CN107427458A - 静脉内加奈索酮制剂及其在治疗癫痫持续状态和其他癫痫发作病症中的用途 - Google Patents

静脉内加奈索酮制剂及其在治疗癫痫持续状态和其他癫痫发作病症中的用途 Download PDF

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Abstract

本公开内容提供了可注射加奈索酮制剂，其包含加奈索酮、磺丁基醚‑β‑环糊精和水。所述可注射加奈索酮制剂任选地包含表面活性剂和pH调节剂。所述加奈索酮和磺丁基醚‑β‑环糊精可在包合络合物中。本公开内容还提供了可在注射用水中重构的加奈索酮/磺丁基醚‑β‑环糊精制剂的冻干粉末。本公开内容提供了治疗患有癫痫发作病症、卒中、创伤性脑损伤的患者的方法，其包括施用有效量的包含加奈索酮、磺丁基醚‑β‑环糊精和水的可注射加奈索酮制剂。本公开内容还提供了组合方法，其中该可注射加奈索酮/磺丁基醚‑β‑环糊精制剂与至少一种另外的活性剂组合施用。

Description

静脉内加奈索酮制剂及其在治疗癫痫持续状态和其他癫痫发 作病症中的用途
背景技术
癫痫持续状态(status epilepticus，SE)是一种严重的癫痫发作病症(seizuredisorder)，其中癫痫患者经历持续超过5分钟的癫痫发作或者在5分钟时间内经历超过一次癫痫发作而在癫痫发作之间没有恢复。在某些情况下，惊厥性癫痫发作可持续数天或甚至数周。癫痫持续状态在急诊室中用常规的抗惊厥剂治疗。GABAA受体调节剂(例如苯二氮类(benzodiazepine，BZ))为一线治疗。对单独BZ没有响应的患者通常用麻醉剂或巴比妥类与BZ组合进行治疗。用苯二氮类和至少一种另外的抗癫痫药物治疗的癫痫持续状态患者中的约23-43％对治疗没有响应并且被认为是难治性的(Rossetti，A.O.和Lowenstein，D.H.，Lancet Neurol.(2011)10(10)：922-930)。目前对于这些患者没有好的治疗选择。难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus，RES)患者的死亡率很高并且大部分RSE患者未恢复至其RES前的临床状况。约15％的患有SE的住院患者处于称为超难治性SE(super-refractory SE，SRSE)的RSE患者亚群中，其中所述患者在麻醉治疗开始后在24小时或更长时间内具有持续的或反复的癫痫发作。SRSE与高死亡率和发病率相关(Shorvon，S.，和Ferlisi，M.，Brain，(2011)134(10)：2802-2818)。
已经提出将肠胃外的别孕烯醇酮(allopregnanolone)作为难治性癫痫持续状态的治疗(Rogawski，M.A.，et al.，Epilepsia，(2013)54：93-98)。然而，别孕烯醇酮的半衰期非常短并且被代谢为活性类固醇(5α-二氢孕酮)，这使得别孕烯醇酮成为用于RSE治疗的非理想药物选择。
另一种严重的癫痫发作病症为PCDH19女性小儿癫痫(PCDH19female pediatricepilepsy)，其在美国影响约15,000至30,000位女性。该遗传病与开始于生命早期的癫痫发作有关，大多数为可持续数周的局部聚集性癫痫发作。PCDH19基因的突变已与低水平的别孕烯醇酮相关，但是出于上文中给出的原因，用别孕烯醇酮进行治疗为非理想选择。目前对于PCDH19女性小儿癫痫没有经批准的治疗。
因此，对于癫痫发作病症(例如癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态和PCDH19女性小儿癫痫)需要另外的治疗。本公开内容满足了这种需求并提供了本文中所述的另外的优势。
发明概述
本公开内容提供了包含加奈索酮、磺丁基醚-β-环糊精(sulfobutyl ether-β-cyclodextrin)和水的可注射加奈索酮制剂(injectable ganaxolone formulation)。加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精可在包合络合物(inclusion complex)中。磺丁基醚-β-环糊精以商品名(Ligand Pharmaceuticals)销售，其每个环糊精分子含有6至7个磺丁基醚基团。本公开内容还提供了加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂的冻干粉末，其可在注射用水中重构。
本公开内容还提供了治疗患有癫痫发作病症、卒中或创伤性脑损伤的患者的方法，其包括施用有效量的包含加奈索酮、磺丁基醚-β-环糊精和水的可注射加奈索酮制剂。
本公开内容包括其中加奈索酮为唯一的活性剂的治疗方法以及其中加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂与另外的活性剂组合施用的方法。
本公开内容包括治疗方法，其包括对于加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂单独或与至少一种另外的活性剂一起的施用方案。
附图简述
图1.通过HPLC确定的溶液中的加奈索酮浓度(mg/mL)对CAPTISOL浓度(mg/mL)的图提供了加奈索酮增溶所需的52∶1重量∶重量比例的CAPTISOL∶加奈索酮。
图2.在以加奈索酮-CAPTISOL溶液输注的大鼠中加奈索酮的血浆暴露。加奈索酮∶CAPTISOL比例为1∶60(w/w)。
图3.在SE-开始后15分钟时，向大鼠施用载剂、别孕烯醇酮(15mg/kg)或加奈索酮(12或15mg/kg IV)。用平均之前每个动物的后续值减去基线值示出平均FFT功率；因此，对于每种治疗，基线＝0。每个图(A-F)示出了来自以下时间点的EEG功率的平均值±SEM：-135’＝基线；-75’＝东莨菪碱；-45’＝毛果芸香碱；-15’＝癫痫持续状态开始；0’＝给药后(PD)0至15’；15’＝PD 15至30’；30’＝PD 30至60’；60’＝PD 1至2小时；120’＝PD 2至3小时；180’＝PD 3至5小时。垂直的虚线＝第一次给药后时间点，0至15’。
图4.在SE-开始后60分钟，向大鼠施用载剂、别孕烯醇酮(15mg/kg)或加奈索酮(12或15mg/kg IV)。用平均之前每个动物的后续值减去基线值示出平均FFT功率；因此，对于每种治疗，基线＝0。每个图(A-F)示出了来自以下的时间点的EEG功率的均值±SEM：-180’＝基线；-120’＝东茛菪碱；-90’＝毛果芸香碱；-60’＝癫痫持续状态开始；0’＝给药后(PD)0至15’；15’＝PD 15至30’；30’＝PD 30至60’；60’＝PD 1至2小时；120’＝PD 2至3小时；180’＝PD 3至5小时。垂直的虚线＝第一次给药后时间点，0至15’。
发明详述
定义
除非本文中另有说明，否则值的范围的记载仅旨在用作单独地提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独的值并入本说明书中，如同在本文中被单独地记载。所有范围的端点包含在该范围内并且可独立地组合。除非在本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文中描述的所有方法可以以适当的顺序实施。除非另有声明，否则任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用都仅用于举例说明并且不会造成对本发明的范围的限制。说明书中的任何语言不应被解释为表示将任何未要求保护的要素对实施本发明的实践是必要的。
没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
术语“约”与术语“大约”同义使用。如本领域普通技术人员将理解的，“约”的确切边界将取决于组合物的组分。举例来说，术语“约”的使用表示稍微超出所记载值的值，即，加或减0.1％至10％也是有效和安全的。因此，稍微超出所记载范围的组合物也包括在本权利要求书的范围内。
“活性剂”是当单独或与其他药剂组合向患者施用时，直接地或间接地赋予患者生理影响的任何化合物、元素或混合物。当活性剂为化合物时，还包括盐、游离化合物或盐的溶剂合物(包含水合物)、结晶和非结晶形式、以及该化合物的多种多晶型物。化合物可含有一个或更多个不对称的元素，例如立体异构中心、立体异构轴等(例如不对称碳原子)以使该化合物可以以不同的立体异构形式存在。例如，这些化合物可以是外消旋体或光学活性形式。对于具有2个或更多个不对称元素的化合物，这些化合物还可以是非对映体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，应理解，其涵盖所有的纯形式的光学异构体及其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-和E-形式存在，化合物的所有异构体形式包括在本发明中。在这些情况下，单一对映体(例如，光学活性形式)可通过不对称合成、从光学纯的前体合成或通过拆分外消旋体获得。外消旋体的拆分还可以例如通过常规方法(例如在拆分剂存在下进行结晶或使用例如手性HPLC柱进行色谱)来完成。
术语“包含”、“包括”和“含有”是非限制性的。另一些未记载的元要素可存在于这些连接词所要求保护的实施方案中。当“包含”、“含有”或“包括”作为连接词使用时，可包括另一些要素并仍构成该权利要求范围内的实施方案。开放式连接词“包含”涵盖中间连接词“基本上由......组成”和封闭式短语“由......组成”。
“推注剂量(bolus dose)”为在短时间内(例如在1至30分钟内)施用的相当大剂量的药物。
Cmax为血浆中活性物质浓度在最大浓度点的测量浓度。
术语“包合络合物”旨在意指加奈索酮分子与环糊精分子之间的络合物。加奈索酮分子可部分地插入到一个环糊精分子的疏水腔中。在某些非限制性实施方案中，包合络合物具有一个加奈索酮分子和一个磺丁基醚-β-环糊精分子以使得加奈索酮与磺丁基醚-β-环糊精之间的比为1∶1。
输注施用是非经口施用，尽管在一些实施方案中包括其他非经口途径(例如硬膜外施用)，但通常为静脉内施用。与推注施用相比，输注施用在更长时间内发生，例如在至少15分钟、至少30分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时或者至少4小时的时间内。
“患者”是需要医学治疗的人或非人动物。医学治疗包括现有病症(例如紊乱或损伤)的治疗。在某些实施方案中，治疗还包括防止性或预防性治疗或者诊断性治疗。
