RS56576B1 - Anestetska formulacija - Google Patents

Description

Opis

PODACI O PODNOŠENJU

[0001] Ova patentna prijava povezana je sa i zahteva prioritet iz privremene prijave patenta SAD br.61/297,249, podnete 21. januara 2010., pod nazivom “Anestetska formulacija” i privremene prijave patenta SAD br.61/385,318 podnete 22. septembra 2010, pod nazivom “Anestetska formulacija”.

OBLAST

[0002] Dati pronalazak, uopšteno, odnosi se na oblast sistema za isporuku leka za neuroaktivni steroidni anestetski agens. Tačnije, anestetski i sedativni sastavi dati su u obliku domaćin/gost sastava koji sadrže jedan ili više određenih neuroaktivnih steroidnih anestetika i određeni ciklodekstrin ili njegov izmenjeni oblik.

POZADINA

[0003] Bibliografski detalji referenci koje su navedene u datoj specifikaciji nalaze se na kraju specifikacije.

[0004] Pozivanje na bilo koje prethodno stanje tehnike nije, i ne bi trebalo uzimati kao priznanje ili bilo koji oblik predlaganja, da ovo stanje tehnike predstavlja deo zajedničkog opšteg znanja u bilo kojoj zemlji.

[0005] Sistemi za isporuku lekova imaju za cilj da obezbede potrebnu količinu leka sistemski ili na ciljano mesto za određeno vreme i pod uslovima koji su dovoljni da se ostvari željeno dejstvo. Neki sistemi za isporuku lekova zahtevaju materijal kao što je nosioc za ublažavanje određenih neželjenih svojstava lekova. Jedna takva vrsta molekula nosioca je ciklodekstrin koji deluje kao domaćin izabranog molekula gosta.

[0006] Ciklodekstrini su ciklični oligosaharidi sa hidroksil grupama na njihovoj spoljašnjoj površini i u praznoj centralnoj šupljini koja ima lipofilna svojstva. Ciklodekstrini mogu da formiraju inkluzione komplekse sa hidrofobnim molekulima. Stabilnost dobijenog domaćin/gost kompleksa zavisi od toga koliko lako molekul gosta zauzima centralnu šupljinu domaćina.

[0007] Najčešći ciklodekstrini su α-, β- i γ-ciklodekstrini koji se sastoje iz 6, 7 i 8 α-1,4-povezanih jedinica glukoze, redom. Ciklodekstrini imaju relativno nisku rastvorljivost u vodi i organskim rastvaračima što ograničava njihovu upotrebu u farmaceutskim formulacijama. Za opis opšte hemije ciklodekstrina, može se pozivati na Fromming and Szejtlic (eds), Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer: Dordrecht, The Netherlands, 1994; Atwood, Davies, MacNicol and Vogtie (Eds), Comprehensive Supramolecular Chemistry Vol 4, Pergamon: Oxford UK, 1996; i Thomason, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 14:1; 1997.

[0008] Alfaksalon [Alfaksalon ili 3-α-hidroksi-5-α-,pregnan=11,20-dion] je snažan neuroaktivni steroidni anestetik koji se trenutno koristi u veterinarskoj medicini (Child et al., Brutish Journal of Anaesthesia 43:2-13, 1971).

[0009] Alfaksalon je imao veliku primenu širom sveta kao intravenski anestetik zajedno sa alfadolonom [Althesine; Alphatesine] za ljudske pacijente do 1983. godine. Iako ovi anestetici imaju visok terapeutski indeks, oni su ipak povučeni iz kliničke upotrebe zbog povremenih, nepredvidivih ali ozbiljnih anafilaktoidnih odgovora na polietoksilovani ekscipijent polietoksilisanog ricinusovog ulja (Cremophor EL [Registrovani zaštitni znak]).

[0010] Trenutno, lipidna formulacija di-izopropil fenola (propofol) je najviše korišćeni anestetski agens. Propofol, međutim, može biti kontraindikovan kod određenih rizičnih pacijenata usled dejstva smanjenja krvnog pritiska, dejstva koje ima na usporenje rada srca i može negativno uticati na respiratornu kontrolu. Naročito, propofol je formulisan u lipidnoj emulziji koja može da podstakne rast mikroba ako je zaražena. Formulacija se, u stvari, ne može sterilisati. Bilo je slučajeva kada su mikrobiološki zaražene formulacije propofola dovele do toga da pacijent postane zaražen. Jedan drugi problem sa trenutnom formulacijom propofola je bol izazvan nakon ili tokom intravenske injekcije. Pokušaji izmene formulacije pripremanjem na bazi vode doveli su do povećanog injekcijskog bola. Međutim, US2003/0073665 obelodanjuje injekcionu formulaciju koja sadrži propofol i sulfoalkil etar ciklodekstrin koji stabilizuje i kompleksira ekscipijent koji pokazuje smanjenu učestalost bolova nakon injekcije i koja se može sterilisati. Ipak, propofol takođe može dovesti do kardiovaskularne i respiratorne depresije i ima nizak terapeutski indeks od 5, npr. samo 5 puta više od normalne anestetske doze može dovesti do smrti. Dalje, anestetik nije kompatibilan sa plastičnim kontejnerima za skladištenje i plastičnim špricevima što komplikuje opremu špriceva za isporuku koja je često u standardnoj upotrebi za intravensku anesteziju i sedaciju. Lek takođe može uzrokovati hiperlipidemiju i može izazvati toksičnost kada se daje u većoj dozi infuzijom. Ovo je naročito problematično u postavci intenzivne nege.

[0011] Neuroaktivni steroidni anestetik ima potencijal da bude delotvorniji sa manje neželjenih dejstva nego propofol.

[0012] S toga je neophodno razviti pogodnu formulaciju kako bi se omogućilo korišćenje neuroaktivnog steroidnog anestetskog agensa kod ispitanika.

REZIME

[0013] Kroz ovaj opis, osim ako sadržaj ne zahteva drugačije, pod rečju “sadržati” ili varijacije kao što su “sadrži” ili “koji sadrži”, podrazumeva se uključivanje navedenog elementa ili celine ili koraka postupka ili grupe elemenata ili celina ili koraka postupka, ali ne isključivanje bilo kog drugog elementa ili celine ili koraka postupka ili grupe elemenata ili celina ili koraka postupka.

[0014] Dati pronalazak nalazi se u opštoj oblasti formulacija domaćin/gost kompleksa koji sadrže neuroaktivni steroidni anestetik i ciklodekstrin ili njegov izmenjeni oblik za primenu pri davanju anestezije ili sedacije kod sisara. Generalno, neuroaktivni steroidni anestetik je umereno rastvorljiv. Formulacija domaćin/gost kompleksa je, dakle, sistem za isporuku lekova za neuroaktivni steroidni anestetik. Ciklodekstrin može biti izmenjeni polianjonski βciklodekstrin a neuroaktivni steroidni anestetik može biti alfaksalon, alfadolon, acebrohol, alopreganolon, eltanolon (pregnanolon), ganakolon, hidroksidion, minakoksolon, Org20599, Org21465 i tetrahidrodeoksikortikosteron i farmakološki prihvatljiv derivat, so ili pro-lek oblik navedenih. Ostali ciklodekstrini uključuju γ i α ciklodekstrine ili njihove izmenjene oblike kao i njihove soli. Termin “derivat” uključuje deuterirane derivate neuroaktivnog steroidnog anestetika. Deuterirani derivati su predviđeni za upotrebu kao poboljšani lekovi. Jedan ili više atoma vodonika može biti zamenjen deuterijumom. Izmenjeni oblici ciklodekstrina uključuju metilovane, hidroksialkilirane, granate, alkilovane, acilirane i anjonske ciklodekstrine. Pod “alkilovanim” uključuje se derivat alkil etra, kao i alkil etaralkil etar ciklodekstrin. Agens “alfadolon” uključuje njegovu so, alfadolon acetat. Pozivanje na ciklodekstrin ili njegov izmenjeni oblik uključuje njegove soli (npr., natrijumova so).

[0015] Prema tome, jedan aspekt prema datom pronalasku usmeren je na anestetski ili sedativni sastav koji sadrži neuroaktivni steroidni anestetik formulisan sa ciklodekstrinom, pri čemu je neuroaktivni steroidni anestetik izabran iz spiska koji se sastoji od alfaksalona, alfadolona i alfadolon acetata ili njegove soli i gde je giklodekstrin (7) sulfobutil etar βciklodekstrin ili njegov derivat alkil etra i gde je molarni odnos neuroaktivnih steroidnih anestetika i ciklodekstrina od 1:1 do 1:6.

[0016] Anestetska ili sedativna formulacija datog pronalaska kao što je definisana u priloženim patentnim zahtevima pokazuje svojstva kao što su mogućnost da bude sterilizovana, uzrokovanje smanjene učestalosti bola injekcije, veći terapeutski indeks u odnosu na propofol (uključujući terapeutski indeks veći od 5), sposobnost skladištenja u plastičnom kontejneru i uzrokovanja bržeg izazivanja anestezije do hirurških nivoa sa sličnim ili kraćim vremenom buđenja nego kod propofola ili algezina (alfaksalon i alfadolon).

[0017] Prema tome, anestetski ili sedativni sastav koji sadrži neuroaktivni steroidni anestetik i ciklodekstrin ili izmenjeni oblik leka ovde je opisan gde su anestetici i ciklodekstrin formulisani da bi se obezbedio anestetski sastav koji pokazuje svojstvo izabrano iz mogućnosti da bude sterilizovan, pokazivanja minimalnog bol kod intravenozne injekcije, terapeutskog indeksa koji je veći od 5 i mogućnosti čuvanja u plastičnom kontejneru.

Formulacija može imati jedno, dva, tri ili sva četiri od ovih svojstava.

[0018] Anestetski ili sedativni domaćin/gost sastav takođe je opisan ovde i koji sadrži domaćina za ciklodekstrin ili njegov izmenjeni oblik sa gostom za neuroaktivni steroidni anestetik, domaćin/gost sastav formulisan je da bude sterilizovan, daje se intravenskim ubrizgavanjem sa minimalnim bolom i ima terapeutski indeks veći od 5. Formulacija se takođe može čuvati u plastičnom kontejneru.

[0019] Neuroaktivni steroidni anestetici uključuju alfaksalon, alfadolon, acebrohol, alopregnanolon, eltanolon (pregnanolon), ganaksolon, hidroksidion, minakoksolon, Org20599, Org21465 i tetrahidrodeoksikortikosteron i farmakološki prihvatljive derivate, soli i oblike pro-lekova od navedenih i mogu se formulisati sa ciklodekstrinom ili njegovim izmenjenim oblikom.

