饰形式的麻醉药或镇静剂组合物，其中该组合物具有以特性：
(i)神经活性甾体和环糊精以大约1∶1至大约1∶6的摩尔比配制；
(ii)神经活性甾体选自配制的阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式；
(iii)环糊精选自α-、β-和γ-环糊精或其修饰形式；
(iv)任选地存在缓冲剂并且当存在时该制剂的pH是大约pH 5.5至大约pH8.0，并且在缺乏缓冲剂时pH是大约pH 3至大约pH 9.5；
(v)该制剂是可消毒的；
(vi)该制剂的静脉注射比丙泊酚制剂诱导更少的疼痛；
(vii)该制剂的治疗指数大于5；
(viii)该制剂可以储存在塑料容器中；并且
(ix)该制剂可以启动麻醉快速诱导至手术水平，与丙泊酚相比具有相似或更快速的唤醒时间。
在一个具体的实施方案中，提供了一种麻醉药或镇静剂制剂，它包含一种磺基烷基醚或磺基烷基醚-烷基醚糊精、一种神经活性甾体麻醉剂如阿法沙龙或阿法多龙和一种或多种共聚物如HPMC、PVP和/或CMC。
在一个具体的实施方案中，该神经活性甾体麻醉剂与磺基烷基醚糊精如(7)磺丁基醚β-环糊精一起配制。
本发明进一步考虑了一种用于配制麻醉药或镇静剂组合物的方法，该方法产生一种主体/客体组合物，该组合物包含一种环糊精和一种神经活性甾体。在一个实施方案中，该环糊精是磺基烷基醚或磺基烷基醚-烷基醚糊精如(7)磺基丁基β-环糊精或磺丁基醚-烷基醚β-环糊精。其他环糊精包括β-环糊精磺丁基醚-乙醚、β-环糊精磺丁基醚(无味的)、γ-环糊精磺丁基醚、α-环糊精磺丁基醚和它们的钠盐。
本发明进一步通过以下非限制性实施例进行说明。当神经活性甾体麻醉剂与环糊精一起配制时，将它称为“神经活性甾体麻醉剂CD”。一个实例PhaxanCD，它包含与环糊精一起配制的阿法沙龙，在此情况下，环糊精是(7)磺丁基醚β-环糊精。其他实例包括孕烷醇酮CD和阿法多龙CD。
实例1
在30％w/v(7)磺丁基醚β-环糊精中的阿法沙龙的麻醉作用
将阿法沙龙配制为6ml清亮无色液体，它含有：
阿法沙龙60mg(10mg/ml)；
(7)磺丁基醚β-环糊精1800mg；
盐水(0.9％w/v)6ml。
这是阿法沙龙与(7)磺丁基醚β-环糊精的摩尔复合比1∶4.6。带有颈静脉内留置导管的雄性Wistar大鼠(重量[wt]270-315g)置于Perspex固定器中并且给予注射，从固定器释放时所附带的观察结果显示在表1中。
表1
阿法沙龙制剂对Wistar大鼠的作用
Figure BDA00002139362500181
KEY
Figure BDA00002139362500182
给予25和100mg/kg体重的大鼠经过60分钟恢复；它们在这些剂量下没有死亡或遭受任何不良作用。在这些实验中，可以见到溶解于(7)磺丁基醚β-环糊精中的10mg/ml阿法沙龙的静脉注射在10mg/kg以上的剂量造成了意识丧失，并且存在剂量相关性麻醉作用，具有宽的安全裕度；接受25和100mg/kg体重(2倍和10倍麻醉剂量)的大鼠没有死亡，表明该制剂的宽安全裕度。这明显不同于羟丙基β-环糊精中的阿法沙龙制剂。由澳大利亚Jurox Pty，Newcastle NSW制造的这种制剂(AlfaxanCD-RTU)具有公布的LD50(当按19mg/kg体重静脉内给予时引起50％大鼠死亡的阿法沙龙剂量)，数字显著低于此处配制在磺丁基醚β-环糊精中的阿法沙龙所显示的数字[Alfaxan CD-RTU材料安全数据单；Jurox Pty，Newcastle NSW澳大利亚]。
实例2
大鼠中的药物动力学
植入颈内静脉静脉内导管和颈动脉动脉内导管的两组10只大鼠经颈静脉接受静脉推注10mg/kg体重的阿法沙龙的(7)磺丁基醚β-环糊精制剂(n＝10只大鼠)或1.1ml/kg的阿法沙龙和阿法多龙在Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)中的混合物(n＝10只大鼠)。分析在这次注射之后在多个时间间隔从颈动脉或尾部采得的血液的阿法沙龙血液水平。将这些血液水平拟合至三房室药物动力学模型并且对两种甾体麻醉药制剂计算关键参数的均值±sem。
预期的是，针对(7)磺丁基醚β-环糊精制剂和Althesin(注册商标)制剂所计算的PK参数之间将不存在显著差异。这将表明新制剂预期以与在过去已经起作用的Althesin(注册商标)相似的方式起作用，特别在麻醉和镇静所需要的剂量以及还有在复苏速度方面。在表2中显示可以从这些实验预期的血液水平的样品表。
表2
  变量   单位
  麻醉的持续时间   分钟   35.0[9.0]
  AUC   分钟*mg/L   58.6[11.7]
  t1/2(elim)   分钟   38.2[5.6]
  ClT   mL/分钟   38.0[8.2]
  Vc   L/kg   0.5[0.3]