“降低的刺激”是这样的刺激，其小于用没有完全增溶的可注射加奈索酮制剂发生的刺激。在注射部位或在肌肉部位处降低的刺激为患者可接受的并且不会对患者的依从性产生不利影响的最低至轻微的刺激。
“治疗有效量”或“有效量”是实现药理学作用的药剂的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。加奈索酮的“有效量”是实现期望的药理学作用或治疗性改善而没有过度的不良副作用所需的量。加奈索酮的有效量将由本领域那些技术人员根据具体患者和疾病来选择。要理解，由于加奈索酮代谢的可变性，对象的年龄、体重、一般状况，所治疗的病症，所治疗病症的严重性以及开处方医师的判断，对象之间“有效量”或“治疗有效量”可以变化。
“治疗(treat或treatment)”是指对病症或疾病的任何治疗，例如抑制所述病症或疾病，例如，阻止所述疾病或病症的发展，缓解所述疾病或病症，使得所述疾病或病症消退，缓解由所述疾病或病症引起的病症或减小所述疾病和病症的症状。
化学描述
加奈索酮(CAS注册号38398-32-2，3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮)是可用于治疗癫痫和另一些中枢神经系统障碍的具有惊厥痫活性的合成类固醇。
3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮加奈索酮
经口施用后，加奈索酮在人的血浆中具有相当长的半衰期(约20小时)(Nohria，V.和Giller，E，Neurotherapeutics，(2007)4(1)：102-105)。此外，加奈索酮具有短的Tmax，这意味着快速达到治疗血液水平。因此，可不需要初始推注剂量(负荷剂量)，这代表了优于其他治疗的优势。加奈索酮对治疗成年和小儿癫痫患者中的癫痫发作是可用的。
Stella等人的美国专利No.5,134,127和5,376,645二者公开了磺烷基醚环糊精衍生物及其作为用于经口、鼻内或肠胃外施用(包括静脉内和肌内施用)的水不溶性药物的增溶剂的用途。Stella等人公开了水不溶性药物和磺烷基醚环糊精衍生物的包合络合物，以及含有这些包合络合物的药物组合物。所公开的磺烷基醚环糊精衍生物的实例包括β-环糊精的单磺丁基醚和β-环糊精的单磺丙基醚。由Ligand Pharmaceuticals销售的CAPTISOL是每个环糊精分子具有平均6至7个磺丁基醚基团的磺丁基醚β-环糊精。CAPTISOL作为无定形材料销售并且基于每个分子6.5个取代，其平均分子量为2163g/摩尔。
可注射经取代β-环糊精-加奈索酮制剂
本公开内容提供了可注射经取代β-环糊精-加奈索酮制剂，其包括含有CAPTISOL-加奈索酮包合络合物的制剂。本文中公开的可注射经取代β-环糊精-加奈索酮制剂包括适于肌内、静脉内、动脉内、椎管内和鞘内注射的制剂。可注射制剂包括适于静脉内输注的肠胃外制剂。
本公开内容提供了可注射经取代β-环糊精-加奈索酮制剂，其含有经取代-β-环糊精(例如CAPTISOL)和加奈索酮的包合络合物以及可药用载体。在某些实施方案中，本公开内容的经取代β-环糊精加奈索酮制剂会是水性肠胃外或可注射制剂的形式。
加奈索酮在水中溶解性非常差(＜0.001mg/mL)并且因此难以将其制备为水性注射剂。发明人已经发现通过将加奈索酮与经取代的β-环糊精(例如CAPTISOL)络合，可充分提高加奈索酮的水溶性以使其制备为水性注射剂。实际上，经取代β-环糊精在注射部位抑制加奈索酮的沉淀，这提供降低的刺激并且允许注射而没有不可接受的注射部位刺激。
本公开内容中提供的可注射经取代β-环糊精加奈索酮制剂为水性制剂或可在水中易于溶解以提供可注射制剂的粉末制剂(包括冻干形式)。本公开内容包括其中包含加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精的冻干加奈索酮粉末的一些实施方案，其中所述制剂为1.0％至2.0％wt.加奈索酮。
本公开内容提供了含有0.25mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL、1.5mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL、5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL或约15mg/mL浓度之加奈索酮的可注射经取代β-环糊精加奈索酮制剂。在本公开内容中还包含经取代β-环糊精的上述浓度的任意两个作为端点的所有范围。例如，本公开内容包括含有约0.5mg/mL至约15mg/mL，约1.0mg/mL至约10mg/mL，约2.0mg/mL至约8.0mg/mL或约4.0mg/mL至约8.0mg/mg加奈索酮的经取代β-环糊精加奈索酮制剂。在本公开内容中包括包含水性可注射加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂(例如，在包合络合物中)并且含有约2.0mg/mL至约8.0mg/mL加奈索酮的实施方案。
经取代的β-环糊精与加奈索酮的重量：重量比例会为约10∶1至100∶1、或约40∶1至约80∶1、或约52∶1至约80∶1、或约52∶1至约85∶1、或约55∶1至约70∶1、或55∶1至约65∶1或约55∶1。抑制或防止制剂中或在注射后加奈索酮的沉淀所需的经取代β-环糊精与加奈索酮的比例取决于所使用的经取代β-环糊精的特定类型。当使用CAPTISOL时，需要CAPTISOL：加奈索酮的比例为约52∶1至约85∶1、或约55∶1至约70∶1、或约55∶1至约65∶1或约55∶1。经取代β-环糊精可以以大于使加奈索酮络合以帮助加奈索酮增溶所需的量存在。
在本文中公开的所有制剂中，加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精可在包合络合物中，并且所述包合络合物可以是1∶1的加奈索酮：磺丁基醚-β-环糊精络合物。
在某些实施方案中，当在水中在约30％w/v的磺丁基醚-β-环糊精浓度下测量通过所述络合物提供的加奈索酮的量时，加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精包合络合物提供至少2.0mg/mL的加奈索酮(或至少0.1mg/mL、或至少1.0mg/mL、或至少1.5mg/mL)。在某些实施方案中，加奈索酮浓度为约0.1mg/mL至约15mg/mL、或约1mg/mL至约10mg/mL、或约1mg/mL至约5mg/mL。
在某些实施方案中，基于总的可注射制剂重量，加奈索酮将以按重量计约0.1至约5％、或按重量计约0.2至约2.5％、或约0.5至约1.5％的量以水性可注射制剂存在。
本公开内容还提供了含有5mg/mL、10mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、350mg/mL、400mg/mL、450mg/mL、500mg/mL、550mg/mL、600mg/mL、650mg/mL、700mg/mL浓度之经取代β-环糊精的可注射经取代的β-环糊精加奈索酮制剂，只要经取代β-环糊精与加奈索酮的比例为约52∶1或更大即可。本公开内容中还包括经取代β-环糊精的上述浓度的任意两个作为端点的所有范围。例如，本公开内容包括含有约5mg/mL至约500mg/mL、或50mg/mL至约500mg/mL、或约100mg/mL至约400mg/mL经取代β-环糊精的经取代β-环糊精加奈索酮制剂。本公开内容包括其中经取代β-环糊精加奈索酮制剂含有约25mg/mL至约400mg/mL磺丁基醚-β-环糊精的实施方案。
加奈索酮将与经取代β-环糊精形成络合物，所述络合物可在水中溶解以形成可注射制剂。然而，加奈索酮和经取代β-环糊精的物理混合物也在本公开内容的范围内。
本公开内容的经取代β-环糊精-加奈索酮制剂可由加奈索酮和经取代β-环糊精的干物理混合物或干包合络合物(其在添加水后重构以形成水性可注射制剂)形成。或者，所述水性可注射制剂可以被冻干并且随后用水重构。
本公开内容包括这样的一些实施方案，其中所述加奈索酮-磺丁基醚-β-环糊精制剂还包含缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或者三乙醇胺(TRIS)缓冲剂，将pH调节至所期望水平的酸或碱缓冲剂。在一些实施方案中，期望的pH为2.5至11.0、3.5至9.0、或5.0至8.0、或6.0至8.0、或6.8至7.6、或6.80至7.10、或约7.4。可用于经取代β-环糊精-加奈索酮制剂的酸缓冲剂的实例包括：草酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、组氨酸、琥珀酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸等。还可使用上述酸的酸式盐。可用于所述制剂的碱缓冲剂的实例包括碳酸和碳酸氢盐系统，例如碳酸钠和碳酸氢纳，以及磷酸盐缓冲体系例如磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。在某些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。在某些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸缓冲盐水。在某些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸二氢盐缓冲剂和磷酸氢盐缓冲剂的混合物，例如磷酸二氢钾或磷酸氢钾缓冲剂。磷酸盐缓冲系统的每个组分的浓度为约5mM至约20mM、或约10mM至约200mM、或约20mM至约150mM、或约50至约100mM。
本公开内容包括其中加奈索酮-磺丁基醚-β-环糊精制剂的pH为约6.9、7.0、7.1、7.2、7.3或7.4的一些实施方案。
所述制剂可含有电解质类，例如钠或钾。本公开内容包括其中所述制剂具有约0.5％至约15％氯化钠(盐水)的一些实施方案。
所述制剂可含有张力调节剂以使其与人血浆等张。可用于所述制剂的张力调节剂的实例包括但不限于：右旋糖、甘露糖醇、氯化钠或甘油。在某些实施方案中，所述张力调节剂为0.9％氯化钠。