[0020] Dalji anestetski ili sedativni sastavi koji su ovde opisani, sadrže neuroaktivni steroidni anestetik izabran iz alfaksalona, alfadolona, acebrohola, alopreganolona, eltanolona (pregnanolona), ganaksolona, hidroksidiona, minakoksolona, Org20599, Org21465 i tetrahidrodeoksikortikosterona i farmakološki prihvatljivih derivata, soli i pro-lek oblika od navedenih koji su formulisani sa ciklodekstrinom ili njegovim izmenjenim oblikom, pri čemu sastav pokazuje svojstvo izabrano iz mogućnosti da bude sterilizovan, pokazivanja minimalnog bola intravenskih injekcija, terapeutski indeks veći od 5 i mogućnost čuvanja u plastičnom kontejneru.

[0021] Ciklodekstrin koji je od koristi pri upotrebi datog pronalaska je (7) sulfobutil etar βciklodekstrin. Ovo jedinjenje može biti pripremljeno kao što je opisano u patentu SAD br. 5,376,645. Drugi korisni ciklodekstrin je derivat alkil etra uključujući sulfoalkil etar-alkil etar ciklodekstrin. Ostali derivati ciklodekstrina mogu biti metilovani, hidroksialkilovani, granati, acilovani i anjonski oblici. Anestetska formulacija datog pronalaska omogućava injekcionu primenu ispitanicima sisara, a naročito ljudskim pacijentima.

[0022] Drugi anestetski ili sedativni sastav koji je ovde opisan obuhvata neuroaktivni steroid izabran iz alfaksalona, alfadolona, acebrohola, alopreganolona, eltanolona (pregnanolona), ganaksolona, hidroksidiona, minakoksolona, Org20599, Org21465 i tetrahidrodeoksikortikosterona i farmakološki prihvatljivog derivata, soli ili pro-lek oblika od navedenih koji su formulisani sa sulfoalkil etrom ciklodekstrinom ili njegovim izmenjenim oblikom kako bi se stvorili sastavi koji mogu biti sterilizovani sa terapeutskim indeksom većim od 5.

[0023] U jednom otelotvorenju, sastav opisan u priloženim patentnim zahtevima takođe se može čuvati u plastičnom kontejneru.

[0024] Formulacija može sadržati pufer da bi se pH održala u opsegu od oko pH5.5 do pH8. Alternativno, formulacija ne mora biti puferisana tamo gde pH formulacije može biti od oko pH3 do oko pH9.5. Formulacija može takođe sadržati konzervans, anti-mikrobni agens i/ili agens koji smanjuje toksičnost. Pored toga, u cilju poboljšanja rastvorljivosti i/ili stabilnosti, može biti uključen i kopolimer. Primeri pogodnih kopolimera uključuju hidroksil propil metil celulozu (HPMC), polivinil pirolidon (PVP) i karboksimetil celulozu (CMC).

[0025] Dati pronalazak dalje obuhvata anestetski delotvornu količinu neuroaktivnog steroidnog anestetika formulisanog sa ciklodekstrinom kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima za upotrebu pri izazivanju ili održavanju anestezije ili sedacije kod ispitanika, pri čemu je navedeni sastav namenjen za infuziju ili davanje u intermitentnom bolusu.

[0026] Postupak izazivanja ili održavanja pomoću infuzije ili davanja u intermitentnom bolusu, anestezije ili sedativa kod ispitanika takođe je opisan, postupak obuhvata izazivanje anestetski delotvorne količine neuroaktivnog steroidnog anestetika izabranog iz alfaksalona, alfadolona, acebrohola, alopreganolona, eltanolona ( pregnanolona), ganaksolona, hidroksidiona, minakoksolona, Org20599, Org21465 i tetrahidrodeoksikortikosteron i farmakološki prihvatljivih derivata, soli ili pro-lek oblika od navedenih koji su formulisani sa ciklodekstrinom ili njegovim izmenjenim oblikom tokom vremena i pod uslovima koji su dovoljni da izazovu anesteziju ili sedaciju u kojima formulacija anestetika ili sedativa pokazuje svojstvo odabrano iz mogućnosti da bude sterilizovana, pokazivanja minimalnog bola kod intravenske injekcije i terapeutskog indeksa koji je veći od 5.

[0027] U jednom aspektu, formulacija se takođe može skladištiti u plastičnom kontejneru.

[0028] Molarni odnos neuroaktivnih steroidnih anestetika do ciklodekstrina je od 1:1 do 1:6, posebno od 1:1 do 1:4, i posebno od 1:1 do 1:3 a naročito 1:2.

[0029] Sastavi prema datom pronalasku mogu se koristiti za izazivanje ili održavanje putem infuzije ili davanjem u intermitentnom bolusu, anestezije ili sedativa ili oba, ispitanicima.

[0030] Formulacija može biti pripremljena za prodaju uz niz uputstava. Uputstva mogu uključivati protokol upravljanja pacijentom koji obuhvata davanje pacijentu delotvorne količine neuroaktivnog steroidnog anestetika formulisanog sa ciklodekstrinom tokom vremena i pod uslovima koji su dovoljni da izazovu anesteziju.

[0031] Upotreba neuroaktivnog steroidnog anestetika i ciklodekstrina ili njegovog izmenjenog oblika, u proizvodnji medikamenta da izazove anesteziju kod ispitanika takođe je opisana.

[0032] Kompleti koji sadrže više delova formiraju neuroaktivne steroidne anestetike u prvom delu i ciklodekstrin u drugom delu i opciono ekscipijente i/ili kopolimere u trećem ili drugom delu su takođe ovde opisani. Komplet može biti u obliku izmenjenog šprica.

[0033] Označeni oblici neuroaktivnih steroidnih anestetika takođe su od koristi pri nadgledanju i praćenju anestetika tokom sedacije ili anestezije. Kompleti i uređaji su stoga ovde opisani kako bi pomogli praćenje označenih neuroaktivnih steroidnih anestetika.

Označeni derivati uključuju deuterirane, tritirirane i druge označene agense.

KRATAK OPIS SLIKA

[0034]

Slike od 1a do 1f su grafički prikaz eksperimenata na mužjacima Wistar pacova koji su implantirani sa unutrašnjim kateterom u unutrašnjoj jugularnoj veni pod halotan anestezijom i kojima je zatim dat propofol (a,b), Althesine [alfaksalon i alfadolon acetat] (c,d) ili PhaxanCD[alfaksalon u 1:2 odnosu molarne kompleksacije sa (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinom] (e,f).

Slika 2 je grafički prikaz smrtonosne doze dva alfaksalon sastava [PhaxanCDi Althesine kod pacova].

Slika 3 je grafički prikaz probit dijagrama za smrtonosne doze Althesine sastava kod pacova.

Slika 4 je grafički prikaz vremena spavanja kod pacova pri upotrebi doza PhaxanCD(alfaksalon u 1:2 odnosu molarne kompleksacije sa (7) sulfobutil etar βciklodekstrinom).

Slika 5 je grafički prikaz krivih desnog refleksa kod pacova pri upotrebi pregnanolona u (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinu.

Slika 6 je grafički prikaz krivih odgovora na udarac repa kod pacova pri upotrebi pregnanolona u (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinu.

Slika 7 je grafički prikaz krivih vremena odgovora u rotarod testu kod pacova pri upotrebi pregnanolona u (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinu.

.

Slika 8 je grafički prikaz krivih desnog refleksa kod pacova pri upotrebi alfadolona u (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinu.

Slika 9 je grafički prikaz krivih odgovora na udar repa kod pacova pri upotrebi alfadolona u (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinu.

Slika 10 je grafički prikaz krivih vremena odgovora u rotarod testu kod pacova pri upotrebi alfadolona u (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinu.

Slika 11 je grafički prikaz promene u procentima srednjeg sistolnog pritiska kod pacova nakon ubrizgavanja sa propofolom, Althesine-om ili PhaxanCD-om.

Slika 12 je grafički prikaz prikaz promene u procentima srednjeg dijastolnog pritiska kod pacova nakon ubrizgavanja sa propofolom, Althesine-om ili PhaxanCD-om.

[0035] Pozivanje na “PhaxanCD” označava alfaksalon sastav sa (7) sulfobutil etar βciklodekstrinom.

DETALJAN OPIS

[0036] Dati pronalazak nalazi se u opštoj oblasti sistema za isporuku leka za neuroaktivne steroidne anestetike. Uopšteno, neuroaktivni steroidni anestetik je umereno rastvorljiv u vodi. Sistem isporuke leka sadrži nosioc domaćina u obliku ciklodekstrina ili izmenjenog oblika leka. Pozivanje na “ciklodekstrin” uključuje α-, β- ili γ-ciklodekstrin ili njegov izmenjeni ili derivatizovani oblik. Pozivanje na “ciklodekstrin” takođe uključuje sulfoalkil etar dekstrin kao što je (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin ili njegov derivat alkil etra, kao što je sulfobutil etar-alkil etar ciklodekstrin. Derivati ciklodekstrina uključuju metilovane, hidroksialkilirane, granate, alkilovane, acilirane i anjonske ciklodekstrine. Pod “alkilovanim” uključuje se derivat alkil etra kao što je alkil etar-alkil etar ciklodekstrin. Posebni ciklodekstrini prikazani su u Tabeli 7 [Uekama et al., Chem. Rev. 98: 2045-2076, 1998] i uključuju β-ciklodekstrin sulfobutil etre, etil etre, β-ciklodekstrin sulfobutil etre (ravne), γ-ciklodekstrin sulfobutil etre i α-ciklodekstrin sulfobutil etre i njihove soli (npr., natrijumove soli).

[0037] Sistem isporuke leka koji je ovde opisan omogućava neuroaktivnom steroidnom anestetiku da se primenjuje u sterilizovanom obliku. Pored toga, samo davanje ima manje bola u poređenju sa intravenoznim davanjem propofola. Formulacija prema datom pronalasku dodatno ima terapeutski indeks veći od 5 (što znači da davanje 5 puta veće od anestetske doze može dovesti do smrti na testiranoj životinji). “Veće od 5” označava terapeutski indeks između 5 i 200 uključujući 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 180, 190 i 200, kao i cele brojeve ili razlomke između. Formulacija prema datom pronalasku takođe se može pripremiti u plastičnom kontejneru i pogodna je za upotrebu u plastičnom uređaju za isporuku.