  Vdss   L/kg   1.8[0.6]
实例3
与作为Althesin(注册商标)的阿法沙龙和丙泊酚相比，在(7)磺丁基醚β-环糊精中的阿法沙龙的麻醉作用
在氟烷麻醉下对雄性Wistar大鼠(wt 150-220g重量)植入颈内静脉留置静脉内导管。24小时后，每只大鼠接受以下剂量范围的静脉注射：丙泊酚(在10％w/v Intralipid乳液中，10mg/ml；得普利麻[注册商标])；Althesin[注册商标)(20％w/v CremophorEL中的阿法沙龙9mg/ml加上醋酸阿法多龙3mg/ml)；或PhaxanCD(与Captisol(注册商标)-(7)磺丁基醚β-环糊精处于1∶2摩尔复合的阿法沙龙10mg/ml)。以下情况是在静脉注射之后以规律的时间间隔评定的：
1.翻正反射：评分为：1正常；2缓慢；3一些尝试；4无-这是意识丧失的开始和持续时间的度量；
2.夹尾反应：评分为：1正常；2弱；3刚好出现；4无-这是外科麻醉的开始和持续时间的度量；和
3.以秒度量的大鼠能够在转棒(转动的圆柱体)上行走的时间：最大正常跑动时间在未镇静的大鼠中是120秒-达到这个值是实现从麻醉注射的镇静作用中完全复苏所花费的时间的度量。
出于统计目的，合并来自用相同麻醉药和剂量处理的10只大鼠组的结果。达到翻正反射丧失的分数1的大鼠视为已经丧失意识，并且因丧失夹尾反应而评分为4的那些大鼠视为是在外科上麻醉的。使用SPSS Statistics 18，在每组10只相似处理过的动物中被评分为4的大鼠的数目经受概率单位回归分析，以产生概率单位值相对于对数剂量的曲线图(概率单位图)并且还计算出在50％和95％受试者中就丧失意识(翻正反射测量)和外科麻醉(夹尾反应)而言引起麻醉的估计剂量(分别地为AD50和AD95)。还将转棒行走时间(rotarod walking time)针对每个剂量和处理进行绘图。这被用作完全复苏的量度。结果显示在图1a至图1f中，对于每种麻醉药的转棒特性，n＝86只大鼠/剂量。
下表3总结这个系列实验的结果。可以见到PhaxanCD在引起丧失意识和外科麻醉方面与Althesin(注册商标)等效，并且两者在这个方面均比丙泊酚更有效。从PhaxanCD引起的丧失意识中复苏与丙泊酚一样快。然而，如果麻醉深度取至手术水平，从PhaxanCD中复苏略微地慢于丙泊酚，但是快于Althesin(注册商标)。对照实验揭示，静脉内单独给予的载体、20％CremophorEL、10％Intralipid和13％Captisol没有镇静或麻醉作用。
Figure BDA00002139362500221
可以从这组实验中得出结论：
PhaxanCD是一种在静脉注射后引起全身麻醉快速开始的有效静脉内麻醉药。
它与Althesin等效并且效力是丙泊酚的两倍。
实例4
阿法沙龙麻醉药制剂的致死剂量研究结果
进行该系列实验以确定配制在CremophorEL[Althesin(注册商标)]和(7)磺丁基醚β-环糊精(PhaxanCD)中的阿法沙龙的LD50和LD95剂量；即，引起50％和95％受试者死亡的在Captisol(注册商标)中的阿法沙龙剂量。在氟烷麻醉下对雄性Wistar大鼠(wt 150-220g重量)植入颈内静脉留置静脉内导管。24小时后，每只大鼠接受以下剂量范围的静脉注射：Althesin(注册商标)(20％CremophorEL中的阿法沙龙9mg/ml加上醋酸阿法多龙3mg/ml)；或PhaxanCD(与Captisol(注册商标)-(7)磺丁基醚β-环糊精处于1∶2摩尔复合比的阿法沙龙10mg/ml)。对每组给予相同剂量药物的10只大鼠记录死亡的大鼠数。出于统计目的，合并来自用相同麻醉药和剂量处理的10只大鼠组的结果。在图2中显示原始数据的曲线图[每个剂量组中死亡的大鼠％与剂量]。
在50mg/kg和60mg/kg之间的阿法沙龙剂量，Althesin(注册商标)组中的全部大鼠死亡，而在接受相同剂量的阿法沙龙的PhaxanCD组中没有一只死亡。PhaxanCD的致死值显示最高限度在20％；即使作为PhaxanCD施用的阿法沙龙的剂量增加，大鼠死亡不多于20％。使用SPSS Statistics 18，在所有不同剂量处理组中死亡的大鼠的百分比经受概率单位回归分析，并且概率单位值在曲线图上相对于对数剂量绘图；这种图称作概率单位图。这显示在图3中。