所述经取代环糊精-加奈索酮可注射制剂可含有非水性载体。非水性载体包括与加奈索酮相容且能够提供剂型的期望药理学释放曲线的可药用赋形剂。载体材料包括例如混悬剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“药学上相容的载体材料”可包括但不限于：阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素及纤维素缀合物、糖类、硬脂酰乳酸钠、角叉聚糖、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。
经取代β-环糊精-加奈索酮可注射制剂还可含有非水性稀释剂，例如乙醇、一种或更多种多元醇(例如，甘油、丙二醇)、油类载体或上述的任意组合。
经取代β-环糊精-加奈索酮可注射的制剂还包含防腐剂。防腐剂可用于抑制细菌生长。适于肠胃外制剂的防腐剂包括苯甲醇、氯丁醇、2-乙氧基乙醇、对羟基苯甲酸酯类(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及组合)、苯甲酸、山梨酸、氯己定(chlorhexidene)、酚、3-甲酚、硫柳汞和苯汞盐(phenylmercurate salt)。
经取代β-环糊精-加奈索酮可注射制剂可任选地包含包衣或表面活性剂以确保在所述经取代β-环糊精中加奈索酮的期望增溶和流动性，例如CAPTISOL。
表面活性剂包括例如以下化合物：卵磷脂(磷脂)；脱水山梨糖醇三油酸酯以及其他脱水山梨糖醇酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇肪酸酯(例如，市售的吐温类，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20，也称为聚山梨酯20，CAS注册号9005-64-5)以及聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温80，ICI Speciality Chemicals，也称为聚山梨酯80(CAS注册号9005-65-6))；泊洛沙姆类(例如，泊洛沙姆188(PLURONIC F68)以及泊洛沙姆338(PLURONIC F108)，其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，以及泊洛沙姆407，其为丙二醇和两个聚乙二醇嵌段的三嵌段共聚物)；胆固醇硫酸钠或其他胆固醇盐；以及胆汁盐，例如脱氧胆酸钠、胆酸钠、甘氨胆酸钠(sodium glycholate)、脱氧胆酸盐、乙醇酸盐、鹅脱氧胆酸盐和石胆酸盐。
在一个实施方案中，本公开内容包括含有以下的经取代β-环糊精-加奈索酮可注射制剂：(1)加奈索酮，2至约8mg/mL，(2)CAPTISOL，约100至约400mg/mL，(3)用于将pH调节至约7.0至约7.5的磷酸盐缓冲剂，以及(4)水。所述β-环糊精-加奈索酮可注射制剂可以例如通过0.2μm的膜过滤器无菌过滤。所述β-环糊精-加奈索酮可注射制剂可高压灭菌或冻干用于储存和重构。
本公开内容包括在本公开内容中所述的任意β-环糊精-加奈索酮可注射制剂，其还满足以下要求。可以组合任何以下要求，只要产生稳定的制剂即可。在任一种所公开的可注射β-环糊精-加奈索酮可注射制剂中，加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精为包合络合物的形式。
(a)β-环糊精-加奈索酮可注射制剂包含表面活性剂并且所述表面活性剂为脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、胆固醇盐或胆汁盐。
(b)β-环糊精-加奈索酮可注射制剂具有约0.05至约15重量百分比表面活性剂。
(c)β-环糊精-加奈索酮可注射制剂包含表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚山梨酯80。
(d)β-环糊精-加奈索酮可注射制剂包含缓冲剂。
(e)β-环糊精-加奈索酮可注射制剂包含pH为约6.8至约7.6的缓冲剂。
(f)β-环糊精-加奈索酮可注射制剂包含磷酸盐缓冲剂。在某些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸缓冲盐水。所述缓冲剂为磷酸二氢盐缓冲剂与磷酸氢盐缓冲剂的组合，其中每种磷酸盐缓冲剂的浓度为2mM至50mM。在某些实施方案中所述磷酸盐缓冲剂为磷酸二氢盐缓冲剂与磷酸氢盐缓冲剂的组合，其中每种磷酸盐缓冲剂的浓度为2mM至50mM。
(g)β-环糊精-加奈索酮可注射制剂包含浓度为2mg/mL至8mg/mL的加奈索酮；磺丁基醚-β-环糊精与加奈索酮的w/w比例为约52∶1至约90∶1、或约52∶1至约80∶1、或约55∶1至约70∶1、或至少55∶1；所述制剂含有缓冲剂并且pH为6.7至7.3；并且所述制剂含有0.5至15重量百分比表面活性剂、或者约1至约10重量百分比表面活性剂；或约10重量百分比表面活性剂。
(h)磺丁基醚-β-环糊精-加奈索酮可注射制剂包含浓度为1mg/mL至5mg/mL的加奈索酮；磺丁基醚-β-环糊精的重量百分比为20％至40％、或25％至35％、或约30％磺丁基醚-β-环糊精并且所述制剂含有5％至20％、5％至15％、或约10％(重量百分比)的以下的至少一种：表面活性剂、乙醇、甘油或丙二醇。在某些实施方案中，该制剂可含有选自以下的表面活性剂：卵磷脂(磷脂)、脱水山梨糖醇三油酸酯以及其他脱水山梨糖醇酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，市售的吐温类，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯以及聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯；泊洛沙姆(例如泊洛咯沙姆188(PLURONIC F68)和泊洛沙姆338(PLURONIC F108)，其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，以及泊洛沙姆407，其为丙二醇和两个聚乙二醇嵌段的三嵌段共聚物)；胆固醇硫酸钠或其他胆固醇盐；以及胆汁盐。
(i)β-环糊精-加奈索酮可注射制剂包含防腐剂。在某些实施方案中，所述防腐剂为苯甲醇、氯丁醇、2-乙氧基乙醇、对羟基苯甲酯类(包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及组合)、苯甲酸、山梨酸、氯己定、酚、3-甲酚、硫柳汞或苯汞盐。
(j)磺丁基醚-β-环糊精为包合络合物的形式，其中当在水中在约30％w/v的磺丁基醚-β-环糊精浓度下测量通过所述络合物提供的加奈索酮的量时，所述包合络合物提供至少2.0mg/mL加奈索酮。
(k)β-环糊精-加奈索酮可注射制剂包含乙醇，例如，1至20百分比(体积/体积)、5至15百分比(v/v)，或约10百分比乙醇(v/v)。
(l)β-环糊精-加奈索酮可注射制剂包含润湿剂。在某些实施方案中，所述增溶剂为甘油或丙二醇，例如1至20百分比(体积/体积)、5至15百分比(v/v)、或约10百分比(v/v)。
冻干β-环糊精-加奈索酮制剂
本公开内容包括本文中公开的所有制剂的冻干形式。
本公开内容提供了可注射经取代β-环糊精-加奈索酮制剂，其含有经取代β-环糊精(例如CAPTISOL)和加奈索酮的包合络合物，以及可药用载体。在某些实施方案中，所述经取代β-环糊精加奈索酮制剂为在施用前溶入水中或水性溶液中的冻干形式。本公开内容包括其中冻干加奈索酮制剂可在水中重构以提供澄清溶液的一些实施方案。所述冻干形式还可包含填充剂、稳定剂、缓冲剂(或pH调节剂)、张力调节剂或前述的任意组合。在某些实施方案中，所述冻干的制剂包含一种或更多种表面活性剂、缓冲剂和防腐剂。
填充剂可用于其中存在低浓度的活性成分(或在目前情况下存在低浓度的包合络合物)的冻干制剂。填充剂包括甘露糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、葡萄糖、棉子糖、甘氨酸、组氨酸、聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在冻干期间从活性剂中除去水化壳层(hydration shell)可以是不稳定的。在某些实施方案中，所述冻干形式含有稳定剂。稳定剂包括在一定时间间隔内维持制剂的期望性质的试剂，其包括但不限于可在实验室环境中测试的机械、化学和温度强化(stressing)。这样的性质包括稳定的颗粒大小或均匀性，导致浓度与标记的效力一致并保持纯度。
合适的稳定剂包括糖类，例如蔗糖、海藻糖、葡萄糖和乳糖。
治疗方法
本公开内容包括治疗癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态、PCDH19女性小儿癫痫以及其他癫痫发作病症的方法，其包括向患有这些癫痫发作病症中任一种的患者施用有效量的经取代β-环糊精-加奈索酮可注射制剂。
可用所述经取代β-环糊精-加奈索酮可注射制剂治疗的癫痫发作病症包括癫痫持续状态，例如，惊厥性癫痫持续状态，例如早期癫痫持续状态、已建立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态，例如超难治性广泛癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，例如，广泛癫痫持续状态、复杂的部分癫痫持续状态；癫痫发作，例如急性反复性癫痫发作、聚集性癫痫发作、婴儿痉挛、伦-加综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、韦斯特综合征(West syndrome)、PCDH19女性小儿癫痫和月经性癫痫(catamenial epilepsy)。
所述经取代β-环糊精-加奈索酮可注射制剂可用于治疗引发性癫痫发作(provoked seizure)，例如由低血糖、电解质不平衡、高热、脑感染(例如由于脑炎、疟疾、脑膜炎、弓形虫病(toxoplasmosis)或阿米巴感染引起的脑感染)、对处方药的不良反应或者酒精或药物过量引起的癫痫发作。
本公开内容还包括使用经取代β-环糊精-加奈索酮可注射制剂来治疗创伤性脑损伤和卒中的方法，其包含向遭受近期创伤性脑损伤或近期卒中的患者施用有效量的所述制剂。
本公开内容还包括治疗由神经退行性病症引起的癫痫发作的方法。这样的神经退行性病症包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化和亨廷顿病。本公开内容包括治疗由炎性疾病(例如多发性硬化)引起的癫痫发作的方法。本公开内容包括治疗由溶酶体贮积症(包括Niemann-Pick-C、Tay Sachs、Batten、Sandhoff和Gaucher病)引起的癫痫发作病症的方法。