[0038] U skladu sa time, ovde je opisan anestetski ili sedativni domaćin/gost sastav koji sadrži ciklodekstrin ili njegov izmenjeni oblik sa gost lekom sa neuroaktivnim steroidnim anestetikom, domaćin/gost sastav je formulisan da bude sterilizabilni, da se daje sa intravenskom injekcijom uz minimalan bol i da ima terapeutski indeks veći od 5. Formulacija se takođe može čuvati u plastičnom kontejneru. Formulacija može imati jedno, dva, tri ili sva četiri od ovih svojstava.

[0039] Pod “smanjenim bolom” se podrazumeva poređenje sa formulacijom koja sadrži propofol kao referencu.

[0040] Formulacija je od koristi pri izazivanju anestezije ili sedacije kod sisarima, a posebno kod ljudi.

[0041] Neuroaktivni steroidi uključuju alfaksalon, alfadolon, acebrohol, alopregnanolon, eltanolon (pregnanolon), ganaksolon, hidroksidion, minakoksolon, Org20599, Org21465 i tetrahidrodeoksikortikosteron i njihove farmakološki prihvatljive derivate, soli ili pro-lek oblike.

[0042] Primer farmakološki prihvatljive soli je aldadolon acetat. Primer derivata neuroaktivnog steroidnog anestetika je deuterirani derivat. “Izmenjeni” ciklodekstrin uključuje derivat ciklodekstrina.

[0043] Sastav prema datom pronalasku, kao što je definisan u priloženim patentnim zahtevima, može se nazvati formulacijom, domaćin/gost sastavom, sistemom za isporuku lekova, medikamentom, anestetikom ili sedativom, kao i živopisnije, poput anestetske formulacije ili sedativne formulacije.

[0044] Dati pronalazak se proširuje na smeše od dva ili više neuroaktivnih steroidnih anestetskih lekova kao što je sastav definisan u priloženim patentnim zahtevima koji sadrži alfaksalon i alfadolon i/ili alfadolon acetat ili njihove soli.

1

[0045] “Farmakološki prihvatljiv derivat” je derivat koji još uvek izaziva anesteziju, a ne povećava neželjena štetna dejstva. Termin “derivat” uključuje deuterirane derivate gde je jedan ili više atoma vodonika zamenjen sa deuterijumom. Ovo može dovesti do poboljšanog dejstva. Osim toga, anestetski agensi mogu biti predmet alkilacije, alkoksilacije, acetilacije i/ili fosforilacije kako bi se generisali drugi derivati. Druge vrste derivata uključuju deuterirane ili tritirane ili druge obeležene oblike koji su od koristi za posmatranje i praćenje anestetika u organizmu. Izrazi “derivat” i “izmenjeni oblik” se ovde koriste naizmenično. Soli alfadolona uključuju alfadolon acetat. Pozivanje na pro-lekove uključuje transportovane prolekove.

[0046] β-ciklodekstrin ili njegov izmenjeni oblik, kao što je, ali nije ograničen na, sulfoalkil etar dekstrin, je ciklodekstrin. Sulfoalkil etar dekstrin je (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin. Derivati alkil etra uključuju sulfoalkil etar-alkil etar ciklodekstrin. Primer derivata alkil etra je sulfbutil etar-alkil etar ciklodekstrin. Ostali ciklodekstrini navedeni su u Tabeli 7 i uključuju metilovane, hidroksialkilirane, alkilovane, razgranate, acilirane i anjonske derivate.

[0047] Primer sulfoalkil etar dekstrina je (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin. Od svojstava koja su izložena u određenom otelotvorenju, formulacija prema priloženim patentnim zahtevima pokazuje dva ili više, tri ili više ili sva svojstva. Ova svojstva uključuju pokretanje bržeg izazivanja anestezije do hirurških nivoa sa sličnim ili bržim vremenom buđenja nego u poređenju sa propofolom.

[0048] Formulacija između neuroaktivnog steroida i ciklodekstrina, kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima, je u molarnom odnosu od 1:1 do 1:6 (neuroaktivni steroid:ciklodekstrin), poželjnije od 1:1 do 1:4, još poželjnije 1:1 do 1:3, a najpoželjnije 1:2. Opseg 1:1 do 1:6 uključuje 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:2.6, 1:2.7, 1:2.8, 1:2.9, 1:3, 1:3.1, 1:3.2, 1:3.3, 1:3.4, 1:3.5, 1:3.6, 1:3.7, 1:3.8, 1:3.9, 1:4, 1:4.1, 1:4.2, 1:4.3; 1:4.4, 1:4.5, 1:4.6, 1:4.7, 1:4.8, 1:4.9, 1:5, 1:5.1, 1:5.2, 1:5.3, 1:5.4, 1:5.5, 1:5.6, 1:5.7, 1:5.8, 1:5.9 i 1:6.

[0049] (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin može sadržati manje od 100 ppm fosfata i imati apsorpciju manju od 0.5AU zbog enzima koji degradira lek, kako je određeno UV/v spektrofotometrijom pri talasnoj dužini od 245nm do 270nm za vodeni rastvor koji sadrži 300mg dekstrina po ml rastvora u ćelija koja ima dužinu puta od 1 cm.

[0050] Anestetski sastav prema datom pronalasku može u jednom otelotvorenju sadržati pufer kao što je fosfat ili tris ili citratni fosfatni pufer da bi se održala pH od oko 5.5 do oko pH8. Ovo uključuje pH vrednosti od 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 i 8. Alternativno, sastav ne sadrži pufer i pH je od oko pH3 do oko pH 9.5, kao što je pH3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9 ili 9.5.

[0051] U daljem aspektu, formulacije prema datom pronalasku takođe uključuju jedan ili više agenasa kao što su ekscipijenti i/ili konzervansi, retardanti mikroba. Takođe mogu biti uključeni i drugi agensi za smanjenje toksičnosti. Agensi uključuju, na primer, EDTA, benzil alkohol, bisulfite, monogliceril estar laurinske kiseline (Monolaurin), kapričnu kiselinu i/ili njene rastvorljive alkalne soli ili njen monogliceril estar (Monokaprin), edetat i kapričnu kiselinu i/ili njene rastvorljivu alkalnu soli ili njen monogliceril estar (Monokaprin) i edentat. Formulacija takođe može sadržati jedan ili više kopolimera za pomaganje rastvorljivosti ili stabilnosti anestetskog agensa. Primeri uključuju hidroksi propil metil celulozu (HPMC), polivinil pirolidon (PVP) i/ili karboksimetil celulozu (CMC).

[0052] Poželjno je da se neuroaktivni steroidni anestetici obezbede u koncentraciji od oko 0.5 do 100 mg/ml u slanoj suspenziji koja sadrži ciklodekstrin. Takva koncentracija uključuje 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 i 100mg/ml leka. Kao što je prethodno naznačeno, sastav je formulisan tako da je molarni odnos neuroaktivnog steroida i ciklodekstrina od 1:1 do 1:6, poželjno od oko 1:1 do 1:4, još poželjnije od oko 1:1 do 1:3, a najpoželjnije oko 1: 2.

[0053] Pozivanje na bilo koji određeni neuroaktivni steroid ili njihove soli uključuje racemsku smešu enantiomera svakog anestetika, kao i jedan enantiomer agensa.

[0054] Neuroaktivni steroid izabran je iz spiska koja se sastoji od alfaksalona, alfadolona i alfadolon acetata. U jednom otelotvorenju, alfaksalon je u formulaciji sa koncentracijom od 1 do 100 mg/ml, kao što je 10 mg/ml. U još jednom otelotvorenju, alfadolon ili alfadolon acetat je prisutan sa 0.5 do 50 mg/ml, kao što je 3 mg/ml.

[0055] Formulacije koje su ovde opisane su za in vivo isporuku što znači da je neuroaktivni steroidni anestetik za intravenozno, subkutano, intraperitonealno, intratekalno, intramuskularno, intravitrealno, transdermalno, supozitorijalno (rektalno), pesarsko (vaginalno), inhalaciono, intranazalo i slično davanje. Najdelotvornije, formulacija je intravenozna (iv) formulacija.

[0056] Neuroaktivni steroidni anestetik može se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa drugim anestetikom ili sedativom ili drugim aktivnim agensom. U jednom otelotvorenju, alfaksalon se koristi sa alfadolonom ili njegovom soli, alfadolon acetatom. Prema tome, pozivanje na “alfadolon” uključuje alfadolon acetat. Sastav može da sadrži, dakle, alfaksalon ili alfadolon sam ili kombinaciju alfaksalona i alfadolona ili bilo koje od njihovih soli.

[0057] Prema tome, u određenom otelotvorenju, dati pronalazak daje sastav koji sadrži alfaksalon ili njegovu so i/ili alfadolon ili njegovu so formulisanu sa (7) sulfobutil etar βciklodekstrinom, pri čemu je molarni odnos alfaksalona i/ili alfadolona u ciklodekstrinu od 1:1 do 1:6. Pozivanje se pogodno može izvršiti na Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eaton, USA, 1990 i Rowe’s Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009 za formulacione postupke i reagense.

[0058] Pozivanje na “(7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin” obuhvata metilovane, hidroksialkilirane, granate, alkilovane, acilirane i anjonske derivate, kao što je sulfbutil etaralkil etar β-ciklodekstrin. Ostali derivati uključuju β-ciklodekstrin sulfobutil etre, etil etre, βciklodekstrin sulfobutil etre (ravne), γ-ciklodekstrin sulfobutil etre i α-ciklodekstrin sulfobutil etre i njihove soli (npr., natrijumove soli).

[0059] Kao što je naznačeno iznad, ispitanik je naročito ljudski ispitanik.

[0060] Anestetska formulacija može biti pripremljena za prodaju sa uputstvima za upotrebu. Upotreba uključuje protokol upravljanja pacijentom što obuhvata davanje pacijentu delotvorne količine neuroaktivnih steroidnih anestetika izabranih iz alfaksalona, alfadolona i

1

njihovih soli formulisanih sa (7) sulfobutil etrom β-ciklodekstrinom, tokom određenog vremena i pod uslovima koji su dovoljni da izazovu anesteziju.

[0061] U smislu anestetski delotvorne količine, ona je uglavnom od oko 0.25 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine. Sedativno-delotvorna količina je obezbeđena u sličnim ili nižim količinama i uključuje od oko 0.05 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne težine.