针对Althesin(注册商标)的概率单位图用来计算该制剂中引起50％和95％大鼠死亡的阿法沙龙剂量；分别是LD50和LD95。这些值是43.6mg/kg[LD50]和51.5mg/kg[LD95]。随着阿法沙龙的剂量增加，死亡的大鼠的数目在阿法沙龙作为Althesin(注册商标)给予时成比例地增加。相反，在(7)磺丁基醚β-环糊精(PhaxanCD)制剂中的阿法沙龙存在着致死性的最大效应。如通过致死性所评定的，阿法沙龙比用CremophorEL配制的阿法沙龙(Althesin[注册商标])毒性小得多。作为Althesin(注册商标)的52mg/kg阿法沙龙剂量在这个组中引起所有10只大鼠死亡，但是64mg/kg阿法沙龙在接受这个剂量的用(7)磺丁基醚β-环糊精配制的阿法沙龙(PhaxanCD)的10只大鼠中未引起死亡。此外，不同于Althesin(注册商标)的概率单位图，其显示在渐增的剂量下的渐增致死性的正比关系，配制在(7)磺丁基醚β-环糊精中的阿法沙龙(PhaxanCD)显示致死性的最大效应；当这种制剂中的阿法沙龙的剂量增加至71mg/kg、78mg/kg和随后84mg/kg时，在每一组中仅有20％的大鼠死亡。因此，不可能找到这种制剂中引起50％和95％大鼠死亡的阿法沙龙剂量(分别是LD50和LD95)。在任何情况下，这两个值均大于84mg/kg，这超过Althesin(注册商标)的等同值两倍并且超过配制在羟丙基β-环糊精中的阿法沙龙的LD50值四倍，所述羟丙基β-环糊精由Jurox[Alfaxan CD-RTU材料安全数据单.Jurox Pty，Newcastle NSW澳大利亚]制造。
这些结果导致治疗指数(在50％受试者中引起死亡的剂量(LD50)除以在50％受试者中引起麻醉的剂量(AD50)之比)对于Althesin(注册商标)是14.8并且对于配制在(7)磺丁基醚β-环糊精(Captisol[注册商标]PhaxanCD)中的阿法沙龙是＞30.2。这种差异是不归因于赋形剂毒性的差异。下表4显示了在带有颈静脉内留置导管的10只大鼠中实验的结果。对5只大鼠静脉内给予20％Cremophor EL溶液并且对另外5只大鼠给予(7)磺丁基醚β-环糊精溶液，两种溶液均按与以上实验中以最高剂量施用阿法沙龙的剂量和体积相等的剂量和体积施用。两种赋形剂均不引起任何大鼠的死亡，这表明阿法沙龙的两种制剂的安全性/致死性差异不归因于赋形剂的剂量相关性毒性。
表4
Figure BDA00002139362500251
实例5
通过Captisol[注册商标](磺丁基醚β-环糊精)的阿法沙龙的毒性限度的证明
由于无论在20％CremophorEL(Althesin[注册商标])中或在(7)磺丁基醚β-环糊精(PhaxanCD)中给予，推注剂量的阿法沙龙引起麻醉的效力是相同的，那么在施用更高剂量的在(7)磺丁基醚β-环糊精制剂中的阿法沙龙时，毒性的最大效应必然与(7)磺丁基醚β-环糊精相关。对于静脉内麻醉药的这种特性先前未曾描述过。此外，对于配制在其他环糊精中的阿法沙龙的这种特性先前未曾描述过。
为了检验PhaxanCD的低毒性是否归因于Captisol赋形剂，将带有颈静脉内留置导管的二十只大鼠分成两个组，每组10只大鼠。它们均以实例4中所报道的先前实验中已经引起所有大鼠死亡的剂量给予静脉注射配制在20％Cremophor中的阿法沙龙(Althesin[注册商标]；阿法沙龙剂量52.5mg/kg静脉注射-这等同于16倍的预期极高比例或所有大鼠将死亡的Althesin(注册商标)的AD95)。在Althesin(注册商标)注射之前60秒，给予术前用药注射：
组1(10只大鼠)在52.5mg/kg作为Althesin(注册商标)的阿法沙龙之前60秒接受5.3ml/kg 0.9％氯化钠溶液；
组2(10只大鼠)在52.5mg/kg作为Althesin(注册商标)的阿法沙龙之前60秒接受在0.9％氯化钠溶液中的5.3ml/kg 13％的(7)磺丁基醚β环糊精溶液；
在每个组中的死亡大鼠的数目记录并且显示在表5中。所有20大鼠通过注射52.5mg/kg作为Althesin(注册商标)的阿法沙龙进行麻醉。然而，(7)磺丁基醚β-环糊精的存在引起由阿法沙龙所致的死亡率的统计显著性降低和临床显著性降低。
表5
存活的所有大鼠被麻醉＞1小时
在Althesin16xAD95之前60秒给予术前用药
Figure BDA00002139362500261
Captisol对Althesin的死亡率的影响的研究
Fisher′s精确检验
双侧P值是0.0230，考虑为显著性的
行/列关联是统计显著性的。
这是完全出乎意料的结果。
实例6
用PhaxanCD重复给药对睡眠时间的影响
负责(7)磺丁基醚β-环糊精引起阿法沙龙毒性的最大效应的机制是未知的。已知阿法沙龙是难溶于水的；并且因而大多数阿法沙龙分子以1∶2的比率(复合比)与环糊精分子复合。已知当静脉注射PhaxanCD时，一些阿法沙龙将从这种环糊精复合物中解离。由显示毒性的最大效应的阿法沙龙磺丁基醚环糊精复合物的独特特性所引起的问题在于，这是否因限制从这种复合物释放的阿法沙龙的量引起或是否出现可能以别的方式渗入脑以造成毒性的阿法沙龙分子的“肃清”(“mopping up”)，所述“肃清”是因过多未复合的环糊精分子由于肝脏代谢阿法沙龙而游离出来所致。随着未复合的磺丁基醚环糊精的浓度因以下情况而增加，预测后一种效应将引起游离阿法沙龙水平的进行性下降：
阿法沙龙的肝脏代谢；