治疗方法包括通过施用单次注射(推注剂量)的经取代β-环糊精-加奈索酮可注射制剂治疗遭受癫痫发作、创伤性脑损伤或卒中的患者。单次注射可肌内或静脉内施用。单次注射的剂量可以是约1mg/kg至约20mg/kg、约2mg/kg至约15mg/kg、约2mg/kg至约10mg/kg、或约2mg/kg至约8mg/kg。治疗方法还包括在1至10天时间中施用多次注射的所述β-环糊精-加奈索酮可注射制剂。注射可以以1至24小隔给予。本文中包括其中每1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时或24小时注射经取代β-环糊精-加奈索酮可注射制剂的给药方案。本文中包括其中注射经取代β-环糊精-加奈索酮可注射制剂1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天的给药方案。
治疗方法包括如前段所述通过在1至10天内施用一个或更多个推注剂量的经取代β-环糊精-加奈索酮可注射制剂、随后施用静脉内输注的经取代β-环糊精-加奈索酮可注射制剂来治疗遭受癫痫发作、创伤性脑损伤或卒中的患者。在某些实施方案中，在约1至约30、约1至约15、约1至约10、约1至约5或约5分钟的时间内施用推注剂量，随后在1、2、3、4或5小时内开始静脉内输注。
在一些实施方案中，经取代β-环糊精-加奈索酮可注射制剂在有或没有先前推注剂量的情况下以静脉内输注剂量施用连续1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。所述输注剂量可以以1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg/小时或约1mg/kg/小时至约10mg/kg/小时或2mg/kg/小时至约8mg/kg/小时的速率施用。
在一些实施方案中，输注剂量(无论是否施用推注剂量)之后是第一步降低剂量，以及任选地第二步降低剂量，任选地第三步降低输注剂量。在一些实施方案中，第一步剂量为95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％的输注剂量。在一些实施方案中，第一步剂量在输注剂量的95％至50％、75％至50％、85％至50％、90％至50％、80％至50％或75％至100％之间。在一个实施方案中，第一步剂量为输注剂量的75％。在一些实施方案中，第二步剂量为第一步降低剂量的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些实施方案中，第二步剂量在第一步降低剂量的95％至30％、75％至30％、85％至30％、60％至30％、70％至30％、50％至30％或50％至40％之间。在一个实施方案中，第二步剂量为输注剂量的50％。在一些实施方案中，第三步剂量为第二步输注剂量的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些实施方案中，第三步剂量在第二步降低剂量的50％至5％、40％至5％、30％至5％、25％至5％、25％至10％、25％至20％或25％至40％之间。在一个实施方案中，第三步降低剂量为输注剂量的25％。
本公开内容包括治疗其中癫痫发作病症为癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态或PCDH19女性小儿癫痫的癫痫发作病症的方法，其包括向患者施用有效量的加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂。
本公开内容包括治疗癫痫发作病症、卒中或创伤性脑损伤的方法，其包括向患者施用有效量的加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂，其中加奈索酮的施用量为约1mg/kg至200mg/kg。
在某些实施方案中，加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂肌内或静脉内施用。
本公开内容包括这样的一些实施方案，其中加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂以单个推注剂量的加奈索酮制剂向患者施用。在某些实施方案中，所述单个推注剂量提供足够量的加奈索酮以在患者中提供约100ng/mL至约1000ng/mL的加奈索酮血浆Cmax。
本公开内容包括这样的一些实施方案，其中加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂以推注剂量施用并且所述推注剂量提供足够量的加奈索酮以在患者中提供约600ng/mL至约900ng/mL的加奈索酮血浆Cmax。
本公开内容包括这样的一些实施方案，其中加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂以推注剂量施用并且所述推注剂量在少于10分钟内施用，并且Cmax在施用结束的1小时内出现。
本公开内容包括这样的一些实施方案，其中加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂以单个推注剂量施用，并且所述单个推注剂量包含约1mg/kg至约20mg/kg加奈索酮。或者，任选地所述单个推注剂量包含约2mg/kg至约15mg/kg加奈索酮，或约4mg/kg至约10mg/kg加奈索酮，或约1mg/kg至约30mg/kg加奈索酮。
本公开内容包括这样的一些实施方案，其中向患者施用多个推注剂量的加奈索酮馈丁基醚-β-环糊精制剂。在某些实施方案中，所述多个推注剂量在1至10天内以1至24小时间隔给予。在某些实施方案中，每个推注剂量提供足够量的加奈索酮以在患者中产生约100ng/mL至约1000ng/mL的加奈索酮血浆Cmax。在某些实施方案中，推注剂量之间的间隔为约10至约24小时并且一旦达到初始Cmax，则在推注剂量之间任何时间的加奈索酮血浆浓度不低于100ng/mL。在某些实施方案中，推注剂量之间的间隔为20至24小时，并且一旦达到初始Cmax，患者血浆中的加奈索酮浓度不降到低于初始Cmax的25％。在某些实施方案中，每个推注剂量包含约1mg/kg至约20mg/kg加奈索酮。或者，任选地所述单个推注剂量包含约2mg/kg至约15mg/kg加奈索酮，或约4mg/kg或约100mg/kg加奈索酮，或约1mg/kg至约30mg/kg加奈索酮。
在某些实施方案中，所述方法包括在有或没有初始推注剂量的情况下向患者施用输注的加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂。在某些实施方案中，所述输注在没有初始推注剂量的情况下以1至10mg/kg/小时的速率施用连续1至10天。
在某些实施方案中，所述方法包括施用包含约1mg/kg至约20mg/kg加奈索酮的初始推注剂量的所述加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂，随后在24小时内，以1至10mg/kg/小时的速率施用连续1至10天输注的加奈索酮制剂。
在某些实施方案中，所述方法包括施用初始推注剂量的加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂，随后施用输注剂量，其中所述初始推注剂量提供足够量的加奈索酮以在患者中提供约100ng/mL至约1000ng/mL的加奈索酮初始血浆Cmax，并且直到随后的输注给药结束后患者血浆中加奈索酮浓度也不会降到低于初始Cmax的25％。
在某些实施方案中，所述方法包括施用初始推注剂量的加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂，其中所述初始推注剂量提供足够量的加奈索酮以在患者中提供约100ng/mL至约1000ng/mL的加奈索酮初始血浆Cmax，然后以足以在患者血浆中提供Cmax的至少40％的加奈索酮浓度的恒定剂量向患者施用输注的加奈索酮制剂，随后以逐渐降低的剂量施用输注的加奈索酮，使得当输注结束时，患者血浆中的加奈索酮浓度小于Cmax的20％。
组合治疗
本公开内容包括其中加奈索酮为唯一的活性剂的一些实施方案以及其中加奈索酮与一种或更多种另外的活性剂组合施用的一些实施方案。当与另外的活性剂组合使用时，加奈索酮与另外的活性剂可以组合在相同的制剂中或者可分开施用。加奈索酮可在施用另外的活性剂的同时施用(同时施用)或在另外的活性剂施用之前或之后施用(依次施用)。
本公开内容包括其中另外的活性剂是抗惊厥剂的一些实施方案。抗惊厥剂包括GABAA受体调节剂、钠通道阻断剂、GAT-1 GABA转运体调节剂、GABA转氨酶调节剂、电压门控钙通道阻断剂和过氧化物酶体增殖物活化的α调节剂(peroxisome proliferators-activated alpha modulator)。
本公开内容包括其中给予患者麻醉剂或镇静剂与加奈索酮组合的一些实施方案。所述麻醉剂或镇静剂可以以足以引起患者丧失意识的浓度施用，例如足以在医学上诱导昏迷的浓度或对诱导全身麻醉有效的浓度。或者所述麻醉剂或镇静剂可以以对镇静有效但不足以诱导丧失意识的更低剂量给予。
当患者施用一定剂量的麻醉剂(例如丙泊酚、戊巴比妥或硫喷妥)时，发生医学上诱导的昏迷以引起暂时性昏迷或深度无意识状态。全身麻醉是用某些药物处理以引起足以对手术期间的疼痛无察觉的无意识。用于医学上诱导昏迷或全身麻醉的药物包括吸入性麻醉剂和静脉内麻醉剂，其包括巴比妥类和非巴比妥类麻醉剂。
吸入性麻醉剂包括地氟烷、恩氟烷、氯乙烷、氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、七氟烷和三氯乙烯。
静脉内非巴比妥类麻醉剂包括阿曲库铵、顺阿曲库铵(cisatracurium)、依托咪酯(etodimidate)、氯胺酮、丙泊酚和罗库铵(rocuronium)。
巴比妥类包括异戊巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、硫戊巴比妥(thiamylal)和硫喷妥。
苯二氮类用作抗惊厥剂和麻醉剂二者。可用作麻醉剂的苯二氮类包括地西泮、氟硝西泮、劳拉西泮和咪达唑仑。
本公开内容包括施用与加奈索酮组合的丙泊酚来诱导麻醉。丙泊酚以0.5至50mg/kg的用量范围或剂量范围施用。用10至50mg/kg的初始推注诱导麻醉，随后另外间歇性推注10至50mg/kg以维持麻醉。还可以通过输注3至18mg/kg/分钟丙泊酚维持麻醉。