[0062] Ovde je obelodanjen komplet koji može biti u bilo kom obliku uključujući špric ili izmenjeni špric. Komplet može obuhvatati alfaksalon i/ili alfadolon ili drugi neuroaktivni steroidni anestetik ili njihove derivate, soli ili pro-lek oblike u jednom ili više delova i sulfoalkil etar dekstrin u drugom delu, kao i ekscipijente u sledećim delovima. Sadržaj dela može biti premešten pre upotrebe.

[0063] U određenom otelotvorenju, dati pronalazak daje formulaciju koja sadrži alfaksalon i/ili alfadolon ili njihove soli kompleksirane sa (7) sulfobutil etar ß-ciklodekstrinom, za upotrebu u induciranju ili održavanju anestezije ili sedacije kod ljudskog ispitanika, pri čemu je navedena formulacija za davanje sa infuzijom ili intermitentnim bolusom.

[0064] Anestetski oblici mogu biti označeni kao što su deuterirani ili tritirirani oblici ili drugim oznakama kako bi se olakšalo posmatranje i praćenje anestetika u telu. Kompleti i uređaji su obelodanjeni i koji se mogu koristiti za posmatranje označenih neuroaktivnih steroidnih anestetika.

[0065] Dok je dati pronalazak naročito usmeren na anestetske formulacije za upotrebu kod ljudi, formulacije se takođe mogu koristiti kod životinja za klinička ispitivanja ili veterinarsku upotrebu. Pod ne-ljudskim životinjama, ovde obuhvaćenim, smatraju se pacovi, miševi, zamorci, hrčci, ovce, svinje, psi, mačke, konji, krave, koze, kamile i primati koji nisu čovek.

[0066] Prema tome, dati pronalazak obezbeđuje anestetski ili sedativni sastav koji sadrži neuroaktivni steroidni anestetik i ciklodekstrin, pri čemu sastav ima sledeća svojstva:

(i) neuroaktivni steroid i ciklodekstrin su formulisani u molarnom odnosu od 1:1 do 1:6;

(ii) neuroaktivni steroid je izabran iz alfaksalona, alfadolona,

i njihove soli;

(iii) ciklodekstrin je izabran iz (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrina ili alkil etar derivata navedenog;

(iv) pufer je opciono prisutan i kada je prisutan pH vrednost formulacije je od oko pH5.5 do oko pH8.0 a pri odsustvu pufera, pH vrednost je od oko pH3 do oko pH9.5; (v) formulacija se može sterilizovati;

(vi) intravenska injekcija formulacije uzrokuje manje bola od formulacije sa propofolom;

(vii) terapeutski indeks formulacije je veći od 5;

(viii) formulacije se može skladištiti u plastičkom kontejneru; i

(ix) formulacija može pokrenuti brže izazivanje anestezije za hirurške nivoe sa sličnim ili bržim vremenom buđenja u poređenju sa propofolom.

[0067] U određenom otelotvorenju data je anestetska ili sedativna formulacija koja sadrži (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin ili njegov derivat alkil etra, kao što je derivat sulfoalkil etra ili derivat sulfoalkil etar-alkil etar, neuroaktivni steroidni anestetik izabran iz alfaksalona i alfadolona i jedan ili više kopolimer kao što su HPMC, PVP i/ili CMC.

[0068] U određenom otelotvorenju, neuroaktivni steroidni anestetik je alfaksalon ili alfadolon i formulisan je sa (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinom.

[0069] Postupak za formulisanje anestetskog ili sedativnog sastava ovde je prikazan, postupak koji stvara domaćin/gost sastav koji sadrži ciklodekstrin i neuroaktivni steroid. Primer ciklodekstrina je sulfoalkil etar ili sulfoalkil etar-alkil etar dekstrin kao što je (7) sulfobutil ili β-ciklodekstrin ili sulfobutil etar-alkil etar β-ciklodekstrin. Ostali ciklodekstrini uključuju β-ciklodekstrin sulfobutil etar-etil etar, β-ciklodekstrin sulfobutil etar (ravno), γciklodekstrin sulfobutil etar, α-ciklodekstrin sulfobutil etar i njihove natrijumove soli.

[0070] Sastavi, postupci i načini upotrebe opisani ovde su dalje opisani uz sledeće neograničavajuće primere. Kada je neuroaktivni steroidni anestetik formulisan sa ciklodekstrinom, naziva se “neuroaktivnim steroidnim anestetikomCD”. Primer je PhaxanCD, koji obuhvata alfaksalon formulisan sa ciklodekstrinom koji je u ovom slučaju (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin. Ostali primeri uključuju pregnanolonCDi alfadolonCD.

1

PRIMER 1

Dejstvo alfaksalon anestetika u 30% w/v (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinu

[0071] Alfaksalon je formulisan kao bistra bezbojna tečnost od 6ml koja sadrži:

• Alfaksalon 60mg (10mg/ml);

• (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin 1800mg;

• Fiziološki rastvor (0.9% w/v) 6ml.

[0072] Ovo je molarni kompleksacioni odnos alfaksalona i (7) sulfobutil etar βciklodekstrina od 1:4.6: mužjaci Wistar pacova (težina [wt] 270-315g) koji su implantirani sa unutrašnjim kateterom u unutrašnjoj jugularnoj veni stavljeni su u Perspex kavez i date su im injekcije uz posmatranje nakon oslobađanja iz kaveza prikazani su u Tabeli 1.

1

[0073] Pacovi kojima je dato 25 i 100 mg/kg telesne težine oporavili su se za 60 minuta; oni nisu umrli niti su imali neželjena dejstva pri ovim dozama. U ovim eksperimentima može se videti da je intravenozna injekcija alfaksalona 10 mg/ml rastvorena u (7) sulfobutil etar βciklodekstrinu prouzrokovala gubitak svesti pri dozama iznad 10 mg/kg i pojavilo se anestetsko dejstvo povezano sa dozom sa širokom sigurnosnom granicom; pacovi koji su primili 25 i 100 mg/kg telesne težine (dva puta i deset puta više od anestetske doze) nisu umrli što ukazuje na široku bezbednosnu granicu za pripremu. Ovo se jasno razlikuje od formulacije alfaksalona u hidroksipropil- β -ciklodekstrinu. Takav preparat (AlfaxanCD-RTU) napravljen od strane Jurox Pty, Newcastle NSW Australia ima objavljen LD50, doza alfaksalona koji uzrokuje smrt kod 50% pacova kada se daje intravenozno, sa 19 mg/kg telesne težine, slika koja je znatno ispod onog što je prikazano ovde za alfaksalon formulisan u sulfobutil etar β -ciklodekstrinu [Alfaxan CD-RTU Material safety Data Sheet; Jurox Pty, Newcastle NSW Australia].

PRIMER 2

Farmakokinetika kod pacova

[0074] Dve grupe od deset pacova koji su implantirani sa unutrašnjim kateterom u unutrašnjoj jugularnoj veni primaju bolus intravenske injekcije preko jugularne vene od 10 mg/kg telesne težine (7) sulfbutil etar β-ciklodekstrin formulacije alfaksalona (n = 10 pacova) ili smeše alfaksalona i alfadolona u Cremophor EL (polietoksilirano ricinusovo ulje), 1.1 ml/kg (n = 10 pacova). Krv koja se uzima iz karotidne arterije ili repa u više vremenskih intervala nakon ove injekcije analizira se za nivo alfaksalona u krvi. Oni se ugrađuju u tri farmakokinetska modela i srednja vrednost ± sem za ključne parametre se računa za oba sastava steroidnog anestetika.

[0075] Očekuje se da neće biti značajnije razlike između PK parametara izračunatih za formulaciju (7) sulfobutil etar β -ciklodekstrina i Althesine formulaciju (registrovani zaštitni znak). To bi ukazalo na očekivanje da se nova formulacija ponaša na sličan način kao što se Althesine (registrovani zaštitni znak) ponašao u ranije, naročito u pogledu potrebnih doza za anesteziju i sedaciju, kao i brzinu oporavka. Tabela uzoraka nivoa u krvi koja se može očekivati iz ovih eksperimenata nalazi se u Tabeli 2.

TABELA 2

1

PRIMER 3

Dejstvo anestetika alfaksalona u (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinu u poređenju sa alfaksalonom kao Althesine (registrovani zaštitni znak) i propofol

[0076] Mužjaci Wistar pacova (wt 150-220 g težine) su implantirani sa unutrašnjim kateterom u unutrašnjoj jugularnoj veni pod halotan anestezijom. Dvadeset i četiri sata kasnije, svaki pacov je dobio intravensku injekciju iz opsega doza: propofol (10 mg/ml u 10% w/v intralipidnoj emulziji, Diprivan [registrovani zaštitni znak]); Althesine [registrovani zaštitni znak) (alfaksalon 9mg/ml plus alfadolon acetat 3 mg/ml u 20% w/v Cremophor EL); ili PhaxanCD(alfaksalon 10mg/ml u opsegu molarne kompleksacije 1:2 sa Captisol-om (registrovani zaštitni znak) - (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin). Sledeće je procenjeno u redovnim vremenskim intervalima nakon intravenske injekcije:

1. desni refleks: postignut kao: 1 normalan; 2 spor; 3 pokušaj; 4 ništa - to je bila mera početka i trajanja nesvesnog stanja;

2. odgovor na udar repa: postignut kao: 1 normalan; 2 slab; 3 samo prisutan; 4 ništa -to je bila mera početka i trajanja hirurške anestezije; i

3. vreme do kojeg je pacov bio u stanju da šeta na rotarodu (rotirajućem cilindru) mereno u sekundama: maksimalno normalno vreme rada je 120 s kod nesedatiranih pacova - postizanje ove vrednosti je bila mera vremena za postizanje potpunog oporavka od dejstva sedativa anestetskih injekcija.

[0077] Rezultati grupa od deset pacova tretiranih istom anestezijom i dozom pomešani su u statističke svrhe. Za pacove koji su postigli rezultat od 4 za gubitak desnog refleksa smatra se da su izgubili svest, a za one koji su postigli 4 za gubitak odgovor na udar repa smatra se da su pod hirurškom anestezijom. Broj pacova u svakoj grupi od 10 slično tretiranih životinja koji su postigli 4 bili su podvrgnuti probit regresionoj analizi koristeći SPSS Statistics 18 za

1

pravljenje dijagrama probit vrednosti v log doze (probit dijagram), kao i za izračunavanje procenjene doze koja je uzrokovala anesteziju u 50 i 95% ispitanika (AD50i AD95, redom) za gubitak svesti (merenje desnog refleksa) i za hiruršku anesteziju (odgovori na udar repa). Vremena hodanja po rotarodu takođe su prikazani za svaku dozu i tretiranje. Ovo je korišćeno kao merenje potpunog oporavka. Rezultati su prikazani na slikama od 1a do 1f, performanse na rotarodu za svaki anestetik, n = 10 pacova po dozi.