因此更多剂量的PhaxanCD施用使得更多的未复合环糊精是可用的。
如果情况是这样，将预测对于配制在(7)磺丁基醚β-环糊精中的阿法沙龙的反复给药(即PhaxanCD的反复注射)的耐受性将引起逐渐降低的镇静和麻醉作用。
为了检验这一点，对带有颈静脉内留置导管的5只大鼠给予最小剂量的在(7)磺丁基醚β-环糊精中的阿法沙龙(5mg/kg PhaxanCD)的反复注射，该最小剂量已经引起10/10只大鼠被麻醉，如根据完全丧失翻正反射所判定。测量每只大鼠开始恢复翻正反射的时间(在如上文实例2中所述的翻正反射方面从评分1至评分4的程序)，并且随后给予另一个剂量的5mg/kg的PhaxanCD。测量在第二次麻醉药给药之后开始恢复翻正反射的时间，并且然后静脉内施用另一个剂量的5mg/kg的PhaxanCD，并且这个过程重复8次以上。对于第一次至第十次给药的逐渐恢复时间显示在以下的直方图(图4)和表6中，显示为那5只大鼠的均值(sem)。可以看出，在前四次给药之后存在恢复时间的显著渐增。其他的第5-10次给药没有进一步引起睡眠时间的显著增加，并且更重要地，没有引起其减少。这些结果表明，由(7)磺丁基醚β-环糊精引起的阿法沙龙毒性最大效应可能归因于阿法沙龙从这种复合物中以足以引起麻醉但是不大于此的速率的控制释放，不论给予了多少该复合物。这是在阿法沙龙与(7)磺丁基醚β-环糊精的化学关系、阿法沙龙在水环境(包括生物流体)中的低溶解度、渗入脑以引起麻醉所需要的阿法沙龙的量和阿法沙龙的药物动力学之间的独特平衡。结果显示在图4和表6中。这种结果均不是预期的，也不可能从现有技术预测到。
表6
Figure BDA00002139362500271
Figure BDA00002139362500281
应用于5只大鼠用PhaxanCD 5mg/kg反复给药10次之后的睡眠时间数据的单因素方差分析[Tukey Kramer事后]揭示，存在从第一个至第二个剂量、第二个至第三个剂量和第三个至第四个剂量的睡眠时间的渐进的统计显著性增加，但是此后睡眠时间不增加。此外，重要的是指出，不存在睡眠时间的逐渐减少，而如果PhaxanCD的低毒性和最大效应的机制归因于未复合的“游离”磺丁基醚环糊精[Captisol(注册商标)]肃清来自血液的阿法沙龙，这将会是预测的。如果情况是这样，则随着给予更多剂量并且随着阿法沙龙由肝脏代谢，从而导致游离未复合的Captisol随着反复暴露实验进展而渐增，则游离未复合的Captisol的量将增加。如果阿法沙龙因这种情况被肃清，则伴随每个后续剂量，将预期更短的睡眠时间。相反，睡眠时间随前四个剂量的每一个而增加并且随后在每个后续剂量后保持恒定。
实例7
最大毒性
作出以下假设：
A.静脉注射Althesin(注册商标)导致阿法沙龙在血浆中瞬时分散，但是因为麻醉由药物注射在一次循环中引起并且阿法沙龙也由肝脏的首次通过而从血液清除，通过血浆中混合所达到的水平将仅达到假定是瞬时混合的理论最大值的30％。
考虑了以下情况：
1.阿法沙龙可溶于水中至0.03mg/ml；
2.阿法沙龙在血浆中是35％蛋白质结合的；
3.大鼠中的血浆容量是31ml/kg(Davies和Morris，Pharmaceutical Research，10(7)：1093-95，1993)；
4.Althesin(注册商标)和PhaxanCD两者都具有10mg/ml的阿法沙龙浓度；
5.对于诱导麻醉，Althesin(注册商标)和PhaxanCD是等效力的；两者之一的制剂的最小值4.3mg/kg阿法沙龙在大多数(95％)大鼠中引起睡眠；
6.在初始推注之后，药物制剂将在第一睡眠循环期间与血浆容量平衡，但是稍后，药物将分散入细胞外液[ECF]，其浓度是＝297mL/kg(Davies和Morris，1993，上文)；
7.Captisol分布至ECF并且局限于这个空间；并且
8.如果游离阿法沙龙在水性环境中的水平小于饱和，即＜0.03mg/ml，则阿法沙龙仅从Captisol释放至水性环境中[事实1]。
在此提出：
I.根据上文的A和5，引起睡眠所需要的药物的血浆水平＝作为Althesin施用的剂量/血浆容量＝4.3/31＝0.14mg/ml。
II.采用A，当血液已经循环以有效混合药物＝0.046mg/ml时，血浆浓度预期是这个血浆水平的30％。
III.据此，与单次静脉内推注之后的麻醉诱导相关的血浆中游离未结合的阿法沙龙的水平＝65％总计(根据事实2)＝0.045x0.65＝0.03mg/ml。
IV.上文的命题III确切地是阿法沙龙在水中的已知溶解度。
V.将第5和第8点与命题III组合，在此提出，第一个诱导剂量的PhaxanCD通过从这种复合物中释放所有阿法沙龙引起麻醉，仅达到麻醉水平和游离阿法沙龙饱和水平。