本公开内容包括通过与加奈索酮组合静脉内或肌内注射戊巴比妥钠以诱导麻醉。戊巴比妥钠可以以单个100至500mg或100至200mg静脉内或肌内注射向成人施用，或以单个2至6mg/kg IM或IV注射向儿科患者施用。在癫痫持续状态患者中可以以高剂量施用戊巴比妥以诱导昏迷，并且随后可将加奈索酮与戊巴比妥组合给予以治疗难治性癫痫发作。用于诱导昏迷的戊巴比妥剂量包括在1至2小时中给予5至15mg/kg或10至35mg/kg的负荷剂量，随后12至48小时给予1mg/kg/小时或5mg/kg/小时的维持剂量，并且一旦癫痫发作停止，每12小时以0.25至0.5mg/kg/小时逐渐降低。
本公开内容包括施用与加奈索酮组合的硫喷妥钠。硫喷妥可以以3至5mg/kg推注施用，随后每3至5分钟施用1至2mg/kg另外的推注直至癫痫发作停止，至最大总剂量为10mg/kg。在硫喷妥达到10mg/kg最大推注剂量之后，可以以3至5mg/kg/小时输注硫喷妥。
本公开内容包括施用与加奈索酮组合的咪达唑仑。咪达唑仑可以以0.5mg/kg至5mg/kg的负荷剂量施用，随后以1至5微克/kg/小时输注。
在其中施用另外的活性剂以诱导昏迷、麻醉或镇静的各个实施方案中，加奈索酮以可注射经取代-β-环糊精加奈索酮制剂施用，并且与另外的活性剂同时或依次施用，并且根据本文中所述的用于加奈索酮施用的任意给药方案施用。
本公开内容的可注射经取代β-环糊精加奈索酮制剂可与其他抗惊厥剂一起施用。抗惊厥剂包括许多药物类别并且在一定程度上与可与加奈索酮组合使用的昏迷诱导药物、麻醉药物和镇静药物重叠。可与本公开内容中的可注射经取代β-环糊精加奈索酮制剂组合使用的抗惊厥剂包括醛类，例如三聚乙醛(paraldehyde)；芳香族烯丙醇类，例如司替戊醇；巴比妥类，包括以上所列出的那些，以及甲苯比妥和巴比沙隆；苯二氮类包括阿普唑仑、溴他西尼、溴西泮、溴替唑仑、氯氮(chloridazepoxide)、西诺西泮、氯硝西泮、克罗西培(chorazepate)、氯巴占(clopazam)、氯噻西泮、氯唑仑、地洛西泮、地西泮、艾司唑仑、依替唑仑、氯氟乙酯、氟硝西泮、氟西泮、氟托西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、唑达唑仑、硝甲西泮、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、芬纳西泮(phenenazepam)、匹那西泮、普拉西泮、普瑞西泮、普拉唑仑(pyrazolam)、夸西泮、替吗西泮、四氢西泮(tatrazepam)和三唑仑；溴化物类，例如溴化钾；甲酰胺类，例如卡马西平、奥卡西平和醋酸艾司利卡西平；脂肪酸类，例如丙戊酸、丙戊酸钠和双丙戊酸钠；果糖衍生物，例如托吡酯(toprimate)；GABA类似物，例如加巴喷丁和普瑞巴林；乙内酰脲类，例如乙妥英、苯妥英、美芬妥因和磷苯妥因；其他神经甾体，例如别孕烯醇酮；唑烷二酮类(oxasolidinedione)，例如甲乙双酮、三甲双酮和乙二酮；丙酸类，例如贝克拉胺；嘧啶二酮类，例如扑米酮；吡咯烷类，例如布瓦西坦(brivaracetam)、左乙拉西坦和赛曲西坦(seletracetam)；琥珀酰亚胺类，例如乙琥胺、苯琥胺(pensuximide)和甲琥胺；磺酰胺类，例如乙酰唑胺、舒噻嗪、醋甲唑胺和唑尼沙胺；三嗪类，例如拉莫三嗪；脲类，例如苯丁酰脲和苯乙酰脲；NMDA拮抗剂，例如非氨酯(felbamate)；和戊酰胺类(valproylamide)，例如丙戊酰胺和戊诺酰胺；以及吡仑帕奈。在某些实施方案中，本公开内容包括可注射磺丁基醚-β-环糊精-加奈索酮制剂与地西泮组合使用。地西泮可组合在可注射磺丁基醚-β-环糊精-加奈索酮中或者可以以单独的剂量形式施用。例如，本公开内容包括含有1mg/mL至10mg/mL加奈索酮、25％至35％(重量百分比)磺丁基醚-β-环糊精和1mg/ml至40mg/ml地西泮或约2mg/ml至约20mg/ml地西泮的可注射磺丁基醚-β-环糊精-加奈索酮制剂。
实施例
实施例1.制备可注射加奈索酮制剂
首先通过构建相溶解度图来确定CAPTISOL水溶液中加奈索酮的溶解度。将过量的加奈索酮在已知浓度的CAPRISOL水溶液中摇动42小时以达到平衡。将加奈索酮溶液通过0.45μm注射器式过滤器过滤到HPLC小瓶中。通过HPLC测定滤液的加奈索酮浓度。结果总结在表1中。对溶液中加奈索酮的摩尔数相对于所添加CAPTISOL的摩尔数进行作图。发现随着CAPTISIOL的添加，加奈索酮在水中的溶解度线性提高，这表明在加奈索酮与CAPTISOL之间形成1∶1络合物。溶液中加奈索酮重量(mg)相对于所添加加奈索酮重量(mg)的图(图1)示出了在平衡时加奈索酮增溶所需的CAPTISOL与加奈索酮的重量∶重量比例为约52∶1。
为了制备可注射溶液，将过量的加奈索酮添加至400mg/mL CAPTISOL水溶液中。将该溶液摇动至少过夜并且通过0.45微米过滤器过滤。通过HPLC确定过滤溶液的加奈索酮浓度。将加奈索酮/CAPTISOL溶液(在400mg/mL水性CAPTISOL中7.68mg/mL)在生理盐水中稀释以获得在0.9％盐水中的3.84mg/mL、0.77mg/mL和0.39mg/mL加奈索酮溶液。所有的溶液是澄清的且没有可见的沉淀。加奈索酮溶液在冷冻和解冻后保持没有任何可见的沉淀。
实施例2.制备可注射加奈索酮-CAPTISOL溶液(5mg/mL)
首先使用刮刀(spatula)手动地将加奈索酮(0.50g)与少量(约20mL)的在注射用无菌水中的30％w/v CAPTISOL溶液混合以形成均一的糊状物。然后添加另外量(约40mL)的30％w/v CAPTISOL溶液以获得浆料。用磁性搅拌棒将该混悬液搅动20分钟。使用探头超声波仪对其超声处理2小时。当超声处理时，添加另外30％w/v的CAPTISOL溶液直到CAPTISOL溶液的总量达到99.58mL。然后将该搅拌的制剂在68.5℃下加热约2.5小时以获得溶液。移除加热并将该溶液在室温下搅拌约2小时。用水补充由于蒸发而丢失的体积。将该澄清溶液通过0.2μm尼龙膜无菌过滤。
实施例3.制备冻干加奈索酮-CAPTISOL粉末
通过将42.6mg的加奈索酮溶解在6.6mL的40％w/v CAPTISOL中并搅拌1小时(将少量未溶解的加奈索酮通过0.45μm注射器式过滤器过滤除去以获得澄清溶液)来制备加奈索酮-CAPTISOL溶液。该溶液在干冰/丙酮浴中冰冻并且冻干2天以获得2.859g的自由流动的白色粉末。通过HPLC测定冻干粉末的加奈索酮浓度为按重量计1.26％，其略微低于理论值(按重量计1.49％)。将该冻干粉末在水中重构以获得澄清溶液。
实施例4.缓冲的加奈索酮-CAPTISOL溶液
将磷酸二氢钾(19.6mg)和磷酸氢二钠七水合物(93.3mg)添加至初始pH为4.53的30％Captisol(20mL)中的3mg/mL的加奈索酮溶液中。将该混合物超声处理1分钟以获得pH为6.95的澄清溶液。用电磁搅拌器将约10mL的该溶液维持在80℃，旁边是密封的玻璃小瓶中未缓冲的对照。将剩余的10mL的样品作为对照保持在5℃下。在67小时和5天时取出等分样品。通过HPLC分析样品并且结果示于表2中。
表1.在80℃下5天后未缓冲的和磷酸盐缓冲的加奈索酮/Captisol溶液的稳定性。
ND，未检出
实施例5.含有聚山梨酯80的可注射加奈索酮-30％CAPTISOL溶液
将20mL闪烁瓶中500μL的10％聚山梨酯80水溶液与粉末状加奈索酮(50mg)合并。搅拌该混合物以润湿加奈索酮。然后，向该瓶中添加足以形成30％Captisol溶液的固体Captisol(3.2g)，并且混合该瓶中的内容物。然后添加去离子水(8.0g)并且将该混合物在室温下剧烈搅拌过夜以获得混浊溶液。将等分试样通过0.2μm的注射式过滤器过滤，并且通过HPLC测定加奈索酮的浓度为4.28mg/mL。
通过该实施例的方法制备以下可注射加奈索酮-30％Captisol溶液。(a)含有乙醇的加奈索酮-30％Captisol溶液。
在10％v/v乙醇存在下，在30％Captosol中将加奈索酮剧烈搅拌过夜以获得3.16mg/mL加奈索酮溶液。
(b)含有甘油的加纳索酮-30％Captisol溶液
在10％v/v甘油存在下，在30％Captisol中将加奈索酮剧烈搅拌过夜以获得3.45mg/mL加奈索酮溶液。
(c)含有丙二醇的加奈索酮-30％Captisol溶液
在10％v/v丙二醇存在下，在30％Captisol中将加奈索酮搅拌过夜以获得2.53mg/mL的加奈索酮溶液。
实施例6.通过将加奈索酮和CAPTISOL在先干混合制备加奈索酮/30％CAPTISOL溶液
将粉状的加奈索酮(125mg)装入100mL烧杯中。然后向烧杯中添加Captisol粉末(7.9g)。通过用磁力搅拌棒搅拌5分钟以将该混合物混合。称重去离子水(20.1g)到塑料杯中。将约一半的水添加到烧杯中并将内容物剧烈搅拌30分钟以获得均一的混合物。添加剩余的水并将该烧杯用石蜡膜覆盖。将该内容物在室温下剧烈搅拌过夜以获得4.61mg/mL加奈索酮溶液。在搅拌90小时后，该加奈索酮的浓度保持不变。
实施例7.以加奈索酮-CAPTISOL溶液注射和输注的大鼠中的加奈索酮血浆水平
给予三组雄性和雌性Crl：CD(SD)大鼠，100-300g(Charles River Laboratories，Raleigh，North Carolina)8至24小时连续静脉内输注剂量的在注射用无菌水中的加奈索酮-CAPTISOL溶液(加奈索酮∶CAPTISOL＝1∶60，重量/重量)。第一组以1mg/kg/小时的速率输注。第二组以2.5mg/kg/小时的速率输注。对于第三组，以3.5mg/kg/小时的速率向雄性大鼠输注并且以1.75mg/kg/小时的速率向雌性大鼠输注。加奈索酮的血浆浓度随时间变化曲线示于图2。
实施例8.加奈索酮对大鼠中毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态的影响
设计该研究以测定以12和15mg/kg静脉内(IV)施用的CAPTISOL-加奈索酮(GNX)制剂抑制毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态(SE)的能力。还评估了别孕烯醇酮(Allo)(15mg/kg，IV)以进行比较。在该研究中，在SE开始后15或60分钟施用受试药物，并且与载剂(30％Captisol)进行比较。