[0078] U tabeli 3 su prikazani sumarni rezultati ove serije eksperimenata. Može se videti da je PhaxanCDekvipotentan sa Althesine-om (registrovani zaštitni znak) pri izazivanju gubitka svesti i hirurške anestezije, a oba su snažnija od propofola u tom pogledu. Oporavak od gubitka svesti izazvanog PhaxanCD-om je isto tako brz kao kod propofola. Međutim, oporavak od PhakanCD-a je nešto sporiji od propofola, ali brži od Althesine-a (registrovani zaštitni znak) ako se težina anestezije dovede na hirurški nivo. Kontrolni eksperimenti otkrili su da nosioci koja su dati sami intravenozno, 20% Cremophor EL, 10% Intralipid i 13% Captisol nisu imali sedativno ili anestetsko dejstvo.

1

[0079] Iz ove grupe eksperimenata može se zaključiti:

• Da je PhaxanCDdelotvoran intravenski anestetik koji izaziva brzi početak opšte anestezije nakon intravenske injekcije.

• Da je ekvipotentan sa Althesine-om i duplo toliko potentan u odnosu na propofol.

PRIMER 4

Određivanje smrtne doze za sastave alfaksalon anestetika

[0080] Ova serija eksperimenata je započeta da bi se odredile doze LD50i LD95za alfaksalon formulisan u Cremophor EL-u [Althesine (registrovani zaštitni znak)] i (7) sulfobutil etar βciklodekstrinu (PhaxanCD); npr., doze alfaksalona u Captisol-u (registrovani zaštitni znak) koje su uzrokovale smrt 50% i 95% ispitanika. Muški Wistar pacovi (wt 150-220 g težine) su implantirani sa unutrašnjim kateterom u unutrašnjoj jugularnoj veni pod halotan anestezijom. Dvadeset i četiri sata kasnije, svaki pacov je dobio intravensku injekciju iz opsega doza: Althesine (registrovani zaštitni znak) (alfaksalon 9mg/ml plus alfadolon acetat 3 mg/ml u 20% Cremophor EL); ili PhakanCD (alfaksalon 10mg/ml u odnosu molarne kompleksacije 1:2 sa Captisol-om (registrovani zaštitni znak) - (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin). Broj pacova koji su umrli zabeležen je za svaku grupu od 10 pacova koji su dobili istu dozu leka. Rezultati grupa od deset pacova tretiranih istim anestetikom i dozama su grupisani u statističke svrhe. Dijagram sirovih podataka prikazan je na Slici 2 [% pacova koji su umrli za svaku doznu grupu naspram doze].

[0081] Pri dozama alfaksalona između 50 i 60mg/kg svi pacovi u Althesine (registrovani zaštitni znak) grupama su umrli, dok nijedan nije umro u PhaxanCDgrupama pri istim dozama alfaksalona. Broj smrtnih slučajeva za PhaxanCDprikazuje maksimum od 20%; nije umrlo više od 20% pacova čak i ako su povećane doze alfaksalona koji se primenjuje kao PhaxanCD. Procenat pacova koji su umrli u svim različitim doznim grupama za tretiranje podvrgnut je probitnoj regresionoj analizi koristeći SPSS Statistic 18, probitne vrednosti su prikazane na grafikonu u odnosu na log dozu anestetika; ovo se naziva probit dijagram. Ovo je prikazano na Slici 3.

[0082] Probit dijagram za Althesine (registrovani zaštitni znak) korišćen je za određivanje doze alfaksalona u ovoj formulaciji koja je izazvala smrt kod 50% i 95% pacova; LD50i LD95redom). Ove vrednosti su bile 43.6 mg/kg [LD50] i 51.5 mg/kg [LD95]. Kako je povećana doza alfaksalona, broj pacova koji su umrli uvećan je proporcionalno kada je alfaksalon dat kao Althesine (registrovani zaštitni znak). Nasuprot tome, došlo je do maksimalnog dejstva smrtnosti alfaksalona u formulaciji (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinom (PhaxanCD).

Alfaksalon je bio mnogo manje toksičan kao što je procenjeno poređenjem smrtnosti kod alfaksalona u formulaciji sa Cremophor EL-om (Althesine [registrovani zaštitni znak]). Doza od 52mg/kg alfaksalona kao Althesine (registrovani zaštitni znak) uzrokovala je da svih 10 pacova u toj grupi umru, ali doza od 64mg/kg alfaksalona nije izazvala smrt kod 10 pacova koji su primili dozu alfaksalona u formulaciji (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrina (PhaxanCD). Pored toga, za razliku od probitnog dijagrama za Althesine (registrovani zaštitni znak), koji je pokazao direktni proporcionalni odnos povećanja smrtnosti sa povećanjem doze, alfaksalon u formulaciji (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrina (PhaxanCD) pokazao je maksimalno dejstvo smrtnosti; kada je doza alfaksalona u ovom sastavu povećana na 71, 78, a zatim na 84 mg/kg iz svake grupe umrlo je samo 20% pacova. Tako, nije bilo moguće pronaći alfaksalon u ovoj formulaciji koja je izazvala smrt kod 50% i 95% pacova (LD50i LD95, redom). U svakom slučaju, obe ove vrednosti su veće od 84mg/kg što je više nego dvostruko više od ekvivalentnih vrednosti za Althesine (registrovani zaštitni znak) i četiri puta više od vrednosti LD50za alfaksalon u formulaciji hidroksipropil-β-ciklodekstrina koji je proizveden od strane Jurox [Alfaxan CD-RTU Material Safety Data Sheet. Jurox Pty, Newcastle NSW Australia].

[0083] Ovi rezultati čine terapeutski indeks (odnos doze koja uzrokuje smrt kod 50% ispitanika (LD50) podeljen sa dozom koja uzrokuje anesteziju kod 50% ispitanika (AD50) da bude 14.8 za Althesine (registrovani zaštitni znak) i >30.2 za formulaciju alfaksalona u (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinu (Captisol [registrovani zaštitni znak] PhaxanCD). Ova razlika nije uzrokovana razlikama u toksičnosti ekscipijenata. U tabeli 4 prikazani su rezultati eksperimenata kod 10 pacova koji su implantirani sa unutrašnjim kateterom u unutrašnjoj jugularnoj veni. Pet pacova je dobilo 20% rastvor Cremophor EL intravenozno, a još pet pacova dobilo je rastvor (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrina, oba se daju u dozi i zapremini jednakoj onoj koja je primenjena u eksperimentima iznad pri najvišoj dozi alfaksalona. Ni jedan ekscipijent nije izazvao smrt kod bilo kojih pacova što ukazuje na to da razlika u bezbednosti/smrtnosti dve formulacije alfaksalona nije bila zbog toksičnosti ekscipijenata povezane sa dozama.

TABELA 4

PRIMER 5

Prikazivanje granične toksičnosti alfaksalona sa Captisol-om [registrovani zaštitni znak] (sulfobutil etar β-ciklodekstrin)

[0084] S obzirom na to da je potencijal pri uzrokovanju anestezije isti za bolusnu dozu alfaksalona bez obzira da li je data u 20% Cremophor EL-u (Althesine [registrovani zaštitni znak]) ili u (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinu (PhaxanCD), tada se maksimalno dejstvo toksičnosti mora odnositi na (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin kada se primenjuju veće doze alfaksalona u (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin formulaciji. Ovakva osobina ranije nije opisana za intravenske anestetike. Osim toga, ova osobina nije prethodno opisana za alfaksalon formulisan u drugim ciklodekstrinima.

[0085] Da bi se testiralo da li je niska toksičnost PhaxanCD-a bila posledica ekscipijenta Captisol-a, dvadeset pacova koji su implantirani sa unutrašnjim kateterom u unutrašnjoj jugularnoj veni podeljeni su u dve grupe od po 10 pacova. Svi su dobili intravenozne injekcije alfaksalona formulisane u 20% Cremophor-u u dozi koja je, u prethodnim eksperimentima u primeru 4, uzrokovala da si pacovi umru (Althesine [registrovani zaštitni znak], alfaksalon 52.5 mg/kg iv - to je 16 Puta AD95za Althesine (registrovani zaštitni znak) na kome se očekuje veoma visok procenat ili će svi pacovi umreti). Šezdeset sekundi pre injekcije Althesine-a (registrovani zaštitni znak) ubrizgana je injekcija premedikacije:

• grupa 1 (10 pacova) je dobila 5.3mls/kg 0.9% rastvora natrijum hlorida 60 sekundi pre 52.5mg/kg alfaksalona kao Althesine-a (registrovani zaštitni znak);

• grupa 2 (10 pacova) je dobila 5.3mls/kg 13% rastvora (7) sulfobutil etar βciklodekstrina u 0.9% rastvoru natrijum hlorida 60 sekundi pre 52.5mg/kg alfaksalona kao Althesine-a as Althesine (registrovani zaštitni znak).

[0086] Broj pacova koji su umrli u svakoj grupi zabeležen je u Tabeli 5. Svih 20 pacova anestezirani su injekcijom 52.5 mg/kg alfaksalona kao Althesine-a (registrovani zaštitni znak). Međutim, prisustvo (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrina izazvalo je statistički i klinički značajno smanjenje mortaliteta izazvanog alfaksalonom.

2

TABELA 5

Ispitivanje dejstva Captisol-a na stopu smrti kod Althesine-a

Fišerov tačni test

[0087] Dvostrana P vrednost je 0.0230, smatra se značajnom.

[0088] Povezanost red/kolona je statistički značajna.

[0089] Ovo je veoma neočekivani rezultat.