VI.当在实例9中施用第二个剂量的麻醉药时，因为一些游离的阿法沙龙已经由肝脏代谢，一些游离的阿法沙龙已经再分布至ECF，并且一些含有阿法沙龙的Captisol也已经再分布至ECF，大鼠开始从麻醉复苏。因此，游离的阿法沙龙水平下降并且阿法沙龙离开脑，从而引起唤醒。因此，给予了一个另外的剂量。不像第一个剂量，在血液中仍然存在阿法沙龙，从而仅有一些阿法沙龙从复合物释放以使得游离的阿法沙龙水平返回到0.03mg/ml；脑被重新加载并且睡眠随之而来。
VII.然而，在第二个剂量和第三个以及还有第四个剂量之后，睡眠随之而来，持续较长的时间直至ECF加载有0.03mg/ml阿法沙龙和阿法沙龙/Captisol复合物[第6和第7点]。此后，另外剂量的Captisol仅仅补足游离阿法沙龙的血液水平并且维持该水平直至肝代谢已经清除这个剂量的阿法沙龙。
VIII.一旦游离阿法沙龙的水平达到0.03mg/ml，脑被麻醉。如果游离阿法沙龙的水平增加，脑将仅吸收更多的阿法沙龙。用Althesin(注册商标)时，这是可能的，并且当这种药物的15倍麻醉剂量作为推注而施用，从而导致0.45mg/ml的理论游离阿法沙龙水平时，接着发生的是死亡。相反，当这个剂量的阿法沙龙作为PhaxanCD在具有Captisol(注册商标)的复合物中给予时，一旦游离阿法沙龙的水平达到0.03mg/ml，则阿法沙龙不从这种复合物释放[第1点]。这解释了关于阿法沙龙被配制在13％磺基丁基-7-醚β-环糊精中时的致死性的最大效应。
IX.由于在第五个剂量的5mg/kg的PhaxanCD和后续相同大小的剂量之后没有出现睡眠时间的进一步增加，则阿法沙龙的清除率必定与剂量施用速率平衡。阿法沙龙的平衡清除率因此是5mg/kg/4.2分钟。由于血浆中的浓度是大约0.04mg/ml，则在平衡时血浆清除速率＝((5÷4.2)÷0.04)＝30mls/kg/分钟。这是在肝血流量的已知值范围之内(Davies和Morris，1993上文)。熟知的是阿法沙龙主要通过首过肝代谢从血浆清除。
X.后者提示阿法沙龙在磺丁基醚β-环糊精中的这种特定制剂控制渗入脑的游离未结合的麻醉药的水平高达但是不高于引起麻醉的水平；Captisol不能释放任何更多的高于血浆水被阿法沙龙饱和的水平的化合物，并且因此未达到引起毒性的更高的血液水平。
针对静脉内麻醉药或静脉内环糊精的这种特性之前未曾描述过。它源自未描述过或先前未发现的一组独特情况：
1.独特的主体：客体相互作用。这一点的证据是以下事实：配制在另一种主体环糊精(AlfaxanCD-RTU；羟丙基β-环糊精-Jurox制品)中的相同客体[阿法沙龙]大鼠中没有最高毒性，其中引证的LD50是静脉内19mg/kg，一个比在(7)磺丁基醚β-环糊精中仅引起20％致死率的阿法沙龙剂量少75％的剂量；
2.该客体是在等同于其水溶解度的游离药物水平引起麻醉的化合物；和
3.这种客体是具有高治疗指数从而游离药物水平也低于毒性水平的化合物。
实例8
孕烷醇酮制剂
神经活性甾体麻醉剂孕烷醇酮与0.9％盐水中的13％w/v磺丁基醚β-环糊精(Captisol[注册商标])混合以形成孕烷醇酮CD。孕烷醇酮以10mg/ml浓度不完全溶解，并且不像阿法沙龙，它仅在连续搅拌4小时后形成溶液。这种溶液具有乳光性。这种观察结果表明所有神经活性甾体不以相同方式与(7)磺丁基醚β-环糊精相互作用。带有手术植入的颈内静脉内导管的15只雄性Wistar大鼠(150-200g重量)用于这些实验，在实验中这些大鼠接受静脉内孕烷醇酮CD注射：2.5mg/kg(n＝5)；5mg/kg(n＝5)；和10mg/kg(n＝5)。
通过翻正反射评定它们的麻醉，所述翻正反射评分为：1正常；2缓慢；3一些尝试；4无。评分4表示丧失意识状态(麻醉)已经实现。下图5显示了来自这个试验的接受2.5、5和10mg/kg孕烷醇酮的三个组中的大鼠的结果。所示的结果是在静脉注射孕烷醇酮之后在每个时间点来自所有5只大鼠的读数的均值。
使用夹尾反应，还评定了这些大鼠的外科麻醉，评分为：1正常；2弱；3刚好出现；4无。评分4表明外科麻醉已经实现。图6显示了来自这个试验的接受2.5、5和10mg/kg孕烷醇酮CD的三个组中的大鼠的结果。所示的结果是在静脉注射孕烷醇酮CD之后在每个时间点来自所有5只大鼠的读数的均值。
用转棒跑动时间评定了从孕烷醇酮CD的镇静作用中完全恢复的时间-在加速转动鼓上行走的正常未镇静的大鼠是120秒；当大鼠可以在转棒跑台(rotarod treadmill)上行走120秒时，大鼠完全恢复。下图7显示了来自这个试验的接受2.5、5和10mg/kg孕烷醇酮CD的三个组中的大鼠的结果。所示的结果是在静脉注射孕烷醇酮CD之后在每个时间点来自所有5只大鼠的读数的均值。
结论
孕烷醇酮CD是静脉内麻醉药，但是具有长的持续时间。它在静脉注射之后立即引起麻醉诱导。这种作用是剂量相关的并且可以引起足够的CNS抑制以导致外科麻醉。
实例9
阿法多龙制剂