在施用毛果芸香碱以诱导SE之前和之后记录大鼠中的皮质EEG活动。用LiCl对动物进行预处理以提高和改善癫痫发作诱导的可靠性和用东莨菪碱进行预处理以降低毛果芸香碱的外周胆碱能副作用。在SE开始后记录EEG活动持续5小时，通过在0.3至96Hz频率范围内确定EEG功率的变化对抗惊厥活性进行评估。
受试化合物
在表3中列出的化合物用于毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态研究。
动物
使用雄性Sprague-Dawley大鼠进行研究。通过手术将EEG电极和颈静脉导管植入大鼠。记录时的平均重量为321±3g(269-351g)。
将EEG电极经手术植入到麻醉的大鼠中。在手术和皮下局部麻醉之前，还使用抗炎镇痛剂(RIMADYL，(卡洛芬))处理动物。将不锈钢螺丝电极长期植入颅骨中(0-80x1/4”，Plastics-One，Roanoke，VA)以使螺丝的末端与内部的颅骨表面齐平。一个电极位于前囟点前方3.0mm且中线左侧2mm，并且第二个位于前卤点后方4.0mm且中线右侧2.5mm。电极周围的颅骨表面用强力胶和牙科用丙烯酸树脂(dental acrylic)密封，并且用牙科用丙烯酸树脂将EEG电极引线插入到安装在颅骨上的塑料基架中。伤口边缘用三联抗生素药膏(杆菌肽锌、硫酸新霉素、硫酸多黏菌素B；Walgreens)处理。手术后，向动物施用抗生素(氨苄西林，50mg/kg IP以0.4mL/kg)并且在手术后还接受咀嚼剂量(～10mg)的Rimadyl。允许动物从EEG手术后恢复一周。
在EEG手术后一周给大鼠植入颈静脉导管(jugular-vein catheter，JVG)。向大鼠施用抗炎剂/镇痛剂，然后麻醉并置于仰卧位置。在颈部右腹外侧面进行切口以暴露出颈外静脉，然后将其剥离掉周围筋膜。将绷带围绕血管系在前方以封闭返回心脏的血流。将第二绷带围绕静脉宽松地系在后方以在静脉切开术和导管插入期间在血管上产生张力。在切开静脉后，将PE导管(3Fr)插入静脉并且向心脏前进约30mm，将尖端定位在前腔静脉和右心房的交界处。通过抽血确认导管通畅后，将后方的绷带打结，并且将导管用“肝素固定(heparin-lock)”溶液(5单位肝素/ml盐水)冲洗并用无菌的不锈钢针塞住。然后使导管通过皮下组织从肩胛骨之间的头部后方穿出。最后，在将导管缝合到皮肤上后，用缝合线或创伤夹使所有的伤口闭合。手术后立即唤醒动物以评估导管的通畅性。在手术后，动物还接受咀嚼剂量(～10mg)的Rimadyl以使疼痛和炎症最小化。
在JVC手术后允许动物有一周的恢复时间。每天用0.1mL的肝素溶液(5单位/mL)冲洗颈静脉导管以保持通畅。在手术当天，冲洗溶液含有氨苄西林舒巴坦(50mg/kg)。如果任何导管变得难以冲洗，则记录该动物编号和日期以使得可将该动物排除或分配到载剂组(如果可能的话)。
EEG记录程序
对于EEG记录，每个大鼠以LiCl给药并在记录前的晚上将其放入记录容器(30×30×30厘米，具有丝网格顶)中。在施用东莨菪碱之前，动物没有被禁食并且可以随意获取食物和水，施用东莨菪碱时食物被移走。将记录容器置于含有通风扇、篷顶灯和摄影机的声衰减柜内部。
然后通过与换向器(Plastics-One，Roanoke，VA)连接的电缆将皮质EEG信号导入到放大器(A-M系统型号1700；1000×增益)，进行带通滤波(0.3-1000Hz)，最后使用在National Instruments(Austin，TX)数据采集软件(Labview 5.1)和硬件(PCI-MIO-16E-4)下操作的ICELUS采集/睡眠评分软件以每秒512个样本将其数字化。
药物治疗组
表4表示在本研究中使用的药物治疗组。所有的注射都通过颈静脉导管进行，其中颈静脉导管变得阻塞的动物除外。这些动物通过尾静脉注射。
癫痫发作诱导、治疗以及记录方案
在连续3个每日时段中评价动物。该试验时间表在表5中示出。通过观察确定SE开始的时间并记录，并且在SE开始后15分钟或60分钟将动物以载剂、别孕烯醇酮或加奈索酮给药。在施用毛果芸香碱后约2、15、30、60、120和240分钟观察大鼠的行为变化。每个动物记录一次并在治疗后5小时使其安乐死。
在癫痫发作之前、期间和之后的EEG分析
使用ICELUS软件以从1至96Hz的1Hz频率区段(bin)通过傅里叶分析(快速傅里叶变换(Fast Fourier Transform)，FFT)分析EEG功率(mV2/Hz)(尽管最低频率区段显示为“0至5Hz”，但是技术上记录的最低频率为0.3Hz)。频率范围如下：A(Delta)，0至5Hz(0.3-4.99Hz)，θ(Theta)5至10Hz，β(Beta)10-30Hz，γ(Gamma)-30至50Hz，γ-250至70Hz，γ-370至96Hz。EEG功率分析有在连续5分钟时间中确定平均功率组成。将FFT振幅进行对数转化以最小化由大振幅低频率的EEG活动引起的偏置结果。使用从记录开始至东莨菪碱施用的基线EEG期使动物之间的EEG功率归一化，因为所有动物在此期间应处于相似的活动状态。
为了将基线归一化，将整个基准线期和整个频率范围(0至96Hz)的对数FFT值相加得到单一归一化常数Knorm：
从所有FFT功率值(在每个频率和所有时间点)减去Knorm用于随后的分析。该过程具有使每个动物的总基线EEG功率的平均值等于零的效果，其后，所有动物的基线频率曲线应紧密地重叠。
首先将EEG功率数据在以下活动时间段内平均：基线、东茛菪碱、毛果芸香碱、SE(SE开始和治疗之间的时间)以及治疗后间隔：0至15、15至30、30至60分钟、1至2小时、2至3小时和3至5小时。
结果
表6总结了在癫痫发作开始后15分钟施用的别孕烯醇酮或加奈索酮的治疗效果，以及表7总结了在癫痫发作开始后60分钟施用的别孕烯醇酮或加奈索酮的治疗效果。
无论频率范围如何，载剂组示出了从给药时间至给药后约2小时的EEG功率几乎没有降低，然后EEG功率从给药后2至5小时向基线降低。该降低在较高频率范围更加明显。
癫痫发作开始后15分钟，15mg/kg的别孕烯醇酮引起SE强烈降低，一直到给药后1小时逐渐减轻。在给药后2小时，该组中的SE几乎回到载剂水平。60分钟给药延迟后，在0-5和5-10Hz频率范围内在给药后前15’内SE有强烈降低。在这种情况下，给药后经过2小时SE返回至载剂水平并维持该水平。在5至10Hz下，SE的降低持续少于1小时，并且在更高频率下仅持续约15’。统计上，当在SE开始后60’给药时，别孕烯醇酮仅在前15’降低SE，而当在60’给药时，看到降低在低于30Hz持续2至3小时并且在高于30Hz持续长达1小时。
12和15mg/kg的加奈索酮产生了相似的定性结果，这两种剂量水平均在整体上产生非常强的SE振幅降低。
当在SE开始后15分钟给药时，GNX将所有频率范围内的EEG功率降低至基线水平或低于基线持续5小时。从5至70Hz，在给药后EEG功率降低至接近基线水平并且维持该水平5小时。在0至5Hz时，EEG功率降低至低于基线水平持续约90分钟，并且在70至96Hz时，EEG功率维持低于基线持续整个5小时。然而，在2至5小时之间，高于30Hz的EEG功率与载剂组没有差异，这表明其与基线EEG功率水平也没有显著性差异。还应注意，在较高的频率范围内，载剂组中的EEG功率在2小时后向基线返回，使得GNX和载剂组之间的差异不显著。
对于高达70Hz的频率，当在SE开始后60分钟给药时，EEG功率也被强烈地降低但不低于基线水平。从70至96Hz，在给药后1至4小时EEG功率看来降低到基线以下。在开始后60’对15’给药的GNX效果之间的主要差异为(1)在较高的频率下(＞30Hz)，给药后前15分钟内没有明显降低，以及(2)药物的活性在2至3小时的时间点尤其是在较高的频率下似乎更强。此外，给药后EEG功率水平保持在基线持续长达5小时，然而，对于30Hz以上的频率范围，载剂组的EEG水平也返回至基线，所以该药物没有显示出效果。相反地，在0至5Hz时，EEG功率在载剂组中保持高水平，而GNX在12mg/kg组中显示显著的降低。
*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；****P＜0.0001，ns＝不显著。

Claims (59)

1.水性可注射加奈索酮制剂，其包含：
a)在包合络合物中的加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精；以及
b)水。
2.权利要求1所述的制剂，其中包含加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精的所述络合物包含1∶1的加奈索酮：磺丁基醚-β-环糊精络合物。
3.权利要求1或2所述的制剂，其中所述加奈索酮的浓度为约0.1mg/mL至约15mg/mL。
4.权利要求1至3中任一项所述的制剂，其在所述制剂中还包含0.5％至1.5％浓度的氯化钠。
5.权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中磺丁基醚-β-环糊精与加奈索酮的w/w比例为约52∶1或更大。
6.权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中磺丁基醚-β-环糊精与加奈索酮的w/w比例为约52∶1至约80∶1。
7.权利要求6所述的制剂，其中磺丁基醚-β-环糊精与加奈索酮的w/w比例为约55∶1。
8.权利要求1至7中任一项所述的制剂，其包含5mg/mL至800mg/mL磺丁基醚-β-环糊精。
9.权利要求1至8中任一项所述的制剂，其包含表面活性剂。
10.权利要求9所述的制剂，其中所述表面活性剂为脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、胆固醇盐或胆汁盐。
11.权利要求10所述的制剂，其中所述制剂具有约0.5至约15重量百分比的表面活性剂。
12.权利要求11所述的制剂，其中所述表面活性剂为聚山梨酯80。
13.权利要求1至12中任一项所述的制剂，其pH为约2.5至11.0。
14.权利要求1至13中任一项所述的制剂，其还包含缓冲剂。
15.权利要求14所述的制剂，其pH为约6.8至约7.6。
16.权利要求14或15所述的制剂，其中所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。
17.权利要求16所述的制剂，其中所述缓冲剂为磷酸缓冲盐水。
18.权利要求16所述的制剂，其中所述缓冲剂为磷酸二氢盐缓冲剂与磷酸氢盐缓冲剂的组合，其中每种磷酸盐缓冲剂的浓度为2mM至50mM。
19.权利要求1所述的制剂，其中