PRIMER 6

Dejstvo na vremena spavanja ponovljenog doziranja sa PhaxanCD-om

[0090] Mehanizam odgovoran za to što (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin koji izaziva maksimalno dejstvo toksičnosti alfaksalona nije poznat. Poznato je da je alfaksalon veoma slabo rastvorljiv u vodi, pa je velika većina molekula alfaksalona kompleksirana sa molekulima ciklodekstrina u odnosu 1:2 (odnos kompleksacije). Poznato je da će se neki od alfaksalona odvojiti od kompleksa ciklodekstrina kada se PhaxanCDinjektira intravenski. Pitanje koje postavlja jedinstveno svojstvo kompleksa alfaksalon sulfbutil etar ciklodekstrina koji pokazuje maksimalno dejstvo toksičnosti jeste da li je to uzrokovano ograničavanjem količine alfaksalona oslobođenog iz kompleksa ili da li se javlja “čišćenje” molekula alfaksalona koji bi inače dospeli u mozak da bi izazivali toksičnost, preko viška nekompleksiranih molekula ciklodekstrina oslobođenih alfaksalonskim metabolizmom od strane jetre. Dejstvo ovog poslednjeg bi se mogao predvideti da će prouzrokovati progresivno smanjenje nivoa slobodnog alfaksalona jer se koncentracija nekompleksiranog sulfobutil etar ciklodekstrina povećala kao rezultat:

• metabolizma jetre alfaksalona;

• više doza PhaxanCDkoje se daju time omogućavajući više nekompleksiranih ciklodekstrina da budu dostupni.

[0091] U tom slučaju bi se predvidela tolerancija na ponovljene doze alfaksalona u formulaciji (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrina, tj. ponovljene injekcije PhaxanCD-a bi uzrokovale progresivno manju sedaciju i anestetsko dejstvo.

[0092] Da bi se ovih pet pacova sa unutrašnjim kateterom u unutrašnjoj jugularnoj veni testiralo, dobijali su ponovljene injekcije minimalne doze alfaksalona u (7) sulfobutil etar βciklodekstrinu (5 mg/kg PhaxanCD) koje su uzrokovale anesteziju u 10/10 pacova, prema proceni potpunog gubitka desnog refleksa. Vreme je izmereno za svakog pacova da započne oporavak desnog refleksa (napredak od rezultata 4 do rezultata 3 za desni refleks kao što je opisano u primeru 2, iznad), a zatim je data druga doza od 5 mg/kg PhaxanCD-a. Izmereno je vreme do početka oporavka desnog refleksa nakon druge doze anestetika i zatim je primenjena još jedna doza od 5 mg/kg PhaxanCD-a iv, a postupak se ponavljao još osam puta. Progresivno vreme oporavka od prve do desete doza prikazan je u histogramu (Slika 4) i Tabeli 6 ispod kao sredine (sem) za tih pet pacova. Može se videti da je došlo do značajnog progresivnog povećanja vremena za oporavak nakon svake od prve četiri doze. Ostale doze 5-10 nisu prouzrokovale značajnije dalje povećanje i što je još važnije, bez smanjenja vremena spavanja. Ovi rezultati ukazuju na to da je dejstvo maksimalnog dejstva toksičnosti alfaksalona izazvanog (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinom verovatno posledica kontrolisanog oslobađanja alfaksalona iz kompleksa brzinom koja je dovoljan da izazove anesteziju, ali ne i većom od toga, bez obzira koliko kompleksa je dato. Ovo je jedinstvena ravnoteža između hemijskog odnosa alfaksalona i (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrina, niske rastvorljivosti alfaksalona u vodnim okruženjima, uključujući i biološke tečnosti, količine alfaksalona potrebne za prodiranje u mozak da bi se izazvala anestezija i farmakokinetika alfaksalona. Rezultati su prikazani na Slici 4 i u Tabeli 6. Nijedno od ovoga nije bilo očekivano niti je moglo biti predviđeno iz prethodnog stanja tehnike.

TABELA 6

2

[0093] Jedan način ANOVA [Tukey Kramer post hoc] primenjuje se na podatke o vremenu spavanja nakon što je X 10 ponovljenih doziranja 5 pacova sa PhaxanCD5mg/kg pokazalo da je postojalo progresivno statistički značajno povećanje vremena spavanja od prvog do drugog, drugog do trećeg i trećeg do četvrtog, ali bez povećanja vremena spavanja nakon toga. Štaviše, važno je napomenuti da nije bilo progresivnog smanjenja vremena spavanja koje bi bilo predviđeno ukoliko je mehanizam za nisku toksičnost i maksimalno dejstvo PhaxanCD-a nastao zbog nekompleksiranog “slobodnog” sulfobutil etar ciklodekstrin [Captisol (registrovani zaštitni znak)] čišćenja alfaksalona iz krvi. U tom slučaju, količina slobodnog nekompleksiranog Captisol-a bi se povećala kako bi se dalo više doza i kako bi alfaksalon bio metaboliziran od strane jetre, što bi dovelo do progresivnog povećanja slobodnog nekompleksiranog Captisol-a, dok bi eksperiment ponovljenog izlaganja napredovao. Ukoliko bi se izvršilo čišćenje alfaksalona pomoću ovoga, onda bi se očekivalo manje vreme spavanja sa svakom narednom dozom. Naprotiv, vreme spavanja se povećalo sa svaku od prvih četiri doza, a zatim je ostalo konstantno sa svakom narednom dozom.

PRIMER 7

Granična toksičnost

[0094] Sledeća pretpostavka je napravljena:

A. intravenska injekcija Althesine-a (registrovani zaštitni znak) dovodi do trenutne disperzije alfaksalona u plazmi ali, pošto je anestezija izazvana injekcijom leka u jednoj cirkulaciji i takođe je alfaksalon očišćen iz krvi pomoću jetre pri prvom prolazu, nivo ostvaren mešanjem u plazmi će dostići samo 30% teoretskog maksimuma pod pretpostavkom trenutnog mešanja.

2

[0095] Sledeće se smatra:

1. alfaksalon je rastvorljiv u vodi do 0.03mg/ml;

2. alfaksalon je 35% protein vezan u plazmi;

3. zapremina plazme je 31ml/kg kod pacova (Davies and Morris, Pharmaceutical Research 10(7):1093-95, 1993);

4. oba, Althesine (registrovani zaštitni znak) i PhaxanCDimaju koncentracije alfaksalona od 10mg/ml;

5. za izazivanje anestezije Althesine (registrovani zaštitni znak) i PhaxanCDsu ekvipotentni; minimum 4.3mg/kg alfaksalona u bilo kojem sastavu izaziva spavanje u većini (95%) pacova;

6. nakon bolusne injekcije sastav leka će se izravnati sa zapreminom plazme u toku prvog ciklusa sna ali kasniji lek se disperzirate u ekstracelularnu tečnost [ECF] koja je = 297 ml/kg (Davies and Morris, 1993 iznad);

7. Captisol je doveden do ECF i ograničen na taj prostor; i

8. Alfaksalon se oslobađa samo iz Captisol-a u vodeno okruženje ukoliko je nivo slobodnog alfaksalona u vodenom okruženju manji od saturacije npr., < 0.03mg/ml [činjenica 1].

[0096] Ovde se predlaže:

I. Iz A i 5 iznad, nivo date doze leka u plazmi koja je potrebna da izazove spavanje kao Althesin/zapremina plazme = 4.3/31 = 0.14mg/ml.

II. Primenom A, koncentracija plazme je očekivana da bude 30% od ovoga kada je krv cirkulisana da bi pomešala lek delotvorno = 0.046mg/ml.

III. Iz ovoga, nivo slobodnog nevezanog alfaksalona u plazmi koji je povezan sa izazivanjem anestezije nakon jedne iv bolusne injekcije = 65% ukupnog (iz činjenice 2) = 0.045 x 0.65 = 0.03mg/ml.

IV. Predlog III iznad je tačno poznata rastvorljivost alfaksalona u vodi.

V. Kombinovanjem tačaka 5 i 8 sa predlogom IV, ovde se predlaže da je prvo izazivanje doze PhaxanCDizazvalo anesteziju otpuštanjem svog alfaksalona iz kompleksa samo postizanjem nivoa anestetika i slobodnog nivoa saturacija alfaksalona.

VI. Kada je druga doza anestetika data u Primeru 9 pacovi su počeli da se oporavljaju od anestetika zato što je određena količina slobodnog alfaksalona bila metabolisana

2

od strane jetre, određena količina alfaksalona je preraspodeljena u ECF i određena količina Captisol-a koji sadrži alfaksalon je takođe preraspodeljena u ECF. Stoga slobodan nivo alfaksalona je opao i alfaksalon je napustio mozak što je izazvalo buđenje. Stoga, sledeća doza je data. Za razliku od prve doze, i dalje je postojao alfaksalon u krvi pa je samo određena količina alfaksalona oslobođena iz kompleksa kako bi dovela nivo alfaksalona nazad na 0.03mg/ml; mozak je ponovo opskrbljen čemu sledi spavanje.

VII. Međutim spavanje sledi tokom dužeg vremena nakon druge dozi i treće a takođe i četvrte dok se ECF ne opskrbi sa 0.03mg/ml alfaksalona i alfaksalon/Captisol kompleksom [tačke 6 i 7]. Nakon sledeće doze Captisol-a samo se dostiže nivo u krvi slobodnog alfaksalona i održava se dok hepatični metabolizam ne iščisti tu dozu alfaksalona.

VIII. Kada je slobodan nivo alfaksalona dostigao 0.03mg/ml, mozak je anesteziran. Mozak će samo da apsorbuje više alfaksalona ukoliko se nivo slobodnog alfaksalona poveća. Ovo je moguće sa Althesine-om (registrovani zaštitni znak) i smrt će slediti kada se da 15 puta veća doza kao bolus što dovodi do teoretskog slobodnog nivoa alfaksalona od 0.45mg/ml. U poređenju sa time kada je doza alfaksalona data kao PhaxanCD, u kompleksu sa Captisol-om (registrovani zaštitni znak), alfaksalon nije oslobođen iz kompleksa kada nivo alfaksalona dostigne 0.03mg/ml [činjenica 1]. Ovo objašnjava maksimalno dejstvo smrtnosti sa alfaksalonom kada je u formulaciji 13% sulfobutil-7-etar β-ciklodekstrina.

IX. Kako se ne pojavljuje dalje povećanje u vremenu spavanja nakon pete doze od 5mg/kg PhaxanCD-a i nakon narednih doza iste magnitude, čišćenje alfaksalona mora biti u ravnoteži sa stopom davanja doze. Čišćenje ravnoteže od alfaksalona je stoga 5mg/kg/4.2min. Kako je koncentracija plazme približno 0.04mg/ml tada je stopa čišćenja plazme u ravnoteži = ((5÷4.2) ÷ 0.04) = 30mls/kg/min. Ovo je unutar poznatih vrednosti za hepatični tok krvi. (Davies and Morris, 1993 iznad). Dobro je poznato da je alfaksalon prvenstveno iščišćen iz plazme pomoću prvog prolaza hepatičnog metabolizma.