神经活性甾体麻醉剂阿法多龙与在0.9％w/v盐水中的13％w/v磺丁基醚β-环糊精(Captisol)混合以形成阿法多龙CD。阿法多龙以10mg/ml浓度完全溶解，但是不像阿法沙龙，它仅在连续搅拌4小时之后形成溶液。这种观察结果表明所有神经活性甾体并不以相同方式与(7)磺丁基醚β-环糊精相互作用。带有手术植入的颈内静脉内导管的15只雄性Wistar大鼠(150-200g重量)用于这些实验，在实验中这些大鼠接受静脉内阿法多龙CD注射：10mg/kg(n＝5)；20mg/kg(n＝5)；和40mg/kg(n＝5)。
通过翻正反射评定它们的麻醉，所述翻正反射评分为：1正常；2缓慢；3一些尝试；4无。评分4表示丧失意识状态(麻醉)已经实现。图8显示了来自这个试验的接受10、20和40mg/kg阿法多龙CD的三个组中的大鼠的结果。所示的结果是在静脉注射阿法多龙之后在每个时间点来自所有5只大鼠的读数的均值。
使用夹尾反应，还评定了大鼠的外科麻醉，评分为：1正常；2弱；3刚好出现；4无。评分4表示外科麻醉已经实现。图9显示了来自这个试验的接受10、20和40mg/kg阿法多龙CD的三个组中的大鼠的结果。所示的结果是在静脉注射阿法多龙CD之后在每个时间点来自所有5只大鼠的读数的均值。
用转棒跑动时间评定从阿法多龙CD的镇静作用中完全恢复的时间-在加速转动鼓上行走的正常未镇静的大鼠是120秒；当大鼠可以在转棒跑台上行走120秒时，大鼠完全恢复。图10显示了来自这个试验的接受10、20和40mg/kg阿法多龙CD的三个组中的大鼠的结果。所示的结果是在静脉注射阿法多龙CD之后在每个时间点来自所有5只大鼠的读数的均值。
结论
阿法多龙CD是具有短的持续时间的静脉内麻醉药。它在静脉注射之后立即引起麻醉诱导。这种作用是剂量相关的并且可以引起足够的CNS抑制以导致外科麻醉。
实例10
与Althesin和丙泊酚相比较的PhaxanCD的心血管作用
带有手术植入的颈内静脉内导管的15只雄性Wistar大鼠(150-200g重量)用于这些实验，在实验中，这三个组中的大鼠接受静脉注射等AD95麻醉剂量的丙泊酚(6.6mg/kg；得普利麻10mg/ml，10％Intralipid乳液中的丙泊酚)、Althesin(3.28mg/kg阿法沙龙；Althesin 9mg/ml阿法沙龙加上溶解于20％CremophorEL中的3mg/ml阿法多龙)、或PhaxanCD(3.23mg/kg阿法沙龙；溶解于Captisol[(7)磺丁基醚β-环糊精]中的13％的阿法沙龙10mg/ml)；n＝5只大鼠/组。在这些注射之前和之后测量收缩压和舒张压。每个测量值计算为这只大鼠的从麻醉前水平的变化百分比。图11和图12显示了每个处理组中每个心血管参数针对时间的变化百分比。
结论
阿法沙龙的两种制剂(Althesin/20％CremophorEL；PhaxanCD/磺丁基醚β-环糊精(Captisol[注册商标]))均比等麻醉剂量的丙泊酚引起较少的心血管紊乱，并且在一个测量值(舒张压)方面，与CremophorEL制剂(Althesin[注册商标])相比，阿法沙龙的磺丁基醚β-环糊精制剂(Phaxan CD)引起较少的心血管紊乱。
实例11
1/2a期临床试验
在人类志愿者的这些实验中，以双盲方式比较丙泊酚和(7)磺丁基醚β-环糊精制剂。每位志愿者在充分配备的麻醉室中作好准备。根据针对丙泊酚或阿法沙龙的随机方案来决定用丙泊酚或阿法沙龙给药。指定给予麻醉药的一位麻醉师打开封袋以找到哪种药物应当给予这位患者。取决于先前患者对所用药物的最后剂量的反应，根据计算方案(见下文)确定药物的剂量-基于脑电双频指数(BIS值)的测量值50，实现或未实现麻醉。患者具有在右手中用于药物施用的静脉内插管和另一支用于抽取血液样品以测量药物的血液水平的插管。这个组和施用麻醉药的麻醉师与试验受试者或与受试者接触并且负责该受试者的一般护理以及生理监测的第二麻醉师没有沟通。这个组和施用药物麻醉师由幕帘与护理该受试者的麻醉师以及当前的受试者和麻醉护士隔开。第一药物注射麻醉师仅传达麻醉药注射将通过摇铃开始，并且护理麻醉师仅在受试者于实验结束时离开麻醉室之后与药物施用麻醉师沟通以谈及50或更小的BIS值是否实现。做出的测量和评定：
受试者体重，以kg计。将这写在病例记录上，之后传递给施药麻醉师。
由护理麻醉师询问患者以报告注射时的疼痛并且注明阳性报告(或无报告)。
由护理麻醉师注明异常运动的存在或缺乏。4
从表示麻醉药注射的摇铃到受试者掉下在伸展的左臂中夹在手指和拇指之间的装水20ml注射器的时间。
从表示麻醉药注射的摇铃到与受试者言语接触丧失的时间和这种接触恢复的时间。
从表示麻醉药注射的摇铃到受试者丧失睫毛反射的时间和这种反射恢复的时间。
在静脉注射之后的BIS值和50或以下的值是否实现以及何时实现和持续多长时间。
血压，收缩压和舒张压及脉率，使用非侵入性方法每隔1分钟测量5分钟、每隔2.5分钟测量另外10分钟和此后每隔5分钟测量。
血液的氧饱和度，用置于左耳的耳垂上的脉搏血氧计探头测量。除非氧饱和水平在通过面罩和麻醉回路给予氧气时降至93％以下，否则受试者呼吸空气。如果呼吸暂停出现并持续长于30秒，则辅助呼吸。注明低氧饱和度和呼吸暂停的出现。