加奈索酮的浓度为2mg/mL至8mg/mL，
磺丁基醚-β-环糊精与加奈索酮的w/w比例为约52∶1至约90∶1；
所述制剂含有缓冲剂且pH为6.7至7.3，并且
所述制剂含有0.5至15重量百分比的表面活性剂。
20.权利要求1所述的制剂，其中
加奈索酮的浓度为1mg/mL至5mg/mL；
磺丁基醚-β-环糊精的重量百分比为25％至35％；并且
所述制剂含有5％至15％(重量百分比)的以下至少一种：表面活性剂、乙醇、甘油或丙二醇。
21.权利要求1至19中任一项所述的制剂，其还包含防腐剂。
22.权利要求20所述的制剂，其中所述防腐剂为苯甲醇、氯丁醇、2-乙氧基乙醇、对羟基苯甲酸酯类(包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及组合)、苯甲酸、山梨酸、氯己定、酚、3-甲酚、硫柳汞或苯汞盐。
23.权利要求22所述的制剂，其中当在水中在约30％w/v的磺丁基醚-β-环糊精浓度下测量所述络合物提供的加奈索酮的量时，所述包合络合物提供至少2.0mg/mL的加奈索酮。
24.冻干加奈索酮制剂，其包含加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精，其中所述加奈索酮制剂为1.0％至1.5％的加奈索酮。
25.冻干加奈索酮制剂，其包含权利要求1至23中任一项所述的加奈索酮制剂。
26.权利要求25所述的冻干加奈索酮制剂，其还包含表面活性剂、缓冲剂和防腐剂中的一种或更多种。
27.权利要求24至26中任一项所述的冻干加奈索酮制剂，其中所述冻干加奈索酮制剂可在水中重构以提供澄清溶液。
28.权利要求27所述的冻干加奈索酮制剂，其还包含填充剂。
29.权利要求28所述的冻干加奈索酮制剂，其中所述填充剂为甘露糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、葡萄糖、棉子糖、甘氨酸、组氨酸、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
30.治疗患有癫痫发作病症、卒中或创伤性脑损伤的患者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的权利要求1至29中任一项所述的加奈索酮制剂。
31.权利要求30所述的方法，其中所述癫痫发作病症为癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态或者PCDH19女性小儿癫痫。
32.权利要求30或31所述的方法，其中加奈索酮的施用量为约1mg/kg至约200mg/kg。
33.权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述加奈索酮制剂肌内或静脉内施用。
34.权利要求30至33中任一项所述的方法，其包括向所述患者施用单个推注剂量的所述加奈索酮制剂。
35.权利要求34所述的方法，其中所述推注剂量提供足够量的加奈索酮以在所述患者中提供约100ng/mL至约1000ng/mL的加奈索酮血浆Cmax。
36.权利要求34所述的方法，其中所述推注剂量提供足够量的加奈索酮以在所述患者中提供约600ng/mL至约900ng/mL的加奈索酮血浆Cmax。
37.权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述推注剂量在少于10分钟内施用并且Cmax在施用结束的1小时内出现。
38.权利要求34所述的方法，其中所述单个推注剂量包含约1mg/kg至约20mg/kg的加奈索酮。
39.权利要求30至33中任一所述的方法，其包括向所述患者施用多个推注剂量的所述加奈索酮制剂。
40.权利要求39所述的方法，其中所述多个推注剂量在1至10天中以1至24小时的间隔给予。
41.权利要求39所述的方法，其中每个推注剂量提供足够量的加奈索酮以在所述患者中产生约100ng/mL至约1000ng/mL的加奈索酮血浆Cmax。
42.权利要求41所述的方法，其中推注剂量之间的间隔为约10至约24小时并且一旦达到初始Cmax，则在推注剂量之间任何时间的加奈索酮血浆浓度不低于100ng/mL。
43.权利要求41所述的方法，其中推注剂量之间的间隔为约20至约24小时并且一旦达到初始Cmax，则在推注剂量之间任何时间的患者血浆中加奈索酮浓度不降到低于所述初始Cmax的25％。
44.权利要求39至43中任一项所述的方法，其中每个推注剂量包含约1mg/kg至约20mg/kg的加奈索酮。
45.权利要求30至32中任一项所述的方法，其包括在有或没有初始推注剂量的情况下向所述患者施用静脉内输注的所述加奈索酮制剂。
46.权利要求45所述的方法，其包括在没有初始推注剂量的情况下连续1至10天以1至10mg/kg/小时的速率施用所述静脉内输注。
47.权利要求45所述的方法，其包括施用约1mg/kg至约20mg/kg初始推注剂量的加奈索酮，随后在24小时内连续1至10天以1至10mg/kg/小时的速率施用静脉内输注的所述加奈索酮制剂。
48.权利要求47所述的方法，其中所述初始推注剂量提供足够量的加奈索酮以在所述患者中提供约100ng/mL至约1000ng/mL的加奈索酮初始血浆Cmax并且直到输注结束后，所述患者血浆中加奈索酮浓度不降到低于所述初始Cmax的25％。
49.权利要求47所述的方法，其中所述初始推注剂量提供足够量的加奈索酮以在所述患者中提供约100ng/mL至约1000ng/mL的加奈索酮初始血浆Cmax，然后以足以在所述患者的血浆中提供Cmax的至少40％的加奈索酮浓度的恒定剂量向所述患者施用静脉内输注的所述加奈索酮制剂，随后以逐渐降低的剂量施用静脉内输注的加奈索酮制剂，使得当静脉内输注结束时，所述患者血浆中加奈索酮的浓度低于Cmax的20％。
50.权利要求30至49中任一项所述的方法，其中所述加奈索酮制剂为第一活性剂并且与至少一种另外的活性剂同时或依次施用。
51.权利要求50所述的方法，其中所述至少一种另外的活性剂为抗惊厥剂或麻醉剂/镇静剂。
52.权利要求51所述的方法，其中所述至少一种另外的活性剂为选自以下的抗惊厥剂：GABAA受体调节剂、钠通道阻断剂、GAT-1 GABA转运体调节剂、GABA转氨酶调节剂、电压门控钙通道阻断剂和过氧化物酶体增殖物活化的α调节剂。
53.权利要求51所述的方法，其中所述至少一种另外的活性剂为选自以下的麻醉剂/镇静剂：吸入性麻醉剂(包括地氟烷、恩氟烷、氯乙烷、氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、七氟烷和三氯乙烯)、静脉内非巴比妥类麻醉剂(包括阿曲库铵、顺阿曲库铵、依托咪酯、氯胺酮、丙泊酚和罗库铵)、巴比妥类麻醉剂(包括异戊巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、硫戊巴比妥和硫喷妥)和苯二氮类麻醉剂(包括地西泮、氟硝西泮、劳拉西泮和咪达唑仑)。
54.权利要求51所述的方法，其中所述另外的活性剂为麻醉剂/镇静剂并且给予所述患者足够剂量的所述麻醉剂/镇静剂以诱导昏迷。
55.权利要求54所述的方法，其中所述另外的活性剂为巴比妥类。
56.根据权利要求54所述的方法，其中所述另外的活性剂为戊巴比妥或硫喷妥。
57.权利要求54所述的方法，其中所述另外的活性剂为丙泊酚。
58.权利要求50所述的方法，其中第一另外的活性剂为抗惊厥剂并且第二另外的活性剂为麻醉剂/镇静剂。
59.权利要求58所述的方法，其中所述抗惊厥剂为卡马西平、噻加宾、左乙拉西坦、拉莫三嗪、普瑞巴林、加巴喷丁或苯妥英并且所述麻醉剂/镇静剂为戊巴比妥、硫喷妥或丙泊酚。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108535398A (zh) * 2018-04-04 2018-09-14 福州海王福药制药有限公司 一种采用反相高效液相色谱法分离盐酸噻加宾手性对映体的方法
CN113226286A (zh) * 2018-12-14 2021-08-06 卫材R&D管理有限公司 1,2-二氢吡啶化合物的水基药物制剂
CN113395958A (zh) * 2019-02-01 2021-09-14 H.隆德贝克有限公司 基本上无10-溴-卡马西平的可注射卡马西平组合物
CN114272216A (zh) * 2021-10-11 2022-04-05 浙江歌文达生物医药科技有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷衍生物的冻干制剂及其制备
CN114728012A (zh) * 2019-08-05 2022-07-08 马瑞纳斯制药公司 用于治疗癫痫持续状态的加奈索酮

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104736158A (zh) 2012-01-23 2015-06-24 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇制剂和治疗中枢神经系统障碍的方法
CN107427458A (zh) * 2015-02-06 2017-12-01 马瑞纳斯制药公司 静脉内加奈索酮制剂及其在治疗癫痫持续状态和其他癫痫发作病症中的用途
MA45276A (fr) * 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
AU2016338672A1 (en) 2015-10-16 2018-04-12 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
JP6893213B2 (ja) 2015-12-22 2021-06-23 ゾゲニクス インターナショナル リミテッド フェンフルラミン組成物およびその調製法
JP2019507111A (ja) 2015-12-22 2019-03-14 ゾゲニクス インターナショナル リミテッド 代謝抵抗性フェンフルラミン類縁体およびその使用法
JOP20170059B1 (ar) 2016-03-08 2021-08-17 Sage Therapeutics Inc ستيرويدات وتركيبات نشطة عصبيًا واستخداماتها
KR102518846B1 (ko) 2016-08-11 2023-04-05 오비드 테라퓨틱스 인크. 간질 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