X. Kasnije ukazuje ova određena formulacija alfaksalona i sulfobutil etar βciklodekstrina upravlja nivoom slobodnog nevezanog anestetika i prodire u mozak ali ne iznad nivoa koji izazivaju anesteziju; Captisol ne može da oslobodi više jedinjenja iznad nivoa pri kojima je voda u plazmi zasićena sa alfaksalonom i stoga viši nivoi u krvi koji bi izazvali toksičnost nisu ostvareni.

2

[0097] Ovo svojstvo nije bilo opisano za intravenske anestetike ili intravenske ciklodekstrine ranije. Ovo proizilazi iz posebnog spleta okolnosti koji nije opisan ili pronađen ranije:

1. Posebna veza domaćin:gost. Dokaz za ovo leži u činjenici da isti gost [alfaksalon] formulisan u drugom domaćinu ciklodekstrina (AlfaxanCD-RTU; hidroksipropil βciklodekstrin - Jurox sastav) nema maksimalno dejstvo toksičnosti sa navedenim LD50od 19mg/kg iv kod pacova, doza koja je za 75% manja od doze alfaksalona u (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin koji izaziva smrtnost od 20%;

2. Gost je jedinjenje koje izaziva anesteziju pri nivoima slobodnog leka koji je jednak njegovoj rastvorljivosti u vodi; i

3. Gost je jedinjenje koje ima visoki terapeutski indeks tako da je nivo slobodnog leka ispod nivoa toksičnosti.

PRIMER 8

Formulacija pregnanolona

[0098] Neuroaktivni steroidni anestetski pregnanolon je pomešan sa 13% w/v sulfobutil etar β-ciklodekstrinom (Captisol [registrovani zaštitni znak]) u 0.9% fiziološkom rastvoru da bi se formirao pregnanolonCD. Pregnanolon se nepotpuno rastvorio pri koncentraciji od 10 mg/ml, i za razliku od alfaksalona, prešao je u rastvor nakon 4 sata neprekidnog mešanja. Rastvor je opalescentan. Ovo opservacija ukazuje na to da svi neuroaktivni steroidi ne deluju sa (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinom na isti način. Za ove eksperimente je korišćeno 15 mužjaka Wistar pacova (150-200 g težine) sa hirurški postavljenim unutrašnjim kateterom u unutrašnjoj jugularnoj veni, preko kojeg su primali intravenozne injekcije pregnanotonaCD: 2.5 mg/kg (n = 5); 5 mg/kg (n = 5); i 10 mg/kg (n = 5).

[0099] Testirani su za anesteziju pomoću desnog refleksa koji daje rezultate: 1 normalan; 2 spor; 3 pokušaj; 4 ništa. Rezultat od 4 znači da je postignuto stanje nesvesnosti (anestezije). Na slici 5 ispod prikazani su rezultati ovog testa za pacove podeljene u tri grupe koje su primile 2.5, 5 i 10 mg/kg pregnanolona. Prikazani rezultati su srednje vrednosti očitavanja za svih 5 pacova u svakoj vremenskoj tački nakon intravenske injekcije pregnanolona.

[0100] Pacovi su takođe testirani za hiruršku anesteziju pomoću odgovora na udar repa koji daje rezultate: 1 normalan; 2 slab; 3 samo prisutno; 4 ništa. Rezultat od 4 označava hiruršku anesteziju. Na Slici 6 prikazani su rezultati ovog testa za pacove podeljene u tri grupe koje su

2

primili 2.5, 5 i 10 mg/kg pregnanolonCD-a. Prikazani rezultati su srednje vrednosti očitavanja za svih 5 pacova u svakoj vremenskoj tački nakon intravenske injekcije pregnanolonCD-a.

[0101] Vreme do potpunog oporavka od sedativnog dejstva pregnanolonCD-a testirano je sa vremenom trajanja rotarod testa – za normalne ne-sedatisane pacove na ubrzavajućem rotirajućem bubnju je 120 sekundi; pacovi su potpuno oporavljeni kada mogu hodati na rotarod traci 120 sekundi. Na Slici 7 ispod prikazani su rezultati ovog testa za pacove podeljene u tri grupe koji su primili 2.5, 5 i 10 mg/kg pregnanolonCD-a. Prikazani rezultati su srednje vrednosti očitavanja za svih 5 pacova u svakoj vremenskoj tački nakon intravenske injekcije pregnanolonCD-a.

Zaključci

[0102] PregnanolonCDje intravenski anestetik, ali sa dugim trajanjem. On uzrokuje izazivanje anestezije odmah nakon intravenske injekcije. Ovo dejstvo je povezano sa dozom i moguće je uzrokovati dovoljnu depresiju CNS što dovodi do hirurške anestezije.

PRIMER 9

Formulacija alfadolona

[0103] Neuroaktivni steroidni anestetik alfadolon je pomešan sa 13% w/v sulfobutil etar βciklodekstrinom (Captisol) u 0.9% w/v fiziološkom rastvoru da bi se formirao alfadolonCD. Alfadolon se potpuno rastvorio u koncentraciji od 10 mg/ml, ali za razliku od alfaksalona, prešao je u rastvor nakon 4 sata neprekidnog mešanja. Ova opservacija ukazuje na to da svi neuroaktivni steroidi ne deluju sa (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrinom na isti način. Za ove eksperimente korišćeno je 15 mužjaka Wistar pacova (150-200 g težine sa hirurški postavljenim unutrašnjim kateterom u unutrašnjoj jugularnoj veni, preko kojega su primali intravenske injekcije alfadolonCD-a: 10 mg/kg (n = 5); 20 mg/kg (n = 5); i 40 mg/kg (n = 5).

[0104] Testirani su za anesteziju pomoću desnog refleksa koji daje rezultate: normalan; 2 spor; 3 pokušaj; 4 ništa. Rezultat od 4 znači da je postignuto stanje nesvesnosti (anestezije). Na Slici 8 prikazani su rezultati ovog testa za pacove podeljene u tri grupe koji su primili 10, 20 i 40 mg/kg alfadolonCD-a. Prikazani rezultati su srednje vrednosti očitavanja svih pet pacova u svakoj vremenskoj tački nakon intravenske injekcije alfadolona.

[0105] Pacovi su takođe testirani za hiruršku anesteziju koristeći odgovore na udar repa koji daju rezultate: 1 normalan; 2 slab; 3 samo prisutan; 4 ništa. Rezultat od 4 označava hiruršku anesteziju. Na Slici 9 prikazani su rezultati ovog testa za pacove podeljen u tri grupe koji su primili 10, 20 i 40 mg/kg alfadolonCD-a. Prikazani rezultati prikazani su srednje vrednosti očitavanja svih pet pacova u svakoj vremenskoj tački nakon intravenske injekcije alfadolonCD-a.

[0106] Vreme do potpunog oporavka od sedativnog dejstva alfadolonCD-a testirano je sa vremenom trajanja rotarod testa – za normalne ne-sedatisane pacove na ubrzavajućem rotirajućem bubnju je 120 sekundi; pacovi su potpuno oporavljeni kada mogu hodati na rotarod traci 120 sekundi. Na Slici 10 ispod prikazani su rezultati ovog testa za pacove podeljene u tri grupe koji su primili 10, 20 i 40 mg/kg alfadolonCD-a. Prikazani rezultati su srednje vrednosti očitavanja za svih 5 pacova u svakoj vremenskoj tački nakon intravenske injekcije aldadolonCD-a.

Zaključci

[0107] AlfadolonCDje intravenski anestetik kratkog trajanja. On uzrokuje izazivanje anestezije odmah nakon intravenske injekcije. Ovo dejstvo je povezano sa dozom i moguće je uzrokovati dovoljnu depresiju CNS što dovodi do hirurške anestezije.

PRIMER 10

Kariovaskularna dejstva PhaxanCD-a u poređenju sa Althesine-om i Propofol-om [0108] Za ove eksperimente korišćeno je 15 mužjaka Wistar pacova (150-200 g težine) sa hirurški postavljenim unutrašnjim kateterom u unutrašnjoj jugularnoj veni, gde su pacovi podeljeni u tri grupe dobili intravenske injekcije ekvipotentne doze AD95anestezije ili propofola (6.6 mg/kg; Diprivan 10 mg/ml propofol u 10% intralipidnoj emulziji), Althesine-a (3.28 mg/kg alfaksalona, Althesine 9 mg/ml alfaksalon plus 3 mg/ml alfadolona rastvorenog u 20% Cremophor EL-u) ili PhaxanCD-a (3.23 mg/kg alfaksalona, 10 mg/ml alfaksalon rastvoren u Captisol-u [ (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin] 13%); n = 5 pacova po grupi. Sistolni i dijastolni krvni pritisci mereni su pre i nakon ovih injekcija. Svako merenje je izračunato kao procentualna promena od nivoa pre anestezije za tog pacova. Slike 11 i 12 prikazuju procenat promene u odnosu na vreme za svaki od kardiovaskularnih parametara u svakoj grupi za tretiranje.

1

Zaključak

[0109] Obe formulacije alfaksalona (Althesine/20% Cremophor EL, PhaxanCD/sulfobutil etar β-ciklodekstrin (Captisol [registrovani zaštitni znak]) su uzrokovale manje kardiovaskularnih poremećaja nego ekvianaestetička doza propofola i jedna mere (dijastolni krvni pritisak) sulfobutil etar β-ciklodekstrin formulacije alfaksalona (PhaxanCD) uzrokovala je manje kardiovaskularnih poremećaja u poređenju sa sastavom Cremophor EL (Althesine [registrovani zaštitni znak]).