到数字式替换试验中的正常表现所示的完全恢复时间
在麻醉注射之后在0.5、1.0、1.5、2、5、10、15、30和60分钟抽取血液分析阿法沙龙的血液水平。
在实验之前、在实验后1小时和24小时以及更后的1周抽取血液用于：
全血液学分析。
肝功能试验。
肾功能试验。
给药方案
当封袋由施药麻醉师打开时，随机指令将是给予丙泊酚或阿法沙龙。如果这是接受药物的第一位受试者，则对其给予：丙泊酚2mg/kg；阿法沙龙0.5mg/kg。
接受这种药物的下一位患者的给药是由给予这种药物的第一位受试者的反应决定。
如果第一位受试者没有达到50或更小的BIS，则对于丙泊酚，剂量将是3mg/kg，并且对于阿法沙龙，剂量是0.75mg/kg。
如果第一位受试者达到了50或更小的BIS，则对于丙泊酚，剂量将是1mg/kg，并且对于阿法沙龙，剂量是0.25mg/kg。
此后，给药是：
如果到目前为止用这种药物处理的所有受试者均达到50的BIS，则剂量减少25％，或，
如果到目前为止用这种药物处理的所有受试者均未曾达到50的BIS，则剂量增加25％，或，
在已经存在用这种药物处理的达到50或更小的BIS值的一些受试者和具有未降至50或更小的BIS值的其他受试者的情况下，则
在最后反应是50或更小BIS的情况下，则接受这种药物的下一位受试者的药物剂量将是给予这种药物的最后受试者的剂量和给予前面最近受试者的剂量之间的中间值，所述的前面最近受试者被给予这种药物并且没有达到50或以下的BIS。
在最后反应是大于50的BIS情况下，则接受这种药物的下一位受试者的药物剂量将是给予这种药物的最后受试者的剂量和给予前面最近受试者的剂量之间的中间值，所述的前面最近受试者被给予这种药物并且达到50或以下的BIS。
对每种药物系列重复后一种情况直至剂量范围变异已经变小并且6位受试者已经实现50或更小的BIS值或较少地接受相同剂量±10％的药物。将达到麻醉水平的BIS的这6个剂量合并以计算平均±sem诱导剂量。
以下结果是期望的：
阿法沙龙引起全身麻醉，具有在一个臂/脑循环时间中可达到的＜50的BIS值。
诱导的质量至少与丙泊酚一样良好，但是附加的优点是注射时无疼痛。
在“诱导剂量”时，丙泊酚比阿法沙龙引起更大的血压下降、增加的呼吸暂停发生率和下降的氧饱和度。
在施用“诱导剂量”之后，对于阿法沙龙，复苏的速度和质量更快。
静脉内施用之后阿法沙龙的药物动力学与Althesin(注册商标)施用后的文献中的阿法沙龙图形相同。
本领域技术人员将理解的是，除了具体描述的那些内容之外，在此所述的本发明易于进行变化和修改。应当理解的是，本发明包括所有此类变化和修改。本发明还单独地或共同地包括在本说明书中提及或表明的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及任意两个或更多个所述步骤或特征的任何和所有组合。
表7
环糊精结构
Figure BDA00002139362500371
Figure BDA00002139362500372
N＝6，α-CDs；N＝7，β-CDs；N＝8，γ-CDs；N＝9，δ-CDs。
来自Uekama等，1998上文。
参考文目
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Child等，ritish Journal of Anaesthesia 43：2-13，1971
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Fromming和Szejtlic(编著)，Cyclodextrins in Pharmacy，Kluwer：Dordrecht，TheNetherlands，1994
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Rowe′s Handbook of Pharmaceutical Excipients，2009
Thomason，Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 14：1，1997
Uekama等，Chem.Rev.98：2045-2076，1998

Claims (35)

1.一种麻醉药或镇静剂递送主体/客体组合物，其包含一种环糊精主体或其修饰形式连同神经活性甾体麻醉剂物客体，该主体/客体组合物配制成是可消毒的、在具有最低限度的疼痛下通过静脉注射可施用的和显示大于5的治疗指数。
2.如权利要求1所述的组合物，其中该神经活性甾体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中神经活性甾体麻醉剂与环糊精的摩尔比是大约1∶1至1∶6。