CA3032996A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Zogenix International Limited Formulation for inhibiting formation of 5-ht 2b agonists and methods of using same
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
US20190321375A1 (en) * 2016-10-14 2019-10-24 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Method of administering a neurosteroid to effect electroencephalographic (eeg) burst suppression
MX2019005779A (es) * 2016-11-22 2019-08-22 Ovid Therapeutics Inc Metodos para tratar trastornos del desarrollo y/o trastornos convulsivos con flupirtina.
US10682317B2 (en) 2017-09-26 2020-06-16 Zogenix International Limited Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation
WO2019094724A1 (en) * 2017-11-10 2019-05-16 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders
EP3790537A1 (en) 2018-05-11 2021-03-17 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death
EP3806835A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine
MX2021005291A (es) * 2018-11-05 2021-06-18 Ovid Therapeutics Inc Uso de gaboxadol, ganaxolona y alopregnanolona para tratar trastornos del movimiento.
WO2020118142A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression
WO2020167476A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Saol International Limited Injectable phenol formulations and methods of their use
EP3930841A4 (en) * 2019-02-25 2022-11-30 Zogenix International Limited FORMULATION TO IMPROVE SEIZURE CONTROL
US20200338090A1 (en) * 2019-04-29 2020-10-29 Marsh and Wang Medical Systems, LLC Seizure control compositions and methods of using same
AU2020275291A1 (en) * 2019-05-10 2021-11-25 Brii Biosciences, Inc. Pharmaceutical composition containing brexanolone, ganaxolone, or zuranolone, and use thereof
CN114828889A (zh) 2019-12-06 2022-07-29 马瑞纳斯制药公司 用于治疗结节性硬化症的加奈索酮
US11612574B2 (en) 2020-07-17 2023-03-28 Zogenix International Limited Method of treating patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
WO2022109440A1 (en) * 2020-11-23 2022-05-27 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treatment of super refractory status epilepticus
WO2022125408A1 (en) * 2020-12-07 2022-06-16 Marinus Pharmaceuticals, Inc Use of ganaxolone in treating an epilepsy disorder
WO2023060020A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treatment of established status epilepticus

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011088503A1 (en) * 2010-01-21 2011-07-28 Goodchild Investments Pty Ltd Anaesthetic formulation
US8022054B2 (en) * 2005-11-28 2011-09-20 Marinus Pharmaceuticals Liquid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
US20140057885A1 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
WO2014085668A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 The Regents Of The University Of California Anticonvulsant activity of steroids

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
JOP20200195A1 (ar) * 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
CN107427458A (zh) * 2015-02-06 2017-12-01 马瑞纳斯制药公司 静脉内加奈索酮制剂及其在治疗癫痫持续状态和其他癫痫发作病症中的用途
US10391105B2 (en) * 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8022054B2 (en) * 2005-11-28 2011-09-20 Marinus Pharmaceuticals Liquid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
WO2011088503A1 (en) * 2010-01-21 2011-07-28 Goodchild Investments Pty Ltd Anaesthetic formulation
US20140057885A1 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
WO2014085668A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 The Regents Of The University Of California Anticonvulsant activity of steroids

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARINUS PHARMACEUTICALS: "Marinus Pharmaceuticals, Inc.Enters Into Use Agreement With CyDex Pharmaceuticals,Inc. for Use of Captisol(R) for Ganaxolone IV", 《HTTPS://WWW.MARINUSPHARMA.COM/INVESTORS/NEWS/NEWS-2014/38-MARINUS-PHARMACEUTICALS-INC-ENTERS-INTO-USE-AGREEMENT-WITH-CYDEX-PHARMACEUTICALS-INC-FOR-USE-OF-CAPTISOL-R-FOR-GANAXOLONE-IV》 *
梅兴国等: "《微载体药物递送系统》", 30 November 2009, 华中科技大学出版社 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108535398A (zh) * 2018-04-04 2018-09-14 福州海王福药制药有限公司 一种采用反相高效液相色谱法分离盐酸噻加宾手性对映体的方法
CN113226286A (zh) * 2018-12-14 2021-08-06 卫材R&D管理有限公司 1,2-二氢吡啶化合物的水基药物制剂
CN113395958A (zh) * 2019-02-01 2021-09-14 H.隆德贝克有限公司 基本上无10-溴-卡马西平的可注射卡马西平组合物
CN114728012A (zh) * 2019-08-05 2022-07-08 马瑞纳斯制药公司 用于治疗癫痫持续状态的加奈索酮
CN114272216A (zh) * 2021-10-11 2022-04-05 浙江歌文达生物医药科技有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷衍生物的冻干制剂及其制备

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