PRIMER 11

Faza 1/2a kliničkog opita

[0110]

U ovim eksperimentima kod ljudskih volontera, propofol i (7) sulfobutil etar βciklodekstrin/alfaksalon formulacije su poređenje na dvostruko slepi način. Svaki volonter je pripremljen u potpuno opremljenoj anestetskoj sobi. Doziranje sa propofolom ili alfaksalonom je određeno nasumičnim rasporedom na propofol ili alfaksalon. Jedan anesteziolog koji je određen da da anestetik otvara kovertu da bi pronašao koji lek treba dati ovom pacijentu. Doza leka je određena iz rasporeda proračuna (videti ispod) što je oslanja na odgovor prethodnog pacijenta na dozu leka koji se poslednji koristio – ostvarena anestezija ili ona koja nije zasnovana na merenju od 50 za bispektralni indeks elektroencefalograma (BIS vrednost). Pacijent ima intravensku kanilu u desnoj ruci za davanje leka i drugu za uzimanje uzorka krvi za merenja nivoa leka u krvi. Ta ruka i anesteziolog koji daje anestetik nemaju komunikaciju sa testiranim ispitanikom ili drugim anesteziologom koji je u kontaktu sa ispitanikom i koji je odgovoran za opštu negu ispitanika kao i za psihološko posmatranje. Ruka i anesteziolog koji daje lek su odvojeni pomoću zavese od anesteziologa koji brine o ispitaniku kao i ispitanik i prisutni medicinski tehničar. Prvi, anesteziolog koji daje lek, najavljuje samo kada će injekcija početi sa zvonom i anesteziolog koji brine o nezi komunicira sa anesteziologom koji daje lek samo da kaže da li je BIS vrednost od 50 ili manje ostvarena nakon što ispitanik napusti sobu na kraju eksperimenta. Merenja i procene su izvršene:

• Težina ispitanika je izražena u kg. Ovo se beleži na kartonu pre nego što se da anesteziologu koji daje lek.

• Anesteziolog za neku traži od pacijenta da prijavi bol na injekciju i pravi pozitivni ili se ne pravi izveštaj.

2

• Prisustvo ili odsustvo nenormalnog kretanja se beleži od strane anesteziologa za negu 4

• Vreme od početka zvonjenja zvona koje ukazuje anestetsku injekciju ispitaniku do trenutka kada ispušta špric napunjen vodom od 20 ml koji drži između prsta i palca u ispruženoj levoj ruci.

• Vreme od zvonjenja zvona koje ukazuje anestetsku injekciju do gubitka verbalnog kontakta sa pacijentom i vremena dok se taj kontakt ne vrati.

• Vreme od zvonjenja zvona koje ukazuje anestetsku injekciju do trenutka kada ispitanik ne izgubi refleks trepavica i trenutka kada se taj refleks vrati.

• BIS vrednost i to da li se vrednost 50 ili ispod ostvarila i kada i koliko dugo nakon intravenske injekcije.

• Krvni pritisak, sistolni i dijastolni pritisak, puls upotrebom neinvazivnih postupaka su mereni svakog minuta tokom 5 minuta, svaka 2.5 minuta tokom narednih 10 minuta i na svakih 5 minuta posle toga.

• Zasićenost krvi kiseonikom je merena sa sondom pulsnog oksimetra koja je postavljena na ušnu školjku levog uva. Ispitanik udiše vazduh ukoliko nivo saturacije kiseonika ne padne ispod 93% kada se kiseonik daje pomoću maske i anestetskog kola. Disanje se pomaže ako se javlja apneja i opstane duže od 30 sekundi. Pojava niskog nivoa saturacije kiseonika i apneje se beleže.

• Vreme do potpunog oporavka koje je ukazano normalnim performansama na testu zamene brojeva

• Krv uzeta z analizu nivoa alfaksalona u krvi 0.5, 1.0, 1.5, 2, 510, 15, 30 i 60 minuta nakon anestetske injekcije.

• Krv uzeta pre eksperimenta, jedan sat nakon eksperimenta i 24 sata i nedelju kasnije za:

Potpunu hematološku analizu.

Ispitivanje hepatične funkcionalnosti.

Ispitivanje renalne funkcionalnosti.

Raspored doza

[0111] Kada anesteziolog koji daje lek otvori kovertu nasumične instrukcije će biti da se da propofol ili alfaksalon. Ako je ovo prvi ispitanik koji prima lek, dobija: propofol 2 mg/kg; alfaksalon 0.5 mg/kg.

• Doziranje sledećeg pacijenta koji prima lek određuje se iz odgovora prvog ispitanika na taj lek

• Ako prvi ispitanik nije postigao BIS od 50 ili manje, onda je za propofol doza bila 3 mg/kg i za alfaksalon 0.75 mg/kg.

• Ako je prvi ispitanik postigao BIS od 50 ili manje, onda je za propofol doza bila 1 mg/kg i za alfaksalon 0.25 mg/kg.

• Nakon toga doziranje je:

smanjenje doze od 25%, ako su svi ispitanici koji su do sada bili tretirani tim lekom postigli BIS od 50 ili,

Povećanje doze od 25% ako svi ispitanici koji su do sada bili tretirani sa tim lekom, nisu postigli BIS od 50 ili,

[0112] U slučaju da je bilo ispitanika tretiranih ovim lekom koji su postigli BIS vrednosti 50 ili manje, a drugih sa BIS vrednostima koje nisu pale na 50 ili manje tada:

U slučaju da je poslednji odgovor BIS od 50 ili manje, onda će doza leka za sledećeg ispitanika koji će primiti ovaj lek biti srednja vrednost između doze za poslednjeg ispitanika kome je dat taj lek i doze koja je data prvom prethodnom ispitaniku koji je dobio taj lek i nije postigao BIS od 50 ili manje.

U slučaju da je poslednji odgovor BIS veći od 50, onda je doza leka za sledećeg ispitanika koji će primiti ovaj lek biti srednja vrednost između doze za poslednjeg ispitanika kome je dat taj lek i doze koja je data prvom prethodnom ispitaniku koji je dobio taj lek i nije postigao BIS od 50 ili manje.

Ovo se ponavlja za svaku seriju lekova sve dok variranja doza nisu postale male, a šest ispitanika je postiglo vrednost BIS od 50 ili manje, uzimajući istu dozu ± 10% od leka. Ovih 6 doza koje se postižu anestetskim nivoima BIS se kombinuju za određivanje srednje ± sem doze za izazivanje.

[0113] Sledeći rezultati se očekuju:

• Alfaksalon izaziva opštu anesteziju sa BIS vrednostima <50 koje se ostvaruju za cirkulaciono vreme u jednoj ruci/mozgu.

• Kvalitet izazivanja je dobar barem kao kod propofola ali sa dodatnim prednostima injekcije koja ne izaziva bol.

4

• Pri “dozi za izazivanje”, propofol izaziva veći pad u krvnom pritisku, povećanu učestalost apneje i smanjenu saturaciju kiseonika nego alfaksalon.

• Nakon davanja “doze za izazivanje” brzina i kvalitet oporavka je brži kod alfaksalona. • Farmakokinetika alfaksalona nakon intravenskog davanja je ista kao za alfaksalon oblike u literaturi nakon davanja Althesine-a (registrovani zaštitni znak).

[0114] Stručnjaci u ovoj oblasti će prihvatiti da je ovde opisani pronalazak podložan varijacijama i izmenama van onih koje su posebno opisane. Treba prihvatiti da pronalazak uključuje sve takve varijacije i izmene koje spadaju u opseg priloženih patentnih zahteva. Pronalazak takođe obuhvata sve korake, svojstva, sastave i jedinjenja koja se pominju ili se ukazuje na njih u ovoj specifikaciji pojedinačno ili ukupno i bilo koje i sve kombinacije bilo koja dve ili više navedenih koraka ili svojstva koja spadaju u opseg priloženog patentnih zahteva.

TABELA 7

BIBLIOGRAFIJA

[0115]

Atwood, Davies, MacNicol and Vogtie (Eds), Comprehensive Supramolecular Chemistry Vol 4, Pergamon:’Oxford UK, 1996

Child et al., British Journal of Anaesthesia 43:2-13, 1971

Davies and Morris, Pharmaceutical Research, 10(7):1093-95, 1993

Fromming and Szejtlic (eds), Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer: Dordrecht, The Netherlands, 1994

Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eaton, USA, 1990 Rowe’s Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009

Thomason, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 14:1, 1997

Uekama et al., Chem. Rev.98: 2045-2076, 1998

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Anestetski ili sedativni sastav koji sadrži neuroaktivni steroidni anestetik koji je formulisan sa ciklodekstrinom, gde je neuroaktivni steroidni anestetik izabran iz spiska koji se sastoji iz alfaksalona, alfadolona i alfadolon acetata ili njihovih soli i gde je ciklodekstrin (7) sulfobutil etar β-ciklodekstrin ili njegov alkil etar derivat i gde je molarni odnos neuroaktivnog steroidnog anestetika i ciklodekstrina od 1:1 do 1:6.

2. Sastav prema patentnom zahtevu 1, gde je molarni odnos neuroaktivnog steroidnog anestetika i ciklodekstrina od 1:1 do 1:4.

3. Sastav prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je molarni odnos neuroaktivnog steroidnog anestetika i ciklodekstrina od 1:1 do 1:3.

4. Sastav prema patentnom zahtevu 2 ili 3, gde je molarni odnos neuroaktivnog steroidnog anestetika i ciklodekstrina 1:2.

5. Sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4 dalje sadrži jedan ili više antimikrobnih agenasa, konzervansa, pufera i/ili kopolimera.

6. Sastav prema patentnom zahtevu 5, gde je kopolimer izabran iz hidroksi propil metil celuloze, polivinil pirolidona i karboksimetil celuloze.

7. Sastav prema patentnom zahtevu 5, gde je, ukoliko je pufer prisutan, pH vrednost od pH 5.5 do pH 8.

8. Sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, gde je derivat sulfobutil etar-alkil etar β-ciklodekstrin.

9. Sastav prema patentnom zahtevu 8, gde je ciklodekstrin sulfobutil etar-etil etar βciklodekstrin ili njegova natrijumova so.

10. Sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, gde sastav sadrži alfaksalon i alfadolon ili alfadolon acetat ili njihovu so.

11. Anestetski ili sedativni sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10 za upotrebu u izazivanju ili održavanju anestezije ili sedacije kod ispitanika, gde je navedeni sastav namenjen za upotrebu putem infuzije ili interminentnog bolusa.

12. Sastav prema patentnom zahtevu 11, gde je alfaksalon namenjen za upotrebu pri koncentraciji anestetika od 0.25mg/kg do 100 mg/kg telesne težine.

13. Sastav prema patentnom zahtevu 11, gde je alfaksalon namenjen za upotrebu pri koncentraciji sedativa od 0.05 mg/kg do 10mg/kg telesne težine.

14. Sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 11 do 13, gde je ispitanik čovek.