4.如权利要求3所述的组合物，其中神经活性甾体麻醉剂与环糊精的摩尔比是大约1∶1至大约1∶4。
5.如权利要求4所述的组合物，其中神经活性甾体麻醉剂与环糊精的摩尔比是大约1∶2。
6.如权利要求1至5的任一项所述的组合物，进一步包含一种或多种抗微生物剂、防腐剂、缓冲剂和/或共聚物。
7.如权利要求6所述的组合物，其中该共聚物选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素。
8.如权利要求6所述的组合物，其中如果存在一种缓冲剂，则pH是大约pH 5.5至的约pH 8。
9.如权利要求1至8的任一项所述的组合物，其中该环糊精是β-环糊精或其修饰形式。
10.如权利要求9所述的组合物，其中β-环糊精的修饰形式是磺基烷基醚环糊精或其甲基化、羟基烷基化、支化、烷基化、酰化或阴离子衍生物。
11.如权利要求10所述的组合物，其中该磺基烷基醚β-环糊精是(7)磺丁基醚β-环糊精。
12.如权利要求10所述的组合物，其中烷基化衍生物是磺基烷基醚-烷基醚衍生物。
13.如权利要求1至8的任一项所述的组合物，其中该环糊精选自β-环糊精磺丁基醚-乙醚、β-环糊精磺丁基醚(无味的)、γ-环糊精磺丁基醚、α-环糊精磺丁基醚和它们的钠盐。
14.如权利要求1所述的组合物，其中该组合物启动麻醉的快速诱导，具有相对于丙泊酚的相似或更快速的唤醒时间。
15.一种麻醉药或镇静剂组合物，包含选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式的神经活性甾体，该神经活性甾体与磺基烷基醚糊精或其修饰形式一起配制以产生治疗指数大于5的可消毒组合物。
16.～如权利要求15所述的麻醉药或镇静剂组合物，其中该神经活性甾体麻醉剂是阿法沙龙和/或阿法多龙或其药理学可接受的衍生物，包括氘化衍生物、盐和前药形式。
17.如权利要求15或16所述的麻醉药或镇静剂组合物，其中磺基烷基醚糊精是(7)磺丁基醚β-环糊精或其烷基醚衍生物。
18.如权利要求17所述的麻醉药或镇静剂组合物，其中该糊精是磺丁基醚-烷基醚环糊精。
19.如权利要求15至16所述的麻醉药或镇静组合物，其中该环糊精选自β-环糊精磺丁基醚-乙醚、β-环糊精磺丁基醚(无味的)、γ-环糊精磺丁基醚、α-环糊精磺丁基醚和它们的钠盐。
20.一种在受试者中通过输注或间断推注给药诱导或维持麻醉或镇静的方法，该方法包括施用麻醉有效或镇静有效量的如权利要求1至19的任一项所述的组合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中该神经活性甾体麻醉剂是阿法沙龙、阿法多龙和/或醋酸阿法多龙。
22.如权利要求21所述的方法，其中阿法沙龙和/或阿法多龙以0.25mg/kg至100mg/kg体重的麻醉浓度使用。
23.如权利要求21所述的方法，其中阿法沙龙以0.05mg/kg至10mg/kg体重的镇静浓度使用。
24.权利要求20至23的任一项所述的方法，其中该受试者是人。
25.一种神经活性甾体麻醉剂和环糊精或其修饰形式在制造在受试者中诱导麻醉的药剂中的用途，其中该药剂是可消毒的并且具有大于5的治疗指数。
26.如权利要求25所述的用途，其中该神经活性甾体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙、醋溴考尔、别孕烯醇酮、乙他诺隆(孕烷醇酮)、加奈索酮、羟二酮、米那索龙、Org20599、Org21465和四氢脱氧皮质酮及其药理学可接受的衍生物、盐或前药形式。
27.如权利要求25或26所述的用途，其中该环糊精是磺基烷基醚糊精。
28.如权利要求27所述的用途，其中该磺基烷基醚糊精是(7)磺丁基醚β-环糊精或其烷基醚衍生物。
29.如权利要求28所述的用途，其中该糊精是磺丁基醚-烷基醚环糊精。
30.如权利要求25或26所述的用途，其中该环糊精选自β-环糊精磺丁基醚-乙醚、β-环糊精磺丁基醚(无味的)、γ-环糊精磺丁基醚、α-环糊精磺丁基醚和它们的钠盐。
31.一种通过输注或间断推注给药在人类受试者中诱导或维持镇静的方法，该方法包括施用镇静有效量的与磺基烷基醚糊精或其修饰形式一起配制的神经活性甾体麻醉剂至所述受试者，该神经活性甾体麻醉剂选自阿法沙龙、阿法多龙和其药理学可接受的衍生物、盐及前药形式。
32.如权利要求31所述的方法，其中该磺基烷基醚糊精是(7)磺丁基醚β-环糊精或其烷基醚衍生物。
33.如权利要求32所述的方法，其中该糊精是磺丁基醚-烷基醚环糊精。
34.如权利要求31所述的方法，其中该磺基烷基醚糊精选自β-环糊精磺丁基醚-乙醚、β-环糊精磺丁基醚(无味的)、γ-环糊精磺丁基醚、α-环糊精磺丁基醚和它们的钠盐。
35.如权利要求25所述的用途或如权利要求31所述的方法，其中该受试者是人。
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